DISCIPLINA

Fundamentos em Dermatologia
e Disfunções em Estética Facial
Dra. Shanna Bitencourt

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1. INTRODUÇÃO

Para compreender como ocorrem as patologias faciais e como se dá o mecanismo

de ação das mesmas, é necessário ter o conhecimento de alguns conceitos, como

(MIMICA, 2017):

Microbiota: é o conjunto de microrganismos que vivem em um local (neste caso, o ser

humano) e mantêm uma relação simbiótica com seu hospedeiro (relação harmônica).

Consiste em dois tipos de microrganismos: os residentes e os transitórios. Os primeiros

são os microrganismos que vivem no local de forma simbiótica com o hospedeiro; já os

segundos se tratam dos microrganismos oportunistas que aparecem quando há alguma

alteração da homeostase da região. Geralmente, eles são patogênicos;

Microbioma: pode ser definido como o conjunto de todas as células microbianas de

uma região ou do corpo e seu material genético, composto por genomas, transcriptomas,

proteomas e metabolomas.

O microbioma humano está presente em diversos sítios orgânicos do corpo, incluindo

a pele. O cultivo do microbioma começa antes do nascimento e muda constantemente

ao longo do tempo. A competição entre as colônias dos microrganismos da nossa

microbiota, muitas vezes, são saudáveis para o organismo (MIMICA, 2017).

A pele é a maior barreira de defesa do corpo humano, protegendo-o do mundo externo

e demonstrando defesas físicas e químicas contra patógenos. Sob a pele há diversos

microrganismos que constituem o microbioma do ser humano. A variedade desse

microbioma é composto, principalmente, por diversas colônias de bactérias. Assim

como no microbioma humano, na pele também há os microrganismos residentes e os

transitórios (AZULAY, 2017).

O microbioma humano começa a ser formado ainda no feto, visto que a sua colonização

começa a ser realizada antes de qualquer ruptura da membrana ovular. O processo ocorre

pelas bactérias oriundas da vagina da mãe, e, também, pelas bactérias originárias da

cavidade oral materna, através da via hematogênica (FUNKHOUSER; BORDENSTEIN, 2013).

Acredita-se que a microbiota humana esteja envolvida, também, no desenvolvimento

do sistema imune, tanto o inato quanto o adaptativo. Durante o parto, a microbiota se

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desenvolve juntamente com o sistema imune do indivíduo. As células T reguladoras do

sistema imune se acostumam com os microrganismos que estão no local, e, com isso,

iniciam um processo de tolerância a esses microrganismos que fazem parte da microbiota

da pele (THAISS et al., 2016).

Na pele há alguns fatores que são empecilhos para a sobrevida de microrganismos,

como a temperatura relativamente baixa – aproximadamente 29°C a 34°C (a temperatura

corporal é 37°C) – e o pH que é levemente mais ácido devido aos produtos de secreção do

suor, como os ácidos (AZULAY, 2017).

Potencial hidrogênico cutâneo (HALL, 2017):

pH fisiológico: 5,5;

pH zona T: 4 a 5,0;

pH do suor: 4 a 6,8.

Alterações do pH, assim como patologias decorrentes do envelhecimento ou do uso de

produtos cosméticos, podem alterar algumas funções da pele; determinadas deficiências

podem, também, resultar no aparecimento de rugas, flacidez e até manchas. Em um pH

mais alcalino, por exemplo, a queratina perde a sua propriedade proteica (HALL, 2017).

Há tanto fatores intrínsecos quanto extrínsecos que contribuem para a microbiota.

Dentre os fatores intrínsecos, pode-se citar idade, sexo, genética, histórico familiar, status

imunológico, local da pele e interação entre microrganismos. Em relação aos extrínsecos,

considera-se o estilo de vida da pessoa e fatores ambientais como a geografia (onde mora,

por exemplo), exposição solar e higienização do indivíduo (TURNBAUGH et al., 2007).

A perda da diversidade microbiana pode causar uma disbiose; essa, quando cutânea,

pode acarretar doenças crônicas inflamatórias da pele. Alguns estudos mostram que

a pele não é colonizada apenas na sua superfície, mas também na sua camada mais

profunda, entre os anexos cutâneos. Com isso, pode-se concluir que há uma comunicação

direta das nossas células com as células microbianas em um ambiente que, até pouco

tempo, era considerado estéril (AZULAY, 2017).

Cada região da pele apresenta uma diversidade de microrganismos distintos, que, por

sua vez, são definidos pelo local em que estão presentes. Estimativas apontam que um

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bilhão de bactérias habitam cada cm² de pele. A pele contém três ambientes ecológicos

principais (PROAL; ALBERT; MARSHALL, 2013):

Ambiente seco: como na região do antebraço;

Ambiente úmido: região de virilha e axila;

Ambiente sebáceo: couro cabeludo e face.

Além de variações espaciais, há, também, as alterações temporais. Na superfície da pele

as bactérias predominam, sendo essas, principalmente, dos gêneros: Corynebacterium,

Propionibacterium e Staphylococcus. As regiões sebáceas são colonizadas principalmente

por bactérias do gênero Propionibacterium e Staphylococcus. Em locais úmidos há a

colonização, principalmente, de Corynebacterium (MIMICA, 2017).

A Cutibacterium acnes é uma das principais bactérias envolvidas em patologias na

face – como a acne –, e é conhecida, também, pelo nome de Propionibacterium acnes.

Trata-se de uma bactéria gram-positiva pertencente ao filo Actinobacteria e onipresente

nos organismos; ou seja, pode ser encontrada em outros locais além da pele, como no

intestino, estômago, pulmões, boca, próstata e trato urinário. No entanto, é uma bactéria

comensal que vive predominantemente em regiões sebáceas, principalmente na área

mais profunda do folículo sebáceo, em contato com queratinócitos (PROAL; ALBERT;

MARSHALL, 2013).

Na superfície da pele, a Cutibacterium acnes corresponde a menos de 2% dos

microrganismos presentes ali. Em uma pele saudável, essa bactéria é importante para a

regulação da homeostase da pele, pois controla o crescimento de outros microrganismos

e bactérias presentes. Por localizar-se principalmente em regiões sebáceas, ela se

alimenta de lipídios da região; ao ingeri-los, a bactéria degrada os triglicerídeos e ácidos

graxos de cadeia curta que possuem propriedade antimicrobiana (AZULAY, 2017).

