Gentica

Alelos: formas alternativas de genes

1. Expresso Gnica
Cada tipo de clula tem um padro/perfil de expresso gnica
caraterstico, que est em constante adaptao, dinmico.
Alguns genes s so expressos em determinadas fases do
desenvolvimento ou do ciclo celular.
A expresso de alguns genes est dependente de estmulos
extracelulares.
Importante para:

Diferenciao celular (essencial ao desenvolvimento

embrionrio)
Adaptao contnua das clulas aos estmulos internos e
externos
Diversidade interindividual
Mecanismos moleculares de doenas

2. Expresso Gnica Induzida

As clulas esto programadas para crescer, diferenciarem-se e
morrerem em resposta a um complexo sistema de estmulos
bioqumicos e fsicos.
Frequentemente, a resposta celular aos diversos estmulos implica
alteraes do padro de expresso gnica.
3. Importncia da expresso gnica e da sua regulao
Diferenciao celular: o mesmo genoma, diferentes clulas
Mesmo genoma -> Diferentes transcriptomas -> Diferentes
proteomas
A regulao qualitativa (tipo de transcrito) e quantitativa (taxa de
transcrio)
A expresso gnica regulada por variveis relativas ao lugar,
quantidade, qualidade e ao momento da ocorrncia.

(Quantidade) Condies que resultam do efeito da dosagem

gnica podem conduzir a uma alterao do equilbrio

funcional por comportamentos celulares anormais. o

exemplo das trissomias e de amplificaes gnicas, de
monossomias ou de delees gnicas.
A qualidade do produto codificado por um gene pode ser
modificado por splicing ou por uma mutao que no altera
a viabilidade celular.
A varivel tempo manifesta-se na expresso gnica
sequencial, em que um mesmo gene pode estar ativo num
momento e silencioso noutro.
A componente lugar ilustra o contexto de complexas redes
de interao gnica e de interao entre os genes e o meio
da regulao da expresso gnica. Exemplo destas redes o
fentipo tumorognico se reverter quando as respetivas
clulas so inseridas apenas em determinado meio.

Sendo assim, no de estranhar que o desenvolvimento de

neoplasias e tambm de um nmero considervel de doenas noneoplsicas esteja associado a alteraes da expresso gnica. A
integridade celular e fsica do indviduo depende, portanto,
grandemente dos mecanismos reguladores da expresso gnica.
4. Nveis de regulao da expresso gnica
- Replicao do DNA; Transcrio do DNA; Processamento do mRNA;
Traduo do mRNA; Ps-traduo.
5. Regulao a nvel da transcrio
A transcrio est dependente da ligao de mltiplas protenas, que
interagem entre si e com o DNA, a sequncias, intensificando a
transcrio (enhancers) ou inibindo-a (silencers), onde se ligam coativadores e co-repressores. Podem localizar-se a vrios kb do core
promotor, a jusante ou montante. O DNA dobra-se de modo a permitir
a interao destas protenas com os fatores de transcrio.
Em seres eucariontes superiores, a regulao da transcrio de um
determinado gene envolve sequncias promotoras e sequncias
intensificadoras. (ver pg. 33)
Um promotor tpico apresenta a sequncia TATAAT, cuja funo
determinar o local preciso de incio de transcrio e a cadeia que
serve de modelo pela ligao, nessa regio, da polimerase do RNA.
Outra regio da sequncia promotora apresenta UPEs (upstream
promotor elements) que controlam a velocidade de transcrio
regulando a frequncia de iniciao.

Regio reguladora dos genes: sequncias, que variam com o gene, s

quais se vo ligar protenas, os fatores de transcrio. Estas
sequncias (sequncia de nucletidos) determinam quais os fatores
de transcrio que tm de estar presentes para que esse gene possa
ser transcrito.
Os factores de transcrio so protenas que actuam sobre
sequncias promotoras e intensificadoras. Ao ligarem-se a ambas as
sequncias promovem a sua aproximao pela excluso do DNA
interposto, formando-se uma alga. A ligao de RNA polimerase
sequncia promotora providenciada pela conexo entre os factores
de transcrio e toda a sequncia reguladora, verificando-se o
desenrolamento local de DNA. A ligao dos fatores de transcrio
essencial para que a RNA polimerase proceda transcrio eficiente
dos genes.
Nem todas as clulas tm os mesmos fatores de transcrio. A regio
reguladora dos genes de expresso ubiquitria (codificam proteinas
essenciais a todas as clulas) tem sequncias para fatores de
transcrio que existem em todas as clulas.
H funes comuns a todas as clulas (constituio da regio
reguladora). H mais que uma regio reguladora nos genes.
Verifica-se por vezes o recurso a promotores alternativos: a partir da
mesma sequncia (mesmo gene), diferentes transcritos (protenas),
consoante a regio promotora usada para iniciar a transcrio.
A velocidade est controlada de um modo basal pela sequncia
promotora aumentada pela sequncia intensificadora da
transcrio, a qual aumenta o nmero de molculas de RNA
polimerase que se movem ao longo do gene.
Existem dois tipos de sequncias intensificadoras:
As especficas de perodo de desenvolvimento ou de tecido;
As induzveis.
Os factores de crescimento e as hormonas esterides so elementos
capazes de actuar sobre intensificadores induzveis.
6. Conceitos Epigentica + Mecanismos epigenticos na
regulao da transcrio
Epigentica: alterao da informao gentica sem alterao do
cdigo gentico. Transmisso de padres de expresso gnica

determinadas por modificaes fsicas e qumicas da cromatina que

no interferem com a sequncia nucleotdica do DNA. Alterao da
expresso dos genes estvel e transmissvel mas reversvel,
influenciada por fatores internos e ambientais.
Mecanismos epigenticos: alterao das histonas, metilao das
bases de citosina, condensao/descondensao da cromatima
Diferenciao celular durante o desenvolvimento embrionrio ->
reprogramar a expresso gnica -> desmetilao global do genoma e
metilao de novo -> criao de padres de restrio da expresso
gnica especficos de tecido
Epigentica explica:

Diferenciao celular
Diferenas entre gmeos monozigticos (com o mesmo
genoma)
Diferenas interindividuais

Contribui para:

Plasticidade dos neurnios, para a aprendizagem e memria

Os efeitos da exposio ambiental podem afetar 3 geraes mesmo

na ausncia de transmisso do padro epigentico.
Fentipo: Gentica + Epigentica + Ambiente
Existem tambm mecanismos de regulao da transcrio de
natureza epigentica, sendo portanto reversveis, pois no se
baseiam na alterao da sequncia de DNA. So os casos de
diferenciao celular, lionizao e de imprinting.
Imprinting:

Expresso monoallica dependente do sexo do transmissor

Silenciamento ocorre por mecanismos epigenticos
Para os cromossomas com genes com imprinting, a dissomia
uniparental (um par de cromossomas provm do mesmo
progenitor) d patologia por dfice e/ou excesso de protena.

Lionizao (Inativao) do cromossoma X: atuao de longos RNAs

no codificantes, ocorre por mecanismos epigenticos
Tambm o grau de metilao das bases de citosina em locais de CpG
influencia a sua transcrio: hipometilao revela uma transcrio
activa, enquanto hipermetilao corresponde inibio da

transcrio. A metilao (grupo metil pode ativar ou inibir genes no

DNA) funciona como mecanismo epigentico envolvido na
diferenciao celular, no controlo da proliferao e na transformao
neoplsica, podendo ser um mecanismo mutagnico espontneo, pois
molculas de s-metilcitosina podem desaminar em timina. A
metilao actua ao interferir na ligao dos factores de transcrio.
Acetilao/Desacetilao: adio/remoo de um grupo quimco
Quanto h alterao da estrutura de cromatina, h a referir:
Histonas nucleossmicas (H2A, H2B, H3 e H4) altamente
acetiladas;
Ribolisao de H1 e do H2A pela poli-ADP, que altamente
negativa perdendo as histonas a afinidade para com o DNA;
HMG14 e HMG17 (high mobility groups) ligam-se
selectivamente aos nucleossomas na cromatina activa.
Desfazendo-se a ordem mais elevada da organizao da cromatina,
facilita-se o acesso de factores de transcrio s sequncias
reguladoras da expresso gnica.
A cromatina menos condensada, eucromatina, pode ser dividida em
dois grupos: o da forma activa e o da inactiva. A eucromatina inactiva
condensada, mas no tanto como a heterocromatina, sua variante
com funes distintas.

Hipermetilao do Dna + Desacetilao das histonas

Acetilao das Histonas

Hipometilao do DNA +

Cromatina Condensada; Inacessibilidade dos fatores

descondensada;

Cromatina

de transcrio; Ausncia de Transcrio

fatores de transcrio

ligao de

transcrio permitida
7. Regulao a nvel da ps-transcrio
As molculas de RNA transcritos pela RNA polimerase II so
conhecidos como hnRNA e distinguem-se das restantes molculas de

RNA por modificaes covalentes que sofrem em ambas as

extremidades:
Adio de um nucletido G metilado, cap, extremidade 5;
Adio de uma cauda de poli-A extremidade 3.
(Poliadenilao)
Ambos os processos so mediados por enzimas que se ligam
selectivamente polimerase II.
Estas molculas sofrem splicing, ao serem imediatamente cobertas
por protenas e snRNPs, sendo as sequncias no-codificantes
(intres) removidos em forma de lao. A alterao existente na
sequncia de DNA pode levar a alteraes do padro de splicing. Em
alguns casos, possvel que se elimine uma regio de splicing, o que
no impede, contudo, que o processo ocorra: a regio remanescente
procura uma regio nova, possibilitando splicing alternativo. Este
processo pode permitir a evoluo de novas protenas (origina
diferentes protenas) e um mecanismo fisiolgico muito frequente.
Splicing alternativo: o splicing consiste na introduo de
alteraes da sequncia original dos exes. Desta forma, a clula
pode gerar diferentes RNAm a partir de um nico gene e,
consequentemente, produzir diferentes protenas. O splicing
alternativo vaio demonstrar que o dogma um gene, uma protena
no uma verdadeabsoluta. Ao splicing alternativo pode-se
associar o recurso pela clula a promotores alternativos.
A edio de RNA especfica do tecido permite alterar a sequncia de
nucletidos de mRNA.
A eficcia da traduo influenciada pela:
Acessibilidade do codo AUG ao ribossoma;
Disponibilidade dos ribossomas;
Disponibilidade de tRNA;
Estabilidade de mRNA;
Velocidade da sntese peptdica.
8. Regulao a nvel da ps-traduo
Inclui o processamento das protenas e possibilita uma enorme
variabilidade de protenas funcionais.
A regulao efectuada por vrios processos:
Clivagem das protenas por proteases;

O polipeptdeo pode no ser funcional na forma em que foi produzido

a nvel ribossmico, sendo necessria a clivagem. Esta depende de
enzimas presentes no ambiente do produto que, naturalmente,
variam. Alm disso, a aco das proteases pode ocorrer em diferentes
locais da sequncia do produto, originando diferentes protenas
consoante o local de ciso.
Disponibilidade de outras protenas e ies;
A ter em conta quando o produto entra na constituio de molculas
complexas em que se associa a ies metlicos, como o caso das
heme-protenas.
Organizao em oligmeros;
Quando a molcula actua por associao a outras molculas
polipetdicas iguais ou diferentes, a capacidade funcional de um
oligmero pode ser afectada se incorporar um monmero mutado.
Fosforilao, glicosilao, hidroxilao, metilao,
formao de pontes dissulfeto.
Os mecanismos de regulao a nvel da ps-transcrio e da pstraduo so mais rpidos e econmicos para a clula que os outros.
Apresentam tambm a vantagem de serem os nicos funcionais
quando a transcrio est interrompida.
9. Mecanismos de ao do miRNA (regulao da expresso
gnica ao nvel da traduo)
Os microRNAs so pequenas molculas de RNA com cerca de 22
nucletidos que funcionam como reguladores anti-sense de outros
genes.
Formam-se a partir de molculas precursoras mais longas
provenientes de intres de outros genes (25% dos casos) e mais
geralmente de transcritos primrios no-codificantes (genes
especficos) (75%). Pensa-se que interferem no controlo da expresso
gnica da maioria dos genes codificadores de protenas do seguinte
modo: unio a um complexo proteico, RISC (RNA-induced silencing
complex). Este complexo miRISC que inibe a expresso gnica
ligando-se a uma extremidade 3UTR do mRNA e impedindo a
transcrio ou mesmo por degradao enzimtica do mRNA alvo.
Pode tambm ocorrer por represso da traduo. Cada miRNA pode
inibir a traduo de vrios mRNAs (especificidade reduzida). Para uma
inibio eficaz, geralmente necessria a ligao de diferentes
miRNAs ao mesmo mRNA alvo.
O mecanismo de controlo da expresso gnica atravs de miRNAs
designa-se por interferncia do RNA.
10.

