MATERIAL

COMPLEMENTAR
FARMACOLOGIA:
QUIMIOTERÁPICOS

RESUMOS
 SUMÁRIO

1. DEFINIÇÕES E ETIOLOGIA........................................................................................... 3
1.1 Classificação e Nomenclatura.........................................................................................................4
1.2 Fisiopatologia do Câncer.................................................................................................................4

2. TRATAMENTOS........................................................................................................... 5
2.1 Oncologia Básica: Tratamento........................................................................................................5
2.1.1 Cirurgia Oncológica......................................................................................................................................................................................................5
2.1.2 Radioterapia...................................................................................................................................................................................................................5

3. SUBCLASSES FARMACOLÓGICAS............................................................................... 8
3.1 Alquilantes...................................................................................................................................11
3.2 Antimetabólitos............................................................................................................................11
3.3 Produtos Naturais.........................................................................................................................12
3.4 Hormônioterapia...........................................................................................................................13
3.5 Terapia Alvo..................................................................................................................................13

Referências.................................................................................................................. 16
 Farmacologia: Quimioterápicos 3

1. DEFINIÇÕES E ETIOLOGIA
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o
crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-
-se para outras regiões do corpo1.
Outras definições são:
y Doença causada por mutações em vários genes responsáveis pelo controle do
crescimento celular2;
y “Neoplasia é uma proliferação anormal do tecido, que foge parcial ou totalmente
ao controle do organismo e tende à autonomia e à perpetuação, com efeitos
agressivos sobre o hospedeiro”3;
y Com relação à etiologia do câncer esta é idiopática, entretanto, sabe-se que
questões genéticas, hábitos de vida, fatores socioculturais e a exposição temporal
a fatores ambientais também influenciam.
O câncer também pode ser causado pela ação de microrganismos como mostrado no
quadro seguinte:

Quadro 1. Principais infecções associadas ao câncer

Agente Tipo de câncer

Papilomavírus humano (HPV) Carcinoma cervical

Carcinoma gástrico
Helicobacter pylori (HP)
Linfoma gástrico

Vírus da hepatite B (HBV);

Hepatocarcinoma
Vírus da hepatite C (HCV)

Linfoma de Burkitt
Vírus Epstein-Barr Linfoma de Hodgkin
Carcinoma de nasofaringe

Herpes vírus tipo 8 (HHV8) Sarcoma de Kaposi

Vírus T-linfotrópico humano tipo I (HTLV-I) Linfoma de Células T do adulto

Opisthornis viverrin Carcinoma de vias biliares

Schistosoma haematobium Carcinoma de bexiga

Fonte: Autoria Própria, 2019.

Farmacologia: Quimioterápicos 4

1.1 Classificação e Nomenclatura

y Sarcomas (malignos mesenquimais);
y Carcinomas (malignos epiteliais);
y Benignos = sufixo oma;
y Epônimos;
y Adenomas;
y Embrionários;
y Tumores sólidos;
y Tumores não sólidos.

1.2 Fisiopatologia do Câncer

1) Alterações mutagênicas em DNA e Instabilidade genética;
2) Mutação e falha dos genes supressores dos fatores de crescimento celular;
3) Aumento progressivo dos fatores de crescimento celular;
4) Mutação em P-53 e Perda da capacidade de Apoptose;
5) Indiferenciação (Anaplasia celular);
6) Perda de bloqueio de crescimento por contato celular;
7) Estabilização imunogênica;
8) Invasividade;
9) Neoangiogênese;
10) Metástase Linfogênica – Angiogênica.
Farmacologia: Quimioterápicos 5

2. TRATAMENTOS
Figura 1. Tipos de tratamentos do câncer

Quimioterapia
Radioterapia Braquiterapia
antineoplásica

Medicamentos Cirurgia Hormonioterapia

Bioterapia TMO

Fonte: Autoria Própria, 2019.

2.1 Oncologia Básica: Tratamento

2.1.1 Cirurgia Oncológica

Forma local de tratamento: retirada do tumor.

y Curativa: remoção do tumor primário com margem de segurança
(ex.: Ca de pele – melanoma);
y Paliativa: redução do tamanho do tumor, retardar evolução da doença;
y Reconstrutiva: reconstrução ou restauração da aparência ou função do órgão
(ex.: Ca de mama, após mastectomia).