Em relação ao Staphylococcus sp, há dois tipos principais dessa bactéria que estão

relacionados a patologias faciais: o Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus.

O primeiro é uma das principais espécies de comensais do epitélio e, geralmente, é não

patogênico. O segundo, por sua vez, é oportunista e patogênico (MIMICA, 2017).

As bactérias Staphylococcus epidermidis colonizam, predominantemente, as axilas, a

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cabeça e as narinas. Algumas cepas de S. epidermidis podem modular a resposta imune

inata. As proteínas produzidas por essas bactérias inibem seletivamente patógenos da

pele, como o S. aureus, e, além disso, ativam os peptídeos antimicrobianos do hospedeiro

dos queratinócitos para combater os patógenos. Essa bactéria, também, limita a

colonização de Cutibacterium acnes, desempenhando, assim, um papel fundamental na

fisiopatologia da acne (MIMICA, 2017).

Outro tipo de microrganismo que está presente na região facial são os ácaros Demodex

que, apesar de serem encontrados em várias regiões do corpo, estão predominantemente

na área da face. Os ácaros adultos medem em torno de 0,1 a 0,4 mm, e o ciclo de vida dura

em torno de 14 a 18 dias. Há dois tipos de ácaros Demodex que podem ser encontrados

na pele: Demodex folliculorum, encontrado no folículo piloso, e o Demodex brevis,

encontrado, predominantemente, nas glândulas sebáceas e meibomiana (PROAL;

ALBERT; MARSHALL, 2013).

Os ácaros apresentam peças bucais que são penetrantes, permitindo que entrem na

membrana celular e na queratina. Esses microrganismos ingerem o sebo e realizam a

digestão através de proteases contidas na enzimas salivares, as quais desempenham

um papel na digestão de bactérias e outros microrganismos, além do material lipídico.

O processo enzimático leva à degradação do epitélio folicular que pode ocasionar

uma inflamação perifolicular. Os ácaros podem atuar como patógenos quando as suas

densidades aumentam, exercendo papel na manifestação de rosácea, foliculite, acne e

outras afecções, causando dermatoses. Realiza-se o diagnóstico quando há mais de 5

ácaros por cm² ou, então, quando estão penetrando a derme. Há, também, outros sinais

e sintomas clínicos (PROAL; ALBERT; MARSHALL, 2013).

Por fim, a microbiota é um ecossistema vivo que está envolvido com o sistema

imunológico. A natureza das interações do nosso organismo com os microrganismos é o

que define a saúde da pele (AZULAY, 2017).

2.ACNE

A acne é uma doença crônica inflamatória de pele que afeta, principalmente, os

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folículos da glândula sebácea localizados na face, no peito, nos ombros e nas costas.

As principais características clínicas da acne são: seborreia, lesões não inflamatórias

(microcomedões e comedões), lesões inflamatórias (pápulas, pústulas, nódulos e cistos)

e, em casos mais graves, cicatrizes (HENG; CHEW, 2020).

A acne pode ser classificada em neonatal, quando está presente em bebês de até 30

dias de vida; lactente, existente entre o primeiro e o segundo mês de vida; infantil, se for

entre dois e sete anos de idade; pré-adolescente, compreendendo os oito até 11 anos de

idade; adolescente, entre 12 e 24 anos; e adulta, que refere-se à acne que ocorre após os

25 anos de idade. Além disso, pode-se classificar a acne em conglobata, na qual há cistos

e nódulos; acne fulminans; comedoniana e papulopustulosa (TASSINARY; SINIGAGLIA;

SINIGAGLIA, 2019).

Os comedões são obstruções do folículo pilossebáceo por queratina e sebo. Chamam-

se, comumente, de cravo, e podem ser classificados de três formas conforme a sua

fase de desenvolvimento: microcomedão, comedão aberto e comedão fechado (HENG;

CHEW, 2020).

O microcomedão é a fase inicial do cravo, sendo, geralmente, microscópico e invisível

a olho nu. O comedão aberto é o conhecido “cravo preto”, com óstio dilatado que pode

ser eliminado facilmente. Sua extremidade é preta, pois sofre oxidação da melanina e de

lipídios na superfície, e geralmente não inflama. O comedão fechado se trata do “cravo

branco”, esbranquiçado ou da cor da pele, com óstios pequenos e fechados. Costuma

inflamar com maior facilidade (KUMAR et al., 2016).

No momento em que há a inflamação dos comedões, as pápulas e pústulas se

formam. As pápulas são as elevações sólidas e limitadas da pele, perceptíveis ao tato,

com menos de 1 centímetro de diâmetro e que não desenvolvem cicatriz. As pústulas,

por sua vez, são proeminências inflamatórias da pele que se tornam purulentas (com

pus). Nódulos e cistos, que se tratam de lesões inflamadas e inchadas, maiores que

5 mm de largura e decorrentes de processos inflamatórios mais profundos, podem

aparecer (AZULAY, 2017).

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2.1 FISIOPATOLOGIA DA ACNE

Lesão inicial: o microcomedão se trata do passo inicial da comedogênese. Essas

lesões podem permanecer subclínicas, ou podem se tornar não inflamatórias. É possível,

no entanto, que também evoluam para lesões inflamadas. São fatores desencadeantes

da acne (FRIEDLANDER et al., 2010):

Aumento da secreção sebácea;

Alteração nos processos de queratinização;

Colonização do folículo pilossebáceo por C. acnes;

Mediadores inflamatórios permeando as unidades pilossebáceas;

Ambiente, hormônios, histórico familiar e estresse;

Dieta, perda de peso, luz solar, cosméticos e drogas;

Fatores genéticos também podem levar a uma hiperqueratinização, induzindo, além

disso, a uma inflamação.

As áreas mais acometidas pela acne são as que possuem maior concentração dos

folículos pilossebáceos, como as bochechas, nariz, testa, peito e costas. A severidade

da acne está diretamente ligada à secreção sebácea, a qual é regulada por hormônios

sexuais – principalmente pelos andrógenos (TASSINARY; SINIGAGLIA; SINIGAGLIA, 2019).

