BIOQUÍMICA

Regulação da
expressão gênica
Camila Batista de Oliveira Silva

OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM

> Determinar os sítios de regulação dos genes.

> Relacionar os principais mecanismos de regulação da expressão gênica
em procariotos e eucariotos.
> Reconhecer os genes constitutivos e os genes induzíveis.

Introdução
Com a regulação da expressão gênica, os organismos conseguem organizar seu
sistema de replicação de maneira que seja eficiente e econômico, tendo em
vista a constante demanda para manter o corpo em funcionamento normal.
Essa regulação pode ocorrer em diferentes pontos do processo de replicação e
síntese proteica, sendo influenciada por fatores extrínsecos e intrínsecos à fita.
Há diferenças entre os seres eucariotos e procariotos, não sendo atípico
que os mecanismos sejam mais complexos no grupo mais desenvolvido. Nesse
sentido, importa considerar que o DNA é complexo e que ainda não se conhe-
cem todos os seus caminhos de ativação, sendo possível, portanto, que novos
processos de regulação sejam objeto de pesquisa.
O genoma, que contém todas as nossas informações genéticas, encontra-se
no interior do núcleo celular. Para que ocorra a produção de uma determinada
proteína, a fita de DNA deve ser transcrita em RNA. Quando ocorre a transcri-
ção, dizemos que há expressão gênica. Logo, o principal ponto de controle da
expressão gênica é o RNA mensageiro (RNAm).
2 Regulação da expressão gênica

Neste capítulo, você vai conhecer as principais características da regulação

da expressão gênica, identificando as diferenças básicas entre os organismos
eucariotos e procariotos no que diz respeito à expressão de genes e à síntese
proteica. Além disso, você poderá compreender o mecanismo de síntese das
proteínas, que ocorre por meio dos genes constitutivos e induzíveis.

Controle da expressão de genes

O gene pode ser definido como toda sequência de pares de bases que vão
formar determinada proteína. A expressão de um gene somente será vali-
dada se o produto proteico que foi codificado estiver funcional. Para que um
gene se expresse de fato, devem ocorrer as seguintes etapas: transcrição,
processamento, transporte para o citoplasma, tradução, endereçamento e
ativação da proteína codificada (WATSON et al., 2015).
O início da fase de transcrição é o momento mais importante para a ex-
pressão gênica. Nesse processo, ocorre a ativação de diversas enzimas e
sinalizações, bem como das regiões promotoras e terminadoras. A região
promotora do gene, seja em procariotos ou eucariotos, tem a função de
sinalizar onde a transcrição vai iniciar. Normalmente, essa região é formada
por sequências especiais que são reconhecidas pela enzima RNA-polimerase.
Sem esse equilíbrio, o processo de transcrição perde eficiência, não chegando
a seu produto final (WATSON et al., 2015).

Tipos de regulação gênica

A regulação gênica pode ser negativa ou positiva, a depender da necessidade
de ativar ou bloquear proteínas que dão início à transcrição. Predominante
em organismos procariotos, a regulação negativa é dependente de proteínas
repressoras. Essas proteínas inibem a expressão gênica, pois não permitem
que a enzima RNA-polimerase se ligue à região promotora, e, desse modo,
não há a produção de RNAm. Por sua vez, a regulação gênica positiva é mais
frequente nos organismos eucariotos e funciona por meio da ligação de
proteínas ativadoras de transcrição à fita de DNA. Ambas as regulações são
dependentes de um sinal molecular para serem efetivadas (sinal efetor)
(SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).
Em resumo, na regulação gênica positiva é necessária a ativação do gene
regulador pelo seu produto final (chamado de “ativador”), ao passo que na
regulação gênica negativa o produto final (chamado de “repressor”) se faz
necessário para desligar o gene regulador. Entender esses dois processos
 Regulação da expressão gênica 3

é fundamental para compreender como funciona a maquinaria genômica

(SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).
Também é preciso compreender que todo o processo de transcrição,
replicação, tradução e pós-tradução conta com locais ou pontos de controle.
Isto é, existem regiões dentro do gene que são responsáveis por sinalizar
que o processo está ocorrendo como previsto e, se necessário, por ativar os
mecanismos de reparo de DNA, fundamentais para a manutenção genética.
A expressão gênica é variável e adaptável, apresenta diferentes formas de
ativação e é capaz de manter sua estabilidade e seu gasto de energia con-
trolados (SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).
O processo de regulação da expressão gênica é controlado por diversas
proteínas e fatores de transcrição. Para que as proteínas possam se ligar
às regiões promotoras de transcrição, é necessário que o DNA, inicialmente
organizado em formato de histonas (ou seja, condensado em nucleossomos),
se abra e permita a exposição das fitas, conforme ilustra a Figura 1. É somente
com a exposição da fita por completo que inicia o processo de transcrição
(SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).

