Especializado em Vida

Fisiopatologia do Câncer e Farmacocinética Aplicada à Oncologia

Farmacêutica Denise Isabella de Carvalho Vieira
APRESENTAÇÃO

Farmacêutica – Bioquímica graduada pela Universidade Federal de Santa Catarina

(UFSC); especialista em Oncologia frente ao Conselho Federal de Farmácia e
especialista em Gestão e Tecnologia Farmacêutica pelo Instituto Racine .

Tenho 12 anos de experiência em Oncologia, já trabalhei no Instituto do Câncer do

Estado de São Paulo (ICESP) e há 10 anos trabalho na Farmácia Clínica da
Quimioterapia do AC Camargo Câncer Center, onde também sou secretária da
Comissão Técnica de Farmácia e Terapêutica.
FISIOPATOLOGIA DO CÂNCER
INTRODUÇÃO
• O câncer é um dos principais problemas de saúde pública no mundo;
• Está entre as 4 principais causas de morte prematura (antes dos 70 anos de idade);
• Brasil – estimativa para cada ano do triênio de 2023 a 2025 apontou a ocorrência
de 704 mil casos novos de câncer.

Fonte: Estimativa 2023 : incidência de câncer no Brasil – INCA, 2022

DEFINIÇÃO - CÂNCER
• Palavra de origem grega karkínos = caranguejo (Hipócrates);

• Câncer é um termo genérico dado para um conjunto de mais de 100 doenças,

que têm em comum o crescimento desordenado de células, que tendem a invadir
tecidos e órgãos vizinhos.
FATORES DE RISCO - CÂNCER

Câncer
COMO SURGE O CÂNCER
Transformação de células
normais em células tumorais em
um processo de vários estágios,
que geralmente progridem de
uma lesão pré-cancerosa para
tumores malignos.

Pode resultar:
- Interação entre os fatores
genéticos do indivíduo e
agentes externos;
- Mutação espontânea.
CARCINOGÊNESE

• Processo de formação do câncer = carcinogênese

• Em geral ocorre lentamente tumor visível

• Processo composto por 3 estágios:

Estágio de iniciação;

Estágio de promoção;

Estágio de progressão.

Fonte: ABC do Câncer – INCA, 2020

CARCINOGÊNESE - INICIAÇÃO

• Genes sofrem ação dos agentes cancerígenos;

• Células geneticamente alteradas dano permanente ao

DNA (mutação);

• Estão “iniciadas” para um segundo grupo de agentes que atuará

no próximo estágio;

• Não é possível detectar um tumor clinicamente.

CARCINOGÊNESE - PROMOÇÃO
• As células “iniciadas” sofrem ação dos agentes oncopromotores;
• Não alteram diretamente o DNA transformação celular
de maneira lenta e gradual;
• É necessário um contato prolongado com o agente
oncopromotor;

Célula Célula
iniciada maligna

• Lesão reversível: a suspensão do contato com os agentes pode

interromper o processo neste estágio.
CARCINOGÊNESE - PROGRESSÃO
• Multiplicação descontrolada e irreversível das células malignas;

• Neste estágio a doença já está instalada e evoluindo;

• Apresentação das primeiras manifestações clínicas pelo

indivíduo.
 elementos
AGENTES CARCINÓGENOS

COMPLETOS INICIAÇÃO, PROMOÇÃO E PROGRESSÃO

INCOMPLETOS INICIAÇÃO
AGENTES EXTERNOS - CARCINÓGENOS

FÍSICOS

CARCINÓGENOS
QUÍMICOS

BIOLÓGICOS
AGENTES CARCINÓGENOS - FÍSICOS

Energia solar e ionizante.

A radiação ultravioleta natural, proveniente do sol, pode causar câncer cutâneo.

Há dois tipos de radiação ultravioleta: UVB e UVA.

Os raios UV agem nas células inativando enzimas, induzindo a mutações dano ao DNA pela formação de
dímeros de pirimidina.

As radiações ionizantes, tanto eletromagnéticas (raios X, raios gama) quanto as particuladas (partículas alfa, beta, prótons,
nêutrons) são carcinogênicas. Atuam formando moléculas reativas que interagem com o DNA.

Exemplos de cânceres que podem ser causados por radiações ionizantes: leucemias e câncer de tireóide.
AGENTES CARCINÓGENOS - QUÍMICOS

Muitos encontram-se no ambiente humano.

Estão relacionados a hábitos sociais, alimentares ou ocupacionais.