A seborreia decorrente da hiperplasia das glândulas sebáceas, que é induzida de forma

hormonal, está relacionada ao início da puberdade. Os andrógenos adrenais e gonadais

são convertidos em testosterona e diidrotestosterona pela enzima 5α-redutase, a qual

pode ser encontrada no infundíbulo folicular. Os hormônios, na puberdade, estimulam a

produção de sebo por meio da ligação de receptores sobre as glândulas pilossebáceas

e ductos pilossebáceos. Além disso, esses hormônios regulam fatores de crescimento

e IL1A (interleucina 1 Alfa) que estimulam a hiperqueratinização do ducto folicular e do

infundíbulo (HENG; CHEW, 2020).

O desequilíbrio entre a produção excessiva de sebo e a capacidade de secreção resulta

em um bloqueio do sebo no folículo piloso, fator que desencadeia uma inflamação. Os

níveis elevados de sebo obstruem os folículos, tornando-os anaeróbios e suscetíveis à

colonização por Cutibacterium acnes. Há um estreitamento do folículo pilossebáceo com

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a retenção do sebo, dando início à comedogênese; isso ocorre até o momento em que o

folículo pode se romper e excretar o seu conteúdo, podendo espalhar mais bactérias na

região (KUMAR et al., 2016).

A proliferação de bactérias Cutibacterium acnes não é o gatilho para o surgimento da

acne, visto que há estudos que demonstram que pacientes com acne possuem pouca

colonização dessa bactéria. Aponta-se que pacientes com acne possuem uma perda da

diversidade microbiana e uma ativação da imunidade inata, o que pode levar à inflamação

crônica da patologia. Com a alteração da microbiota, a Cutibacterium acnes passa a estar

em um ambiente propício para se proliferar; com isso, produz o biofilme. O biofilme é

uma “cola biológica” que reúne queratinócitos para criar um ambiente propício ao

desenvolvimento de comedões, atividade que leva, consequentemente, a uma disbiose

da região (HENG; CHEW, 2020).

A produção de biofilme, juntamente com a região que está anaeróbica, permite que a

bactéria cresça na região do folículo e estimule os queratinócitos a produzir citocinas.

Com isso, estimula o organismo a desencadear uma resposta imune contra a bactéria. A

bactéria ativa a liberação de lipases e metaloproteinases da matriz e hialuronidases; com

isso, há uma hiperqueratinização da região pilossebácea e a produção de comedões,

pápulas e pústulas (BARKER, et al., 1991).

O Staphylococcus epidermidis ajuda a regular a homeostase da pele e a suprimir a

inflamação patogênica induzida pela C. acnes através da liberação do ácido succínico.

Esse ácido trata-se de um produto da fermentação de ácidos graxos que inibe os TLRs

(receptores Toll-Like) superficiais de queratinócitos e TNF (fator de necrose tumoral).

Suprime, também, a IL-6, induzida por C. acnes. O desequilíbrio entre esses dois

microrganismos impede que o S. epidermidis estabeleça o seu papel em suprimir a

inflamação causada por C. acnes (KUMAR et al., 2016).

Estudos apontam que a superpopulação de ácaros Demodex também pode

contribuir para o desenvolvimento de lesões por bloqueio folicular, visto que o ácaro

entra no folículo piloso e se alimenta no local. Pode-se encontrar diversos ácaros no

mesmo folículo, fator que pode causar uma inflamação e gerar uma predisposição ao

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desenvolvimento da acne (KUMAR et al., 2016).

2.2 CLASSIFICAÇÃO DA ACNE VULGAR

Há dois tipos de classificação da acne. A principal, publicada em 1956 por Pillsbury,

Shelley e Kligman, classifica a acne de grau um até quatro (HOLMES, 2014):

Grau I: acne não inflamatória, simples. Há alguns comedões, e pode haver cistos

pequenos ocasionais que são restritos à face;

Grau II: há comedões, alguns cistos pequenos, pápulas e pústulas ocasionais restritos

à região facial;

Grau III: presença de muitos comedões, pápulas inflamatórias maiores e pústulas

extensas restritos à região facial;

Grau IV: comedões em excesso, cistos confluentes e lesões mais profundas. Não está

restrito à face.

Outra classificação, chamada de avaliação global do investigador, inicia do grau zero e

vai até o grau quatro (HOLMES, 2014):

Grau 0: pele limpa, sem a ocorrência de lesões inflamatórias ou não inflamatórias;

Grau I: lesões não inflamatórias raras, tendo a presença de uma ou duas lesões

inflamatórias pequenas;

Grau II: severidade leve com ocorrência de lesões não inflamatórias e inflamatórias,

mas sem a presença de lesões nodulares;

Grau III: severidade moderada, há lesões inflamatórias e não inflamatórias, e com uma

pequena lesão nodular;

Grau IV: a severidade é grave e tem a presença de muitas lesões (como as nodulares).

2.3 ALTERAÇÕES CICATRICIAIS DE ACNE

Devido à inflamação que ocorre na acne, e dependendo do grau e dos eventos que

ocorreram durante a mesma, algumas afecções podem surgir após a patologia. As

cicatrizes surgem quando há a destruição completa do folículo pilossebáceo, e tem-se

dois tipos de cicatrizes dependentes de resposta do tecido à inflamação (FABBROCINI

et al., 2010):

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 Cicatrizes causadas pelo aumento da formação do tecido: cicatrizes hipertróficas e

queloides – a última é mais comum em indivíduos com fototipo mais escuro;

Cicatrizes causadas pela perda de tecido: cicatrizes atróficas, que são as mais

frequentes em decorrência da acne.

As cicatrizes atróficas são as de maior frequência; no entanto, a sua patogênese

não é completamente compreendida. No entanto, sabe-se que ela provavelmente está

relacionada a mediadores inflamatórios e à degradação enzimática das fibras colágenas

e tecido subcutâneo (FIFE, 2011). A derme dessa cicatriz atrófica apresenta alterações

dessas fibras, que se encontram desde o processo inicial até a lesão final. Resulta em

cicatriz atrófica (ARICAN et al., 2005; RIVERA, 2008):

Destruição excessiva de fibras elásticas e fibras de colágeno;

Inflamação agressiva mediada por imunidade inata e células Th17 e Th1;

Impedimento da proliferação de queratinócitos;

Sinalização TGF-b1 aberrante – fibrose – que serve como um hub que modula todos

esses eventos.

