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CâNCER DA VESÍCULA BILIAR
Introdução
Apesar do grande progresso no tratamento das neoplasias do trato alimentar, o carcinoma da ve-
sícula biliar tem sido uma exceção. O câncer da vesícula biliar é tido como raro e representa de
0,76 a 1,2% de todas as neoplasias.
O câncer da vesícula biliar é reconhecido como a neoplasia maligna mais comum da árvore biliar
nos Estados Unidos. Em 2005, foram diagnosticados 7.480 casos de câncer da via biliar, em sua
maioria originados da vesícula biliar. Cerca de 3.340 pacientes morreram dessa doença.
O câncer da vesícula biliar apresenta uma incidência anual estimada de 1,1 para homens e 2,2 para
mulheres por 100.000; em pacientes submetidos à colecistectomia. A frequência do câncer da vesícula
biliar é de 1-3% dependendo da idade, sendo mais prevalente em mulheres e raro em crianças.1-3
O câncer da vesícula biliar é o quinto carcinoma mais frequente e o nono mais letal do trato gas-
trintestinal. Têm sido observadas aproximadamente 5.000 mortes por câncer da vesícula biliar por
ano nos Estados Unidos, o que representa menos de 1% de todas as mortes por câncer.1-4
A neoplasia foi primeiro descrita por Maximillian de Stoll, em 1777. Infelizmente, é uma doença letal,
devido às suas características clínicas inespecíficas e aos sintomas ausentes no câncer precoce.
O câncer da vesícula biliar é uma doença agressiva, com um prognóstico extremamente reser-
vado e com um baixo índice de ressecabilidade. A ressecção com intenção curativa ocorre em 20
a 40% dos casos. A sobrevida a longo prazo é baixa e ocorre principalmente naqueles pacientes
Objetivos
Ao final da leitura deste artigo, espera-se que o leitor seja capaz de
Esquema conceitual
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Uma análise da incidência de câncer da vesícula biliar algumas vezes é incluída na categoria de
neoplasias malignas da árvore biliar, e não aparece como carcinoma da vesícula biliar. O câncer
vesicular biliar apresenta distribuição geográfica e características demográficas relevantes, podendo
ser observados pontos de elevada prevalência distribuídos por todo o mundo.
A incidência estimada de câncer da vesícula biliar nos Estados Unidos é de 1:100.000 homens e
2:100.000 mulheres, o que corresponde a 5.000 novos casos por ano. Em peças de autópsias, o
câncer da vesícula biliar foi encontrado com uma frequência de 0,25 a 0,5%. Em colecistectomias,
o diagnóstico de carcinoma da vesícula biliar foi de 0,47%, 3:1 em mulheres.1,2,5-8
A incidência é mais elevada no Novo México, onde o carcinoma de vesícula biliar representa 8,5%
de todas as neoplasias. Índices elevados também são registrados em Israel (13,8:100.000 mulhe-
res e 7,5:100.000 homens).
O câncer da vesícula biliar é também comum em algumas populações da Europa central, especial-
mente na Polônia (4,8 para homens e 23,1 para mulheres para 100.000 habitantes), porém pode
ser observado na Hungria, Alemanha, República Tcheca e Áustria.
As mulheres negras nos Estados Unidos e na África apresentam baixa incidência (1,6:100.000)
dessa neoplasia.8-10 Prevalências baixas podem ser encontradas na Nova Zelândia, no Reino Unido,
na Espanha, na Índia, na Nigéria e em Cingapura.
Alguns fatores têm sido relacionados com o câncer da vesícula biliar, conforme se pode observar
no Quadro 1.10
Quadro 1
e as mulheres são afetadas três vezes mais do que os homens. No Japão, o número de mortes por
câncer, em 1997, foi de 275.143, e a mortalidade, por 100.000, foi de 220,4. O câncer da vesícula
biliar foi responsável por 1,25 e 3,49% dos óbitos por câncer em homens e mulheres, respectiva-
mente. Nesse país tem sido registrado que as mulheres têm duas a seis vezes mais incidência de
câncer da vesícula biliar se comparadas aos homens.3,4,6,8,9
Na América do Sul, o câncer da vesícula biliar é mais observado no Chile e na Bolívia. Esses paí-
ses apresentam as mais elevadas incidências no mundo. No Brasil, alguns estudos mostram uma
frequência de 1,68-2,3 em pacientes submetidos à colecistectomia por colelitíase. A maior preva-
lência foi constatada em mulheres (3:1), capaz de aumentar com a idade.4-6
O sexo feminino está associado ao carcinoma de vesícula biliar, e isso pode ser, em parte,
devido a uma maior incidência de cálculos em mulheres. A predileção pelo sexo feminino
tem sido observada especialmente em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos.
Existem evidências de que, em alguns países, a incidência de câncer da vesícula biliar
está diminuindo em comparação ao índice de colecistectomias.5,7-9
A idade do paciente tem relação com a neoplasia. No estudo de Torres e colaboradores, 86,9% dos
pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma apresentavam idade superior a 50 anos, e 71,7%,
idade superior a 60 anos.3
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Os fatores de risco relacionados ao câncer da vesícula biliar são apresentados no Quadro 2:1-5
Quadro 2
Litíase biliar
Lesões polipoides da vesícula biliar
Anomalias na junção do ducto biliopancreático
Cistos de colédoco
Infecções bacterianas
Vesícula biliar em porcelana
Adenomiomatose
Colangite esclerosante primária
Outras: polipose colônica, doença inflamatória intestinal, exposição química, obesidade, tabagismo,
colecistite xantogranulomatosa, multiparidade e estado pós-menopausa.
Litíase biliar
Entre os fatores relacionados com a etiopatogênese do câncer da vesícula biliar, a litíase biliar é
incontestável. Existe uma significante associação entre colelitíase, colecistite crônica e carcinoma
da vesícula biliar. A inflamação crônica apresenta a capacidade de contribuir para a progressão de
displasia epitelial para carcinoma in situ e carcinoma invasivo da vesícula biliar.