Exemplos: agentes alquilantes (ciclofosfamida e clorambucil), hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (produtos da combustão
do tabaco e do processo de defumação de carne), conservantes nitritos e nitratos (picles, salsichas e enlatados), corantes e
aminas aromáticas, asbesto e carcinógenos naturais (aflatoxina B1).
Mecanismo de ação: causam danos ao DNA.
AGENTES CARCINÓGENOS - BIOLÓGICOS

São vírus de DNA que podem causar câncer.

HPV – Papiloma vírus (câncer de colo de útero).

HBV – vírus da hepatite B (carcinoma hepatocelular).

EBV – vírus de Epstein – Barr (linfoma de Burkitt).

Os vírus de RNA (retrovírus) – mais raro. Exemplo: retrovírus HTLV1 – leucemia/linfoma de célula T adulto e pelo linfoma
cutâneo da célula T.
Os vírus de DNA agem pela incorporação do seu DNA ao da célula hospedeira, que passa a ser utilizada para a produção de
novos vírus.
Pode haver a inativação de antioncogenes celulares pelas proteínas ou a ativação de proto-oncogenes humanos ou virais.
MUTAÇÃO ESPONTÂNEA
• Uma célula normal pode sofrer mutações genéticas alterações no DNA;
• Independente da ação dos agentes carcinógenos, as células podem sofrer
processos de mutação espontânea desenvolvimento normal;
• Alterações em genes especiais: proto – oncogenes.

Proto -
oncogenes

Oncogenes

Malignização
das células
normais
CICLO CELULAR
• Composto por uma sucessão de etapas;

• Controladas por pontos de checagem;

• Processo correto impedindo a

divisão celular inadequada ou a
passagem de imperfeições para as células
filhas.

• Dividido em 4 etapas sequenciais:

- Fase G1;
- Fase S; Interfase
- Fase G2;
- Fase M = Mitose.

• Células em G0: estacionadas – fora do

ciclo celular.
CICLO CELULAR - FASES
• FASE G1:
- Elevados níveis de transcrição e síntese protéica;
- Aumento na taxa de crescimento celular;

- 1° ponto de checagem: tamanho adequado

ambiente favorável para a divisão.

• FASE S:
- Duplicação do DNA presente no núcleo celular;
- Preparo para a divisão celular.
CICLO CELULAR - FASES
• FASE G2:
- Cromossomos rearranjam-se, preparando o núcleo para divisão
celular;
- 2° ponto de checagem: verificação do término da duplicação do DNA
necessidade de ativação do reparo.

• FASE M:
- Mitose: divisão celular;
- As células filhas dependendo da sua função podem:
Morrer;
Entrar novamente no ciclo celular (Fase G1);
Passar para a fase G0 – irresponsivas aos estímulos que iniciam a síntese de DNA.
CONTROLE DO CICLO CELULAR E O CÂNCER

Passagem de Atuam nos Ciclinas:

Controlada
uma fase para pontos de
por fatores de Proteínas - G1 para S
outra do ciclo checagem do
regulação - G2 para M
celular ciclo celular

 Se alguma anomalia estiver presente (dano no DNA) – ciclo interrompido para reparo – continuar;

 Caso contrário – célula é conduzida à apoptose (morte celular programada);

 Outro ponto de checagem é o da mitose, promovendo a distribuição correta dos cromossomos

para as células filhas.
CONTROLE DO CICLO CELULAR E O CÂNCER

 Ciclo celular – perfeitamente controlado e regulado;

 A origem das células cancerosas está associada a anomalias na regulação do ciclo

celular e à perda de controle da mitose;

 Alterações nos genes controladores do ciclo celular (mutações) surgimento

do câncer.

 Duas classes genes relacionadas a regulação do ciclo celular:

Proto - oncogenes Genes supressores de tumor

CONTROLE DO CICLO CELULAR E O CÂNCER

 Proto – oncogenes ativos:

- Produção de proteínas que estimulam o ciclo e a divisão celular

 Genes supressores de tumor ativos:

- Inibem a ocorrência do ciclo e divisão celular; reparam erros de DNA; indicam
quando as células devem entrar em apoptose

 Equilíbrio dos dois grupos: Genes

Proto -
- Perfeito funcionamento do ciclo celular oncogenes
supressores
do tumor

Regulação
do ciclo
celular
CONTROLE DO CICLO CELULAR E O CÂNCER

Gene Crescimento
Proto - oncogenes Mutações Oncogenes permanentemente celular Câncer
ativado descontrolado

Crescimento
Genes supressores Não funcionam
Mutações Inativados celular Câncer
de tumor corretamente
descontrolado

 Oncogenes: Ras, myc e Erb

 Genes supressores de tumor: p53 e Rb.
TIPOS DE CRESCIMENTO CELULAR
• Aumento localizado e autolimitado do n°de células;
• Células de tecidos normais ou
Proliferação • Células com pequenas alterações na forma e/ou função;
celular • Podem ser iguais ou diferentes do tecido que se instalam;
controlada • Efeito reversível após término do estímulo;
• Exemplos: hiperplasia, metaplasia e displasia.