Variabilidade gentica

O aumento da complexidade de uns seres vivos em relao aos

outros ter muito a ver com a seleco de formas mais sofisticadas
de regulao da expresso genica e com a duplicao de genes j
existentes.
Como factores mais significativos da diversidade humana encontramse as mutaes.
A diversidade humana resulta do efeito aditivo dos genes e das suas
mutaes, da interaco entre as alteraes genticas devidas a
mutaes, da capacidade de adaptao ao meio e da seleco
decorrente de doenas.
As variaes subjacentes diversidade podem ser contnuas ou
descontnuas. As contnuas esto associadas expresso de vrios
genes (poligenia) em conjugao com a aco do meio ambiente;
natureza multifatorial (adio de efeitos parcelares, sem dominncia
gnica). Pelo contrrio, as variaes descontnuas permitem uma

classificao em classes e so de causa monognica.

As bases genticas da diversidade assentam fundamentalmente em
trs aspectos:
Contributo de cromossomas:
O primeiro factor indutor de variabilidade a juno aleatria de
gmetas, no qual se podem formar 223 combinaes diferentes.
Segue-se o crossing-over no paquteno da meiose
sobreposio aleatria de cromossomas homlogos, ocorrendo
troca de informao gentica entre os dois em locais no
constantes. Por fim, ocorre na anafase a distribuio ao acaso
dos cromossomas homlogos pelos dois plos da clula.
Contributo do polialelismo:
excepo dos cromossomas sexuais, para cada locus de um
indivduo h dois alelos em competio. Podem encontrar-se em
homozigotia ou em heterozigotia; uma medida da variabilidade
gentica numa populao dada pela frequncia de indivduos
heterozigticos para um determinados locus.
Contributo do polimorfismo de DNA:
Quando formas alternativas de um gene ou sequncia
intergnica tm uma frequncia igual ou superior a 1% numa
populao, so consideradas normais e denominadas
polimorfismos. As que ocorrem em regies no-codificantes
esto na base de maior nmeros de polimorfismos, j que no
esto sujeitas a to intensa presso de seleco. Sequncias de
DNA codificadoras em que ocorram mutaes sinnimas ou
missenses inofensivas podem ser mantidas na populao como
polimorfismos.
11.

Consequncias da variabilidade gentica

A variabilidade gentica promove a variabilidade intraespecfica, o

que oferece espcie a vantagem de uma maior probabilidade de
sobreviver perante uma mudana no meio. Alm disso, possibilita a
evoluo dos organismos atravs de mutaes favorveis, resultando,
por seleco natural, na evoluo da espcie.
12.

Polimorfismos

Acontece quando as formas alternativas de um gene ou de uma

sequcia intergnica tm uma frequncia igual ou superior a 1%
numa populao.
Fonte de variabilidade, herdados de forma mendeliana.
Polimorfismos funcionais: com consequncias no fentipo
Diferenas qualitativas (protenas diferentes): polimorfismos em
regies codificantes ou em sequncias de splicing
Diferenas quantitativas: polimorfismos em regies reguladoras,
interferindo com a taxa de transcrio, logo com a maior ou
menor sntese de protenas
Exs: raas, altura, cor dos olhos, suscetibilidade a infees...
Polimorfismos no fucionais (silenciosos): sem consequncias na
funo da protena; em regies no codificantes; variantes sinnimas,
missense sem consequncia funcional
Fentipos multifatoriais ou complexos: Polignicos + fatores
ambientais
RFLPs Restriction fragment lenght polymorphism
(fragmentos de DNA de diferentes tamanhos) Qualquer deleco ou
insero muda o tamanho do fragmento de insero dentro do qual
ocorre. Assim, RFLP so detectveis aps digesto de DNA por
enzimas de restrio. (SNPs localizados em sequncias reconhecidas
e digeridas por enzimas)
Na anlise por RFLPs um bocado de DNA quebra-se em bocados mais
pequenos atravs de enzimas de restrio e estes fragmentos
resultantes so separados de acordo com o comprimento pelo gel de
electroforese. Ex: EcoRi reconhece a sequencia e corta o DNA.
VNTRs Variable number of tandem repeats (maior
variabilidade)
So polimorfismos de comprimento que resultam da repetio
sequencial de um mesmo conjunto de bases (fragmentos de DNA que
se repetem lado a lado, em tandem, um determinado nmero de
vezes). As sequncias em repetio podem ser minissatlites (970pb) ou microssatlites (2 a 4 pares de bases STR). Suscetveis a
erros de replicao. Polimrficos (informativos)

SNPs Single nucleotide polymorphisms

Assentam portanto na mutao de um nico nucletido, so
responsveis pela variabilidade gentica individual humana
memria, criatividade, coordenao motora, etc. (substituio de um
nico nucletido; tipicamente em 2 alelos; pouco informativos; menos
variveis que os STRs mas mais estveis)
CNVs Copy number variations
Duplicaes de delees de longos segmentos do DNA, podendo
incluir vrios genes. (repetem-se) (dentro da normalidade sem dar
patologia)
Hapltipos
Blocos de SNPs prximos que so herdados em conjunto. So
fenmenos nicos. Havendo crossing-over na meiose podem ficar
separados se no estiverem to juntos.
Tag SNP
SNP alvo (snipes) corresponde tentativa de identificao de quais
so os polimorfismos que identificam um conjunto (hapltipo).
A replicao do DNA particularmente suscetvel introduo de
erros, sobretudo em sequncias repetitivas (STRs)
13.
Tcnicas adequada caraterizao de cada tipo de
polimorfismo
A tcnica de RFLPs efectuada em vrios passos:
PCR Digesto Enzimtica Electroforese
Quanto aos VNTRs podem ser detectados por PCR com recurso a um
primer marcado, detectando produtos amplificados por electroforese.
Aplicaes dos polimorfismos na clnica mdica e na
medicina forense
O estudo do conhecimento do genoma tem vindo a ser alcanado por
mltiplas vias, como estudos de associao, os estudos de ligao
gnica, a recombinao e a clonagem de DNA, a PCR e a
sequenciao, para alm dos estudos citogenticos clssicos e da
citogentica molecular. Para os estudos de ligao gnica, podem ser
usados as RFLPs, os VNTRs ou os SNPs.
Os polimorfismos so seleccionados de modo a que o padro de
bandas em estudo permita determinar o trajecto dos cromossomas
com origem em diferentes indivduos de uma famlia. Pela presena
do marcador (o polimorfismo) pode predizer-se, de forma indirecta, a
eventual ocorrncia ou ausncia da doena no futuro, pela ligao
daquele ao gene com a mutao patognica.

Na medicina forense, os RFLPs so usados para a identificao de

paternidades e de indivduos, enquanto na prtica clnica, tal como os
SNPs, permitem a deteco indirecta de mutaes, como j referido.
Os VNTRs possibilitam a realizao de fingerprinting de DNA de um
indivduo, sobretudo se se identificarem vrios VNTRs no mesmo
organismo.
15.
Vantagens e desvantagens dos diversos tipos de
polimorfismos quando aplicados medicina forense
Os VNTRs so mais rpidos e mais informativos que os RFLPs mas,
caso as sequncias em repetio ocorram em sequncias
intergnicas, no podem ser usadas como polimorfismos.
Os RFLPs so os polimorfismos menos usados em medicina forense
por serem poucos especficos, como os SNPs, pouco informativos.
16.
Indicaes, vantagens e desvantagens da
identificao de doentes e portadores por estudos
directos e indirectos
Nos estudos da natureza indirecta, destacam-se os de associao e os
de ligao gnica. Nos primeiros, compara-se incidncia de um
polimorfismo marcador na populao de indivduos afectados com a
incidncia na populao de controlo, tendo em conta que o marcador
no o responsvel pela doena. A taxa de mutao do alelo
estudado tem de ser baixa ou conhecida.
Vantagem dos estudos de associao:
No precisam de ligaes de parentesco;
Podem detectar efeitos genticos;
Podem estudar loci que codifiquem protenas relacionadas com a
doena.
Os estudos de ligao gnica permitem identificar a presena de
alelos que podem ser herdados em conjunto com um polimorfismo de
DNA que, pela proximidade entre ambos, funcione com marcador.
Vantagens dos estudos L.G.:
prefervel ao estudo directo em caso de heterogeneidade allica
para mutaes patognicas.
Desvantagens dos estudos L.G.:
Necessidade de haver um doente na famlia;
Nem sempre so informativos;

Resultados s vlidos para uma famlia;

Possibilidade de erro por recombinao;
Possibilidade de erro por falsa paternidade.
Os estudos directos so mais seguros, mas para se efectuarem
preciso que se conhea integralmente o gene causador da doena, o
que nem sempre acontece, j que existem inmeras possibilidades de
novas mutaes.
17.

Diferena entre mutao patognica e polimorfismo

Um polimorfismo acontece quando as formas alternativas de um

gene ou de uma sequncia intergnica, tm uma frequncia igual ou
superior a 1% numa populao. So consideradas variaes normais
numa populao, pelo que nenhuma das formas afecta
significativamente o seu portador. uma fonte de variabilidade. As
variaes so consideradas raras quando a frequncia menor que
1%. Os polimorfismos de DNA so herdados de uma forma
mendeliana, i.e., permitem mltiplas combinaes de pares de alelos
para um determinado lcus, em indivduos diferentes. No conduz a
patologias, por exemplo, ocorrendo em sequncias intergnicas, isto
, dando origem a uma mutao sinnima ou missense.
A mutao uma alterao patognica permanente provocada na
sequncia de DNA. Associa-se a uma elevada probabilidade de
doena. Podem ocorrer por substituio de bases ou por rearranjos.
As mutaes podem ser: espontneas, quando a probabilidade de
ocorrncia de uma mutao num gene depende de factores
intrnsecos (erros durante a replicao do DNA, depurinao,
desaminao, converso de citosina em timina), ou induzidas (mais
frequentes) quando a probabilidade de ocorrncia de uma mutao
num gene depende de factores extrnsecos mutagneos.
Sendo assim, um polimorfismo faz com que haja mais
susceptibilidade a doenas complexas e a mutao a doenas
monognicas.
Consoante as doenas, existem diversos limiares de mutaes que as
distinguem entre polimorfismos e patologias. Na doena de
Huntington, o limiar 36 repeties de CAG.
NOTA: Quando ocorrem mutaes, a reparao do DNA no o nico
mecanismo de resposta da clula: apoptose, ativao do
proteossoma,autofagia, necrose.
18.

Variantes

Variantes em regies reguladoras: alterao quantitativa (maior ou

menor transcrio)

Variantes em regies codificantes ou variantes em intres: alterao

qualitativa (protena diferente) ou quantitativa. (variantes em intres
se interferirem com o splicing, podem originar reteno de
sequncias intrnicas ou a eliminao de exes -> associadas a efeito
de frameshift e codes stop prematuros a jusante, quase sempre
patognicas)
As mutaes que ocorrem em exes alteram o RNAm e, na maioria
das vezes, a composio em aa das protenas. As mutaes em
regies no codificadoras, habitualmente, no afectam a composio
das protenas em aa. Mesmo as mutaes que ocorrem em exes
podem no afectar a sequncia de aa das protenas, sobretudo se
ocorrerem no terceiro nucletido de cada codo, o que, na maioria
das vezes, no altera o aa, devido degenerescncia do cdigo
gentico. Refira-se, no entanto, que as mutaes em regies no
codificadoras tambm podem afectar a expresso genica (eg. uma
mutao do primeiro intro do gene da globina que, ao provocar
splicing anormal, origina nveis reduzidos de RNAm para esta
globina, com aco patognica traduzida em talassmia ).
Variante gentica constitucional ou germinal: est presente desde a
formao do zigoto pelo que existe em todas as clulas do organismo.
Como tambm est presente nos gmetas, pode ser transmitida
gerao seguinte. As doenas hereditrias ocorrem por transmisso
de mutaes germinais.
Variante gentica somtica: mutao numa clula diferenciada. No
transmitida descendncia. A grande maioria dos cancros ocorre por
acumulao de vrias mutaes somticas numa clula.
Mosaicismo: existncia de duas ou mais linhas celulares com
diferentes constituies genticas (anomalia cromossmica e/ou
mutao) oriundas do mesmo zigoto. A anomalia ocorreu numa
clula, aps a 1 diviso do zigoto. Algumas clulas vo manter a
constituio gentica inicial; as clulas provenientes das mitoses da
clula mutada tm todas a mesma mutao. Poder ou no afetar as
clulas germinais.
Neomutao: diz-se de uma mutao que ocorre, de novo, numa
clula germinal. O gmeta mutado ir originar um zigoto com a
mutao em heterozigotia e, consequentemente, um indviduo
heterozigtico para uma mutao constitucional.

19.