Os pacientes com colecistite crônica de longa duração podem desenvolver calcificação na parede
da vesícula biliar, condição conhecida como vesícula biliar em porcelana. Os cálculos na vesícula
biliar têm sido observados em 74 a 98% dos pacientes com câncer nesse órgão, uma prevalên-
cia muito maior do que na população geral. Cerca de 1-2% dos pacientes que são submetidos à
colecistectomia por colecistite/colelitíase apresentam carcinoma não suspeitado de vesícula biliar
(Figura 1).9-13
fator idade foi o que mais fortemente se correlacionou com o câncer da vesícula biliar, e a incidência
de 1,68% na população geral elevou-se para 3,96% nos pacientes com mais de 50 anos de idade,
4,16% naqueles com idade superior a 55 anos e 5,71% nos acima de 70 anos.14
O câncer ocorre mais provavelmente com a presença de um cálculo grande único do que com
múltiplos pequenos cálculos. As alterações pré-malignas, as quais incluem hiperplasia epitelial,
displasia e carcinoma, têm sido identificadas em 13,5, 8,3 e 3,5%, respectivamente, em pacientes
submetidos à colecistectomia por colelitíase ou colecistite.
As conclusões sobre o câncer da vesícula biliar estão fundamentadas nos seguintes achados:15-17
a elevada incidência de cálculos em pacientes com câncer da vesícula biliar comparados àque-
les com câncer do trato biliar e com a população geral;
a frequência similar de cálculos em casos de câncer da vesícula biliar em ambos os sexos e
em todos os grupos étnicos;
as características são similares quanto ao sexo e à população étnica na incidência de litíase e
do câncer da vesícula biliar;
a grande maioria dos pacientes com câncer da vesícula biliar que apresentam colelitíase sofre
da doença por um período considerável antes do diagnóstico de câncer;
estudos demonstram que a incidência de câncer da vesícula biliar é maior nos países preva-
lentes em colelitíase.
As dimensões de um cálculo da vesícula biliar poderiam estar relacionadas com a maior frequência
de tumor. A associação positiva foi observada em alguns estudos, mas não em outros. A explicação
positiva seria de que os cálculos maiores estariam presentes há mais tempo, com maior tempo de
exposição a fatores cancerígenos.
A litíase assintomática, principalmente com cálculos grandes, pode ser perigosa em pacientes
com mais de 50 anos de idade. O tipo de cálculo (colesterol, misto ou pigmento) parece não ter
correlação com a presença de câncer ou de lesões precursoras.
Não foi comprovada, até o momento, a correlação entre o número de cálculos e a neoplasia. Os
pacientes com múltiplos cálculos apresentam mais sintomas biliares do que os que têm cálculo
único, o que propicia a estes uma doença mais duradoura.2,4,6,15,16
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O diagnóstico ultrassonográfico da presença de lesões polipoides da vesícula biliar é realizado em
lesões a partir de 3mm de diâmetro. A diferenciação ultrassonográfica entre lesões polipoides be-
nignas e malignas depende, na maioria das vezes, do diâmetro das lesões, visto que seu potencial
maligno aumenta com o tamanho.
Estudos têm demonstrado que as lesões polipoides com mais de 10mm de diâmetro
apresentam o maior potencial maligno e, se diagnosticadas em pacientes assintomáticos,
mesmo na ausência de cálculos, a colecistectomia está recomendada.
Os adenomas da vesícula biliar têm demonstrado uma relação direta com carcinoma in situ e com
carcinoma invasivo, principalmente na presença de colelitíase. Algumas observações foram en-
contradas histologicamente:18-22
As características desfavoráveis das lesões polipoides da vesícula biliar que podem predizer ma-
lignidade constam no Quadro 3.18,22
Quadro 3
Os pacientes com lesão polipoide igual ou maior do que 10mm, com idade superior a
50 anos, têm indicação de colecistectomia, independente da sintomatologia. As lesões
polipoides precisam ser removidas se forem sésseis, mesmo que menores do que 10mm.
Também devem ser removidas se localizadas junto ao parênquima hepático, particular-
mente nos pacientes com mais de 50 anos.18-20
Dentre os pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático sem dilatação do ducto
biliar comum, a incidência de câncer da vesícula biliar é maior do que no grupo de pacientes com
cisto de colédoco, uma dilatação cística do ducto biliar comum.2,4,5,7
O mecanismo proposto para o risco elevado de câncer da vesícula biliar em pacientes com ano-
malias da junção do ducto biliopancreático são as alterações metaplásicas do epitélio da vesícula
biliar causadas pelo refluxo crônico de suco pancreático dentro da vesícula biliar.
O fato de o suco pancreático fluir com facilidade dentro do ducto biliar pode possibilitar que os
constituintes da bile, como a lecitina, sejam enzimaticamente quebrados em lisolecitina e em ácidos
graxos livres pela fosfolipase A2 ativada no suco pancreático.
O aumento da lisolecitina e de enzimas pancreáticas está evidente nas anomalias da junção dos
ductos biliar e pancreático, e essa citotoxicidade metabólica presumivelmente estimula a contínua
transformação da vesícula biliar. Embora a concentração elevada de fosfolipase A2 na bile seja tam-
bém pensada no sentido de proporcionar uma circunstância litogênica, a frequência de cálculos em
pacientes com anomalias da junção do ducto biliopancreático e com câncer da vesícula biliar é baixo.
Cistos de colédoco
Os pacientes com cisto de colédoco têm um aumento da incidência de câncer da vesícula biliar e
de neoplasia maligna por toda a árvore biliar.4,5
Infecções bacterianas
A bile de pacientes com cálculos sintomáticos frequentemente contém bactérias, em especial
E. coli. Esta é mais prevalente em câncer da vesícula biliar associado com cálculos, o que sugere
que as bactérias representam um papel na patogênese do carcinoma da vesícula biliar, como a
produção de carcinógenos.