Histona Cauda de
histona
Gene
Nucleossomos

DNA acessível: gene ativado

Cromatina
Sequência
de DNA

DNA inacessível: gene inativado

Figura 1. Organização do material genético em histonas.

Fonte: Adaptada de Mari-Leaf/Shutterstock.com.
4 Regulação da expressão gênica

Com a abertura da fita e a exposição da sequência de nucleotídeos, a

enzima RNA-polimerase poderá se ligar às regiões promotoras, que são sequ-
ências de base conhecidas que sinalizam o local onde o transcrito final deverá
começar a ser sequenciado. Essas sequências costumam receber o nome de
“palindrômicas”, pois apresentam uma simetria dupla, isto é, a sequência de
leitura da fita em uma direção é idêntica à sequência da fita complementar,
na mesma direção. Ao longo da fita de DNA, existem algumas sequências de
pares de base que servem para amplificar o sinal da transcrição, favorecendo
e acelerando a produção de RNAs. Também há na fita de DNA as chamadas
“regiões silenciadoras”, cuja função é silenciar a produção de determinado
transcrito (WATSON et al., 2015; CHARCZENKO et al., 2022).

Na fase de transcrição, existem sinais (ou fatores) que, por meio da sua
conexão com a fita de DNA em regiões de ligação específicas, exercem
papel fundamental durante a ativação ou desativação gênica. Tais fatores de
transcrição, que podem ser ativadores ou repressores, têm como função básica
fornecer às células as informações necessárias para que possam entender e
definir se devem ou não expressar determinado gene. Essas informações são
amplas e dão um panorama da atual situação por que a célula está passando
(DE JONGE et al., 2022).

Nesta seção, vimos que, tanto em eucariotos quanto em procariotos,

todos os processos de transcrição de RNA são orquestrados por mecanis-
mos internos e externos, que requerem sinalização adequada e ligação de
fatores de transcrição em regiões específicas, sejam elas amplificadoras ou
silenciadoras de sinal. Apesar de a regulação gênica ser diferente nos dois
seres, ambos são organizados de maneira eficiente, visando à manutenção
do seu estado vital. A seguir, vamos detalhar os mecanismos de controle de
cada um desses seres.

Regulação da expressão gênica em

procariotos e eucariotos
Como apontamos anteriormente, a expressão gênica ocorrerá somente se
também houver a transcrição do DNA em RNAm. A transcrição é um ponto
central para a ativação do gene e para sua tradução em proteína final. Esse
 Regulação da expressão gênica 5

RNAm pode ser traduzido em uma proteína final ou pode ser silenciado e,
assim, não gerar produto final. Isso dependerá de uma série de fatores que
deverão estar alinhados na maquinaria (WATSON et al., 2015).
Uma das principais enzimas com papel de destaque é a RNA-polimerase,
que produz o RNAm através da fita molde do DNA. Para que isso ocorra, tal
enzima precisa se complexar com a fita em uma região específica, denominada
“promotora” (SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).
Nos seres procariotos, cujo principal exemplo são as bactérias, a RNA-
-polimerase se complexa, ou seja, se une diretamente à região promotora do
DNA. Nas bactérias, encontramos genes chamados “óperons”. Cada óperon é
formado por sequências de DNA que regulam a transcrição. Normalmente, um
óperon contém genes que atuam em um mesmo processo, como, por exemplo,
o gene óperon lac, que codifica enzimas para a absorção e o metabolismo da
lactose. Esses genes têm regiões que aceleram a transcrição (regiões promo-
toras) e regiões que inibem a ligação da RNA-polimerase (regiões operadoras)
a partir da ligação de proteínas regulatórias e da disponibilidade de lactose
no organismo (CHARCZENKO et al., 2022).
Por sua vez, nos seres eucariotos, como é o caso dos humanos, o pro-
cesso é mais complexo e quase todas as suas etapas podem ser controladas.
A RNA-polimerase somente vai se complexar com a região promotora do
gene com a ajuda de fatores de transcrição, necessários para a transcrição
de todos os genes (WATSON et al., 2015).
Não existe um local único em todos os genes que exerça um papel re-
gulador. Variados genes têm pontos de regulação em diferentes lugares,
podendo até mesmo apesentar mais de um ponto de regulação, dependendo
do tamanho do gene. Como já vimos, para que a regulação ocorra é necessário
o remodelamento da estrutura da fita (cromatina). Quanto mais aberta es-
tiver a fita, mais disponível estará o gene para a transcrição, e, quanto mais
condensada ela estiver, menor será o acesso. Os fatores de transcrição nos
eucariotos se ligam em sequências específicas que devem estar expostas,
promovendo a sua ligação na fita (STRACHAN; READ, 2013; WATSON et al., 2015).
Após a transcrição da fita, ainda é preciso que o RNAm seja processado.
Ou seja, ele deve ser adicionado à sequência complementar, uma sequência
de nucleotídeos conhecida (cauda poli-A), para que possa sair do núcleo e
seguir seu processo (STRACHAN; READ, 2013).
Diferentes RNAm podem ser gerados por meio de um único pré-RNAm,
devido ao mecanismo de splicing alternativo. São incluídas no gene algumas
sequências de bases que vão servir como guias para que o processo se inicie
e finalize. Tais sequências não necessariamente fazem parte da constituição
6 Regulação da expressão gênica