Mutaes pontuais

As mutaes podem ser muito extensas, implicando alteraes do

nmero de cromossomas, ou da estrutura das mesmas, ou podem ser
de menor dimenso (mutaes genicas). Quando est envolvida s
uma base, designam-se mutaes pontuais. (podem resultar da

substituio de uma base por outra, ou da insero ou deleo de

uma nica base)
AA - aminocido

Transies quando uma purina substituda por outra purina, ou uma

pirimidina por outra pirimidina;
Transverses quando uma purina substituda por uma pirimidina ou
vice-versa;
Sinnimas substituio de uma base nucleotdica em posio que
no altera a codificao para o AA em questo, embora altere o codo. o
caso de muitas bases terceiras do codo, devido degenerescncia do
cdigo gentico; (mesmo com uma base diferente, codifica o mesmo
aminocido)
Missense substituio de uma base de forma a que o codo codifique
um AA diferente do original;
Nonsense converso de um codo que codifique um AA num codo
Stop;
Frameshift Formao de uma grelha de leitura diferente quando as
deleces ou inseres dizem respeito a um nmero de nucletidos no
mltiplos de 3 nova sequncia de codes a partir do local mutado;
(protena completamente diferente)
Dinmicas expanso do nmero de unidades repetitivas tipicamente
constitudas por tripletos. Esta expanso ocorre durante a meiose e durante
as fases precoces do desenvolvimento fetal por instabilidade mittica pszigtica.

20.

Mutaes Dinmicas

As mutaes dinmicas consistem na expanso do nmero de

unidades/sequncias repetitivas (microssatlites), tipicamente
constitudas por tripletos, presentes num determinado gene ou na sua
vizinhana.
Em condies normais, um indivduo portador de um nmero
reduzido de tripletos
repetidos sequencialmente, sendo denominadas de polimorfismos de
repetio (STRs ou microssatlites)
A expanso repetitiva do nmero de tripletos presentes no progenitor
ocorre durante a meiose durante fases precoces do desenvolvimento
fetal devido instabilidade mittica ps-zigtica, ou ainda durante as
duas fases.
Quando o nmero de repeties ultrapassa um limiar crtico a
mutao torna-se patognica, sendo esta a causa de vrias doenas
genticas. Na expanso de diferentes tripletos o limiar crtico
diferente. A transmisso das expanses correspondentes s mutaes
dinmicas pode ocorrer por via paterna e materna (eg. distrofia

miotnica), apenas por via materna (eg. sndroma do X-frgil) ou

apenas por via paterna (eg. Coreia de Huntington).
A severidade da doena e a idade a que os primeiros sintomas
surgem depende do
nmero de repeties do tripleto.
Para a generalidade destas doenas podem definir-se trs grupos de
alelos:
Normais: n de repeties inferior ao limiar de normalidade,
estveis
Pr-mutao: n de repeties confere instabilidade, podendo
ocorrer expanso na meiose, mas que ainda no se associam a
manifestaes clnicas tipicas (a expanso no afecta a
expresso normal do fentipo)
Mutao: n de repeties excessivo, instabilidade e tendncia
a expanso durante a meiose e com manifestaes clnicas da
sndroma.
O nmero de unidades repetitivas no se mantm constante durante
o processo de transmisso entre as geraes podendo aumentar ou
diminuir. A partir de um determinado nmero de tripletos, que varia
consoante as doenas, observa-se um efeito patognico em relao
com essa expanso.
As sequencias repetitivas so erros de emparelhamento durante a
replicao do DNA. A partir do limiar fica to instvel que aumenta
cada vez mais a cada meiose. Podemos dizer ento que as mutaes
dinmicas so a expanso patolgica do nmero de repeties.
(CAG) = 4- Cadeia molde 3 CAG CAG CAG CAG 5
(CAG) = 5- Cadeia nova 5 CAG CAG CAG CAG CAG 3
A dosagem genica poder ser importante, se a protena for um
receptor pertencente a uma via de sinalizao cujo grau de activao
determinante se as protenas competirem para um determinado
receptor ou enzima.
21.

Consequncias de mutaes na expresso gnica

A caracterizao da patogenicidade de uma mutao demonstrada

quando segrega com a doena em famlias, quando rara na
populao geral (inferior a 1%) e quando tm um efeito funcional na
protena resultante.
A gravidade das consequncias de mutaes depende das alteraes
que provocam a nvel da capacidade funcional das protenas que
codificam e do impacto dessa funo no organismo.
No que respeita aos efeitos das mutaes, estas podem ser
aleatrias, neutras ou benficas. Nas primeiras, esses efeitos
relacionam-se com a penetrncia (completa / incompleta / precoce) e
com a expressividade. Ao criarem desvantagens biolgicas para a

espcie, so naturalmente eliminados. Em mutaes neutras, o

portador no afectado e nas mutaes benficas, h vantagens
evolutivas para o portador.
As mutaes neutras e benficas incluem-se entre os mecanismos
responsveis pela diversidade humana.
Uma mutao pode ocorrer de novo numa famlia. Se esta originar
uma patologia que no afecte a capacidade reprodutiva, instala-se na
famlia em causa.
Quando uma mutao ocorre numa fase do desenvolvimento
ontognico posterior determinao celular que origina as clulas
germinais e no atinge clulas, a mutao no se transmite
descendncia. uma mutao somtica que, naquela famlia, afecta
apenas o indivduo em causa e origina uma eventual condio
espordica de doena (eg. mutaes somticas responsveis pelos
casos espordicos de cancro), estas mutaes podem ser letais e
levar morte da clula ou permitir a sua diviso, instalando-se no
genoma das clulas filhas.
Algumas mutaes no acarretam grandes problemas (eg,
daltonismo). Outras alteraes acarretam doenas graves (eg. Fibrose
qustica; Coreia de Huntington; algumas formas de cancro).
Pode acontecer que mutaes diferentes no mesmo gene originem
fentipos patolgicos diferentes (heterogeneidade allica).
Uma mutao pode afectar apenas uma funo ou, por outro lado,
provocar a alterao de diversas funes ou estruturas do organismo
(efeito pleiotrpico).
Mecanismos pelos quais uma mutao sinnima pede ser
patognica
A presena de um codo alternativo para um mesmo aa pode
interferir com a preciso e a velocidade da transcrio de RNAm e
com a velocidade e a preciso da traduo devido reduzida
disponibilidade de molculas de RNA de transferncia especficas.
22.

Fentipos dominantes ou recessivos

Protena: d origem aos fentipos

Nas mutaes dominantes, h expresso fenotpica em heterozigotia
(basta um alelo mutado). A natureza dominante pode ser devida a um
ganho/aumento de funo, aquisio de nova funo ou produo
de uma protena mutada com efeito txico ou haploinsuficincia
(embora haja heterozigotia (Aa), com perda de funo de um alelo e
produo de 50% de protena normal pelo outro alelo, o facto de a
quantidade de protena produzida no ser suficiente para manter a
funo normal, vai expressar-se como condio dominante)
Nas mutaes recessivas, apenas ocorre expresso fenotpica em
homozigotia para a mutao (2 alelos tm que estar mutados) (50%
da protena suficiente para assegurar a funo). natureza
recessiva associa-se a perda de funo motivada por uma mutao

que conduza inactivao fsica ou funcional do gene. Quando ambos

os alelos so mutados, h ausncia completa da protena a codificar,
instalando-se as respectivas condies patolgicas. Frequentemente
afeta protenas no estruturais, como enzimas e fatores de
coagulao. (Delees, frameshift, nonsense, translocaes,
inverses, missense)
Homozigtico para o alelo normal: 2 alelos normais; 100% protena
normal
Heterozigtico: 1 alelo normal e 1 alelo mutado; 50% protena normal
Homozigtico para o alelo mutado: 2 alelos mutados; 0% protena
normal

Dominante
o Protenas com efeito txico: Doena de Huntington
mutao dinmica ou expanso de tripletos; autossmica
dominante de penetrncia completa e manifestao
tardia; formam-se agregados de protena mutada no
ncleo e citoplasma dos neurnios; ocorre morte
progressiva dos neurnios. (Como nos doentes pode
ocorrer expanso do n de repeties na meiose, os
descendentes podem herdar um alelo mutado com maior
n de repeties e manifestarem a doena numa idade
mais jovem)
o Aumento da expresso (surgem vrias cpias de um
gene)
o Ativao de recetor
o Embora seja mais raro, as mutaes com perda de funo
tambm podem associar-se a fentipos dominantes
- Efeito dominante negativo: o alelo mutado
codifica uma protena no funcional (perda de funo)
mas que vai interagir com a protena codificada pelo alelo
normal impedindo a sua funo.
- Haploinsuficincia

A presena do gentipo patognico pode no dar origem ao fentipo

da doena. Ex: fenilcetonuria (teste do pezinho) (o ambiente
determinante)
23.
Causas endgenas e exgenas na origem de
mutaes.
A probabilidade de ocorrncia de uma mutao num gene depende
de factores intrnsecos (mutaes espontneas) e de factores
extrnsecos, mutagneos (mutaes induzidas) sendo estas muito
mais frequentes.
Factores Intrnsecos:
Extenso do gene;

Nmero e extenso de intres Maior probabilidade de erro no

splicing;
Tipo de bases presentes: em posies mais ocupadas por bases
pricas, h maior probabilidade de se sofrer depurinao de DNA; em
regies mais ocupadas por citosinas, h maior probabilidade de
ocorrerem mutaes por desaminao;
Presena de sequncias repetitivas nomeadamente tripletos,
maior probabilidade de se registarem mutaes dinmicas;
Agresso oxidativa do DNA por radicais livres.
Factores Extrnsecos:
Aco de agentes qumicos;
Incorporao no DNA de anlogos de bases azotadas;
Efeito da proflavina e de corantes de acridina, molculas que se
intercalam na cadeia nucleotdica, podendo provocar mutaes
frameshift;
Carcinogneos a provocar metilao ou modificaes covalente
no DNA;
Benzeno, formaldedo, nitrito de sdio, cloreto de vinilo ou
aflatoxina B1;
Radiaes ionizantes associadas a trocas de bases ou a quebra da
cadeia dupla de DNA;
Radiaes no-ionizantes a provocar ligaes covalentes entre
bases pirimdicas adjacentes.
24.

Reparao de mutaes

Na manuteno da integridade do genoma, participa a capacidade

discriminativa de DNA polimerase em relao ao emparelhamento
correcto ou incorrecto das bases na replicao da cadeia
complementar.
Envolvidos directamente na reparao de mutaes esto os
seguintes mecanismos:
Reparao directa capaz de remover dmeros de pirimidina;
Reparao por exciso de bases;
Reparao por exciso de nucletidos;
Reparao por erros de emparelhamento que ocorrem durante a
replicao de
DNA por incorporao de um nucletido errado ou por
insero/deleco de
sequncias resultante de um desvio de cadeias durante a sntese
de sequncias

repetitivas ou por erros em recombinao.

A deteco e reparao requerem a interveno de protenas MMR,
mismatch repair.
Actuam na mesma sequncia que o sistema anterior:
1. Reconhecimento do erro de emparelhamento;
2. Recrutamento de factores adicionais ao sistema MMR;
3. Identificao da cadeia anmala recm-sintetizada e exciso da
sequncia de DNA com 1-2 Kb onde se inclui o erro;
4. Ressntese da poro excisada.

25.
Exemplos de patologias associadas falncia
dos mecanismos de reparao
Anemia de Fanconi Deficincia no processo de exciso
Hereditariedade autossmica recessiva;
Pancitopenia progressiva, pigmentao cutnea, malformaes
congnitas, baixa estatura, risco aumentado para leucemia no
linfoctica aguda, carcinomas hepatocelulares e de clulas escamosas.
Ataxia Telangiectasia Paragem do ciclo celular
Hereditariedade autossmica recessiva;
Ataxia cerebelosa na infncia, telangiectasia, aumento da
sensibilidade aos raio-X, aumento de risco para leucemias e linfomas
antes dos 16 anos e carcinomas em idade posterior.
Sndrome de Bloom Deficincia na ligase de DNA
Hereditariedade autossmica recessiva;
Baixo peso ao nascer, baixa estatura, rash da face, aumento das
SCE, aumento de risco para leucemias e linfomas antes dos 25 anos e
carcinomas posteriormente.
Xeroderma Pigmentosum deficincia no processo de exciso
Hereditariedade autossmica recessiva;
Elevada sensibilidade aos UV, cancros mltiplos da pele, escaras
da crnea.
Sndrome de HNPCC deficincia no Sistema MMR (mismatch)
Hereditariedade autossmica dominante;
Risco aumentado para carcinoma colorrectal do endomtrio, do
estmago, das vias biliares, das vias urinrias e dos ovrios.

26.

Trs grandes grupos de doenas genticas

A determinao de um carcter ou doena pode ser:

Monognica quando devida a um nico gene (1,4%); alta
penetrncia; elevada recorrncia
Polignica quando se deve a diversos genes (0,6%);
Mutifactorial resulta da interaco entre as protenas
codificadas por diversos genes e factores ambientais (5,6%); fator
ambiental + fatores genticos; formas allicas comuns, baixa
recorrncia
27.

Hereditariedade autossmica dominante

O fentipo determinado pelo gentipo heterozigtico igual ao fentipo

determinado pelo gentipo homozigtico para a forma recrutada do alelo.
Na dominncia incompleta, um gentipo heterozigtico origina um fentipo
intermdio entre a homozigotia para o alelo normal e a homozigotia para o
alelo mutado.
Ambos os sexos so afectados;
Ambos os sexos transmitem a doena em iguais propores;
Deve observar-se pelo menos uma vez a transmisso entre indivduos
do sexo masculino;
A doena ou caracter manifesta-se em heterozigotia;
Transmite-se de modo vertical, encontrando-se em geraes sucessivas
da famlia;
Um individuo doente tem sempre um progenitor doente ou com o
caracter, a no ser que se tenha verificado uma mutao de novo;
Os filhos normais de um indivduo com caracter ou doena tero sempre
filhos normais se procriarem com um indivduo saudvel.