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Helicobacter sp., S. typhi ou paratyphi, resistentes à bile, são encontradas na bile de pacientes com
colecistite crônica, e sua presença é considerada como fator de risco para malignidade.
A correlação patogênica entre a bactéria e o carcinoma da vesícula biliar permanece não muito
clara. Na China, a infecção pelo C. sinensis e pelo O. viverrini, bem como pela colangite piogênica,
tem sido cogitada como de possível papel etiológico.4,5,7
lembrar
Aproximadamente 20% dos casos de vesícula biliar em porcelana dão origem ao cân-
cer da vesícula biliar, e pacientes com calcificação incompleta da parede do órgão
apresentam um risco maior do que aqueles com calcificação completa. Isso pode ser
explicado pela completa perda do epitélio mucoso da vesícula biliar, o que significa
que nenhum espaço permanece para originar a malignidade.
A relação patogênica da calcificação da vesícula biliar com a malignidade precisa ainda ser bem-
estabelecida.1,2,4-7
Adenomiomatose
A alta incidência de cálculos biliares associados sugere que a colangite esclerosante primária pode
estar associada ao carcinoma da vesícula biliar.
São necessários estudos adicionais para uma melhor definição da relação existente entre a colan-
gite esclerosante primária e o carcinoma da vesícula biliar.
Outras causas
Um risco aumentado para câncer da vesícula biliar também tem sido relatado em pacientes com
doença inflamatória intestinal crônica, com polipose colônica, com índice de massa corporal ele-
vado, tabagistas e mulheres em estado pós-menopausa.
A bile hepática anormal com baixos índices de ácidos biliares e lecitina em relação ao colesterol
tem sido identificada em índios do sudoeste americano. Outros estudos epidemiológicos têm de-
monstrado uma associação entre o câncer da vesícula biliar e a exposição industrial a azotoluenos
e nitrosaminas.1,4,5,7
3. Por que a presença de cálculos é fator de risco importante para o câncer da vesícula
biliar?
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4. A suspeita clínica de neoplasia da vesícula biliar inclui, EXCETO:
A) linfoadenomegalia regional.
B) espessamento irregular da parede da vesícula biliar.
C) vesícula biliar escleroatrófica.
D) microcálculos.
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6. Cite quais são os fatores de risco para carcinoma nas lesões polipoides da vesícula biliar.
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10. Quais são as possíveis causas da colangite esclerosante e qual a associação dessa
doença com o carcinoma de vesícula biliar?
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Patologia
A sequência displasia-carcinoma para câncer da vesícula biliar tem sido bem-definida na literatu-
ra. Têm sido demonstradas áreas de carcinoma in situ na maioria das espécies com carcinoma
invasivo. O tempo de progressão de displasia para carcinoma é estimado entre 10 e 15 anos.
O carcinoma de vesícula biliar típico não se apresenta como pólipo adenomatoso, mas com um
histórico de inflamação crônica da mucosa. A validação para a frequente ocorrência de uma se-
quência adenoma-carcinoma como vista no câncer de cólon permanece improvável no câncer da
vesícula biliar.5
Cerca de 60% dos casos de câncer da vesícula biliar são originados no fundo da vesícula biliar,
enquanto 30% ocorrem no corpo e 10% no colo. A grande maioria dos casos de câncer da vesícula
biliar (85-90%) é adenocarcinoma de células escamosas e carcinoma adenoescamoso, carcino-
ma indiferenciado (2-10%), neoplasia primária da vesícula biliar (2-7%), carcinoma de pequenas
células, carcinoma de células claras, carcinoma neuroendócrino, sarcoma, melanoma e linfoma
compreendem os outros tipos histológicos (< 5%) (Quadro 4).5
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TIPOS CELULARES DE CÂNCER DA VESÍCULA BILIAR
(American Joint Commission on Cancer - AJCC)
Carcinoma in situ
Adenocarcinoma
Carcinoma papilífero
Adenocarcinoma tipo intestinal
Carcinoma mucinoso
Carcinoma de células claras
Carcinoma de células em anel de sinete
Carcinoma adenoescamoso
Os adenocarcinomas são divididos em papilar, tubular e variante nodular. O carcinoma papilar cresce
dentro da luz da vesícula biliar e tem comportamento menos agressivo. Os carcinomas papilares
são menos prováveis de invadir o fígado e apresentam menor incidência de metástase linfonodal.
A vesícula biliar pode ser local de metástase distante de outro câncer primário, como o de pulmão
e o melanoma. Os cânceres mais comuns são os tumores metastáticos. Estudos que examinam
as alterações moleculares no carcinoma da vesícula biliar têm notado frequentes mutações de
p53 e de K-ras.
A prevalência relatada de carcinoma da vesícula biliar com mutação p53 varia de 35-92%. As mu-
tações K-ras e p53 têm sido associadas com câncer da vesícula biliar em pacientes com altera-
ções da junção do ducto biliopancreático, o que sugere que o refluxo do suco pancreático poderia
contribuir para o ambiente carcinogênico.
A detecção de uma mutação K-ras poderia servir como um instrumento útil na investigação precoce
de câncer da vesícula biliar em pacientes com anomalia na junção biliopancreático.2,4,5
Estadiamento
O estadiamento do câncer da vesícula biliar – classificação tumor-nodos-metástase (TNM) – subs-
titui a versão de Nevin (Classificação de Nevin). O grupamento de estádios tem contribuído para
uma melhor abordagem dos pacientes, conforme se pode constatar ao analisar os Quadros 5 e 6.
ESTADIAMENTO
Quadro 6
Estádio 0 Tis N0 M0
Estádio IA T1 N0 M0
Estádio IB T2 N0 M0
Estádio IIA T3 N0 M0
Estádio IIB T1,T2,T3 N1 M0
Estádio III T4 Qualquer N M0
Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1
Fonte: TNM/American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual, 2010 - 7. Edition.
