Maria Eduarda Rech Turma 84B

RNA é submetida a splicing ou de alguma outra

Controle da expressão gênica maneira processada​, (3) ​seleção de quais mRNAs
Inicialmente, os biólogos suspeitaram são exportados do núcleo para o citosol​, (4)
que os genes deveriam ser inicialmente degradação seletiva de certas moléculas de mRNAs​,
perdidos quando uma célula se tornava (5) seleção de quais mRNAs são traduzidos por
especializada. Sabemos hoje, entretanto, que
ribossomos​, ou (6) ​ativação ou inativação seletiva
todas as células de um organismo multicelular
de proteínas após a sua produção​.
contêm o mesmo genoma​. A ​diferenciação celular é
Para muitos genes, entretanto, o
obtida por mudanças na expressão gênica​.
controle da transcrição é majoritário (705),
VISÃO GERAL DA EXPRESSÃO GÊNICA porque somente o controle transcricional
Essa diferenciação surge porque as pode garantir que nenhum intermediário não
células produzem e acumulam diferentes essencial seja sintetizado, além de
conjuntos de moléculas de RNA e proteína, economizar energia.
ou seja, elas expressam genes diferentes. Níveis de controle: transcricional,
Experimentos revelam que m ​ uitas pós-transcricional (2 e 3), traducional e
proteínas são comuns para todas as células de um pós-traducional.
organismo multicelular. Essas ​proteínas de
manutenção, ou housekeeping​, incluem as
proteínas estruturais dos cromossomos,
RNA-polimerases, enzimas de reparação de
DNA, proteínas dos ribossomos, enzimas
envolvidas na glicólise e outros processos
metabólicos básicos e muitas das proteínas
que formam o citoesqueleto​. Cada tipo
celular diferente também produz ​proteínas
especializadas que são responsáveis pelas COMUTADORES TRANSCRICIONAIS
propriedades distintivas​ das células. Região promotora e regulatório do gene
Transcriptoma: refere-se ao conjunto completo de Promotor basal: próximo ao local de
transcritos (RNAs mensageiros, RNAs transcrição; (contém o TATA box - ocorre a
ribossômicos, RNAs transportadores e os ligação da RNA-polimerase)
microRNAs) de um dado organismo, órgão, tecido
Promotor regulatório: inclui o promotor
ou linhagem celular.
proximal (também chamado de promotor
Sinais externos
regulatório) e enhancer: contém sítios de
A maioria das células especializadas
ligação de ativadores da transcrição ou
em um organismo multicelular é capaz de
fatores de transcrição.
alterar seus padrões de expressão gênica em
Diferença entre promotor proximal e
resposta a sinais extracelulares.
enhancer: o enhancer é capaz de realizar
Característica geral da especialização
sua função independente do local/distância
celular: diferentes tipos celulares
que estão nos genes. Além disso, atuam
frequentemente respondem de maneiras
independente da orientação. (técnica DNA
diversas para o mesmo sinal extracelular.
recombinante)
Ressaltando esses ajustes que ocorrem em
→ Um elemento importante no DNA para
resposta aos sinais extracelulares, existem
garantir a expressão gênica transcricional
características dos padrões de expressão
são os isoladores, que atuam a fim de
gênica que não são alterados e conferem
impedindo que o enhancer de um gene
permanentemente a cada tipo celular sua
interfira em outro, já que eles regulam tanto
característica distintiva.
a jusante como a montante e independem da
Diversas etapas podem regular a expressão
distância.
gênica
Reguladores da transcrição ou fatores de
Uma célula pode controlar as
transcrição
proteínas que produz por (1) ​controle de
Essas proteínas reconhecem
quando e quão frequentemente um determinado gene sequências específicas de DNA que são
é transcrito​, (2) ​controle de como a transcrição de frequentemente denominadas sequências

