UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

BASES MOLECULARES DO CÂNCER E CARCINOGÊNESE

Agentes causais
• Ambientais – agentes exógenos ou endógenos
- Químicos – hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, alquilantes, aflotoxina
- Físicos – energia ionizante (Rx, gama) ou não ionizante (RUV)
- Biológicos – vírus, bactérias
• Hereditário – RB (protoncogene inativo)
Induzem ou se alteram (mutação) de maneira não letal o DNA da célula (lesão genética),
transformando a célula num clone (célula inicial)

Câncer é a expansão clonal de uma única célula alterada (clone = oncogene)

Classes de genes supressores

• Inibidores – supressores do crescimento
• Reparo do DNA
• Regulam a morte programada (apoptose)

Tumores humanos são compostos por:

• Múltiplas alterações genéticas (mutações)
• Perda ou alteração de 2 ou mais genes supressores

FORMAÇÃO DA NEOPLASIA anormalidades do ciclo celular

CICLO CELULAR NORMAL

Divisão orquestrada
Ciclinas (C) Fases específicas do ciclo
Quinases (CDK) Presentes na forma inativa
Gene (RB) – proteína ativa presente na forma hipofosforilada provocando
inibição da transcrição

Replicação do DNA Inativação

CD/cdk4 CE/cdk2 CA/cdk2 CB/cdk1

G0 G1 S G2 M Ruptura do envoltório nuclear mitose (células recém divididas – G0)

REPOUSO Ponto de restrição

Fosforilação de RB Ativação da trancrição

Mecanismo normal
Lesão do DNA (sensores de lesão de DNA – proteínas RAD analisam a lesão)
Genes supressores dos tumores
- Genes inibidores do crescimento
Ponto de restrição - Inibição da fosforilação RB Inibição da transcrição (genes inibidores do crescimento)
- Genes que provocam reparo do DNA (retardam o ciclo celular) e/ou ativam a apoptose (família P53)

Inibem a formação de CD/cdk4

FORMAÇÃO DA NEOPLASIA anormalidades do ciclo celular

• Alteração nos Genes Supressores do Tumor
- ATIVIDADE PROLIFERATIVA ALTA (Hiperfosforilação de RB)
- INSTABILIDADE GENÉTICA
- PROBABILIDADE PARA RISCO DE MUTAÇÕES ESPONTÂNEAS
 CARCINOGÊNESE
Genes envolvidos no crescimento celular
• Protooncogenes – podem ser transformados em oncogenes
- Equivalente das células normais
- Reguladores da proliferação e diferenciação celular
- Dependentes de fatores de crescimento

Classes de genes supressores

• Inibidores – supressores do crescimento
• Reparo do DNA danificado
• Regulam a morte programada (apoptose)

Oncogenes - clone da célula neoplásica. Promovem crescimento celular autônomo. Independe de estímulos.
 Capacidade de produzir fatores de crescimento
- Proliferação celular extensa - probabilidade para risco de mutações espontâneas

MECANISMOS DE ALTERAÇÕES DOS GENES

• Mutações de ponto – câncer de bexiga
• Translocação cromossômica – linfomas e leucemias
• Superexpressão gênica – carcinomas (muitas cópias do mesmo gene na superfície da célula – mais estímulos para as
células se multiplicarem)

1. CARCINOGÊNESE HEREDITÁRIA
- Retinoblastoma (RB)
Condição normal
• Estágio hipofosforilado ativo
• Impede o ciclo de replicação celular
Versão oncogênica
• Ciclinas (FC) – hiperfosforilação do RB
• Ativação da transcrição

2. CARCINOGÊNESE ADQUIRIDA
 Carcinógenos químicos
• Compostos de ação direta
• Compostos de ação indireta ou pró-carcinógenos
CARACTERÍSTICA COMUM
- Altamente reativos pela falta de e- Alvo primário – nucleotídeos de DNA (ricos em e-)
- Maioria dos agentes carcinógenos são metabolizados (enzimas) DNA lesado pode ser reparado