• Massa anormal de tecido;

Proliferação • Desenvolvimento quase autônomo;
celular NÃO • Persiste mesmo após término dos estímulos que a provocaram;
controlada • Essas neoplasias são denominadas tumores.
CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS
Diferenciação entre tumores benignos e malignos

Fonte: INCA, 2022.

NOMENCLATURA DOS TUMORES
• Depende do tecido que lhes deu origem;
• O tumor benigno pode apresentar mais de uma linhagem celular;
• Nome dos tecidos que o compõe + sufixo –oma.

Origem no tecido gorduroso - Lipoma

Origem no tecido glandular - Adenoma

Origem no tecido cartilaginoso – Condroma

Origem no tecido muscular liso - Mioma

NOMENCLATURA DOS TUMORES
Quanto aos tumores malignos:
• Considerar origem embrionária dos tecidos da qual deriva o tumor;
• Origem de epitélios de revestimento interno e externo – carcinomas;
• Quando o epitélio for de origem glandular – adenocarcinoma;
• Origem no tecido conjuntivo: nome do tecido + sarcoma.

Origem no tecido gorduroso - Lipossarcoma

Origem no tecido cartilaginoso - Condrossarcoma

Origem no tecido muscular estriado – Rabdomiossarcoma

Origem no tecido muscular liso - Leiomiossarcoma

NOMENCLATURA DOS TUMORES

• Dificuldade de enquadrar todos os tumores nesta classificação simplificada;

Tumores de Originados de Neuroblastoma

Frequentes na Chamados
origem células Osteoblastoma
infância Blastomas
embrionária blásticas Retinoblastoma

• Alguns tumores recebem o nome do cientista que o descreveu pela primeira vez:
- Sarcoma de Kaposi;
- Linfoma de Burkitt.
ESTADIAMENTO DE TUMORES MALIGNOS

• Estão somente na camada de tecido na qual se

Câncer NÃO desenvolveram;
• Não se espalham para outras camadas do órgão de origem;
invasivo ou
• Não se espalham para outros órgãos.
in situ

• Invadem outras camadas celulares do órgão;

Câncer • Ganham a corrente sanguínea ou linfática;
invasivo ou • Capacidade de se disseminar para outras partes do corpo;
metastático • Novos focos de doença Metástases.
ESTADIAMENTO DE TUMORES MALIGNOS

• Quando o câncer é detectado – necessidade de classificá - lo de acordo com a

extensão do tumor;

• Método utilizado para classificação estadiamento;

• Estadiamento: clínico (exame clínico) ou patológico (biópsia,

anatomopatológico);

• O estadiamento permite ao oncologista clínico propor o tratamento mais

adequado ao paciente;
ESTADIAMENTO DE TUMORES MALIGNOS

• O sistema de estadiamento mais utilizado é o TNM de Classificação de Tumores

Malignos preconizado pela União Internacional para Controle do Câncer (UICC);

• Baseia – se na extensão anatômica da doença:

- T: Características do tumor primário , geralmente o tamanho;
- N: Características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza;
- M: Presença ou ausência de metástases a distância.

• Esses parâmetros recebem graduações: T0 a T4; N0 a N3 e M0 a M1;

• T e N podem também ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a,b,c);
• Ambas graduações – nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos;
• O "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser devidamente avaliada.
ESTADIAMENTO DE TUMORES MALIGNOS

Localização

Tipo histológico

Produção de substâncias

Além da classificação Manifestações clínicas do tumor

pelo sistema TNM,
deve-se considerar Sexo do paciente
também:
Idade do paciente

Comportamentos

Características biológicas
FARMACOCINÉTICA

APLICADA À

ONCOLOGIA
FARMACOCINÉTICA - DEFINIÇÃO

• É o estudo do percurso do fármaco no interior de um organismo vivo, desde a

administração até a excreção.

• Engloba os seguintes processos:

Absorção Distribuição Metabolismo Excreção

FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO

• É o processo de transferência do fármaco do

local de administração para a corrente
sanguínea.

• A velocidade e a eficiência da absorção vai

depender dentre outros fatores da via de
administração.