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11. Em relação à patologia do câncer da vesícula biliar, assinale a alternativa
INCORRETA:
A B
(1) T1a ( ) Tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que
(2) T2 invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas.
(3) T3 ( ) Tumor que invade o tecido conjuntivo perimuscular, sem extensão
(4) T4 além da serosa ou intra-hepática.
(5) NX ( ) Ausência de metástase em linfonodos regionais.
(6) N0 ( ) Metástase em linfonodos ao longo do ducto cístico, do ducto biliar
(7) N1 comum, da artéria hepática e/ou da veia porta.
(8) N2 ( ) Tumor que invade a lâmina própria.
(9) M0 ( ) Ausência de metástase a distância.
(10) M1 ( ) Metástase a distância.
( ) Tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade dire-
tamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente.
( ) Linfonodos regionais não podem ser avaliados.
( ) Metástase para linfonodos periaórtico, pericaval, artéria mesentérica
superior e/ou tronco celíaco.
13. O tumor que invade a veia porta principal ou a artéria hepática, ou que invade
dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas, com ausência de metástase a
distância, corresponde a:
14. O tumor que perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou que invade diretamente o
fígado e/ou outro órgão ou estrutura adjacente, apresentando metástase em linfonodos
ao longo do ducto cístico, do ducto biliar comum, da artéria hepática e/ou da veia
porta e ausência de metástase a distância, corresponde a:
Diagnóstico
No estádio precoce, bem como nos tumores de crescimento intraluminal, o câncer da vesícula biliar
é assintomático. O diagnóstico pré-operatório em sua fase inicial pode ser difícil. Quando sintomá-
ticos, os pacientes tendem a evoluir com sintomas inespecíficos, pois sua apresentação depende
do local, da extensão da lesão e da presença ou não de sintomas biliares prévios.
O quadro clínico do câncer da vesícula biliar, quando presente, pode caracterizar-se por
dor abdominal difusa e persistente em até 73% dos casos, ou em hipocôndrio direito,
seguido por náuseas e vômitos, em 43%, icterícia, em 37%, que, associada à febre,
pode simular colecistite aguda, anorexia, em 35%, e perda de peso em 35% dos casos.
Os sintomas constitucionais, a ascite e a massa palpável são indicativos de doença avançada e po-
bre prognóstico. Os sintomas podem ter duração variável, de dois meses a três anos, dependendo
do local e da extensão da lesão (tumor de crescimento intraluminal ou infiltrante). Pelo menos 20%
dos pacientes são diagnosticados com câncer no momento da colecistectomia para colelitíase, ou
mesmo no exame histopatológico pós-operatório da peça.5,20,23
Ao exame físico, podem ser detectadas icterícia, por invasão do colédoco, compressão de linfo-
nodos pericoledocianos ou invasão hepática, massa assimétrica palpável e indolor em hipocôndrio
direito (sinal de Curvoisier), em 40% dos casos, e ascite, bem como linfadenopatia periumbilical
(nódulo da Irmã Maria José), adenopatia supraclavicular esquerda (nódulo de Virchow) e massa
palpável ao toque retal (“prateleira de Blumer”).17
Outros sintomas menos comuns do câncer da vesícula biliar incluem obstrução ou fístula duodenal,
sangramento gastrintestinal, hematobilia, devido à invasão do intestino ou dos vasos adjacentes.18,19
Pode, ainda, haver perfuração para o peritônio livre em até 5% dos casos.5,20,23
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nados no Quadro 7.5,20-23
Quadro 7
SUSPEITA CLÍNICA
Sexo feminino
Idade superior a 60 anos
Crescimento rápido
Vesícula biliar escleroatrófica
Espessamento irregular da parede da vesícula biliar
Cálculo intraluminal fixo
Linfoadenomegalia regional
Isoecogenicidade com o parênquima hepático
Diagnóstico laboratorial
Os achados laboratoriais dos pacientes com câncer da vesícula biliar são também inespe-
cíficos. As anormalidades na função hepática são o achado mais comum, representado
por elevação da fosfatase alcalina, bilirrubina direta e aminotransferases em mais de 50%
dos pacientes. Tipicamente, o paciente apresenta hipoalbuminemia (< 2g/dL) e apenas
10% apresentam níveis de hemoglobina abaixo de 11g/dL.5,24-30
Shukla e colaboradores sugeriram que os marcadores são úteis para diferenciar carcinoma de
vesícula biliar de colelitíase, e que essa associação, como de CA 242 e CA 125, aumenta a sen-
sibilidade e a especificidade 87,5 e 85,7%, respectivamente, com acurácia diagnóstica mais alta
quando da associação de CA 19-9 e CA 125 (80,65%).
O marcador CA 19,9, também conhecido como antígeno de Lewis, possui sensibilidade variável
para a localização do tumor; apresenta, no câncer da vesícula biliar, quando usado individualmen-
te, de 60 a 79% de sensibilidade, e pode aumentar também quando em associação ao CEA. É um
antígeno carboidrato de superfície celular, liberado pela célula cancerosa na corrente sanguínea,
cujo valor de referência é 37U/mL.
As doenças como cirrose hepática, pancreatite, doença inflamatória intestinal e doenças autoimu-
nes podem elevar o valor de referência do CA 19,9, mas sem ultrapassar 120 U/mL. Atualmente,
parece ser um dos marcadores mais sensíveis e específicos para o diagnóstico diferencial de
câncer de pâncreas e de vesícula biliar, uma vez que apresenta sensibilidade de 79,4 e 79,2% de
especificidade quando maior do que 20 U/mL. Sua maior aplicabilidade é para avaliar a resposta à
quimioterapia, já que a utilização de métodos de imagem é limitada para esse fim.5,25-30
das peças cirúrgicas no câncer da vesícula biliar por meio de análise imuno-histoquímica e DNA
microarray.