do gene; elas podem estar apenas posicionadas de forma estratégica a fim

de regular o processo. A essas sequências dá-se o nome de “íntrons”. Já as
sequências que fazem parte do transcrito final são denominadas “éxons”.
A maioria dos eucariotos tem íntrons e éxons. Cada íntron precisa ser re-
movido da fita de RNA para que, ao final, haja no transcrito apenas sequências
codificantes, que serão traduzidas em aminoácidos, as menores estruturas
formadoras das proteínas. Esse processo é chamado “splicing de RNA”, no qual
somente as regiões codificadoras farão parte do transcrito final (Figura 2).
O splicing de RNA é uma forma de regulação gênica pós-transcrição, observada
apenas em eucariotos (SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).

Éxon Íntron Éxon Íntron Éxon

DNA

Éxon Íntron Éxon Íntron Éxon Transcrição

Pré-RNAm

Splicing de RNA

RNAm

Figura 2. Splicing de RNA. Quando um RNA mensageiro precursor recém-criado (pré-RNAm)

se converte em um RNA mensageiro maduro (RNAm), as regiões codificadoras (éxons) são
reunidas e as regiões não codificadoras (íntrons) são removidas.
Fonte: Adaptada de BigBearCamera/Shutterstock.com.

Os processos de regulação gênica podem ser variados, podendo acontecer

após a formação do RNAm e, até mesmo, após a produção da proteína final.
Isso ocorre devido à instabilidade do RNA, principalmente quando está fora
do núcleo, o que pode interferir na quantidade de proteína que será produzida
a partir dele. Existem tipos de RNA presentes no hialoplasma, chamados de
“reguladores”, que podem quebrar as moléculas de RNAm, impedindo sua
tradução (SOUZA FILHO; MACEDO, 2008). Mesmo após a tradução do RNA em
proteína final, processos de regulação podem impedir sua atividade, mediante
a ligação de complementos químicos que tornam a proteína inativa ou alteram
seu comportamento.
 Regulação da expressão gênica 7

Os seres humanos são semelhantes aos chimpanzés em diversos

aspectos genéticos, havendo 98% de compatibilidade entre os genes
das duas espécies. Embora algumas sequências que codificam genes sejam
diferentes, pesquisas sugerem que a regulação gênica é o fator fundamental
nessas diferenças. Sequências de DNA presentes em chimpanzés, mas ausen-
tes em humanos, são conhecidas por desempenharem papel regulador, o que
contribui para a confirmação dessa hipótese (SOUZA FILHO; MACEDO, 2008).

Nesta seção, você pôde compreender que os eucariotos e os procariotos

apresentam processos de regulação diferentes, devido à complexidade da
maquinaria que cada um desses tipos de seres requer. Entretanto, não se
pode menosprezar a regulação gênica presente nos seres procariotos, que
codificam uma grande quantidade de proteínas, garantindo o metabolismo
energético, a manutenção da estrutura e a defesa contra vírus. Tais seres
são diferenciados e especializados, com suas singularidades e necessidades,
o que torna necessário compreendê-los e aprofundar-se no estudo de seus
mecanismos de regulação próprios, tendo em vista o constante processo de
evolução das espécies.