reguladoras cis-atuantes, pois devem estar
no mesmo cromossomo (ou seja, em cis) em
que se localizam os genes que elas
controlam. Se o promotor e os enhancers são
componentes que atuam em cis com o gene, os
fatores de transcrição agem em trans para regular
a sua expressão.
A região promotora de um gene atrai
a enzima RNA-polimerase e orienta
corretamente a enzima a iniciar sua tarefa de
fazer uma cópia de RNA do gene. Os
promotores, tanto dos genes bacterianos
quanto dos eucarióticos, incluem um sítio de
iniciação e uma sequência de
aproximadamente 50 nucleotídeos que se
estende anterior ao sítio de iniciação. Essa
região contém sítios que são necessários
para que a RNA-polimerase se ligue ao
promotor. Além do promotor, praticamente
todos os genes, tanto bacterianos como
eucarióticos, possuem sequências
regulatórias de DNA que são usadas para
ativar ou desativar o gene.
Algumas sequências regulatórias de
DNA são curtas (10 pares de nucleotídeos), e
atuam como comutadores genéticos simples ​que
respondem a um único sinal. Tais
comutadores simples predominam em
bactérias. Outras sequências regulatórias de
DNA, especialmente as de eucariotos, são
muito longas (mais de 10.000 pares de
bases) e atuam como ​microprocessadores
moleculares​, respondendo a uma variedade de
sinais que elas integram em uma instrução
que determina a frequência de transcrição.
​ ara funcionarem, essas sequências
P
precisam ser reconhecidas por proteínas chamadas
de reguladores transcricionais ou fatores de
transcrição que se ligam ao DNA. É a combinação
de uma sequência de DNA e as suas
moléculas de proteína associadas que atua
como o comutador de controle da
transcrição. ​Uma simples bactéria codifica
centenas de reguladores transcricionais. Humanos
codificam milhares, significando a importância e a
complexidade da regulação gênica para produzir
um organismo complexo.
Proteínas que reconhecem uma
sequência específica de DNA o fazem porque
a superfície da proteína se combina fortemente com
as características de superfície especiais da
dupla-hélice naquela região. Na maioria dos
casos, ​a proteína se insere dentro do sulco maior ou
sulco menor da dupla-hélice e faz uma série de
Maria Eduarda Rech Turma 84B
contatos moleculares com os pares de bases​. A
proteína forma pontes de hidrogênio,
ligações iônicas e interações hidrofóbicas
com as bordas das bases, ​normalmente sem
destruir as pontes de hidrogênio com as bordas
que mantêm as bases unidas. Embora cada
contato individual seja fraco, os 20 ou mais
contatos que são tipicamente formados em
uma interface proteína-DNA se combinam
para garantir que a interação seja tanto
altamente específica quanto muito forte. De
fato, as interações proteína-DNA estão entre
as interações moleculares mais fortes e
específicas conhecidas na biologia.
Embora cada exemplo de
reconhecimento proteína-DNA seja único no
detalhe, muitas das proteínas responsáveis
pela regulação gênica reconhecem o DNA por
meio de um dos ​muitos motivos estruturais ou
domínios de ligação​. Esses se encaixam no
sulco maior da dupla-hélice de DNA e
formam associações íntimas com um curto
trecho de pares de bases de DNA. Os
motivos ou domínios de ligação a DNA -
dedo-de-zinco e o zíper-de-leucina – são
encontrados em reguladores transcricionais
que controlam a expressão de milhares de
genes diferentes em praticamente todos os
organismos eucarióticos. Frequentemente, as
proteínas de ligação ao DNA se ligam em
pares (dímeros) à hélice de DNA. A
dimerização aproximadamente duplica a área
de contato com o DNA, aumentando, assim,
a força e a especificidade da interação
proteína-DNA. Como as duas proteínas
diferentes podem combinar-se em pares, a
dimerização também torna possível a muitas
sequências de DNA diferentes serem
reconhecidas por um número limitado de
proteínas.
Resposta a mudanças no ambiente
As bactérias regulam a expressão de
muitos dos seus genes de acordo com as
fontes de alimento disponíveis no ambiente.
De modo contrário, ​quando a expressão gênica
não sofre regulação é conhecida como expressão
gênica constitutiva​.
Repressores inativam genes, ativadores ativam
genes
Tanto proteínas repressoras como
proteínas ativadoras frequentemente
interagem com uma segunda molécula para
ligar-se ao DNA. Em muitos momentos, a