• Nem todos os fármacos passam pela fase de

absorção. Dependendo da via de administração
(intravenosa ou intra-arterial) cai direto na
corrente sanguínea.
FARMACOCINÉTICA - DISTRIBUIÇÃO

• É o deslocamento do fármaco da circulação

sanguínea para os tecidos;

• Ligação a proteínas plasmáticas (albumina,

glicoproteínas);

• Somente a fração livre do fármaco é

distribuída.
FARMACOCINÉTICA - METABOLISMO

• É a biotransformação dos fármacos através de enzimas microssomais;

• Ocorre predominantemente no fígado – Sistema citocromo P450;
• Os fármacos lipofílicos são transformados em frações menores (hidrossolúveis).
• O metabolismo envolve 2 tipos de reações bioquímicas:

- Reações de fase I: oxidação, redução ou hidrólise

- Reações de fase II: conjugação.

FARMACOCINÉTICA - EXCREÇÃO

• É o processo de eliminação do fármaco – saída do organismo;

• Os fármacos em geral são removidos do corpo através da urina (forma inalterada

ou como metabólitos polares).

• Alguns são secretados na bile após as reações de fase II do metabolismo e

eliminados através das fezes e outros reabsorvidos no intestino.
FARMACOCINÉTICA - ONCOLOGIA

Pró – fármacos;

Interações medicamentosas;

Deficiência da enzima DPD .

PRÓ - FÁRMACOS

• São precursores inativos metabolizados em metabólitos ativos;

• Sofrem uma biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos;

• Pode ocorrer antes ou após alcançar seu local de

ação;

• O processo de produção latenciação.

Fonte: Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos, CHUNG, M. et al - 2005

PRÓ - FÁRMACOS

MOTIVOS QUE JUSTIFICAM O USO DESSA TECNOLOGIA:

1. Problemas farmacocinéticos;

2. Elevada toxicidade;

3. Baixa estabilidade química;

4. Odor e paladar inconvenientes;

5. Dor no local de administração;

6. Formulação farmacêutica de difícil preparo.

PRÓ - FÁRMACOS - CICLOFOSFAMIDA

• É um antineoplásico alquilante da classe das oxazafosforinas;

• Vias de administração: oral e endovenosa;
• Indicações: câncer de mama, ovário, pulmão, doenças hematológicas (leucemia e
linfoma);
• É inativa até ser metabolizada no fígado pelas oxidases de função mista do
citocromo P450 (enzima CYP2B6);
• Metabólitos ativos:
Mostarda de
Metabólitos ativos
fosfaramida (+)
Ciclofosfamida
Acroleína (-)
PRÓ - FÁRMACOS - CAPECITABINA
• É um antineoplásico da classe das fluoropirimidinas;

• Via de administração: oral;

• Indicações: câncer de mama, colorretal e gástrico;

• É inativa – inicialmente metabolizada no fígado em 5’-

desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-
fluorouridina (5’-DFUR);

• Posteriormente é convertida em 5-fluorouracila (5-FU)

– fração citotóxica - tumor;

• Através da enzima timidina fosforilase.

PRÓ - FÁRMACOS - TAMOXIFENO

• É um antiestrogênico;
• Via de administração: oral;
• Indicações: câncer de mama com receptores de estrógeno e/ou progesterona (+)
• É metabolizado no fígado pelas oxidases de função mista do citocromo P450
(enzima CYP2D6);
4-
• Metabólitos ativos: Metabólitos ativos
hidroxitamoxifeno
Tamoxifeno
Endoxifeno
• São mais potentes que o fármaco original;

• Ligam-se aos receptores 100 x mais fortemente que o tamoxifeno.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - CONCEITO

• A interação medicamentosa ocorre quando o efeito de um medicamento (objeto) é

alterado por outro (precipitador);

• Sempre que dois medicamentos ou mais são administrados simultaneamente, ou

um anterior ao outro, uma interação pode ocorrer.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - IMPORTÂNCIA

• Câncer → Maior incidência em indivíduos > 65 anos

• Protocolos de quimioterapia → + de 1 medicamento;

• Terapia de suporte: antieméticos, analgésicos, antialérgicos, antibióticos;

• Medicamento quimioterápico: baixo índice terapêutico

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - CONSEQUÊNCIAS

Interação
medicamentosa

Aparecimento de
Potencialização do
reações adversas de
Redução da eficácia efeito terapêutico ou
distintos graus de
sinergia
gravidade
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - CLASSIFICAÇÃO

Farmacêutica
(Incompatibilidade)

INTERAÇÕES

Farmacocinética Farmacodinâmica
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - FARMACOCINÉTICA

 São decorrentes de alterações nos processos de:

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - ABSORÇÃO
 Alteração no trânsito gastrointestinal:
Diminuem: atropina, analgésicos opióides.
Aceleram: laxativos, domperidona.