28.

Hereditariedade autossmica recessiva

A natureza recessiva de uma mutao traduz-se por perda de funo

do alelo mutado, este no se exprime. Em heterozigotia, conserva-se
50% da expresso pelo alelo normal, suficiente para assegurar a
funo do gene.
Heterogeneidade allica frequente: diferentes tipos de mutaes em
diferentes locais do gene, como delees, missense, nonsense, etc
Pais saudveis mas portadores tm 25% de probabilidade de terem
um descendente doete.
Ambos os sexos so afectados e transmitem doena em igual
proporo;

A hereditariedade horizontal: os casos aparecem geralmente

todos na mesma gerao, habitualmente numa nica fratria;
A taxa de consanguinidade dos progenitores de um indivduo
afectado habitualmente mais elevada que na populao geral.

29.
Expressividade varivel, penetrncia
incompleta, expresso tardia, pleiotropismo,
heterogeneidade gentica, neomutao e
mosaicismo gonadal e consequncias no
aconselhamento gentico.
Existem diversas variveis que dificultam a identificao da natureza
mendeliana de um carcter ou doena:

Mutaes de novo
A doena ou o caracter no est presente no progenitor e estabelecese nas geraes seguintes se no tornar invivel a reproduo.
Constitui o principal factor de risco quando a idade do progenitor
avanada.
Quando a mutao ocorre na gametognese, provvel que apenas
um dos descendentes exprima o fentipo correspondente, sendo
negligenciado o risco de ocorrncia em gestaes futuras. Por outro
lado, quando a mutao ocorre numa fase precoce da embriognese
das clulas germinais, pode formar-se um mosaicismo gonadal.
Aconselhamento gentico essencial distinguir entre uma
condio herdada e uma condio originada por mutao de novo,
tal como o tipo de hereditariedade associada patologia presente,
para calcular eficazmente o risco de recorrncia.
Mosaicismo gonadal
Diz respeito presena num indivduo de clulas com diferente
constituio gentica oriundas do mesmo ovo. H mltiplas
espermatognias ou ovcitos com a mutao e outras no-mutadas.
Assim, o gene pode ser transmitido descendncia. Quanto ao
portador, uma vez que a mutao no est presente em todas as
clulas somticas, no a expressa.
Heterogeneidade Gnica
Nestes casos observam-se fentipos clinicamente idnticos
provocados pela expresso de genes diversos: as mutaes
localizam-se em diferentes loci, mas a expresso clnica no
diferencivel.
Tomando como exemplo o casamento entre surdos-mudos
autossmicos recessivos, apenas 5% a 14% dos filhos viro a ter
surdez congnita. O nascimento de filhos saudveis demonstra que

h vrios genes responsveis pela surdez quando em homozigotia

para uma mutao recessiva. Partindo de dois loci homozigticos
recessivos, os descendentes sero heterozigticos para os loci e,
ento, com audio normal.
A heterogeneidade pode tambm ocorrer para um mesmo locus sob a
forma de heterogeneidade allica, tornando possvel a ocorrncia de
heterozigotos compostos.
Aconselhamento gentico o reconhecimento da heterogeneidade
e a identificao do tipo de hereditariedade so essenciais, mas o
diagnstico laboral habitualmente demorado e dispendioso.
Pleiotropismo
A mutao de um nico gene pode ter reflexos na expresso de
diversos fentipos caso a protena que ele codifique, actue em
diversos rgos do corpo humano.
Aconselhamento Gentico o reconhecimento do pleiotropismo no
progenitor pode permitir que a partir de uma nica manifestao,
ainda que menor, pertencente ao espectro de efeitos conhecidos da
mutao, seja possvel reconhecimento do portador dessa mutao
ou se suspeite de anomalias internas graves que exijam interveno
mdica.

Penetrncia Incompleta
A penetrncia de um alelo dada pela proporo de indivduos com
manifestaes de doena ou caracter num determinado universo de
indivduos portadores da doena (frao de vezes que uma
determinada forma de gene se expressa e influencia o fentipo;
situaes monognicas). A penetrncia completa quando o alelo se
exprime em 100% dos portadores e o alelo no-penetrante quando
no se expressa em heterozigotia.
A penetrncia pode ser precoce ou tardia, consoante a idade mdia
com que os indivduos exprimam o alelo em causa. a penetrncia
tardia que reduz a seleco natural, aumentando a frequncia da
doena na populao.
A penetrncia pode ser influenciada pela presena de outros genes ou
por factores ambientais, variando portanto com as famlias.
Expressividade Varivel
Refere-se intensidade com que o gene expresso, da que no
possvel estabelecer uma correspondncia directa entre o gentipo e
o fentipo. A expressividade varivel ao ponto de no ser possvel
detectar clinicamente no progenitor a mutao por as manifestaes
serem ligeiras. O alelo transmitido a um descendente e neste h
uma expresso grave da mutao.
Fenocpias
Um fentipo que mimetiza a expresso de um gentipo pode ser
produzido por aco de factores ambientais, independentemente de

uma alterao gnica especfica. Se este mecanismo ocorrer em mais

do que um membro de uma famlia, pode imitar uma condio
hereditria.
Aconselhamento gentico claramente essencial reconhecer uma
fenocpia associada doena e identificar os factores ambientais de
risco para os quais os indivduos desenvolverem a doena.
Teratogneos
Substncia ou agente externo ao genoma do embrio ou feto que
provoca um defeito no seu organismo durante o desenvolvimento
intra-uterino. Os teratogneos originam um padro especfico de
defeitos cuja intensidade varia consoante o momento do
desenvolvimento em que ocorreu a exposio e a quantidade da
substncia exposta.
Os teratogneos podem ser de natureza infecciosa, fsica, qumica,
medicamentosa ou de natureza metablica materna.
30.

Hereditariedade recessiva ligada ao cromossoma X

Como raro haver homozigotia para os loci do cromossoma X, as

doenas hereditrias recessivas ligadas ao X exprimem-se,
habitualmente, apenas nos indivduos do sexo masculino, excepo
as anomalias associadas a regies pseudo-autossmicas.
Nestas doenas, podem definir-se trs fentipos para as mulheres:
O correspondente presena de dois alelos normais;
O associado heterozigotia;
O associado a dois alelos mutados.
Nos homens, por outro lado, existem apenas dois fentipos:
O associado hemizigotia para o alelo normal;
O associado ao alelo mutado.
As caractersticas das doenas deste tipo permitem definir a
hereditariedade como oblqua:
Os homens so quase sempre os nicos
afectados;
A transmisso do alelo mutado aos filhos de
um casal verifica-se por mulheres portadoras
no-afectadas;
A transmisso da mutao entre
indivduos do sexo masculino no se
observa em geraes sucessivas, mas o
alelo pode ser transmitido a um neto
passando por uma filha portadora obrigatria.

31.
X

Hereditariedade dominante ligada ao cromossoma

Manifesta-se em mulheres heterozigticas e homozigticas e em

homens hemizigticos. A presena de um nico alelo mutado no sexo
feminino est associada a menor severidade do que no sexo
masculino, devido lionizao, apenas metade das clulas exprimem
o alelo mutado.
Apresenta algumas caractersticas:
Um homem doente transmite a
doena a todas as filhas, enquanto
os filhos so normais;
Uma mulher heterozigtica para
a mutao, que procrie com um
homem normal, transmite a doena
a 50% da descendncia;
Uma mulher homozigtica transmite a doena a todas os
descendentes;
Nas famlias h um maior nmero de mulheres afectadas
comparativamente ao nmero de homens.

32.
Hereditariedade mendeliana ligada ao
cromossoma Y
Tambm conhecida por hereditariedade holndrica:
S os homens
portadores da mutao no
cromossoma Y exprimem
e transmitem o gene, que
se manifesta sempre;
Todos os filhos do sexo
masculino de um homem
afectado recebem o alelo
mutado;
Em condies normais, de disfuno cromossmica e na ausncia
de recombinao anormal, nenhuma filha portadora.

33.
Situaes em que uma mulher pode ter
manifestaes de doenas recessivas ligadas ao X
A ocorrncia de mulheres doentes pode registar-se
Quando se verifica lionizao assimtrica que conduza a um
nmero de clulas superior a 50% que tenham o cromossoma normal
inactivado;
Em descendentes homozigticos para a mutao;
Em casos de monossomia parcial ou completa do cromossoma X
em que o herdado seja o alelo mutado.
Caso a mulher no seja homozigtica para a mutao, pode ainda
manifestar uma doena recessiva ligada ao X. Enquanto que em
doenas autossmicas recessivas todas as clulas produzem 50% de
protena normal, nestes casos, como a lionizao inactiva
aleatoriamente um dos cromossomas da clula, encontram-se 50% de
clulas a produzir a protena normal e outros 50% a no o fazer,
estando assim as mulheres em igual condio a um homem
hemizigtico para a mutao.

34.

Consequncias para o aconselhamento gentico

Face a um caso de doena recessiva ligada ao X, necessrio

esclarecer se a me portadora ou se se est perante uma mutao
de novo.
A condio de portadora obrigatria pode ser afirmada quando
estudos moleculares revelam uma mutao patognica no gene em
questo ou por uma histria familiar convincente (2 filhos ou 1 filho e
1 irmo doentes).
Nesse caso, o risco de recorrncia numa nova gravidez de 50% para
os descendentes do sexo masculino.

35.

Hereditariedade no-mendeliana

As condies de natureza hereditria podem ser consideradas como

mendelianas ou no-mendelianas. Dentro das condies nomendelianas, incluem-se a hereditariedade polignica, a
hereditariedade multifactorial, a hereditariedade mitocondrial, o
imprinting genmico, o digenismo, a dissomia uniparental e as
mutaes dinmicas.

36.

Hereditariedade mitocondrial

Mitocndria:

Molcula de DNA nica, circular, sem estar envolvida em

protenas, que se divide independentemente da diviso celular

Vrias cpias de uma nica molcula

Produo de energia pela clula

DNAmt codifica 37 sequncias: 2 RNAs ribossmicos, 22 RNAs

de transferncia, 13 polipeptidos

Em cada clula, para cada gene do mtDNA, temos mltiplos

alelos. No dizemos que h homo ou heterozigotia mas sim
homo ou heteroplasmia, consoante as vrias cpias so
idnticas ou apresentam variantes (polimorfismos ou mutaes)

Genoma mitocondrial: elevada densidade gnica; genes sem

intres; genes sobrepostos

no h nada a garantir uma distribuio equitativa pelas clulas

filhas (mitocndrias no tm que estar homogeneamente
distribudas pelo citoplasma)

A doena transmitida sempre por via materna (as mitocndrias

de origem paterna so eliminadas aps a penetrao do

espermatozide no ovcito);
Risco de transmisso imprevisvel;
Penetrncia e expressividade varivel;
A descendncia de uma mulher doente doente;
A descendncia de um homem doente saudvel;
Pode observar-se heterogeneidade dos indivduos afectados
devido heteroplasmia;
Os rgos so afectados de forma diversa em funo do tecido
preponderante.
A maioria das protenas da mitocndria so codificadas pelo DNA
nuclear e sintetizadas nos ribossomas citoplasmticos. S uma
minoria codificada pelo DNA mitocondrial e sintetizada nos
ribossomas do prprio organelo.
A hereditariedade mitocondrial apresenta a informao gentica
transmitida pelo DNA mitocondrial (Hereditariedade mitocondrial ->
genes do DNA mitocondrial).
Doenas mitocondriais hereditrias (genes nucleares mutados)
diferente de Doenas mitocondriais (gene mitocondrial mutado).
Associados presena deste numa clula, podem encontrar-se duas
condies: homoplasmia e heteroplasmia.
A homoplasmia traduz a presena de DNA numa clula, seja
normal ou mutado; DNAmt todo igual;

A heteroplasmia designa a condio em que podem coexistir

DNA mitocondrial normal e mutado na mesma clula; ovcitos
com diferentes contedos de DNAmt mutado;
clulas/tecidos/rgos com diferentes percentagens de DNAmt
mutado

37.
Mecanismos moleculares subjacentes s
particularidades das doenas de hereditariedade
mitocondrial
As mutaes de DNA mitocondrial desempenham um papel
significativo no desenvolvimento de doenas crnicas degenerativas,
particularmente em rgos que requerem elevados nveis de energia
como o crebro, os msculos estriados esqueltico e cardaco, entre
outros. As manifestaes clnicas resultam de uma reduo
acentuada da produo de energia mitocondrial como consequncia
de um aumento de molculas de DNA mitocondrial mutado.