As cicatrizes de acne atróficas podem ser caracterizadas em três tipos (TASSINARY;

SINIGAGLIA; SINIGAGLIA, 2019):

Cicatriz furador de gelo (ice pick): depressões cilíndricas verticais, estreitas e

profundas, mais resistentes a tratamentos. Possuem o formato em “V” e, por serem mais

profundas e atingirem a derme, são difíceis de serem tratadas;

Cicatriz ondulada (rolling): depressões superficiais e com dimensões variáveis,

podendo unir-se a outras cicatrizes adjacentes. Sua aparência reflete a fibrose subjacente

da derme e do tecido subcutâneo;

Cicatriz deprimida (boxcar): cicatrizes mais largas que as anteriores, com formato

bem delimitado.

3. ROSÁCEA

A rosácea é uma síndrome inflamatória crônica dos vasos sanguíneos e unidades

pilossebáceas da face. É frequentemente caracterizada por remissões e exacerbações

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repetidas, e a característica básica é a microcirculação perturbada das veias angulares

da face, apresentando fatores como eritema facial persistente, protuberância cutânea,

pápulas, pústulas e telangiectasias. As regiões perioral e periocular não são acometidas

pela rosácea. Ainda não se sabe a causa da afecção; no entanto, apesar de não apresentar

cura, é possível tratá-la e melhorar os sinais clínicos (BAMFORD, 2001; ALEXIS et al., 2018).

A rosácea fulminante é um subtipo raro e bastante grave e agudo da rosácea. O

quadro clínico desse tipo de rosácea é o surgimento repetido de pápulas e pústulas e, às

vezes, nódulos e cistos. Devido a essa forma de inflamação intensa, há o risco de formar

cicatrizes e desfiguração no rosto (ALEXIS et al., 2018).

A rosácea é diferente da acne, pois ela atinge, preferencialmente, a região central da

face, enquanto a acne atua mais lateralmente. Além disso, na rosácea não há comedões,

e a sua presença se torna mais frequente com o passar da idade – diferentemente

da acne, que surge, principalmente, durante a puberdade (McALEER; FITZPATRICK;

POWELL, 2008).

Em 2002, um comitê de especialistas da National Rosacea Society elaborou critérios a

fim de estabelecer um padrão que facilite o diagnóstico clínico da rosácea. Classificou-a

em (WILKIN et al., 2002):

Rosácea eritemato-telangiectásica: apresenta uma grande quantidade de eritema na

região central da face no formato de folha de trevo e com presença de telangiectasias.

Há estímulos que provocam esse rubor na face do paciente, como: emoção, bebidas

quentes, álcool, alguns alimentos picantes, e clima. O rubor no paciente com rosácea

costuma ser persistente, tendo mais de 10 minutos de duração;

Rosácea papulopustulosa: presença de pequenas pápulas e pústulas pontuais;

Rosácea fimatosa: caracterizada pelo espessamento da pele e por uma superfície

cutânea irregular (presença de fimas). A principal é a localizada na região do nariz,

chamada de rinofima;

Rosácea ocular: além da presença de eritema facial, há alterações oculares, como

presença de sangue na região do globo ocular, prurido, secura, sensibilidade à luz, visão

desfocada, entre outros.

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 Muitos pacientes possuem a ocorrência simultânea desses subtipos, ou, então, podem

parar de apresentar um desses subtipos e manifestar outro (DEL ROSSO et al., 2013).

Devido a isso, em 2017 foi realizado um novo sistema que baseia-se nas características

diagnósticas, primárias e secundárias (sintomas) (RICHARD et al., 2017).

As características diagnósticas são aquelas que podem resultar de influências

genéticas e/ou ambientais. Os sinais e sintomas não podem ser considerados subtipos a

partir da nova classificação. Para haver diagnóstico da rosácea, é necessário identificar

um desses dois sinais (RICHARD et al., 2017; TAN et al., 2017):

Eritema centrofacial fixo em padrão de folha de trevo (padrão característico que pode

se intensificar periodicamente). A vermelhidão persistente é o sinal mais comum de

rosácea nos fototipos I a IV. Em pacientes com fototipo mais escuro, o eritema é mais

difícil de ser visualizado; por isso, esses pacientes, muitas vezes, são diagnosticados

apenas quando começam a apresentar pápulas e pústulas;

Alterações fimatosas, que incluem o espessamento ou a fibrose da pele, hiperplasia

glandular e aparência bulbosa do nariz. A rinofima é a forma mais comum, porém, outras

formas podem ocorrer.

Além das características diagnósticas, é possível haver características primárias. Se

não houver a característica diagnóstica, é necessário, pelo menos, duas características

primárias, como (RICHARD et al., 2017; TAN et al., 2017):

Pápulas e pústulas: pápulas vermelhas com ou sem pústulas acompanhantes,

geralmente dominantes na área centro facial. Também podem surgir nódulos;

Rubor: é comum o rubor frequente e tipicamente prolongado, exceto em tons de pele

mais escuros. Nesses, a característica pode ser experimentada subjetivamente, sem

eritema óbvio;

Telangiectasias: são os sinais mais comuns de rosácea, e predominam na região

centro facial. Ocorrem, mais comumente, nos fototipos I a IV. Raramente são vistas nos

fototipos mais escuros – V e VI. Para diagnóstico, é necessário o uso de dermatoscópio;

Manifestações oculares: esse tipo de manifestação pode ocorrer no contexto de

doença dermatológica leve, moderada ou grave, e também pode aparecer na ausência

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de manifestações cutâneas diagnósticas. Os sinais da manifestação ocular incluem

telangiectasias da margem da pálpebra, injeção conjuntival interpalpebral, infiltrados na

córnea e esclerite e escleroceratite.

Além das características primárias, há as secundárias, as quais aparecem com um ou

mais sinais cutâneos ou características primárias (RICHARD et al., 2017; TAN et al., 2017):

Sensação de queimação ou ardência: pode ocorrer tipicamente na pele eritematosa

sem descamação, especialmente na pele malar;

Prurido: não é típico da rosácea, mas pode ocorrer;

Edema: o edema facial pode acompanhar ou seguir o eritema prolongado como

resultado do extravasamento pós-capilar durante a inflamação. O edema mole, às

vezes, pode durar dias ou ser agravado por alterações inflamatórias; já o edema duro é

persistente e, geralmente, surge como uma sequela de pápulas e pústulas. Pode ocorrer,

também, independentemente de vermelhidão, pápulas e pústulas ou alterações fimosas;

Aparência seca da pele: a pele facial central pode ser áspera e escamosa, sugerindo

uma dermatite eczematosa. A rosácea frequentemente pode incluir a coexistência de

dermatite seborreica.