2.1.2 Radioterapia

Uso de radiação ionizante: destruição de células tumorais.

y Destruição maior de células com alta taxa de proliferação (cancerosas):
ൠ ○ Lesiva a tecidos saudáveis que têm alta taxa proliferativa: pele, folículos
capilares, mucosa gastrointestinal, ovários/testículos, medula óssea;
y Resposta do tumor à radiação depende de:
○ Sensibilidade do tumor à radiação;
○ Localização e oxigenação do tumor;
○ Qualidade, quantidade e tempo de irradiação.
Objetivos terapêuticos:
y Curativa: busca a cura do paciente;
y Citorredutora (pré-operatória): redução do tumor, facilitando cirurgia;
 Farmacologia: Quimioterápicos 6

y Profilática (pós-operatória): finalizar focos microscópicos do tumor;

y Paliativa: não visa alterar a sobrevida global do paciente;
y Antiálgica: redução da dor;
y Anti-hemorrágica: redução de focos de sangramento;
y Ablativa: suprimir função de um órgão (ovário).
Figura 2. Reações adversas

Principais Reações
• Lesão do DNA Adversas
• Inviabilização da reprodução celular
Radiação • Azoospermia;
Ionizante • Ionização do meio e formação de radicais livres
• Anovulação;
• Pancitopenia;
• Déficit nas proteínas reparadoras de DNA • Atrofias/Fibroses;
Céls. • Desencadear morte celular • Eritema;
Tumorais
• Diarreia;
• Disúria;
• Reparam dano causado pela radiação • Xerostomia;
Céls. • Sobrevivem e se reorganizam no tecido lesado • Astenia;
Normais
• Hiporexia.

T N M

Tumor Linfonodos Metástase

• Tamanho • Distância • Presença

Fonte: Autoria Própria, 2021.

O tratamento para o câncer é realizado por meio de protocolos preestabelecidos, ba-

seados no tipo de tumor e de seu estadiamento (geralmente realizado pelo sistema TNM
– T: tamanho do Tumor, N: condição da invasão Linfonodal, M: presença ou ausência de
Metástase).
Por exemplo, um câncer de intestino, no Estadiamento T4N2M1, terá como trata-
mento, o protocolo FOLFOX, que envolve 3 fármacos (no caso, Flouracila, Leucovolin e
Oxaliplatina) em dosagens predeterminadas (calculadas tendo como base a superfície
corpórea do paciente), tempos de infusão determinados e ciclos determinados. Tais pro-
tocolos são elaborados e, eventualmente alterados, tendo como base Estudos Clínicos de
fase III. Percebe-se, assim, que não há um fármaco específico para determinado tumor.
Um único fármaco pode participar de diversos protocolos para diversos tratamentos.
A quimioterapia é chamada adjuvante quando ocorre após um processo cirúrgico e
neoadjuvante quando ocorre antes de um processo cirúrgico.
Farmacologia: Quimioterápicos 7

Figura 3. Quimioterapia

Adjuvantes Neoadjuvantes

1º 1º
Cirurgia Quimioterapia

2º 2º
Quimioterapia Cirurgia

Fonte: Autoria Própria, 2019.

O tratamento quimioterápico pode ainda ser dividido em:

Figura 4. Tipos de tratamento quimioterápico

Curativo • Objetivo: Eliminação do tumor!

• Não tem finalidade curativa;

Paliativo
• Objetivo: aumento da qualidade de vida.

Fonte: Autoria Própria, 2019.

 Farmacologia: Quimioterápicos 8

3. SUBCLASSES FARMACOLÓGICAS
Para concursos, o que é mais importante são as subclasses farmacológicas e res-
pectivos mecanismos de ação de cada antineoplásico.
Entretanto, para que possamos entender a farmacologia dos agentes antineoplási-
cos, é preciso relembrar como ocorre a divisão celular.
Vamos relembrar o que ocorre em cada uma das fases do ciclo celular:
y G0 → Célula em repouso. Não está se replicando. DNA super enovelado;
y G1 → Célula se prepara para replicação (há produção de constituintes celulares),
e preparação para síntese de DNA;
y S → Síntese de DNA;
y G2 → Síntese de componentes para Mitose;
y M → Mitose;
y Objetivo: Eliminação do tumor;
y Não tem finalidade curativa;
y Objetivo: Aumento da qualidade de vida.
Entre as fases G1 e S e S e G2 há “checkpoints”, ou seja, momentos de checagem.
Caso seja notado algo “anormal” a célula entra em apoptose. Ocorre no câncer, entretanto,
que a célula consegue ESCAPAR desses checkpoints. Assim, a divisão ocorre normalmente.
Os fármacos antineoplásicos podem ser divididos, de maneira geral, em três grandes
categorias:

Figura 5. Fármacos antineoplásicos

Fármacos Ciclo Celular

• Têm ação sobre células que se encontram no ciclo celular.
Específicos (CCS)

Fármacos Ciclo Celular • NÃO depende de a célula estar em ciclo celular para atuar
Não Específicos (CCNS) (mesmo a célula estando em GO, o fármaco atua).

• Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celu-

Fase específicos
lar, (MTX - fase S).

Fonte: Autoria Própria, 2019.

E quais são as subclasses farmacológicas dos agentes antineoplásico, quando con-

sideramos a Quimioterapia Convencional?
 Farmacologia: Quimioterápicos 9

Figura 6. Subclasses farmacológicas dos agentes antineoplásico

Antagonista
Alquilantes Antimetabólitos
das purinas

Produtos naturais
Antagonista
(alcaloides vegetais
das pirimidinas
e taxanos)

Fonte: Autoria Própria, 2019.

A figura seguinte apresenta os locais de ação de cada uma das subclasses:

Figura 7. Locais de ação de cada uma das subclasses10

A figura a seguir relaciona a subclasse farmacológica ao local do Ciclo celular que

esta atua:
Farmacologia: Quimioterápicos 10

Figura 8. Subclasse farmacológica ao local do ciclo celular11

O quadro seguinte elenca quais as subclasses são CCS e quais são CCNS:
Quadro 2. Relações entre ciclo celular e principais classes de agentes antineoplásicos4

1. Agentes ciclo-celular específicos 2. Agentes ciclo-celular não específicos

(CCS, "Cell Cycle-Specific") (CCNS, "Cell Cycle-NonSpecific")

1.1 Agentes Antimetabólicos 2.1 Produtos Naturais

1.1.a Análogo do ácido fólico
1.1.b Antagonistas das pirimidinas
1.1.c Análogos das purinas e inibidores
correlatos
1.2 Agentes Hormonais
1.2.a Adrenocorticosteroides
1.2.b Progestinas
1.2.c Estrogênios
1.2.d Androgênios
1.2.e Antiestrogênio
1.2.f Antiandrogênio
1.2.g Análogo do hormônio liberador de
gonadotropina
1.2.h Inibidor da aromatase
1.2.i Inibidor do hormônio peptídico
1.3 Produtos Naturais
1.3.a Alcaloides vegetais
1.3.a.1 Alcaloides da vinca
1.3.a.2 Podofilotoxinas (Epipodo-
filotoxinas)
1.3.a.3 Paclitaxel (Taxol)
1.3.b Enzimas
2.1.a Antibióticos naturais
2.1.a.1 Antraciclinas
2.1.a.2 Mitomicina
2.1.a.3 Dactinomicina
2.1.a.4 Plicamicina
2.1.a.5 Bleomicina
2.1.b Alcaloides pirrolizidínicos
2.2 Complexos de Coordenação de Platina
2.2.a Cisplatina (cis-DDP)
2.2.b Carboplatina (CBDCA)
2.3 Agentes Alquilantes Diversos
2.3.a Mostardas nitrogenadas
2.3.b Nitrossureias
2.3.c Triazenos
2.3.d Alquil sulfonatos

Vejamos agora cada uma das subclasses farmacológicas dos antineoplásicos.

Farmacologia: Quimioterápicos 11

3.1 Alquilantes
y Quem são? Ciclofosfamida, Melfalano, Clorambucila, Bussufano; Nitrosureias;
Clorambucila (Mostardas Nitrogenadas); Cisplatina, Oxaliplatina e Carboplatina
(análogos da platina);
y Mecanismo de ação: Exercem efeito citotóxico por meio da transferência de um
grupo alquil para diversos constituintes dos tecidos de rápido crescimento (TGI,
medula óssea, sistema reprodutor).