São necessários estudos prospectivos e controlados que incluam outros meios de detecção dos
oncogenes em líquidos biológicos, como sangue e urina, além de uma de melhor compreensão
dos processos biológicos que envolvem o câncer da vesícula biliar, como pré-requisito para o de-
senvolvimento de novas abordagens de prevenção e de tratamento.
A dificuldade em diagnosticar o câncer da vesícula biliar em estádio precoce pela US deve-se à falta
de especificidade de suas características, como descrito por Hederström e colaboradores. Os autores
concluíram que a incapacidade da US em diferenciar câncer da vesícula biliar de colecistite crônica
(vesícula biliar contraída com cálculos) torna esse exame inespecífico para identificar malignidade.
A avaliação dos sinais ultrassonográficos pode ser útil em distinguir pacientes com câncer de vesí-
cula biliar e pacientes com doenças benignas. Tal avaliação inclui cálculo único, massa intraluminal
ou que invade a vesícula biliar e descontinuidade do foco ecogênico da mucosa.40-45
A ecoendoscopia demonstra valor diagnóstico para avaliar a profundidade da lesão sobre as ca-
madas da vesícula biliar (mucosa, muscular da mucosa e serosa) e para diagnóstico diferencial
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mina a abordagem cirúrgica.40-43
Quadro 8
Após classificação das imagens, os tipos ecoendoscópicos foram correlacionados com a profundi-
dade histológica de invasão desta maneira:45-47
A performance da ecoendoscopia parece ser similar à do multidetector (MDCT), o qual tem apre-
sentado uma acurácia de 84% para determinar a extensão local do carcinoma de vesícula biliar,54
similar à US abdominal de alta resolução (ultrassom high-resolution - USHR); conforme demons-
trado por Jang e colaboradores, não houve diferença significante entre a acurácia diagnóstica da
ecoendoscopia (55,5%) e o MDCT e o USHR (44,4 e 62,95%, respectivamente).
Com a introdução da ecoendoscopia intervencionista (aspiração por agulha fina - FAN) para diag-
nóstico histológico, o papel da ecoendoscopia torna-se mais importante na avaliação e no manuseio
do câncer da vesícula biliar.47-52
A tomografia de abdome total avalia a extensão da doença ao fígado, porta hepatis, ou a es-
truturas adjacentes, além de linfoadenopatias, e é capaz de predizer quais pacientes podem se
beneficiar do tratamento cirúrgico.44,45,52
A ressonância magnética é útil nos casos de espessamento difuso da parede, para distinguir cân-
cer de vesícula biliar de adenomiomatose e de colecistite crônica, além de fornecer informações
detalhadas de envolvimento do tumor na árvore biliar.47-50
podem mostrar crescimento tumoral nos ductos intra-hepáticos ou no colédoco. O diagnóstico dife-
rencial pela colangiografia inclui colangiocarcinoma, metástases, síndrome de Mirizzi e carcinoma
de pâncreas.48-50
espessamento focal ou difuso e/ou irregularidade da parede da vesícula biliar; com ou sem
colelitíase;
massa polipoide originada da parede da vesícula biliar e projetando-se no seu lúmen (um quar-
to dos casos);
massa que ocupa a vesícula biliar, que frequentemente invade o fígado, e que permanece imó-
vel com a mudança de decúbito. Mais comumente encontrada (cerca de 40-65% dos casos).
O espessamento da parede é mais bem visualizado por US, que apresenta valor normal inferior
a 3mm. O diagnóstico precoce é difícil, sobretudo nos estádios precoces, e pouco menos de um
terço dos casos são identificados no período pré-operatório.59
A vesícula biliar pode estar contraída, de tamanho normal ou distendida na US, e, usualmente, cál-
culos estão presentes. Dois fatores interferem no reconhecimento do achado ultrassonográfico como
carcinoma. O carcinoma precoce pode ser identificado apenas como uma irregularidade da mucosa,
ou espessamento mural e espessamento da parede da vesícula biliar. é um achado inespecífico,
que pode ocorrer em colecistite aguda ou crônica, em hiperalimentação, em hipertensão porta, em
adenomiomatose, em hipoalbuminemia, em hepatite, em falência renal, cardíaca ou hepática.47,49-52
Dois aspectos ultrassonográficos importantes para poder se suspeitar de câncer da vesícula biliar são:
cálculos fixos no fundo da vesícula biliar (que podem estar presos por crescimento tumoral);
dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos, mesmo sem massa tumoral em loja vesicular.
lembrar
Um pequeno pólipo maligno pode ser indistinguível de um pólipo de colesterol, de
adenoma, ou de cálculo aderido. A maioria dos pólipos benignos é menor do que 1cm.
Assim, se há um pólipo maior e de base larga, e se há dúvida quanto à malignidade,
a colecistectomia deve ser considerada.
Os pólipos malignos podem ser confundidos com coágulo de sangue ou com lama biliar. A diferença
é que os primeiros não são móveis com a mudança de decúbito. Na apresentação do câncer co-
mo massa que ocupa a vesícula biliar, a mais comum, a US evidencia uma massa complexa com
líquido pericolecístico e regiões de necrose. A obstrução biliar e a massa no hilo hepático também
podem ser identificadas.43,50-52
Cálculos são vistos com frequência no câncer que ocupa a vesícula biliar, e a massa geralmente
invade o parênquima hepático. Na TC, ainda pode ser evidenciada invasão hepática, ou do liga-
mento hepatoduodenal, lesões satélites, metástases hepáticas ou de linfonodos e dilatação da
árvore biliar.50-52
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assumindo importante papel no diagnóstico e na condução dos pacientes portadores
de neoplasia maligna da vesícula biliar, pois a maioria dos tumores da árvore biliar é
captadora do 18F-fluorodeoxiglucose.