Pode resultar em
 Alteração no pH gástrico: antiácidos ou diminuição da
inibidores de bomba de prótons podem biodisponibilidade desses
aumentar ou diminuir a absorção de outro medicamentos,
medicamento dependendo da característica provavelmente por
deste. diminuir a solubilidade e
absorção devido a
Exemplos: capecitabina, sunitinibe, geftinibe, elevação do pH do trato
erlotinibe. gastrointestinal.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - DISTRIBUIÇÃO
 Medicamentos que possuem grande afinidade pelas proteínas plasmáticas →
agem como deslocadores → aumentando a concentração sérica (livre) do
medicamento objeto;
 Aumento do efeito terapêutico ou toxicidade.

 Exemplo: trastuzumabe deruxtecan + isoconazol ou cetoconazol.

Deruxtecan (dxd) é substrato de algumas

proteínas transportadoras de membrana
(glicoproteína P e BCRP) - medicamentos que
inibem essas proteínas podem aumentar a
concentração plasmática de dxd.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - DISTRIBUIÇÃO
 Doxorrubicina
Pode resultar em
aumento do risco de
 Etoposido;
elevação do INR e
+ Varfarina
consequentemente de
 Carboplatina; sangramento,
provavelmente por
 Tamoxifeno. diminuição da ligação da
varfarina às proteínas
plasmáticas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – METABOLISMO
 Interações causadas por medicamentos com capacidade de inibirem ou induzirem
o sistema enzimático.

Indutores Aumentam o
enzimáticos metabolismo

Inibidores Diminuem o
enzimáticos metabolismo
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – METABOLISMO

Fonte: MICROMEDEX, 2017.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – METABOLISMO

Doxorrubicina

Aprepitanto Brentuximabe A fenitoína é um forte

indutor enzimático da
CYP3A4 → redução da
Fenitoína
concentração sérica destes
medicamentos.
Enzalutamida Irinotecano

Bortezomibe
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – METABOLISMO

Fluoxetina

Pode resultar em diminuição

da concentração plasmática
do metabólito ativo do
tamoxifeno (endoxifeno),
Erva de
São João Tamoxifeno Paroxetina

devido a inibição da
isoenzima CYP2D6.

Sertralina
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – METABOLISMO

 Fluoxetina;

 Venlafaxina;
+ Ondansetrona
 Amiodarona;

 Prometazina.
Pode resultar em aumento do risco
de prolongamento do intervalo QT
– inibição da CYP2D6 (enzima que
metaboliza a ondansetrona).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – EXCREÇÃO
 A maioria dos medicamentos é eliminada quase que totalmente pelos rins;

 Taxa de excreção destes agentes pode ser modificada por interações ao longo do
néfron;

 Alterações no pH urinário interferem no grau de ionização de bases e ácidos

fracos podendo afetar o efeito farmacológico. Exemplo: metotrexato altas doses e
bicarbonato de sódio.
DEFICIÊNCIA DA ENZIMA DPD
• A dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é a enzima inicial e limitante da taxa do
catabolismo do 5-fluorouracil (5-FU);
• 5-FU: câncer de colorretal, gástrico e mama;
• Os pacientes com deficiência de DPD tem risco aumentado de toxicidade
relacionado ao uso das fluoropirimidinas;
• Geralmente ocorre durante o 1° ciclo de tratamento ou após um aumento de dose.

Fonte: Testing for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Deficiency to Individualize 5-Fluorouracil Therapy, Diasio, R.B. e Offer. S.M, 2022.
DEFICIÊNCIA DA ENZIMA DPD - TOXICIDADES

Mucosite e estomatite

Diarreia

Neutropenia

Neurotoxicidade
DEFICIÊNCIA DA ENZIMA DPD

Rara
Alto risco de toxicidade
Completa
Risco de vida ou fatal
Não podem ser tratados com 5-FU

Afeta de 3 a 9% dos pacientes

Risco acrescido de toxicidade grave
Parcial
Risco potencial de vida
Redução de dose – toxicidade
DEFICIÊNCIA DA ENZIMA DPD - TESTES
• Testes para detecção da deficiência da DPD;

• Testes de fenótipos e ou genótipos;

• Incertezas relacionadas as metodologias;

• Estudos de custo – efetividade relacionados a realização dos testes.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=genuxal. Acesso em: 19/09/2022.

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https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=XELODA. Acesso em: 19/09/2022.

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https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=NOLVADEX. Acesso em: 19/09/2022.

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 Especializado em Vida
Agora, é assim que o mundo
enfrenta o câncer