As características da rosácea podem acontecer ou aparecer em diferentes condições

e momentos; portanto, há alguns gatilhos que podem induzir a aparência da mesma. A

pele da rosácea é sensível, indicando uma função da barreira cutânea que está alterada.

Fatores que podem desencadear a rosácea são (AIMEE et al., 2015):

Desregulação neurovascular;

Exposição ao sol, calor e frio;

Bebidas quentes, como café e chá, e comidas apimentadas;

Ingestão de bebidas alcoólicas e fumo;

Diabetes mellitus e dislipidemia.

Sabe-se que a fisiopatologia da rosácea é uma interação complexa de fatores

genéticos, imunológicos, neurovasculares e ambientais (McALEER; FITZPATRICK;

POWELL, 2008). Na genética, um estudo mostrou que dois polimorfismos de um único

nucleotídeo foram identificados em europeus com rosácea, sugerindo que certos genes

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podem predispor ao desenvolvimento da doença (AWOSIKA; OUSSEDIK, 2018).

Em relação à desregulação imunológica, a ativação do sistema imunológico inato

leva ao aumento da produção de citocinas e peptídeos antimicrobianos. Pacientes

com rosácea apresentam níveis mais altos de TLR2, podendo indicar a presença do

ácaro Demodex, além disso, apresentam também níveis mais elevados da proteína LL-

37, responsável pela liberação de mediadores inflamatórios e angiogênese. Pacientes

com rosácea podem apresentar, também, um aumento nos níveis de metaloproteínas

da matriz (MMPs), que ativam a LL-37 e, consequentemente, induzem um aumento do

sistema imune inato (YAMASAKI et al., 2011; STEINHOFF et al., 2011).

Na desregulação neurovascular, os canais TRP podem ser responsáveis pela ativação

da vasculatura cutânea, induzindo o rubor prolongado característico da rosácea por meio

de um mecanismo neurovascular que envolve mediadores da inflamação neurogênica,

como, por exemplo, liberação da substância P (SCHWAB et al., 2011).

Fatores ambientais, estilo de vida e microrganismos que são gatilhos para o

desenvolvimento da rosácea (AIMEE et al., 2015):

95% dos raios UV que atingem a pele são raios UVA e 5% são raios UVB. Os raios UVA

promovem a super expressão de MMP-1 e causam a desnaturação do colágeno. Os raios

UVB aumentam a produção de FGF-2 e VEGF, que causam um aumento da remodelação

vascular, da permeabilidade vascular e das moléculas de adesão (STEINHOFF et al., 2011);

A radiação UV também induz o estresse do retículo endoplasmático, levando a uma

eventual ativação do TLR2 e provocando uma cascata inflamatória que aumenta a

inflamação e a angiogênese (YAMASAKI et al., 2011);

Pacientes com rosácea apresentam níveis mais altos de EROs, os quais modulam

mediadores inflamatórios por queratinócitos e fibroblastos (AIMEE et al., 2015);

O microrganismo que mais atua na rosácea é o ácaro Demodex sp. O aumento da carga

de ácaros Demodex (demodicose) está fortemente associado à condição inflamatória

comum da pele com rosácea. Esses ácaros podem atuar como um vetor para a bactéria

Bacillus Olenorium, que é gram-negativa e cujo papel ainda não está claro. No entanto,

há a hipótese de que o ácaro causa distensão dos folículos, permitindo que as bactérias

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sejam introduzidas no sistema imunológico inato através da unidade pilossebácea, e

provocando uma subsequente proliferação de células mononucleares e uma indução

de neutrófilos. Além disso, o ácaro pode bloquear os folículos pilosos e as glândulas

sebáceas, podendo provocar o rompimento do folículo e causar danos no tecido (AIMEE

et al., 2015).

A rosácea não possui uma cura, porém, os tratamentos são eficazes no seu controle.

4. HIPERCROMIAS

As discromias são alterações da pigmentação cutânea, podendo, ou não, estar

relacionadas à quantidade de melanócitos. Pessoas com fototipos mais escuros/altos

são mais propensas ao desenvolvimento de discromias (MONTEIRO, 2010).

As discromias secundárias são aquelas que podem ser originadas por estímulos

mecânicos, químicos, inflamatórios, entre outros. Estudos mostram que as discromias

estão entre as cinco principais afecções em pessoas afrodescendentes, sendo mais

presente nessa população do que em caucasianos (KAIDBEY et al., 1979).

As alterações de pigmentação podem ser classificadas em três tipos (MONTEIRO, 2010):

Hipocromia e hipopigmentação: diminuição da melanina;

Hipercromia e hiperpigmentação: aumento da melanina;

Acromias: não há pigmentação.

As hipercromias são as alterações mais encontradas na população e mais frequentes

nas clínicas de Estética. A hipercromia pode ser dérmica ou epidérmica. Na primeira ocorre

uma presença anormal de melanócitos e melanina da derme; já na segunda há um aumento

de melanina e melanócitos na epiderme (TASSINARY; SINIGAGLIA; SINIGAGLIA, 2019).

As principais hipercromias encontradas são as efélides (conhecidas também como

as sardas), a melanose solar, o melasma e a hiperpigmentação pós-inflamatória. Existe

a possibilidade da coexistência de mais de um tipo dessas hipercromias no mesmo

indivíduo (MONTEIRO, 2010).

4.1. HIPERPIGMENTAÇÃO PÓS-INFLAMATÓRIA

Trata-se de um distúrbio pigmentar comum que se desenvolve após a inflamação

15
da pele como resultado de uma condição intrínseca (ex: acne e eczema), de uma lesão

externa ou de procedimentos cutâneos/estéticos. No caso das lesões externas, pode

ocorrer dermatoses inflamatórias, infecções, reações alérgicas, lesões mecânicas,

reações a medicamentos e procedimentos terapêuticos, como peeling químico e o laser

CO2, induzindo a hiperpigmentação (DAVIS; CALLENDER, 2010).

A hiperpigmentação pós-inflamatória se apresenta como manchas assintomáticas

que variam de coloração (do marrom ao preto). Clinicamente, as manchas escuras

aparecem onde havia uma inflamação prévia (DAVIS; CALLENDER, 2010).