38.
Principais caractersticas de doenas de
hereditariedade mitocondrial
Encefalomiopatia mitocondrial familiar doena que cursa

com epilepsia mioclnica, miopatia, surdez, demncia, ataxia,

hipoventilao e cardiomiopatia;
Neuropatia ptica hereditria de Leber deve-se a
alteraes de protenas envolvidas na cadeia de transporte de
electres. O primeiro sintoma a aparecer a perda de viso central
em ambos os olhos simultaneamente, seguido de escotoma central.
Desenvolve-se habitualmente entre os 20 e os 30 anos e as
propores de indivduos de sexo masculino relativamente aos do
feminino afectados de 4 para 1.

39.
Dificuldades de aconselhamento gentico de
doenas de hereditariedade mitocondrial
Nos casos em que h heteroplasmia de uma mulher afectada, no
possvel prever o que acontece na descendncia, j que se podem
herdar apenas mitocndrias com DNA normal, mutado ou uma
mistura de ambos em propores variveis. A expressividade pode
ento variar entre irmos devido a mutaes de diversa severidade,
em diferentes genes. Por outro lado, a severidade pode ainda variar
consoante o nmero de mitocndrias com DNA mutado em cada
rgo, com a percentagem de clulas mitocondriais mutadas e com o
reflexo das deficincias provocadas nesses rgos para o fentipo
doente.

40.

Imprinting

O imprinting consiste numa modificao epigentica da expresso genica

que inibe a expresso de um alelo em geraes sucessivas, em funo do
sexo do progenitor que o transmite. Cria haploidia funcional localizada a um
locus.
Designa-se por imprinting materno o processo em que a inactivao de um
alelo resulta da sua passagem por um progenitor do sexo feminino e por
imprinting paterno se a
inactivao ocorreu no
progenitor masculino.

A inibio da expresso
genica ocorre a nvel da
transcrio por metilao
das bandas de citosina em
regies reguladoras do
gene. A metilao ocorre
durante a gametognese e
mantm-se estvel durante
as divises mitticas,
atingindo apenas algumas
regies cromossmicas
especficas
A expresso fenotpica no mendeliana. O fentipo pode ser
afectado em termos de expressividade, idade de incio ou natureza
dos sintomas. Por acontecer que o imprinting se verifique em apenas
alguns rgos do organismo, ou que a sua expresso seja monoallica em alguns tecidos e bi-allicas noutros. Pode tambm revelarse somente em algumas fases do desenvolvimento.
Exemplos:
Sndromes de Angelman (envolve genes de imprinting paterno e
expresso monoallica materna), de Pradder-Willi (envolve genes de
imprinting materno e expresso monoallica paterna) e de BeckwithWideman;
Distrofia miotnica;
Coreia de Huntington;
Diabetes juvenil;
Retinoblastoma;
Tumor de Wilms;
Leucemia mielide crnica.
O imprinting genmico pode estar subjacente ao aumento de
determinao dos cancros na criana, como os referidos. A
inactivao de um dos alelos de um locus antioncognico seria
herdado por imprinting, a inactivao ou perda do alelo funcional

restante ocorreria posteriormente, conduzindo a homozigotia

recessiva do ponto de vista funcional.

41.
Associao entre dissomia uniparental e
patologia
A dissomia uniparental pode ocorrer por heterodissomia ou por
isodissomia. Na heterodissomia, o complemento cromossmico
diplide constitudo por um par de cromossomas homlogos que
provm do mesmo progenitor. Deve-se no-disjuno dos
cromossomas na primeira diviso da meiose. Na isossomia, o par de
cromossomas tem tambm origem num nico progenitor, mas resulta
da duplicao de um dos homlogos, devendo-se no-disjuno na
segunda diviso da meiose.
Caso ocorra heterodissomia ou isodissomia uniparental em genes
sujeitos a imprinting, podem desenvolver-se doenas por falta de
expresso do gene inactivado ou por haver expresso de dois alelos
idnticos porque no ocorreu imprinting.
42.

Hereditariedade polignica

Quando o fentipo resulta do efeito parcial e aditivo de mltiplos

genes de forma independente de meio ambiente, em que cada um
tem um efeito menor e no interagem entre si. Nestes casos, no h
dominncia nem recessividade. Ex.: Cor do olhos, como um carcter
que resulta exclusivamente da quantidade de melanina produzida
pela ris.
43.

Hereditariedade multifactorial

Quando resulta de efeito aditivo de vrios genes e da interaco

entre o produto gnico e o meio ambiente. A conjugao diferenciada
dos factores ambientais e genticos associados condio ambiental
determina a maior ou menor susceptibilidade de cada indivduo
desenvolver a doena/carcter em causa liability. Geram-se
frequncias fenotpicas passveis de se distriburem numa cura
normal, delimitando-se uma linha a partir da qual os indivduos tm
uma expresso do carcter considerada anormal ou h manifestao
da doena: prevalncia. Se estiver presente uma condio
hereditria, a curva desloca-se para a direita, aumentado a
percentagem de indivduos direita desse limiar.
Exemplos:
Alcoolismo;
Obesidade;
Doena coronria cardaca;

Atraso mental;
Alzheimer;
Diabetes Mellitus;
Cancro;
Doenas psiquitricas;
Hipertenso arterial.

44.
Quantificao da contribuio gentica para os
traos multifactoriais
possvel definir um grau de concordncia para um determinado
trao ou doena pela proporo de pares de gmeos em que h
coincidncia na expresso fenotpica em relao ao total de gmeos.
A partir da concordncia, possvel determinar a hereditabilidade do
trao ou doena devido componente gentica numa condio
multifactorial. O valor de hereditabilidade o dobro da diferena
entre os valores encontrados para os gmeos verdadeiros e para os
falsos.
45.
Factores que interferem na avaliao de risco de
recorrncia das doenas de hereditariedade
multifactorial.
O aumento do risco de recorrncia de uma condio multifactorial
depende de:
Severidade da doena;
Precocidade no aparecimento da doena;
Incremento o grau de parentesco em relao ao indivduo
afectado;
Sexo do familiar afectado quando a incidncia diferente em
cada sexo. H um risco maior quando o indivduo afectado do sexo
em que a doena mais rara;
Prevalncia da doena na populao;
Hereditabilidade.

46.

Consanguinidade no aconselhamento gentico

Em casos consanguneos, a probabilidade de um filho herdar as duas

cpias de um mesmo gene que tenha sofrido uma mutao maior
que na populao em geral, podendo as consequncias ser
dramticas o risco de alteraes graves que incluem atraso mental
e epilepsia cerca de quarenta vezes maior que o da populao em
geral. Habitualmente, esto em causa algumas formas tambm de

surdez, cegueira, fibrose qustica, doenas metablicas,

drepanocitose ou talassmia.
47.
Coeficientes de consanguinidade e de
endocruzamento
o Coeficiente de consanguinidade
Define a probabilidade de duas pessoas num mesmo locus terem
herdado o mesmo gene de um ancestral comum. Para o calcular,
contam-se as linhas que unem cada indivduo a um ancestral comum.

o Coeficiente do Endocruzamento
Define a proporo de loci para os quais o
indivduo homozigoto por descendncia;
probabilidade de os dois alelos de um locus
serem idnticos num descendente de um
acasalamento consanguneo.

48.
Populaes em que a consanguinidade constitui
um risco para doenas especficas

49.
Explicar as consequncias da lei de Hardy-Weinberg.

A frequncia de dois alelos tende a manter-se constante ao longo das

geraes. Se dois alelos A e a tiverem respectivamente a frequncia
de p e q e forem os dois alelos para o locus em causa (p + q = 1),
aps uma gerao de acasalamento ao acaso, os trs gentipos AA,
Aa e aa, encontram-se em equilbrio nas propores relativas. O
equilbrio de Hardy-Weinberg .
Para um locus ligado ao cromossoma X, o equilbrio s atingido ao
fim de vrias geraes. Para dois loci, o nmero de geraes
necessrias ainda maior, dependendo da fraco de recombinao.

50.

Frequncia allica

a razo encontrada entre o nmero total de cpias de um

determinado alelo e o nmero total de alelos na populao
considerada.
Quando o nmero de loci for maior que um, o nmero de gentipos
ser , sendo o nmero possvel de gentipos para cada locus,
conforme o nmero de alelos, e o nmero de loci implicados.
Para determinar a frequncia

Exemplo: uma populao de 40 indivduos em

que:
allica:
105 tm homozigotia para o alelo A;
200 tm homozigotia para o alelo a;
95 tm heterozigotia Aa.

Alelo A: 2 x 105 + 1 x 95 = 305

Alelo B: 2 x 200 + 1 x 95 = 495
Sendo a soma dos dois alelos
igual a 800, temos:
pA = 305/800 = 0, 38

51.

pB = 495/800 = 0,62

Frequncia genotpica

Para a calcular, segue-se o equilbrio de Hardy-Weinberg, em que

ao gentipo
AA corresponde
O clculo do nmero de indivduos com cada gentipo obtm-se
multiplicando o nmero total e indivduos estudados pela
frequncia determinada para cada gentipo.

52.
Situaes que interferem com a lei de HardyWeinberg:
Migrao: a entrada de uma determinada percentagem de genes

numa populao altera a frequncia genica verificada antes da

migrao;

Mutao: aparecimento de um gene novo numa populao

constitui fonte de variabilidade gentica;
Seleco: seleco de um alelo em detrimento de outro cuja
ocorrncia diminui a sua capacidade de procria. Traduz-se na
possibilidade de um gene mutado passar gerao seguinte, em
comparao com o normal;
Equilbrio entre seleco e mutao: a frequncia de um alelo
mutado o resultado do equilbrio estabelecido entre a eliminao
por seleco natural e a sua ocorrncia de novo;
Deriva gentica: fixao dos alelos que ocorrem numa
populao pequena. Teoricamente, muitos dos alelos possveis numa
grande populao, nunca chegam a ocorrer em isolados
populacionais;
Acasalamento por escolha: quando os casamentos so
organizados por fentipos, tendendo a ter o gentipo tambm
semelhante. Aumenta a proporo de homozigotos na populao;
Endogamia: acasalamento entre consanguneos.

53.

Conceito de vantagem heterozigota

Indivduos heterozigotos apresentam maior variabilidade gentica,

podendo os seus descendentes sobreviver mais facilmente face a
uma alterao do meio. Alm disso, no esto sujeitos manifestao
de doenas de hereditariedade autossmica recessiva.

54.
reas de farmacogentica, Ecogentica e erros
inatos do metabolismo
Independentemente do trao comum das condies tradicionalmente
estudadas sob a designao de metabolopatias, foi feito um
enquadramento diverso para melhorar a interveno preventiva e/ou
teraputica, valorizando-se o processo que conduz reaco adversa:
Farmacogentica: casos em que a reaco adversa resulta da
exposio a factores ambientais sem fins farmacolgicos, como a
dieta;
Erros inatos do metabolismo: podiam ter sido integrados na
ecogentica, mas foi mantida uma abordagem autnoma por serem
demonstrativos da forma como se desenvolvem as doenas do
metabolismo.
55.
Exemplos de adaptaes ao meio dependentes de
polimorfismos
A Ecogentica estuda a variabilidade das respostas individuais
geneticamente determinadas a agentes ambientais. As diferenas

interindividuais devem-se aos polimorfismos genticos e a alelos

mutantes raros. Esta variabilidade tradutora da adaptao ao meio
e conflui na combinao dos alelos que se estabelecem no fundo
gentico da populao. o caso do favismo ou da deficincia em
G6PD.
56.
Exemplos de factores do meio que modifiquem a
expresso de mutaes patognicas
Os factores ambientais so agentes primordiais na seleco dos
indivduos, em parte devido s condies de natureza multifactorial.
Nestes factores incluem-se os produtos alimentares, os produtos
ambientais, os txicos produzidos por fungos e variados agentes
fsicos, qumicos e infecciosos.
Na interaco por indivduo/meio, interagem factores que;
Promovam o desenrolar de uma srie de etapas que medeiam
entre o incio da reaco e a manifestao da doena;
Aumentem a concentrao de substncia activa no local activo;
Aumentem a reaco das molculas alvo no organismo com
substncias qumicas que origine uma resposta nefasta.
57.
Interferncia da variao gentica na resposta a
frmacos
Quando os polimorfismos esto presentes em loci que codificam
enzimas envolvidas na actividade de agentes teraputicos e a
actividade enzimtica diversa em funo do polimorfismo presente,
podem registar-se variaes significativas da actividade fisiolgica do
produto usado, determinadas geneticamente.
Da interaco dos frmacos com as enzimas envolvidas no seu
metabolismo podem ocorrer efeitos adversos, como uma reduzida
aco do frmaco com ausncia do efeito teraputico esperado, uma
resposta fisiolgica exagerada, efeitos colaterais ou o
desencadeamento de efeitos caractersticos de doenas
geneticamente determinadas.
58.
Situaes em que os frmacos possam interferir
com mutaes patognicas
Quando as mutaes se manifestam apenas no caso de os seus
portadores contactarem com determinadas substncias, designam-se
mutaes condicionadas.
o caso da deficincia de G6PD, em que h produtos
medicamentosos que provocam reaces adversas, como sulfonas,
sulfonamidas, anlogos da vitamina K, etc.
59.