Classificação dos genes quanto à regulação

Os seres eucariotos e procariotos apresentam regulação quanto à expressão
genômica, o que lhes garante a manutenção do estado vital e funcional.
O genoma dos seres humanos e das bactérias deve ser regulado de maneira
controlada para manter constante a produção de metabólitos e proteínas
e, especialmente nos seres menos desenvolvidos, para evitar o desperdício
de energia e de substratos vitais para a manutenção de suas atividades.
De acordo com os estímulos externos e internos, as células são induzidas
a produzir ou a impedir a produção de determinada substância. Em outras
palavras, pode-se dizer que os genes são “ligados” e “desligados” conforme
a necessidade do organismo. Entretanto, há casos que demandam produção
constante, ou seja, casos em que o produto é essencial para a manutenção
da vida. Logo, existem regiões que codificam seus produtos constantemente,
sem nenhuma pausa, demandando controle total da célula.
8 Regulação da expressão gênica

Muitos genes são considerados “especializados”, isto é, se expressam

somente em condições especiais. Em contrapartida, existem genes que pro-
duzem substâncias primordiais, que são constantemente requisitadas para
a manutenção da homeostase da célula. Chamados de genes constitutivos,
ou genes housekeeping, eles são os genes mais importantes, pois controlam
a síntese de proteínas relacionadas ao metabolismo principal do corpo,
como é o caso das proteínas ribossomiais. São os genes de manutenção da
homeostase do ser vivo. Sem eles, a vida da célula não seria viável (JOSHI et
al., 2022). São exemplos de genes constitutivos os genes reguladores. Estes
produzem as proteínas reguladoras que atuam durante as fases de transcrição,
que são constantemente necessárias para a manutenção da estrutura do DNA.
Também há genes que, conforme a necessidade do organismo, são re-
gulados apenas em células ou tecidos específicos, controlados por fatores
externos, como calor, frio, ferimentos, estresse, entre outros. Esses genes
são chamados de genes induzíveis, pois precisam de um fator indutor para
serem expressos. Os genes induzíveis normalmente se relacionam com o
catabolismo de substâncias e são ativados mediante a presença do substrato
necessário. Por exemplo, o gene responsável pela determinação da cor dos
olhos é expresso somente em células da retina (MAYER, [201-?]).

Um exemplo de gene induzível em procariotos é o óperon lac, cujos

genes são produzidos para o metabolismo da lactose a partir da
necessidade de metabolizar tal substância. Em eucariotos, por sua vez, podemos
citar como exemplo de gene induzível as hemoglobinas do adulto humano, que
são produzidas somente depois de a hemoglobina fetal diminuir sua produção,
nos primeiros meses de vida.

Todos os tipos de mecanismos de controle de expressão gênica são or-

denados, tanto em conjunto quanto separadamente, o que permite que os
organismos se desenvolvam de acordo com as suas necessidades. Nosso
organismo funciona em um sistema “liga/desliga”, ou seja, ativando e desa-
tivando a transcrição de genes. Esse processo ocorre continuamente, sem
que seja necessário nosso comando expresso ou consciente. Em todos os
organismos vivos (eucariotos ou procariotos), ocorre um sistema similar de
controle gênico. Embora as complexidades sejam diferentes, ele normalmente
ocorre durante a transcrição, via RNA mensageiro (JOSHI et al., 2022).
 Regulação da expressão gênica 9