Na hiperpigmentação pós-inflamatória, não há diferença de gênero ou idade na

incidência, e nem relação com níveis hormonais. O seu surgimento pode ocorrer

em qualquer fototipo, mas tem maior incidência nos mais escuros (IV - VI) – a acne

vulgar é uma das principais causas da hiperpigmentação na pele escura. Além disso,

o grau de pigmentação da pele influencia a frequência, a intensidade e a duração da

hiperpigmentação (DARJI et al., 2017).

Os procedimentos estéticos que podem resultar em uma hiperpigmentação pós-

inflamatória são (TASSINARY; SINIGAGLIA; SINIGAGLIA, 2019):

Laser de alta potência;

LIP;

Peeling químico;

Microagulhamento;

Microdermoabrasão;

Criolipólise, considerado efeito adverso do tratamento.

A hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI) resulta da superprodução ou liberação

anormal de melanina em resposta a condições inflamatórias endógenas ou exógenas.

O mecanismo inicial é a oxidação dos ácidos araquidônicos, os quais produzem os

eicosanoides (mediadores inflamatórios que são formados quando há um dano celular ou

uma ameaça de dano). Os eicosanoides incluem as prostaglandinas e leucotrienos, que,

juntamente com as citocinas e as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio liberadas

durante a resposta inflamatória, estimulam a proliferação de melanócitos e aumentam a

16
quantidade de melanogênese (KAUFMAN; AMAN; ALEXIS, 2018).

A resposta característica dos melanocíticos à inflamação na HPI é o aumento da

atividade, a hiperplasia e a hipertrofia (KAUFMAN; AMAN; ALEXIS, 2018):

Quando ocorre a inflamação, há o aumento da atividade melanocítica, aumentando a

melanogênese. A melanina é transferida, via dendritos, para os queratinócitos vizinhos;

Além disso, essa melanina epidérmica pode entrar na derme através do estrato basal

danificado, e é fagocitada por macrófagos, formando melanófagos.

Ambos os processos podem ocorrer dentro da mesma lesão. A cor da hiperpigmentação

causada pela inflamação depende da localização da melanina, pois, na epiderme, a melanina

tem aspecto marrom; na derme, a aparência é azul-acinzentada (CHAOWATTANAPANIT

et al., 2017).

Nas lesões epidérmicas, a quantidade maior de melanogênese e a deposição de

melanina na epiderme ocorrem sem qualquer alteração no número de melanócitos. Há

um aumento da pigmentação epidérmica devido ao efeito de estimulação de citocinas

e mediadores inflamatórios, fator de crescimento epidérmico e espécies reativas de

oxigênio. Normalmente, as lesões epidérmicas desaparecem dentro de alguns meses

com o tratamento apropriado (CHAOWATTANAPANIT et al., 2017).

Nas lesões dérmicas, existe um aumento da deposição de pigmentos na derme

superior com queratinócitos degenerados, e uma diminuição da pigmentação na

epiderme (apesar do aumento da atividade melanogênica epidérmica). A HPI dérmica

também demonstra infiltração dérmica perivascular significativa e maior expressão de

vários marcadores inflamatórios; além disso, essas lesões levam mais tempo para serem

tratadas e, em alguns casos, a inflamação repetitiva pode causar discromia permanente

(CHAOWATTANAPANIT et al., 2017).

É necessário entender que, independentemente da localização do pigmento, essas

lesões podem escurecer ou se espalhar se a condição subjacente não for devidamente

controlada. Ou seja, se a inflamação não for contida, a HPI permanece ocorrendo. Alguns

estudos demonstram que a exposição à radiação UV pode, também, agravar a HPI (FATIMA

et al., 2020).

17
4.2. MELASMA

Refere-se a uma hipermelanose adquirida com distribuição simétrica na região facial,

caracterizada por máculas marrons e regulares bilaterais, e manchas nas áreas da face

que são expostas ao sol. Com menor frequência, é possível encontrar melasma na região

do pescoço, ombros e antebraço (VICTOR; GELBER; RAO, 2004).

O melasma costuma afetar após a terceira e quarta década de vida, sendo mais comum

em mulheres e pessoas com fototipo escuro. Em gestantes é, também, comum, e recebe

o nome de cloasma ou cloasma gravídico; corresponde às manchas escuras que surgem

na pele durante a gravidez (ARMENTA et al., 2019).

Trata-se de uma afecção desencadeada por diversos motivos, sendo os principais

fatores agravantes (FATIMA et al., 2020):

Exposição aos raios UVA/UVB;

Hormônios sexuais femininos;

Contraceptivos orais.

O melasma pode ser classificado por meio da distribuição facial em centro facial,

malares e mandibulares, ou, então, a partir da localização do pigmento, podendo ser

epidérmico, dérmico ou misto. Essa classificação facilita a previsão do resultado do

tratamento, que se trata da questão primordial do melasma, principalmente no tipo

dérmico. No melasma epidérmico, os melanócitos e melanossomas são aumentados

na epiderme. No dérmico, os melanófagos e infiltrados linfocíticos possuem maior

deposição de melanina. O misto, por sua vez, apresenta elastose solar, aumento dos

vasos sanguíneos combinado à ruptura da membrana basal e aumento dos mastócitos

na derme (TASSINARY; SINIGAGLIA; SINIGAGLIA, 2019).

A principal fisiopatologia do melasma é o aumento da melanogênese, que resulta

em hiperpigmentação. Os melanócitos e os dendritos são aumentados (PASSERON;

PICARDO, 2018).

Mastócitos e neovascularização: com a exposição UV, a liberação de histamina dos

mastócitos dérmicos aumenta. Com isso, há uma ampliação no fator de crescimento

endotelial vascular (VEGF). O VEGF elevado nos queratinócitos provoca o aumento da

18
vascularização dos vasos sanguíneos, do tamanho e da densidade dos vasos, que são

maiores na área do melasma. A vascularização é o resultado da elastose solar, tratando-

se do acúmulo de tecido elástico degenerado na derme, resultante de exposição crônica

ao sol ou fotoenvelhecimento (PASSERON; PICARDO, 2018).

Elastose solar e fotoenvelhecimento: a radiação UV é um fator inicial e exacerbador

para o melasma. Estimula a melanogênese, liberando fatores metanogênicos (IL-1, VEGF,

SCF) através de (MIYAMURA et al., 2007):

Efeitos diretos nos melanócitos;

Efeitos indiretos nos queratinócitos/fibroblastos;

A radiação UV também pode liberar radicais livres que estimulam a produção de

melanina;

A exposição UVB pode estimular os queratinócitos a aumentar o melanócito e,

consequentemente, a produção de melanina, secretando vários fatores de crescimento,

citocinas e hormônios, e o óxido nítrico sintase induzível (iNOS);

A luz visível também pode desempenhar um papel na patogênese do melasma,

especialmente nos fototipos mais escuros (IV-VI).