atividade de um único promotor pode ser
controlada por dois sinais diferentes.
Ativação da transcrição: os fatores de
transcrição possuem dois domínios
importantes.
a) No ​promotor proximal: Um domínio de
ligação ao DNA, a qual a proteína se liga ao
DNA e um domínio ativador, que realiza
interação com outras proteínas. A ligação dos
fatores de transcrição no promotor proximal
ajuda a estabilizar a maquinaria de
transcrição através de dois mecanismos: 1.
seu domínio ativador pode interagir
diretamente com proteínas da maquinaria
basal de transcrição 2. seu domínio ativador
pode interagir com outras proteínas, as quais
vão interagir com a maquinaria basal de
transcrição. Essas “outras proteínas” são
chamadas de co-ativador da transcrição, que
não possuem a capacidade de se ligar
diretamente ao DNA.
b) No ​enhancer​: Eucariotos também usam
reguladores transcricionais – ativadores e
repressores – para regularem a expressão
dos seus genes. Os sítios de DNA aos quais
os ativadores gênicos eucarióticos se ligam
foram originalmente denominados
estimuladores. Foi descoberto que essas
proteínas ativadoras poderiam estar ligadas a
milhares de pares de nucleotídeos à distância
do promotor. Além disso, os ativadores
eucarióticos poderiam influenciar a Um dos modos de operação é quando
transcrição de um gene quando ligado acima
ou abaixo dele. O DNA entre o enhancer e o
promotor basal forma uma alça para permitir
que as proteínas ativadoras influenciem
diretamente eventos que ocorram no
promotor basal. Frequentemente, proteínas
adicionais servem para interligar os
reguladores transcricionais distantes ao
promotor, como o complexo de proteínas -
mediador (co-ativador mais especializado).
Maria Eduarda Rech Turma 84B
Umas das maneiras pelas quais as
proteínas ativadoras eucarióticas funcionam
é ajudando na associação dos fatores gerais
de transcrição e da RNA-polimerase ao
promotor. As proteínas repressoras
eucarióticas podem fazer o oposto: elas
podem diminuir a transcrição impedindo ou
sabotando a associação do mesmo complexo
proteico.
Proteínas ativadoras podem recrutar
também outras proteínas as quais irão agir
para tornar a cromatina mais relaxada,
liberando DNA para transcrição, a partir de 3
mecanismos: 1) quando recrutam o
complexo de remodelação da cromatina, irá
atuar remodelando os cernes dos
nucleossomos 2) recrutamento de
chaperonas específicas que agem em
histonas, essas chaperonas podem remover
histonas ou substituir por outras histonas 3)
recrutamento de enzimas histonas acetilases,
que são capazes de transferir grupamento
acetil para cauda N-terminal das histonas,
tornando a cromatina relaxada.
O empacotamento de um promotor de DNA
Os nucleossomos podem inibir o início da
transcrição se eles estiverem posicionados sobre o
promotor, provavelmente porque eles, de forma
física, bloqueiam a associação dos fatores gerais
de transcrição ou da RNA-polimerase sobre o
promotor.
Repressão da transcrição:
proteínas de repressão competem com
proteínas ativadoras, pois tem o mesmo sítio
de ligação ao DNA, sendo que o repressor
por ter maior afinidade nesses casos, quando
está presente, impede a ligação do ativador.
Outro modo é quando o repressor e o
ativador ligados ao DNA em sítios específicos
(cada um no seu), sendo que o repressor
liga-se ao domínio ativador de proteínas
ativadoras, impedindo que esse domínio
fique livre para atuar na transcrição. Além
disso, um terceiro modo é uma ação direta
do repressor em componentes da
maquinaria basal de transcrição, impedindo
a montagem total da maquinaria ao
bloquear a chegada de outros fatores
gerais de transcrição ao promotor basal.
Quando os repressores da transcrição
atuam no remodelamento da cromatina
pode ser por dois caminhos: 1)
recrutamento do complexo de
remodelagem da cromatina, tornando a
cromatina mais compacta 2) recrutamento
 Maria Eduarda Rech Turma 84B

de histonas desacetilases, remove

grupamento acetil da cauda N-terminal das
histonas, deixando a cromatina mais
compacta.