A realização pré-operatória da PET-TC em pacientes com câncer da vesícula biliar foi capaz de
modificar a conduta em cerca de 25% dos casos, assim como tem importante papel na detecção
de recidiva tumoral.50-52
Carcinoma incidental
Tem sido postulado que o achado incidental de carcinoma da vesícula biliar durante a colecistec-
tomia videolaparoscópica justifica a conversão para a cirurgia aberta. Esse procedimento seria
para minimizar a chance de implante no portal e a metástase peritoneal, bem como para atingir o
clareamento adequado, uma vez que o implante peritoneal ocorre especialmente quando a vesí-
cula biliar é aberta.
Relatos mostram claramente que não existe um único caso de adenocarcinoma invasivo da ve-
sícula biliar que poderia ter sido esquecido se somente espécimes macroscopicamente anormais
fossem examinados.14,21,23,35,37
O carcinoma incidental da vesícula biliar, detectado de início no exame histológico durante cole-
cistectomia laparoscópica por doença litiásica, muito provavelmente é precoce (T1). Mas pode ser
localmente avançado, embora ainda confinado à vesícula biliar (T2). Há a concordância de que são
necessárias reoperação e ressecção para tumores T2, uma vez que mais da metade dos pacientes
podem apresentar envolvimento nodal.
A cirurgia de carcinoma incidental da vesícula biliar deve incluir uma ressecção não
anatômica em cunha do fígado, no leito da vesícula biliar, com 2cm, e dissecção dos
linfonodos do ligamento hepatoduodenal e pancreatoduodenal posterossuperior (cole-
cistectomia estendida).14,21,23,35,37
Sabe-se, atualmente, que, em apenas um quarto dos pacientes, os tumores da vesícula biliar são
ressecados com finalidade curativa, e que o prognóstico do paciente tem relação direta com a pre-
cocidade do diagnóstico.
de câncer da vesícula biliar foi de 2,3% (46 pacientes). O estudo histológico da vesícula biliar é de
importância relevante, pois pacientes com carcinoma de vesícula biliar podem apresentar-se com
colecistite aguda ou crônica sem suspeita de malignidade.
lembrar
O resultado do tratamento do carcinoma de vesícula biliar está diretamente relacio-
nado com o estadiamento, e obtêm-se melhores resultados com tumor em estádio
precoce, o qual em um terço dos casos é um achado incidental após colecistectomia
por doença benigna.3,14,21,23,35,37
Uma abordagem sistemática para todos os pacientes submetidos à colecistectomia pode melhorar
o diagnóstico precoce de carcinoma. Por exemplo, se a dissecção da vesícula biliar é difícil, ou se
existe evidência de linfadenopatia, o carcinoma deve ser suspeitado.
O exame da vesícula biliar ainda durante a cirurgia irá identificar a lesão suspeita. Se a vesícula
biliar revelar apenas envolvimento da mucosa no exame microscópico (Tis), ou o registro do pato-
logista retornar com a identificação de um câncer incidental com somente invasão submucosa ou
muscular (T1), a simples colecistectomia é a terapia adequada.
Quadro 9
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Figura 2 – Algoritmo para achado incidental de carcinoma de vesícula biliar.54
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.
15. Por que é considerado difícil o diagnóstico precoce do câncer da vesícula biliar?
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16. Quais sintomas são apresentados pelo paciente quando o quadro clínico de câncer
da vesícula biliar está presente?
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19. Qual a importância dos marcadores tumorais no diagnóstico de câncer da vesícula biliar?
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A B
(1) US ( ) Distingue câncer da vesícula biliar de adenomiomato-
(2) Ecoendoscopia se e colecistite crônica, além de fornecer informações
(3) TC de abdome total detalhadas de envolvimento do tumor na árvore biliar.
(4) RNM ( ) Avalia a profundidade da lesão sobre as camadas da
(5) CPRE vesícula biliar.
( ) Embora apresente limitação na avaliação de linfo-
nodos, a acurácia diagnóstica é maior do que 80%,
sobretudo para tumor em estádio avançado.
( ) Avalia a extensão da doença ao fígado ou às estrutu-
ras adjacentes.
( ) Auxilia no planejamento da abordagem cirúrgica, pois
é capaz de verificar o crescimento tumoral nos ductos
intra-hepáticos ou no colédoco.
A sequência correta é:
A) 4 – 2 – 1 – 3 – 5.
B) 5 – 2 – 1 – 3 – 4.
C) 4 – 2 – 3 – 1 – 5.
D) 1 – 2 – 3 – 4 – 5.
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23. Para o diagnóstico de carcinoma incidental da vesícula biliar, os fatores que devem
ser observados são, EXCETO:
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Uma vez que geralmente o câncer da vesícula biliar não necessita de cirurgia paliativa e é grande
a incidência de doença metastática oculta, o estadiamento laparoscópico faz-se necessário, par-
ticularmente neste caso, para evitar laparotomia desnecessária quando há doença metastática,
propiciando ao paciente os benefícios da cirurgia minimamente invasiva, como menos dor, menos
morbidade e menor tempo de internação hospitalar.
A única esperança para cura em caso de carcinoma de vesícula biliar é o tratamento cirúr-
gico, que depende basicamente do estadiamento da doença no momento do diagnóstico.
A decisão de se realizar ou não a ressecção deve ser fundamentada na avaliação do tumor primá-
rio e no envolvimento nodal. Muitos autores têm registrado uma sobrevida a longo prazo superior
a 50% em cinco anos após a ressecção cirúrgica. Por outro lado, a sobrevida é de 0-5% em cinco
anos após cirurgia paliativa.