Influência hormonal: a expressão de progesterona e do receptor de estrogênio são

maiores na derme e na epiderme das peles pigmentadas. Os hormônios são capazes de

estimular a melanogênese através de enzimas melanogênicas indutoras de estrogênio,

como é o caso da tirosinase.

Associação com anticoncepcionais orais (ACO): relatado como uma reação adversa

de contraceptivos contendo a progestina sintética levonorgestrel. Há outros relatos

sugerindo que os componentes da progesterona nas pílulas de ACO podem prevenir o

melasma, reduzindo a proliferação da atividade da tirosinase e os efeitos do estrogênio

(PASSERON, 2013).

5. ENVELHECIMENTO CUTÂNEO

Os tratamentos estéticos estão se tornando cada vez menos invasivos, e o mais

buscado pelos pacientes é o de rejuvenescimento facial. O envelhecimento da pele

19
torna os indivíduos mais vulneráveis ao desenvolvimento de um tegumento frágil e de

patologias associadas resultantes do comprometimento da função da barreira cutânea

(BARROS; GOLDBAUM, 2018).

O envelhecimento cutâneo é um processo complexo que compreende fatores

genéticos e ambientais que estão sobrepostos. O envelhecimento pode ser definido

como uma deterioração progressiva da função fisiológica, acompanhada por um aumento

na vulnerabilidade e, por fim, na mortalidade com a idade (BARROS; GOLDBAUM, 2018).

O envelhecimento intrínseco ou cronológico é aquele que ocorre de forma natural com

a deterioração dos sistemas, incluindo o tegumentar (pele). É um processo relativamente

sutil que atinge todos os indivíduos de forma distinta, dependendo da composição

genética e da saúde geral, e modificando o aspecto, a estrutura e as funções da pele.

Clinicamente, os sinais de envelhecimento intrínseco raramente se manifestam

antes dos 70 anos. A pele se torna pálida e seca, apresentando rugas finas e linhas

de expressão exageradas, além de flacidez. O fator genético do envelhecimento

intrínseco está relacionado à regulação dos genes e ao acúmulo de estresse. Em

relação ao metabolismo, a diminuição da atividade celular está relacionada ao início do

envelhecimento ou à diminuição da bioenergia celular devido à disfunção mitocondrial

(MONTAGNER; COSTA, 2009).

O envelhecimento extrínseco é chamado de fotoenvelhecimento, e é resultante da

exposição prolongada a fatores ambientais, como poluição, tabagismo e, principalmente,

exposição solar crônica (UV e IV), levando a uma aceleração da senescência. Também há

evidências de que o status hormonal contribui para o surgimento da pele envelhecida.

Em áreas expostas, a pele parece pálida e áspera e, geralmente, se apresenta com lesões

hipo e hiperpigmentadas. Ocorre a presença, também, de rugas grosseiras na área

periorbital e perioral (BONTÉ et al., 2019).

A face sofre efeitos da gravidade, da poluição, da exposição aos raios solares,

da perda da gordura facial e das repetidas contrações musculares relacionadas à

expressão facial. Por ser a área mais exposta do corpo, a região facial é a que mais

sofre com o envelhecimento.

20
 Efeitos do envelhecimento (MONTAGNER; COSTA, 2009):

Entre os 30 e 80 anos de idade ocorre um processo de queda no metabolismo, com

diminuição de até 50% no volume de renovação da camada epidérmica, resultando em

um menor número de camadas celulares;

Histologicamente, a epiderme é mais fina com o achatamento da junção

dermoepidérmica e atrófica;

A perda de área superficial da interface dermoepidérmica contribui para o aumento da

fragilidade da pele e a redução da transferência de nutrientes entre a derme e a epiderme.

Efeitos na epiderme (LANGTON et al., 2016; LUGO; LEI; ANDREADIS, 2011):

Ceratose actínica → caracterizada pelo declínio da renovação das células da pele e da

secreção da glândula sebácea, resultando na ruptura da camada córnea;

Acúmulo de células mortas que conferem à pele uma aparência ressecada (xerose) e

óstios dilatados;

Pele fosca → provoca mudanças no microrrelevo da pele;

Alterações na microcirculação e no suprimento sanguíneo → diminuição da

proliferação celular basal e alterações na penetração transcutânea;

Há o aparecimento de rugas, linhas finas, manchas escuras, ptose tecidual, perda de

elasticidade e crescimento de pelos indesejáveis.

Efeitos na derme (LANGTON et al., 2016; NISHIMURA et al., 2007):

A espessura dérmica diminui em até 20% em ambos os sexos; trata-se da atrofia

dérmica. Como consequência, os principais componentes extracelulares da derme

(colágeno, elastina e ácido hialurônico) são afetados pela idade;

O número e diâmetro dos feixes de fibras colágenas diminuem, e a proporção colágeno

tipo III:I aumenta;

O suprimento de sangue é reduzido e a derme se torna cada vez mais avascular;

Há uma diminuição no tecido adiposo subdérmico;

Histologicamente, a pele fotoenvelhecida é caracterizada pelo acúmulo de material de

elastina logo abaixo da junção dermoepidérmica (elastose solar);

Sinais clínicos de fotoenvelhecimento: secura, rugas, pigmentação irregular, perda de

21
elasticidade, telangiectasias e áreas de púrpura.