Papel da gentica na terapia personalizada

O avano do conhecimento no mbito da farmacogentica permite

antever a possibilidade de a prescrio de medicamentos vir a ser
feita de medo personalizado, recorrendo-se genotipagem por SNPs.
Pode igualmente contribuir para o desenho e desenvolvimento de
novas molculas com finalidade teraputica.
60.
Mecanismos patognicos dos erros inatos do
metabolismo
As metabolopatias consistem num extenso grupo de perturbaes
hereditrias causadas por mutaes em genes que codifiquem
enzimas envolvidas em vias metablicas. As alteraes genicas
podem traduzir-se.
- Na ausncia de protena ou na produo de pequenas quantidades,
quer seja por um codo STOP na regio proximal do gene, por
alteraes do splicing ou instabilidade do mRNA;
- Na produo de uma enzima anormal com pouca ou nenhuma
actividade em relao ao substrato.
61.
Diferentes formas de apresentao dos erros inatos
de metabolismo
Os mecanismos patognicos anteriores podem originar bloqueios
metablicos e alteraes patolgicas por:
- Acumulao do precursor no metabolizado a montante, podendo
exercer efeitos txicos por acumulao de grandes quantidades ou
acumular-se no interior de organelos;
- Produo de molculas txicas por activao de vias metablicas
alternativas;
- Deficincia de molculas resultantes do metabolismo que funcionem
como substrato em reaces subsequentes;
- Perturbao de mecanismos de regulao do metabolismo por
feedback.
62.
Etiologia da fenilcetonria, o seu mtodo de
rastreio e a teraputica.
O bloqueio na posio 1 d origem fenilcetonria, por ausncia da
fenilalanina hidroxilase, enzima 1. A activao da via alternativa
origina cido fenilpirvico e, subsequentemente, os cidos
fenilacettico e fenil-lctico.
A forma mais comum de detectar as FCU decorre da realizao de
rastreios aos recm-nascidos. A partir de uma gota de sangue
recolhida no quarto dia de vida, em papel mata-borro, feito o teste
de inibio do crescimento bacteriano de Guthrie, sendo enviada
pelos seus pais para o Instituto de Gentica Mdica Jacinto
Magalhes.
Deve ser imediatamente iniciada uma dieta pobre em fenilalanina
para prevenir o desenvolvimento de atraso mental. Os valores devem
ser mantidos entre 2 mg/dL e 6mg/dL durante toda a vida. A dieta

deve ser estendida aos edulcorantes artificiais, como o espartamo,

tambm metabolizados para fenilalanina.
63.

Anomalia congnita

Anomalia congnita uma alterao estrutural ou funcional

decorrente de perturbaes no desenvolvimento fsico presentes ou j
determinadas in utero ou no momento do nascimento, que no seja
originada por traumatismo durante o parto.
As anomalias congnitas dividem-se em anomalias congnitas major
(3% dos recm-nascidos) e as anomalias congnitas minor ( 15% dos
recm-nascidos). As primeiras so defeitos estruturais com relevncia
mdica ou esttica, enquanto que as outras so desprovidas dessa
relevncia. Em 20% dos casos com anomalias congnitas minor
mltiplas, observam-se, concomitantemente, anomalias congnitas
major.
Em funo do mecanismo de origem, as anomalias congnitas
classificam-se em malformaes, associaes, sequncias,
disrupes, deformaes ou em diplasias.
o Malformaes
Defeito morfolgico ou estrutural de um rgo, parte de um rgo ou
de uma regio do organismo que resulta de um erro primrio e
precoce do desenvolvimento embrionrio. Quanto mais precocemente
ocorrer esse erro, mas graves e complexas so as consequncias. De
facto, se ocorrer antes do 23 dia de gestao, raramente os fetos
chegam ao parto.
Os rgos mais frequentemente atingidos por malformaes major
so o crebro, o corao, os rins e as vias urinrias e os membros.
Quando um determinado grupo de anomalias primrias ocorrem num
indivduo e estabelecem um padro que se repete noutros indivduos,
e estando relacionadas patogenicamente, a condio designa-se
como uma sndrome.

o Associaes
Grupo de malformaes que se verifica concomitantemente no
mesmo indivduo e que se repete noutros. Difere de sndrome por no
se encontrar uma relao causa-efeito entre as anomalias.
Habitualmente, no de natureza gentica, pelo que o risco de
recorrncia baixo.
Uma associao frequentemente designada pelo acrnimo
constitudo pelas primeiras letras das palavras das palavras que
traduzem as anomalias consideradas.
o Sequncias

Condies em que duas ou mais anomalias congnitas se

estabelecem uma aps outra, secundariamente a uma anomalia
inicial nica. Esta pode ser uma malformao, uma disrupo ou uma
deformao.
o Disrupes
Defeito morfolgico de um rgo ou de uma regio do organismo que
resultou das paragem ou interferncia de um processo de
desenvolvimento originalmente normal. Os factores extrnsecos
podem ser isqumia, infeco, radiao, agresso teratognica ou
traumatismo. Afecta 1 a 2% dos recm-nascidos.
o Deformaes
Alteraes da forma ou da posio de partes do organismo causadas
por foras mecnicas exercidas no organismo por um longo perodo
de tempo. Tais foras podem ser intrnsecas (defeitos do tecido
conjuntivo, p boto por miopatia, etc. ) ou extrnsecos (gravidezes
mltiplas, etc).
As deformaes surgem numa fase tardia do desenvolvimento uterino
do feto, sendo a causa mais comum a falta de movimento. Afecta 2%
dos recm-nascidos.
o Diplasias
Defeito primrio que envolve uma m organizao das clulas num
tecido ou de um tecido numa estrutura. So atingidas as diversas
partes do corpo em que esses tecidos estejam envolvidos.
Causas:
multifactorial: implica factores genticos e factores ambientais.
Risco de recorrncia varia entre 2 e 5%.
monognica: risco de recorrncia para condies A.R. ou
recessivas ligadas ao X de 25% e para as A.D. de 50%.
monossmica: anomalias congnitas em que esto envolvidas
aneuploidias completas ou parciais dos cromossomas. Risco de
recorrncia atinge 100% quando um progenitor tem uma
translocao robertsoniana do cromossoma envolvido na
trissomia.
teratognica: agente capaz de provocar anomalias congnitas
de forma ou funo por perturbao do desenvolvimento
normal do feto. Na ausncia da exposio ao teratogneo na
nova gravidez, no h risco de recorrncia.
Devido a doenas maternas.
64.

Estudo citogentico

O pedido de um caritipo deve ser sempre acompanhado de uma

histria clnica cuidada e que especifique a razo desse pedido. So
indicaes para um pedido de um caritipo:

Suspeita de uma anomalia cromossmica;

Estudos familiares em que h um rearranjo cromossmico
conhecido;
Anomalias congnitas mltiplas, atraso de crescimento ou atraso
mental;
Alteraes da diferenciao sexual;
Histria de abortos de repetio;
Amenorreia primria ou menopausa precoce;
Neoplasias hematolgicas;
Atraso mental com incidncia familiar em indivduos do sexo
masculino.
Para a concretizao de um estudo citogentico, podem usar-se
clulas de diferentes tecidos, como os fibroblastos obtidos por biopsia
de pele ou clulas da medula ssea, linfcitos de sangue perifrico,
clulas de descamao de mucosas, etc. As clulas so diludas numa
cultura adequada qual se adiciona um mitogneo para estimular a
sua proliferao e tambm um produto antimicrotubular (colchicina
ou colcemida) para que as clulas interrompam o ciclo em metfase.
Fixa-se depois a mistura com cido actico e etanol. O processo de
colorao varia consoante o objectivo de estudo.
Actualmente, a citogentica combinada com estudos moleculares, o
que aumenta as possibilidades de situaes em estudo: possibilita ir
alm do estudo de cromossomas metafsicos e detectar anomalias
cromossmicas em clulas interfsicas.
Fish, hibridao in situ recorre a sondas de DNA especficas para
detectar determinadas sequncias no genoma. Os resultados surgem
aps 2/3 dias, vantagem em relao aos 15 dias dos estudos de
citogentica convencional. Permite inferir cromossomopatias
numricas, microdeleces e translocaes especficas;
Hibridao genmica comparativa no necessrio que as
clulas do doente estejam em diviso. Assenta na hibridao
competitiva de uma mistura equimolecular de dois tipos de DNA, um
do doente e outro controlo, marcados com fluorocromos diferentes. A
mistura aplicada sobre uma lmina em condies de hibridao in
situ. Na ausncia de anomalias do paciente, as quantidades so
iguais e a colorao uma mistura dos dois fluorocromos; caso o
doente apresente trissomias, a quantidade de DNA maior que a do
de controlo e a regio anormal ter a cor do fluorocromo que marca o
DNA doente; se se registar monossomia, a regio cromossmica ou o
cromossoma em causa ser da cor do fluorocromo do DNA controlo.
Assim, este mtodo permite detectar duplicaes e deleces;

PCR in situ procedimento semelhante ao do mtodo de PCR.

possvel detectar DNA viral, proviral, rearranjos de DNA e
translocaes.
65.

Alteraes numricas

A um complemento cromossmico normal designa-se euploidia e

corresponde a 46 na espcie humana, diplide 2n.
Poliploidia: nmero de cromossomas mltiplo de n, mas no 2n.
3n triploidia, 4n tetraploidia, (). Zigotos poliplides do origem a
situaes de anasarca com placentas volumosas e so letais
precocemente;
Aneuploidia: nmero de cromossomas difere de 2n por um ou
mais cromossomas, sem ser mltiplo de 2n; monossomia (2n-1),
trissomia (2n+1), tetrassomia (2n+2). responsvel por cerca de
50% dos abortos espontneos.
A aneuploidia pode resultar de anomalias na mitose por atraso na
migrao do cromossoma para o plo da clula, ou na meiose por no
disjuno, o que ento origina um mosaico duas linhas celulares
provenientes do mesmo zigoto. Na dissomia uniparental, os dois
cromossomas homlogos tm origem no mesmo progenitor. As
anomalias numricas podem tambm surgir, embora mais raramente,
por quimerismo clulas provenientes de dois zigotos diferentes.
O facto de os ocitos permanecerem vrias dcadas em profase,
envelhece-os e, quanto mais tarde forem formados, maior o risco de
no-disjunes meiticas, resultando em trissomias ou em
monossomias.
66.

Alteraes estruturais

Deleces perda de um segmento acntrico de um cromossoma

monossomia parcial. Podem ser terminais ou intersticiais. Quando
ocorrem duas quebras terminais, pode ocorrer fuso dos topos
adesivos e formar-se um cromossoma em anel, que frequentemente
se perde aps alguns ciclos celulares, originando monossomia de
algumas clulas e ento mosaicismo. O risco de recorrncia
negligencivel;
Duplicaes existncia de duas cpias de um mesmo segmento
cromossmico. O risco de recorrncia baixo, a no ser que um dos
progenitores apresente um rearranjo inverso ou translocao;
Isocromossomas o material dos dois braos dos cromossomas
de igual constituio, como um espelho a partir do centrmero, o
outro brao perde-se. A anomalia pode ter tido origem na diviso
central do centrmero na meiose ou mitose. O risco de trissomia para

os descendentes de 100%, todos os gmetas produzidos sero

nulissmicos ou dissmicos;
Inverses duas quebras seguidas de uma rotao de 180 do
fragmento cromossmico. Podem ser paracntricas ou pericntricas.
O risco de anomalias na descendncia elevado;
Translocaes podem identificar-se trs tipos de translocaes:
o Robertsonianas ocorre entre cromossomas acrocntricos. A
quebra ocorre no centrmero, os braos curtos perdem-se aps
algumas divises celulares e os braos longos fundem-se e
originam uma nova forma de cromossoma, sendo o caritipo
45,XX ou 45,XY. O portador tem um fentipo normal, pois nos
braos curtos h apenas heterocromatina, mas os gmetas
produzidos so cromossomicamente anormais;
o Recprocas intercmbio de 2 fragmentos entre cromossomas
no-homlogos, estabelecendo-se um rearranjo equilibrado. No
emparelhamento meitico podem formar-se quadrivalentes com
segregao anormal durante a meiose, da a infertilidade e
abortos espontneos repetidos. O risco de recorrncia dos
portadores de 20-30%;
o Insercional um fragmento cromossmico muda de local dentro
do mesmo cromossoma ou para outro. H um risco elevado da
descendncia ter anomalias.
Autossomopatias: Doena resultante de uma anomalia
cromossmica localizada num dos autossomas
67.