A abordagem cirúrgica agressiva pode obter uma melhora no prognóstico em pacientes selecio-
nados. Uma avaliação cuidadosa dos resultados de uma cirurgia agressiva é necessária, a fim de
selecionar pacientes nos quais uma cirurgia mais radical pode melhorar o prognóstico do câncer
da vesícula biliar.53-59
No Quadro 10, é possível observar qual tratamento cirúrgico é mais adequado a cada estádio do
câncer do câncer vesicular.1,5,54
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TRATAMENTO CIRÚRGICO DE ACORDO COM O ESTÁdIO DA DOENÇA
Observe-se que, no caso de ressecção curativa do câncer vesicular, o procedimento deve incluir
os cuidados mencionados no Quadro 11.1,5,54
Quadro 11
CIRURGIA RADICAL
O ducto cístico deve ser avaliado. No caso de envolvimento positivo para neoplasia, deve ser rea
lizada a ressecção da via biliar e a reconstrução por meio de derivação bilioentérica. O envolvi-
mento do ducto cístico leva a mau prognóstico. A ressecção de rotina da via biliar tem sido pouco
realizada por não aumentar a sobrevida do paciente.5,60-63
Quadro 12
N1 N2 N3/M1
Cístico Mesentérica superior Intercavo-aórtico
Pericoledociano Pancreatoduodenal
Posterossuperior
Retroportal
Tronco celíaco
camada serosa na superfície hepática da vesícula biliar (1). A ressecção padrão é do segmento IVb
e V. Entretanto, a hepatectomia direita, que inclui a vesícula biliar, tem sido realizada. Algum grau
de hepatectomia é hoje aceito para tumores com estadiamento maior do que T1a.4,5,68-71
Tumores T1
O manuseio do câncer incidental precoce (T1) geralmente é a simples colecistectomia,
não sendo recomendada reoperação para esses pacientes.
Alguns pacientes, com presumida doença precoce, especialmente com comprometimento da ca-
mada muscular (T1b) podem apresentar envolvimento nodal, com doença localmente avançada.
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Alguns autores sugerem a dissecção de linfonodos ao longo da artéria hepática comum, da veia
porta e da região pancreatoduodenal posterior para melhorar o prognóstico de pacientes com do-
ença T2.5,73
Tumores T3/T4
O papel da cirurgia agressiva para tumores T3/T4 é controverso, uma vez que a maioria dos auto-
res relata que pacientes com envolvimento da serosa não sobrevivem por cinco anos, mesmo se
grandes ressecções, inclusive hepatectomias, são realizadas.
As taxas de sobrevida em um ano e em cinco anos em pacientes com tumores T3/T4 são de 24 e
7%, respectivamente. Durante a cirurgia, os linfonodos regionais devem ser examinados por con-
gelação. O envolvimento de linfonodos do tronco celíaco, da artéria mesentérica superior e dos
linfonodos para-aórticos impede uma ressecção R0 e apresenta prognóstico reservado.
A ressecção cirúrgica para pacientes com tumores T3/T4 não deve ser indicada. A
tendência é a ressecção quando o envolvimento nodal está confinado ao ligamento
hepatoduodenal (N1).5,75,76,78
A abordagem do paciente com câncer da vesícula biliar diagnosticado pode seguir o algoritmo
constante na Figura 4.54
ideal e sobre qual a extensão; porém, nos últimos anos, existe uma tendência de maior radicaliza-
ção. Os fatores analisados para definir-se qual a cirurgia a ser feita são:2,3,5,6,78-80
o estádio da doença;
a localização do tumor;
a realização ou não de colecistectomia prévia.
Tratamento paliativo
Quando, no momento da exploração cirúrgica, a doença é considerada irressecável, os procedi-
mentos paliativos devem ser indicados. É um procedimento comum, uma vez que a maioria dos
pacientes tem doença irressecável no momento da apresentação da doença.
A obstrução gástrica pode ocorrer em 50% dos pacientes com doença avançada, por isso seu tra-
tamento deve ser a gastrojejunostomia.
A opção por tratamento não cirúrgico inclui a colocação de próteses endoscópicas e de sondas
de alimentação. Em pacientes assintomáticos com estenoses complexas, o melhor tratamento é
evitar procedimentos invasivos.78-80
Tratamento adjuvante
Até o momento não tem sido observada a eficácia de fármacos na terapia do carcinoma de vesí-
cula biliar. O regime de terapia adjuvante tradicional deve incluir o 5-fluorouracil. A radioterapia
externa tem sido utilizada em conjunto com a sensibilização com fluorouracil – entretanto, existem
poucos dados para confirmar sua eficácia.
Estudos têm utilizado radioterapia adjuvante (54Gy) com 5-fluorouracil e observado sobrevida de
cinco anos de 33%. Para aqueles em estádio I-III foi observada uma sobrevida de 65% em cinco
anos e 0% para estádio IV. A sobrevida média foi 0, 6, 1,4 e 5,1 anos para pacientes com doença
residual grosseira (R2), com tumor residual microscópico (R1) e sem doença residual (R0), respec-
tivamente. Muitos são questionados por não serem trabalhos randomizados, prospectivos, e não
avaliarem o comportamento biológico do tumor.78-82
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C durante a cirurgia e por cinco dias consecutivos, durante a primeira e a terceira semana de pós-
operatório seguido por 5-fluorouracil oral, começando na quinta semana do período de pós-opera-
tório, até a recorrência do tumor. A sobrevida foi de 26% comparados com 14% no grupo-controle.
Apesar da fraca evidência científica, muitas instituições indicam de rotina a terapia adju-
vante para pacientes com lesão ≥ T2 ou com linfonodos positivos.78-82
A predominância de recorrência após neoplasia de vesícula biliar é local, no leito vesicular e nos
linfonodos regionais. Logo, a radioterapia pós-operatória pode diminuir essa taxa, porém seu im-
pacto na sobrevida ainda é incerto.78-81
Prognóstico
lembrar
O câncer da vesícula biliar, na maioria dos casos, é diagnosticado em estádio avançado
e leva a um prognóstico muito reservado. O prognóstico depende do estadiamento da
doença no momento do diagnóstico. Tem, da mesma forma, relação com o subtipo his-
tológico, o grau de invasão tumoral na apresentação e o tipo de tratamento realizado.