Fisiologia do envelhecimento – fatores agravantes do envelhecimento:

Glicação (reação enzimática entre carboidrato e proteína) e estresse oxidativo: os

produtos finais da glicação avançada (AGEs) afetam o colágeno e a elastina. A glicação

modifica a pele, tornando-a mais rígida e menos elástica. A hiperglicemia a longo prazo

em diabéticos aumenta os AGEs, desencadeando mecanismos tóxicos que têm um

impacto severo na saúde. A ativação de receptores para AGEs contribui para a produção

de citocinas e fatores de crescimento, e os AGEs também podem prejudicar o reparo da

pele. A glicação gera diminuição da atividade de enzimas como a catalase, superóxido

e dismutase, que protegem contra o estresse oxidativo. Como resultado, tem-se o

envelhecimento (FOURNET; BONTÉ; DESMOULIÈRE, 2018);

Hormônios e menopausa: durante a menopausa, a pele é mais seca, fina e sensível, e

menos firme e elástica (FALCONE et al., 2017);

Radiação UV: a radiação UV ativa fatores de transcrição que inibem a expressão do

colágeno e aumentam a expressão das metaloproteinases (MMPS), levando ao aumento

da degradação das proteínas da matriz, além de contribuir e agravar a formação das

rugas cutâneas. Raios UVB penetram nas camadas superficiais da pele e, com isso,

causam queimaduras na pele. Um único episódio de queimadura solar é capaz de induzir

a imunossupressão, que pode durar quase 14 dias. A radiação UVB afeta, principalmente,

os queratinócitos, e promove o esgotamento das células de Langerhans – geralmente de

4 a 7 dias após a queimadura solar (ZEGARSKA et al., 2017). Além disso, há o estímulo da

produção de melanina, responsável pelo bronzeamento da pele. Os raios UVB também

induzem o espessamento epidérmico, podem induzir lesões e mutações no DNA, e

influenciam fortemente os genes que regulam o ciclo circadiano nos queratinócitos.

Os raios UVB induzem a secreção de citocinas epidérmicas, como TNF-alfa e IL-10, que

desempenham um papel importante na imunossupressão. Já a radiação UVA penetra de

forma mais profunda na pele (MARCONI et al. 2003; PINCELLI, 2017);

Raios UVA: agem diretamente por meio de radicais livres que atacam proteínas, lipídios

da membrana e DNA, resultando em danos cumulativos. Na derme, induzem microlesões

22
nas fibras de colágeno e intensificam o escurecimento do pigmento de melanina pré-

formado por raios UVB. Podem atuar como fotossensibilizadores, causando reações

alérgicas (BONTÉ et al., 2019);

Radiação infravermelha: aumenta os níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs),

interrompendo a cadeia de transporte de elétrons necessária para a produção de ATP.

A pele responde aumentando a secreção de ferritina (antioxidante intracelular), o que

resulta na diminuição da proliferação epidérmica e na densidade celular de Langerhans

(ZEGARSKA et al., 2017). A luz visível e a radiação infravermelha ativa as MMP-1 e 9,

agravando o envelhecimento cutâneo. A luz visível azul gera radicais livres, diminui a

proliferação de queratinócitos e tem um efeito promotor de diferenciação; também

induz o estresse oxidativo de forma semelhante aos raios UVA, afetando, principalmente,

proteínas e mitocôndrias, e reduzindo a autofluorescência da pele (BIRCH - MACHIN;

BOWMAN, 2016; (BONTÉ et al., 2019);

Ambiente, poluição e estilo de vida (PURI et al., 2017);

Tabaco, açúcar, álcool e xenobióticos (ELLIOTT et al., 2014).

6. ÓSTIOS DILATADOS

Os óstios dilatados não são uma patologia; no entanto, tratam-se de uma alteração

bastante comum na população. São aberturas da unidade folicular pilossebácea

(com ou sem comedões abertos) que podem ser visualizadas a olho nu, surgindo mais

comumente na face e no couro cabeludo. Os óstios se referem à dilatação da abertura do

folículo pilosebáceo, sendo visíveis a olho nu e podendo, por isso, causar desconfortos

aos pacientes. Podem ser encontrados na região do couro cabeludo também, mas,

geralmente, estão presentes no nariz e nas bochechas (áreas que possuem uma maior

concentração de produção sebácea) (AZULAY, 2017).

Os óstios dilatados são mais comuns em pessoas que apresentam acne, rosácea e

pele envelhecida (durante o envelhecimento). É uma condição de difícil tratamento, pois

possui uma patogênese com natureza multifatorial. Os óstios não têm uma estrutura

fixa – costumam ser dinâmicos; por isso, geralmente são classificados de acordo com

23
o seu diâmetro, sendo analisados através de um analisador de pele, como, por exemplo,

lupas. É possível haver subtipos morfológicos, que são classificados em três categorias

(HOLMES, 2014):

Óstios visíveis: 0,1 - 0,6 mm²;

Ositos dilatados: 0,3 - 0,6 mm²;

Óstios com comedões fechados (cravos pretos).

A alteração é encontrada em indivíduos de qualquer idade, etnia ou sexo; porém, a

densidade e o tamanho dos óstios difere de acordo com as etnias. Mulheres chinesas,

por exemplo, apresentam óstios dilatados menores do que as mulheres caucasianas; já

os negros apresentam uma estrutura epidérmica que se define pela presença de uma

estrutura semelhante a estalagmites na junção entre derme e epiderme. Os possíveis

fatores causais têm relação com fatores exógenos e endógenos (AZULAY, 2017).

Acredita-se que a patogênese dos óstios dilatados esteja associada a três principais

causas clínicas (HOLMES, 2014):

Alta excreção de sebo – seborreia;

Perda da elasticidade e tensão da pele (fotoenvelhecimento) relacionada ao

fotoenvelhecimento;

Aumento do volume dos folículos pilosos.

Outros fatores causais associados, também, são: a predisposição genética, acne,

exposição a luz UV e infravermelha, xenobióticos comedogênicos e deficiência de

vitamina A. Mulheres, durante o ciclo menstrual, têm aumento na excreção de sebo;

com isso, pode haver dilatação dos óstios. Esse fator ocorre, principalmente, pelo

aumento da progesterona, que afeta a atividade da glândula sebácea. A acne também

está relacionada à dilatação dos óstios, embora a extensão da seborreica como fator

causal não esteja bem clara. A acne inflamada grave pode provocar micro cicatrizes no

ducto piloso, resultando em um ducto vulnerável à obstrução quando ocorre estimulação

androgênica (SAMPAIO; RIVITTI, 2001).

A elasticidade e a resistência da pele são propriedades resilientes que o tegumento

tem, e demonstram uma correlação negativa com o tamanho e a densidade dos óstios.

24
A menor resistência da pele (elasticidade diminuída) está relacionada com um maior

tamanho dos óstios. Alterações nas proteínas da matriz celular contribuem para a perda

da integridade dérmica relacionada à idade, e do suporte estrutural perifolicular, o que

pode tornar a pele mais frágil, flácida e aumentar os óstios (SAMPAIO; RIVITTI, 2001).

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