Trissomia 21

Fentipo: hipotonia muscular, braquicefalia, rosto redondo,

orelhas mal formadas, manchas de Brushfield na ris, estrabismo,
epicantos, nariz pequeno e achatado, boca aberta e protuso da
lngua, palato alto, estreito e arqueado, mandbula hipoplsica,
plpebras orientadas obliquamente para cima e para fora, aumento
de plo na nuca, reflexos de Moro diminudos, atrsia duodenal, maior
susceptibilidade a infeces, leucemia, atraso mental, baixa estatura,
hiperflexibilidade das articulaes, displasia da plvis
Prognstico:
o Cerca de 70% dos embries com trissomia 21 abortam
espontaneamente.
o A quase totalidade dos doentes que vivem para alm dos 40
anos manifesta Doena de Alzheimer.
o Esperana mdia de vida menor que a da populao geral.
93-95% dos casos de Sndrome de Down so devidos presena
de um cromossoma 21 supranumerrio num dos gmetas originado
por no disjuno meitica. Em 90% dos casos, o cromossoma
supranumerrio de origem materna e em 5-7% tem origem em no

disjuno da meiose paterna. 75% das vezes, a no disjuno ocorreu

na primeira diviso da meiose. Nestes casos, o risco de recorrncia
altamente influenciado pela idade materna.
3-4% das situaes devem-se a translocaes robertsonianas.
Teoricamente, um indivduo portador de uma translocao
robertsoniana equilibrada entre o cromossoma 21 e um do grupo D,
ou entre 21 e 22, pode gerar 1/3 dos descendentes com SD, outro 1/3
de indivduos normais, mas portadores de translocao equilibrada e
outro com um complemento cromossmico normal. Contudo, o risco
bem menor devido ao aborto precoce. O risco de 2,5% se o pai for
portador da translocao e de 10-15% se for a me. Se t(21,21), risco
de 100%. Nos casos de translocao recproca envolvendo os dois
cromossomas 21, risco de 10%.
2,5% dos casos devem-se ao mosaicismo, acontecimento pszigtico. A sua origem mais comum a perda de um cromossoma 21
supranumerrio em algumas clulas de um embrio inicialmente
trissmico, ou por no disjuno mittica de um embrio outrora
cromossomicamente normal. Visto ser um motivo ps-zigtico, no h
qualquer alterao cromossmica nos progenitores e o risco de
recorrncia inferior a 1%.
68.

Trissomia 18

Fentipo: hipotonia muscular, seguida de hipertonia, p boto com

calcanhar proeminente, unhas hipoplsicas, dedos da mo em flexo
com cavalgamento do 2 sobre o 3 dedo e do 5 sobre o 4, occipital
proeminente, orelhas malformadas e de baixa implantao,
microgratia, esterno curto, boca pequena, dolicocefalia, atraso
mental, atraso de crescimento, onfalocelo, cardiopatia congnita.
Prognstico: sobrevivncia rara para alm dos 6 meses de vida.
69.

Trissomia 13

Fentipo: holoprosencefalia, microcefalia, microftlamia, ciclopia,

agenesia do corpo caloso, arrinencefalia, hidrocefalia, coloboma da
ris, deformaes do couro cabeludo, orelhas malformadas, fenda
labial e/ou palatina uni ou bilateral, polidactilia das mos e dos ps,
malformaes orgnicas mltiplas, crescimento deficiente.
Prognstico: sobrevivncia rara para alm dos 6 meses.
Heterocromossomopatia
70.

Sndrome de Turner

Fentipo: pescoo curto e largo, excesso de pele na nuca,

linfodema das mos e dos ps, hipoplasia das unhas, baixa
implantao das orelhas e do cabelo, pregas alares, trax em escudo,

palato alto e arqueado, baixa estatura, osteoporose, cubitus valgus,

malformaes cardacas e renais, impuberismo, esterilidade, doenas
auto-imunes, obesidade, diabetes. QI est dentro dos limites normais,
mas pode haver perturbaes da percepo espacial e do
comportamento social, especialmente quando o cromossoma X de
origem materna.
Prognstico: embries e fetos com este caritipo 45,X tm
pouca viabilidade, menos de 1% sobrevive at ao parto. Dos
indivduos que nascem, muitos tm mosaicismo placentar. Mes com
mosaicismo somtico e gonadal podem ter filhos com S. Turner por
anomalia herdada.
Tratamento:
o Administrao da hormona de crescimento.
o Administrao de ciclos de tratamento com estrognios e
progesterona.
o Gonadectomia se presena de cromossoma Y.
o Cirurgia cardiotorcica e ecocardiogramas de 3 em 3 anos.
o Procriao medicamente assistida.
45,X 80% das vezes por no-disjuno meitica paterna:
o 45,X/46,XX ou 45,X/46,XY mosaicismo;
o 46,X, i(Xq) isocromossoma do brao longo do X;
o 46,X, i(Xp) isocromossoma do brao curto do X;
o 46,X, r(X) cromossoma em anel;
o 46,X, del(Xq) deleco do brao longo do X;
o 46,X, del(Xp) deleco do brao curto do X.
71.

Sndrome de Klinefelter

Fentipo: deficiente desenvolvimento dos caracteres sexuais

secundrios, impotncia, esterilidade, ginecomastia, maior risco de
cancro da mama, alta estatura, osteoporose, tumor de clulas
germinais, diabetes, lceras ppticas, enfisema pulmonar, sem atraso
mental, mas QI menos elevado, dificuldade de aprendizagem.
Prognstico: normal.
Tratamento:
o Suplementos de testosterona.
o Cuidados mdicos e educativos suplementares.
o Vigilncia da prstata a partir dos 30 anos de idade.

Manifestaes fenotpicas pouco aparentes: hipertelonismo,

anomalias esquelticas, QI dentro do normal, mas ainda diminudo
que o dos irmos, dificuldade de aprendizagem.
o 47,XXY trissomia em 85% das vezes;
o 46,XY/47,XXY mosaicismo por 15%.
72.

Sndrome de Cromossoma Y supranumerrio

Sem manifestaes significativas a nvel do fentipo: estatura

maior que a mdia, hipotonia da musculatura peitoral, deficiente
coordenao motora dos movimentos finos, macrodontia, reduo do
tamanho do pnis, QI diminudo, mas sem atraso mental.
73.
74.

Trissomia XXX: no-disjuno meitica materna.

Trissoma XYY: no-disjuno meitica paterna.

75.

Gentica do cancro

Clulas neoplsicas exprimem genes diferentes qualitativa e

quantitativamente diferentes dos que so expressos pelas clulas
normais correspondentes;
Evidenciam autocrinia;
Capacidade proliferativa aumentada;
Capacidades angiognica e metasttica;
Iludem sistema imunolgico;
Resistem apoptose.
O crescimento de um tumor depende do ritmo proliferativo das
clulas tumorais, da percentagem de clulas em proliferao e da
extenso da morte das mesmas. (proliferar = aumentar, multiplicar)
Tumor: aumento de volume (clulas proliferam e adquirem
caratersticas diferentes). No incio era necessrio que as clulas se
proliferassem. As tumorais no precisam mas mantm-se a proliferar,
porque j no sensveis aos fatores externos e j no obedecem a
controlos, produzindo/gerindo os seus prprios estmulos.
Tumores reaprendem a fazer vasos: so necessrios canais para nutrir
a clula
Tumores benignos: proliferam mas no invadem tecidos
Normalidade: quantidade (dosagem gnica produto de um gene) +
qualidade + tempo + lugar
Cancro: doena (sinais mais sintomas) de genes; engloba um grupo
heterogneo de doenas, que tm em comum a proliferao celular
ilimitada e a invaso dos tecidos.

Aumentar a proliferao: produzir factores + expressar genes (que

habitualmente no se expressam) que lhe permitam invadir (produzir
enzimas) -> genes que se expressam em quantidade ou que sofreram
mutaes
No h cancro se no houver uma desregulao gnica.
H clulas no organismo que no se dividem.
H vrios tipos de genes envolvidos na regulao da proliferao
celular:
Protooncogenes; (aumentam/aceleram o ritmo proliferativo)
Antioncogenes/genes supressores de tumores;
(diminuem/retardam o ritmo proliferativo)
Genes de reparao de DNA;
Genes de metabolismo de genotxicos. (desintoxicao)
Quando alterados a nvel estrutural ou de expresso, podem aparecer
relacionados com o desenvolvimento do cancro.
Os protooncogenes so genes normais que codificam protenas
constituintes de uma rede implicada na recepo e transduo de
sinais e na regulao da expresso gnica. Incluem factores de
crescimento, receptores de membrana, transdutores intracelulares de
sinais e factores de transcrio nucleares.
As mutaes a nvel dos protooncogenes que levam a alteraes
qualitativas ou quantitativas dos produtos que codificam podem
originar transformaes celulares de um modo dominante aquisio
de novas caractersticas pela clula, o que lhe confere vantagem
proliferativa. Formam-se oncogenes.
Assim, apenas necessria a mutao de um dos alelos para que
ocorra a estimulao da proliferao celular e do desenvolvimento do
fentipo tumoral. Os tipos de mutao mais frequentes so a
amplificao, a mutao pontual e a translocao cromossmica.
Os genes supressores tumorais, antioncogenes, semelhana dos
protooncogenes, so sequncias de DNA altamente conservados ao
longo da evoluo filogentica, o que sugestivo da sua importncia
no controlo da proliferao e diferenciao celular. So
antioncogenes: TP53, RB, PTEN.
As mutaes dos antioncogenes podem ser somticas ou
germinativas. Em casos hereditrios, a inactivao do primeiro alelo
herdada, enquanto que a do segundo somtica, bastando portanto
a perda do nico alelo funcional para a ausncia da produo da

protena antioncognica. Da serem conhecidas mais sndromes

neoplsicas hereditrias, a mutao em oncogenes ocorre de forma
recessiva.
Nesses, as mutaes mais frequentes so as mutaes pontuais, as
microdeleces e as mutaes frameshift.
Agentes agressores do genoma, quer sejam qumicos, fsicos ou
biolgicos, podem actuar sobre qualquer locus, inclusive em
protooncogenes e antioncogenes. Quando ocorrem mutaes nos
genes de reparao do DNA, o genoma permanece lesado, podendo
acumular-se mutaes ao ponto de se desencadear necrose,
apoptose ou paragem de replicao celular.
RB codifica p105RB, envolvida na regulao do ciclo celular, em
especial na entrada do ciclo celular da fase S;
TP53 codifica protena TP53, com importante papel no controlo
da proliferao celular, quer parando o ciclo celular em G1/S para
permitir a reparao, em caso de leses de DNA, quer induzindo a
apoptose. A ausncia desta protena conduziria imortalizao da
clula e a uma acumulao de erros no DNA ao longo de varias
geraes celulares;
PTEN codifica uma fosfatase que actua sobre produtos
envolvidos em vias de sinalizao intracelular; regulao da adeso,
migrao e diferenciao celulares;
P21 toma papel importante na regulao da proliferao
celular: a protena p105RB tem a capacidade de formar complexos
com outras protenas quando no est fosforilada, incluindo com
factores de transcrio. Quando fosforilada, p105RB deixa os factores
de transcrio livres para exercer a sua funo, essencial na
progresso do ciclo celular. Para que volte sua forma original no
fosforilada, preciso que p105RB esteja sob a influncia de
fosfatases.
A paragem do ciclo celular implica ento que p105RB no esteja
fosforilada, o que pressupe a ausncia de actividade da
proteinocinase do complexo ciclina G1-p34COK. preciso um outro
mecanismo que actue a nvel deste complexo mediao feita por
P21.
P21 tem, portanto, capacidade para inibir fosforilao do p105RB e
interromper o ciclo celular.
Carcinognese:
Induzida: Meio (radiaes, txicos, agentes biolgicos)
Espontnea: Gentipo Suscetvel (Polimorfismos, mutaes)
76.

Papel da telomerase na carcinognese

As clulas normais tm uma capacidade proliferativa limitada aps

um previsvel nmero de divises implica que haja um mecanismo de
contagem de mitoses. Esse mecanismo reside na alterao do

processo de restauro do comprimento dos telmeros por perda da

actividade da telomerase.
A telomerase uma enzima cujo componente de RNA tem uma
sequncia que serve de modelo para a adio de unidades repetitivas
aos telmeros, promovendo a compensao de perda de DNA ao
longo de ciclos replicativos, mantendo o comprimento dos telmeros
constante. Na ausncia da telomerase, os telmeros encurtam
progressivamente medida que as clulas se dividem, atingindo um
comprimento crtico ponto de restrio M1, limite de Hayflick,
clulas entram em senescncia.
Se neste ponto as protenas TP53 e p105RB no actuarem, as clulas
continuam a dividir-se at um novo ponto crtico ponto de restrio
M2, desencadeando a apoptose. Contudo, algumas clulas
ultrapassam este ponto, traduzindo assim a sua imortalizao com a
recuperao da actividade da telomerase. Tais clulas imortalizadas
podem ser tumorognicas.
77.