Como já comentamos, nos seres procariotos, um dos genes induzíveis mais

conhecidos é o modelo do óperon lac. Tais genes são ativados somente na
presença do substrato, que, nesse caso, é a lactose. Para que esse modelo
funcione, existe um gene de repressão ao óperon lac, que está constantemente
ligado à região promotora do DNA, impedindo a ligação da RNA-polimerase
e a tradução dos genes óperon. Os principais genes óperon são o lac Z, o lac
Y e o lac A, sendo cada um deles responsável pela produção de determinada
enzima que auxilia na degradação da lactose em glicose. No processo con-
trário, ou seja, quando a lactose estiver presente, o gene repressor perderá
sua força de ligação à região promotora, permitindo que a RNA-polimerase se
ligue à fita de DNA e inicie a transcrição do óperon (CHARCZENKO et al., 2022).
Outa maneira de regulação dos genes óperon está associada à presença
de glicose nas células. Nas células bacterianas, a obtenção de energia pode
se dar a partir tanto das glicoses quanto da lactose, havendo uma preferência
pelo uso imediato de glicose, por meio de sua degradação. Ou seja, a presença
da glicose impede a transcrição das enzimas óperon lac e de outros óperons
envolvidos no catabolismo dos carboidratos (CHARCZENKO et al., 2022).
Esse tipo de regulação é chamado de “regulação positiva”, ou “repressão
catabólica”, e seu principal objetivo é garantir que preferencialmente a glicose
seja metabolizada quando estiver disponível, em detrimento de outras fontes
de energia, visto que a glicose é o substrato mais energético e eficiente para
a célula procariótica. Esse fenômeno ocorre pela ação de uma proteína espe-
cífica, a CAP (proteína ativadora de catabólico), associada a uma molécula de
AMP cíclico (AMPc), que só são ativadas quando juntas, formando o complexo
CAP-AMPc (CHARCZENKO et al., 2022).
Por fim, é importante mencionar que, em procariotos, o processo de “liga/
desliga” (ou de regulação gênica) está associado a alterações ambientais que
refletem drasticamente na homeostase da sua estrutura celular, podendo
interferir no desenvolvimento, no crescimento e na reprodução. Os organismos
procariotos são mais vulneráveis a fatores externos (p. ex., temperatura) do
que os organismos eucariotos (AOKI et al., 2022; SHAW; WHITE, 2022).
Já nos seres eucariotos, existem processos já pré-determinados (ou pré-
-programados). Isso se deve à necessidade de maior rastreamento quanto
ao funcionamento do corpo, tendo em vista que há um número considera-
velmente maior de células, que também são mais especializadas. Os ciclos
pré-programados nos eucariotos iniciam na fase embrionária (envolvendo
a fase de diferenciação celular) e são orquestrados durante toda a evolu-
ção, incluindo os processos que ocorrem durante a morte. O ciclo da vida é
10 Regulação da expressão gênica

completamente orquestrado, necessitando de uma maquinaria em perfeita

harmonia (AOKI et al., 2022; SHAW; WHITE, 2022).
Neste capítulo, vimos que os genes reguladores são importantes para a
manutenção das espécies, estando presentes em diferentes momentos da
síntese de proteínas. Você pôde compreender que eucariotos e procariotos
apresentam complexidades diferentes quanto à regulação gênica — os euca-
riotos são mais desenvolvidos, têm maior controle e precisam de fatores de
transcrição próprios e de células mais específicas. A regulação da expressão
gênica permite que o corpo funcione de maneira adequada, evitando que o
genoma inteiro seja transcrito descontroladamente em qualquer situação.
Isso é possível devido à evolução dos seres, que alinhou e afinou os meca-
nismos de controle.

Referências
AOKI, F. Zygotic gene activation in mice: profile and regulation. The Journal of repro-
duction and development, v. 68, n. 2, 2022. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.
nih.gov/35034936/. Acesso em: 16 mar. 2023.
CHARCZENKO, R. et al. LacOp: a free web-based lac operon simulation that enhances
student learning of gene regulation concepts. Biochemistry and Molecular Biology
Education, v. 50, n. 4, 2022. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35723033/.
Acesso em: 16 mar. 2023.
DE JONGE, W. J. et al. Following the tracks: how transcription factor binding dynamics
control transcription. Biophysical Journal, v. 121, n. 9, 2022. Disponível em: https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35337845/. Acesso em: 16 mar. 2023.
JOSHI, C. J. et al. What are housekeeping genes? PLoS Computational Biology, v. 18,
n. 7, 2022. Disponível em: https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/
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MAYER, G. Mecanismos genéticos regulatórios. In: HOPKINS, M. Bacteriologia. [S. l.:
s. n., 201-?]. cap. 9. Disponível em: https://www.microbiologybook.org/Portuguese/
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SHAW, D. E.; WHITE, M. A. The evolution of gene regulation on sex chromosomes. Trends
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fulltext/S0168-9525(22)00084-1. Acesso em: 16 mar. 2023.
SOUZA FILHO, G. A.; MACEDO, J. M. B. Biologia molecular. Rio de Janeiro: Fundação
CECIERJ, 2008. v. 3.
STRACHAN, T.; READ, A. Genética molecular humana. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
WATSON, J. D. et al. Biologia molecular do gene. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
 Regulação da expressão gênica 11

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