A sobrevida média dos pacientes com câncer da vesícula biliar em estado avançado é de seis me-
ses, com uma sobrevida em cinco anos de 5-10%, sem tratamento cirúrgico agressivo. No Japão,
devido à falta de tratamento efetivo, os pacientes apresentam um péssimo prognóstico. Entretanto,
estudos recentes têm registrado uma sobrevida a longo prazo após ressecção com margem nega-
tiva nos estádios III e IV (Tabelas 1 e 2).5,10,22,82
Tabela 1
Nakamura e T3 4 60,8 0 51 17 11
colaboradores T4 19
T4 23 - 4 - - 93
T1 20 - 4 - - 28
Cubertafond e
T2 58 - 4 - - 20
colaboradores
T3 233 - 13 - - 0
T4 390 - 24 - - 0
T1 13 13 4 - - 100
Todoroki e T2 24 - - 69
colaboradores T3 9 - - 50
T4 89 - - 9,1
T1 4 33 6 75 75
Muratore e T2 8 - 52,5 35
colaboradores T3 12 - 36,4 36,4
T4 9 - 0 0
T2 7 53 17 43 - -
Kondo e
T3 11 - -
colaboradores
T4 42 - -
Shirai T3-4 20 45
Donohue T3-4 17 29
Onoyama T3 12 44
T2 37 61
Fong
T3-4 58 28
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da vesícula biliar?
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26. No tratamento cirúrgico do câncer da vesícula biliar, o ducto cístico deve ser
avaliado. No caso de envolvimento positivo para neoplasia, deve ser realizada a
ressecção da via biliar e a reconstrução por meio da derivação bilioentérica, pois
esse envolvimento está relacionado a mau prognóstico.
Tumores Tratamento
T1
T2
T3/4
A) presença de icterícia.
B) comprometimento linfonodal pericoledociano.
C) metástase hepática.
D) invasão vascular.
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31. Qual terapia adjuvante tem sido utilizada no tratamento do câncer da vesícula biliar
e qual sua eficácia?
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A) nos tumores T1a, a sobrevida é de 100% em cinco anos com a simples colecis-
tectomia.
B) sem tratamento, a sobrevida média é de seis meses.
C) a sobrevida depende do estadiamento e do tipo de tratamento, no diagnóstico.
D) a sobrevida é melhor com a ressecção da via biliar de rotina.
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Paciente do sexo feminino, 58 anos, com epigastralgia, plenitude, dispepsia. História de
colelitíase há cinco anos, com alguns episódios de cólica biliar. Sem outras queixas. O
exame do abdome não evidenciou alterações significativas. Uma US revelou esteatose
hepática leve, colelitíase com cálculo único grande aderido à superfície hepática e uma
lesão polipoide de 10mm, séssil. A parede da vesícula biliar era fina, sem sinais de co-
lecistite. Uma endoscopia digestiva alta observou gastrite enantematosa leve de antro.
Exames laboratoriais e marcadores tumorais, inclusive, estavam normais. Seu estado geral
é bom e apresenta condições cardiológicas para ser submetida a procedimento cirúrgico.
Conclusão
Apesar do incremento no diagnóstico e na forma de tratamento de pacientes com neoplasias do
aparelho digestivo, o câncer da vesícula biliar ainda se apresenta com um prognóstico reservado.
Os avanços na rotina de investigação do carcinoma inaparente e sua abordagem sistemática são
as principais opções de tratamento curativo.
O tratamento radical na doença avançada tem evoluído com a redução da morbidade e da mor-
talidade perioperatória e com algum impacto na sobrevida. A terapia adjuvante tem demonstrado
sinais de evolução, porém ainda sem reflexo evidente na sobrevida do paciente.
Atividade 1
Resposta: C.
Comentário: O câncer da vesícula biliar é mais comum em mulheres, aumenta com a idade e é mais
comum em regiões com incidência elevada de colelitíase. O Chile é um dos países que apresenta
a maior incidência desse câncer.
Atividade 4
Resposta: D.
Comentário: Os cálculos grandes têm relação com neoplasia da vesícula biliar, possivelmente pelo
tempo de agressão.
Atividade 9
Resposta: A.
Atividade 11
Resposta: C.
Atividade 12
Resposta: 4 – 2 – 6 – 7 – 1 – 9 – 10 – 3 – 5 – 8.
Atividade 13
Resposta: C.
Comentário: O Quadro 5, que trata do estadiamento, contempla a resposta para esta questão.
Atividade 14
Resposta: A.
Comentário: O Quadro 6, que trata do grupamento por estádios, contempla a resposta para esta
questão.
Atividade 20
Resposta: A.
Atividade 23
Resposta: D.
Comentário: A sobrevida em cinco anos para pacientes com tumor T1 submetidos à colecistectomia
videolaparoscópica é de 100%.
Atividade 26
Resposta: A.
Comentário: Faz parte do procedimento a investigação do envolvimento do ducto cístico.
Atividade 28
Resposta: B.
Comentário: Os linfonodos pericoledocianos são Ca cadeia N1, e a linfadenectomia faz parte do
tratamento.
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Resposta: C.
Comentário: Existem poucas evidências sobre o tratamento adjuvante em neoplasia de vesícula biliar.
Atividade 32
Resposta: D.
Comentário: A ressecção da via biliar de rotina não tem impacto na sobrevida.
Atividade 33
Resposta: D.
Comentário: Está indicada a cirurgia, pois a paciente apresenta fator de risco para neoplasia da
vesícula biliar, e o marcador tumoral negativo não contraindica a realização do procedimento. A
cirurgia radical até este momento não está justificada.
Atividade 34
Resposta: C.
Comentário: Não há indicação de cirurgia estendida ou de hepatectomia associada à linfadenecto-
mia, pois a sobrevida em cinco anos para esse tipo de lesão é em torno de 100%.
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