Papel da apoptose na carcinognese

A velocidade de acumulao de clulas num tecido poder dever-se

ao aumento da proliferao celular ou reduo do ritmo da morte
celular programada. Assim, o crescimento neoplsico pode ser
promovido por factores que inibam a apoptose.
78.
Dinmica da carcinognese e a formao de
subclones celulares
1) Agresso do genoma;
2) Aumento da expresso de TP53;
3) Aumento da expresso de p21;
4) Inibio da actividade da proteinocinase do complexo ciclinap34COK;
5) No fosforilao de p105RB;
6) Complexao de factores de transcrio pela p105RB no
fosforilada;
7) Inibio da transcrio de genes cujos produtos so essenciais
progresso do ciclo;
8) Paragem do ciclo celular;
9) Reparao integral das leses de DNA;
10) Diminuio da [TP53];
11) Diminuio da [p21];
12) Aumento da actividade da proteinocinase do complexo ciclinap34COK;

13) Fosforilao da p105RB;

14) Libertao dos factores de transcrio;
15) Prosseguimento do ciclo celular e entrada na fase S.
Quando os genes de reparao de DNA esto alterados, no ocorre o
ponto 9 e o retomar do ciclo pode ser com acumuladas mutaes no
DNA, podendo incluir uma mutao dominante que origina um
oncogene com consequente vantagem proliferativa para um clone
celular e formao de um tumor.
79.

Diferenas entre cancro hereditrio e espordico

Em casos hereditrios, h partida heterozigotia constitucional

devido herana de um alelo mutado e de um alelo normal com
produo de 50% de protena normal, pelo que basta a perda ou
inactivao do nico alelo funcional para ausncia de produo da
protena antioncognica. Em cancros espordicos, a ocorrncia de
uma mutao torna apenas o individuo, anteriormente portador de
dois alelos normais, heterozigoto para a mutao.
Assim, no cancro espordico importante a influncia dos hbitos
sociais, alimentares, das condies socioeconmicas, regista-se
variao de incidncia consoante a geografia e no existe risco
significativo para familiares. Pelo contrrio, num cancro hereditrio,
existe parentesco entre os doentes, havendo excesso de casos em
familiares de 1 grau. O cancro hereditrio manifesta-se em idades
atpicas, jovens e geralmente bilateral e multicentral, pleiotropismo.
80.
Mecanismos da carcinognese no cancro
multifactorial.
Os factores ambientais tm sido identificados como agentes
etiolgicos do cancro, sendo de natureza qumica, fsica ou biolgica.
A iniciao, promoo e progresso de um tumor, como etapas da
carcinognese qumica, resultam da interaco entre factores
ambientais e individuais. A predisposio individual criada ou
aumentada por agentes iniciadores, a proliferao provocada por
agentes promotores cuja aco conduz malignidade. O citocromo
P450 est envolvido na activao de promotores tumorais, que
podem ser dioxinas, tetracloreto de carbono, raios UV, cidos biliares
e hormonas.
81.

Tipos de tratamento nas doenas genticas

a terapia gnica que tem como finalidade a cura de uma doena de

natureza gentica, por integrao nas clulas do organismo de um
gene cpia normal de um gene mutado ou em falta, ou por
modulao da expresso gnica.

A preveno primria evita que seja formado o gentipo anormal

responsvel; a preveno secundria actual pelo DPI ou pelo DPN e
eventual interrupo da gravidez. Na ausncia de preveno primria
e secundria, h que recorre s formas de tratamento disponveis,
actuando a nvel sintomtico ou a nvel do gentipo por terapia
gnica. Esses mtodos de interveno teraputica em doenas de
natureza gnica incluem:
Afastamento de factores ambientais deletricos;
Modificao da dieta;
Teraputica medicamentosa;
Modulao da expresso gnica;
Cirurgia de remoo do rgo doente;
Administrao do produto em falta;
Transplantao de clulas ou de rgo;
Terapia gnica.
Terapia gnica somtica
Feita em clulas somticas do indivduo doente, submetidas a
transfeco ou transduo com o gene normal. Como no atinge as
clulas germinativas, o mecanismo responsvel pela cura no
transmitido descendncia.
Se efectuada na vida fetal, previne a acumulao de leses devidas
falta de produto ou da sua forma alterada.
Terapia gnica germinal
Quando dirigida a clulas germinais, gmeta ou um ovo. Todas as
clulas do organismo sero portadoras da cpia do gene normal
inserida, e a cura j transmitida descendncia.
O genoma da espcie pode ser alterado por esta via devido
codificao proporcionada por um gene heterlogo ou por eventuais
alteraes provocadas pela insero do gene ao acaso.
Terapia gnica ex vivo
Metodologias desta tcnica so viveis quando o defeito est
presente a nvel do sangue ou quando o defeito sistmico e pode
ser corrigido por transduo ou transfeco de clulas sem
especificidade celular. As clulas so recolhidas do doente, tratadas in
vitro e reintroduzidas no organismo.
Terapia gnica in situ
Tem lugar quando possvel definir um territrio do organismo com
uma via de acesso especfica territrios vasculares do fgado, do
crebro ou dos rins ou as vias respiratrias.
Terapia gnica in vivo

Executada no individuo sem definio de um territrio especfico, por

injeco na corrente sangunea do vector recombinante. Assim, este
mtodo depara-se com dificuldades como a aco do sistema
imunolgico e a no especificidade dos vectores para as clulas-alvo.
Mtodos fsicos/qumicos:
Microinjeco;
Injeco directa nos tecidos;
Microprojcteis com DNA;
Electroporao;
Lipossomas;
Conjugao do DNA com protenas.
Mtodos biolgicos:
Retrovrus
o Vantagens
Elevada eficincia, podem ser transduzidos 100% das clulas;
Ausncia de toxicidade;
Transduo simultnea de clulas;
mltiplas cpias de DNA transduzido, h a possibilidade de se
inserir somente uma cpia;
Insero do DNA no genoma e estabilidade do efeito teraputico.
o Desvantagens
Necessidade das clulas estarem em diviso;
Inactivao rpida pelo sistema de complemento;
Capacidade limitada em termos de comprimento do gene a
inserir;
Eventual mutagnese insercional por insero ao acaso;
Possibilidade de expresso transitria;
Dificuldade de regular com preciso dosagem gnica;
Possibilidade de insero do genoma pr-viral recombinante nas
clulas terminais, sem se poder prever ou testar consequncias para
as geraes futuras.
Adenovrus
o Vantagens
Permitem obteno de elevadas concentraes virusais;

Possibilitam transferncia e expresso de genes em clulas que

no esto em diviso;
Podem afectar todos os tipos de clulas humanas;
Recombinao rara;
Risco de mutagnese insercional muito reduzido, habitualmente
no so incorporados no genoma.
o Desvantagens
Em casos de sucessivas administraes, geram-se ttulos
elevados de anticorpos, reduzindo a eficcia e gerando efeitos
secundrios;
Eliminao de clulas infectadas por linfcitos-T;
Aco transitria por no insero no genoma e necessidade de
repetir administraes.
Vrus adeno-associados
o Vantagens
Efeito teraputico prolongado.
Ausncia de toxicidade.
Elevado grau de segurana somente conservado 5% do seu
genoma, a que no corresponde nenhum gene virusal.
o Desvantagens
Baixa capacidade por comportarem apenas sequncias de DNA
at 4,5kb.
Vrus Herpes.
A terapia gnica pode ser equacionada para condies hereditrias ou
adquiridas. Entre as condies hereditrias, os casos de natureza
monognica so as que permitem uma racionalizao mais objectiva.
A racionalizao das condies monognicas diversa, consoante se
trate de hereditariedade recessiva ou dominante.
Quando recessiva, a soluo passa pela incorporao na clula de
uma cpia do alelo normal, que, uma vez expressa, proporciona a
recuperao da funo atravs do seu produto proteico.
Quando dominante, no basta a incorporao da forma normal do
alelo, pois j est presente em heterozigotia, mas sim proceder de
modo a que no se observe a expresso do alelo mutado, possvel
das seguintes formas:

Inactivao do produto proteico por complexao com outra

protena ou por alterao do seu grau de metilao, acetilao ou
fosforilao;
Degradao do respectivo mRNA;
Inactivao do mRNA;
Modulao do alelo mutado, de modo a inibir a sua transcrio.
Para alm de doenas hereditrias, a terapia gnica pode tambm ter
como objectivo o tratamento de doenas adquiridas, modulando a
expresso de determinado gene. Nestas condies, a expresso
temporria do gene transduzido pode ser suficiente para o
tratamento, enquanto que nos casos hereditrios constitua uma
limitao da terapia gnica.
82.

Aconselhamento gentico

O processo de aconselhamento gentico estabelece-se no mbito da

relao mdico-doente e comporta as seguintes etapas:
Elaborao de um diagnstico seguro ou, quando no for possvel,
excluso de algumas doenas;
Determinao do curso da doena, do prognstico e das formas
de tratamento e preveno;
Identificao da forma de transmisso hereditria e determinao
do risco de recorrncia;
Identificao das opes;
Comunicao das informaes anteriores ao consulente;
Definio de formas de actuao consoante os princpios ticos,
morais e religiosos do consulente e da famlia.
Durante a consulta, deve estabelecer-se um ambiente de proximidade
e confiana entre o consulente e o mdico, de modo a ultrapassar as
inibies naturais daquele, permitindo um relato fiel dos factos
relativos sua condio e/ou da sua famlia. Devem ser tidos em
conta os nveis scio-educativos e cultural do consulente na escolha
do momento e da linguagem.
Aps ter feito o consulente compreender todas as condies da
doena, e seja altura de tomada de deciso, o mdico no deve
exercer qualquer atitude coerciva em relao ao consulente.
Diagnstico pr-implantatrio
Permite fazer o diagnstico de anomalias genticas em embries
obtidos por fecundao in vitro, antes de serem implantados no tero.
Consiste numa alternativa ao DPN para casais com elevado risco de
transmisso de doenas graves genticas. Tem a contra-indicao das
dificuldades inerentes reproduo medicamente assistida por

fecundao in vitro. Alm disso, exige que os resultados sejam

conhecidos num espao de 48 horas, enquanto o embrio se mantm
vivel. uma tcnica associada a 5-10% de falsos positivos e falsos
negativos por falha na amplificao de um dos alelos por PCR. Na
eventualidade de haver mosaicismo, se estudada apenas uma clula,
o resultado pode tambm induzir em erro.
Diagnstico pr-natal
Realizado no perodo fetal da gravidez. So indicaes para DPN:
Idade da me superior a 35 anos;
Filho anterior com cromossomopatia;
Registo de familiares com atraso mental;
Progenitor portador de anomalia cromossmica;
Histria de defeitos do tubo neural;
Ansiedade materna;
Suspeita de anomalias fetais por rastreio bioqumico ou por
ecografia;
Abortos mltiplos;
Risco elevado para doena de causa monognica.
Diagnstico ps-natal
Abrange os processos de diagnstico neo-natal e, em idades
posteriores, o rastreio de portadores de mutaes recessivas e o
diagnstico pr-sintomtico.
So habitualmente feitos em linfcitos do sangue perifrico e em
fibroblastos. Justifica-se quando aps a deteco da deficincia de
causa gentica possvel uma abordagem teraputica.
83.
Critrios para a implantao de rastreio de doenas
genticas
Indicado sempre que seja evidente uma etiologia gentica ou quando
for necessrio excluir uma causa hereditria:
Gravidezes de idade materna superior a 35 anos;
Gravidezes de mulheres portadoras de doenas possveis de
afectar desenvolvimento embrionrio;
Esterilidade conjugal;
Alterao gnica presente em algum dos cnjuges;
Anomalias cromossmicas conhecidas na famlia;
Abortos de repetio.
84.

tica

As intervenes teraputicas a nvel das clulas germinais so as que

levantam mais questes ticas srias, como sejam os possveis
limites morais quando se mexe com a vida humana, a dimenso da
responsabilidade das geraes actuais para com as geraes futuras
por eventual alterao do genoma com consequncias no previsveis
e deletricas, a utilizao de embries humanos, os riscos clnicos
relevantes e o perigo social.
Para muitos cientistas, a sequenciao do genoma humano poder
ser o precursor de um inevitvel retorno eugenia, ao proporcionar
em larga escala um conhecimento cientfico mais rigoroso das
metodologias prticas necessrias ao desenvolvimento de estratgias
de sade pblica. seguramente preocupante que surja algum com
poder para decidir quais as caractersticas que devem ser
preservadas e quais as que devem ser anuladas
As vises eugnicas e as tentativas de normalizao de seres so um
atentado diversidade, inerente vida humana.
Entre os aspectos essenciais para resolver dilemas em Medicina,
encontram-se os princpios bsicos que sustentam a dignidade da
pessoa:
Princpio da autonomia e da vulnerabilidade o exerccio da
autonomia implica o esclarecimento adequado e completo do
consulente, baseado na verdade e fidelidade da sua circunstncia. Diz
tambm respeito liberdade de deciso. Este princpio aplica-se a
pessoas com reconhecida capacidade de decidir de forma autnoma.
Havendo limites neste princpio, prevalece o princpio da
beneficncia;
Princpio da beneficincia as intervenes mdicas devem
contribuir para o bem-estar pessoal;
Princpio da no-maleficincia as intervenes mdicas no
devem dar origem a danos no doente, quer de forma intencional, quer
por negligncia;
Princpio da justia todos os cidados devem estar no mesmo
plano de igualdade em termos de acesso aos benefcios
proporcionados pelo sistema de sade;
Princpio da confidencialidade a confidencialidade sustenta
a autonomia, a beneficincia e a no-maleficincia.