 Agentes alquilantes (ação direta)

Carcinógenos fracos. Agentes terapêuticos antineoplásicos. Causam leucemia

 Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (ação indireta)

Potentes carcinógenos. Combustão do tabaco, defumados
Aminas aromáticas e corantes azo - corantes de alimentos (amarelo-manteiga). Carcinomas hepatocelulares

 Carcinógenos naturais
Aflotoxina-B1 (Aspergillus flavus) - Hepatocarcinoma

CÉLULA INICIADA – CLONE (DNA alterado)

Cânceres humanos
• Sofrem múltiplas alterações genéticas (mutações) adicionais
PROMOÇÃO DO TUMOR
• Proliferação celular
• Estroma de sustentação associado a hormônios, infecções virais ou bacterianas, fumo, álcool, etc.

 Carcinógenos físicos (Radiação)

Ionizante – Rx, gama, etc. Neoplasias malignas
• Enorme potencial carcinogênico
• Ação cumulativa e longo período de latência
• Interação com outros agentes oncogênicos
 • Tumores de Tireóide e Leucemias – após radioterapia em cabeça e pescoço

Não ionizante – raios solares UV Neoplasias cutâneas

• Carcinomas de células escamosas, Carcinomas Basocelulares e melanomas malignos
• Depende do tipo de raio UV, intensidade da exposição e manto protetor (melanina)

 Carcinógenos biológicos - Microorganismos oncogênicos (Vírus DNA, RNA (retrovivus, H. pylori)

VÍRUS
• Câncer em animais e homens
• Vírus oncogênicos de DNA e RNA
• Vírus de DNA: associações estáveis com o genoma da célula do hospedeiro
Principais vírus DNA
- Papilomavirus humano (HPV)
• Mais de 70 tipos
• HPV 1, 2, 4 e 7: Papilomas escamosos benignos (verrugas)
• HPV 6 e 11: Papilomas genitais
• HPV 16 E 18, 31, 33, 35 e 51: 85% dos carcinomas invasivos
• Interferem nos genes supressores tumorais
- Vírus Epstein-Barr (EBV)
• Linfoma de Burkitt africano
• Linfoma de células B em imunossuprimidos
• Carcinoma da nasofaringe (células epiteliais da orofaringe)
- Vírus da hepatite B (HBV)
• DNA viral integrado ao genoma do hospedeiro
• Relacionado aos hepatocarcinomas
Cânceres humanos
• Revelam múltiplas alterações genéticas (mutações)
• Alterações de 2 ou mais genes supressores tumorais

IMUNOVIGILÂNCIA DO SISTEMA TUMORAL

É a capacidade do sistema imune de reconhecer um antígeno tumoral e proporcionar o ataque às células neoplásicas.
Componentes do sistema imune inato
Células T – imunidade antitumoral citotóxica (natural killer) e liberação de interferon (IFN-y) e outras quimiocinas (citocinas
inflamatórias)
Macrófagos – ativados pelo IFN-y, além de funcionarem como fagócitos, também liberam interleucina 12
Células natural killer (células T) – ativados pela interleucina 12
Linfócitos B – resposta humoral (apresentação de antígenos para as células tumorais fagocitárias - macrófagos)

AVALIAÇÃO DO CRESCIMENTO DAS NEOPLASIAS

GRADUAÇÃO
- Depende do grau de diferenciação
• Características histológicas: Grau de diferenciação das células, pleomorfismo e números de mitoses
• I a IV (ou I a III)i
• Menor valor que o Estadiamento
ESTADIAMENTO
• União Internacional Contra o Câncer (UICC):
T - Tamanho do tumor: T1 a T4 (Tis)
N - Comprometimento de linfonodos regionais: N0 a N2
M - Metástases à distância: M0 a M1i
• American Joint Comitee (AJC)
- Estadiamento de I a IV
• Maior valor clínico que a graduação