3.2 Antimetabólitos
y Quem são? 5-Fluoracila, Capecitabina, Metotrexato, Pemetrexed, Citarabina,
Gentamicina, Cladribina, Mercaptopurina e Tioguanina;
y São divididos ainda em:
Quadro 3. Divisão dos antimetabólitos

Fármacos Mecanismo de ação

Liga-se à Di-hidrofolato redutase e impede

Metotrexato* a síntese de THF (impede síntese de
Antagonistas nucleotídeos da purina)
de Folato
Pemetrexed Inibe a Timidilato-Sintase

5-Fluororacila (5-FU) Inibe a síntese de DNA por falta de timina

Fluoropirimidinas É metabolizada a 5-FU diretamente no tumor.

Capecitabina
Efeito adverso principal: Síndrome Mão-Pé

Específico da fase S (inibe a DNA-polimerase,

Citarabina
bloqueando a síntese e reparo do DNA)
Análogos da
Desoxicitidina
Vários mecanismos. Entre eles:
Gencitabina
inibição da DNA-polimerase

Mercaptopurina e
Inibe a síntese de purinas do DNA.
Tioguanina
Antagonistas
das Purinas Fluodarabina

Cladribina Alta especificidade para células linfoides

Fonte: Autoria Própria, 2019.

ATENÇÃO!
O metotrexato também é utilizado no tratamento de outras patologias, entre elas a
artrite reumatoide e a psoríase, devido a sua atividade imunossupressora.
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3.3 Produtos Naturais

y Quem são? Bleomicina, Docetaxel, Paclitaxel, Etoposídeo, Irinotecano,
Doxorrubicina, Mitomicina, Topotecana, Vincristina, Vimbastina, Vinorelbina;
y Podem ser divididos em:
Quadro 4. Divisão dos produtos naturais

Fármacos Mecanismo de Ação

Vimbastina;
Alcaloides da Vinca Vincristina; Inibem a mitose.
Vinorelbina.
Inibição dos
microtúbulos
Paclitaxel;
Taxanos Inibem a mitose.
Docetaxel.

Epipodofilotoxinas Etoposídeo. Inibe a topoisomerase II.

Irinotecano;
Camptotecinas Inibe a topoisomerase I.
Topotecano.

Inibem os microtúbulos.
Ligação de radicais livre de
Antraciclinas
oxigênio ao DNA, causando
(Doxorrubicina,
rupturas de filamentos
Mitoxantrona,
simples e duplos; Inibem a
epirrubicina).
topoisomerase II; Intercala-se
ao DNA.

Antibióticos
Atua como fármaco alquilante
Tumorais
Mitomicina/ e forma ligações cruzadas com
Dactinomicina. o DNA. Forma radicais livres
de Oxigênio.

Ligação de radicais livres

de oxigênio ao DNA, causando
Bleomicina.
rupturas de filamentos
simples e duplos.

Fonte: Autoria Própria, 2019.

Quanto aos efeitos adversos da Quimioterapia Convencional, a grande maioria, de-

corre da citotoxicidade e falta de seletividade para células tumorais. Assim, o fármaco é
tóxico tanto para a célula tumoral quanto para células saudáveis, em especial, para aque-
las de alta replicação (células do TGI, capilares, etc.). Assim, explica-se os principais efei-
tos adversos (alopécia – queda de cabelo; diarreia; supressão medular, mucosite). Além
dos efeitos adversos “gerais”, há também efeitos adversos característicos de determina-
dos fármacos.
Os principais são:
y Cardiotoxicidade – por Antraciclinas;
y Nefrotoxicidade – por Cisplatina;
 Farmacologia: Quimioterápicos 13

y Cistite – Induzida por Ciclofosfamida;

y Para tais efeitos característicos, há fármacos denominados protetores;
y Para prevenção da cistite induzida por ciclofosfamida, é utilizado Mesna (protetor
da bexiga);
y Para prevenção da nefrotoxicidade induzida por cisplatina, é utilizado o diurético
Manitol;
y Para prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclina, é utilizado
Cardioxane.
Além da quimioterapia convencional, hoje, o câncer também pode ser tratado, farma-
cologicamente, das seguintes formas:

Figura 9. Outros tipos de tratamentos

Quimioterapia Hormônio
Imunoterapia Terapia Alvo
Convencional Terapia

Fonte: Autoria Própria, 2019.

3.4 Hormônioterapia
Tratamento utilizado para CAs que expressem receptores hormonais e que tenham
crescimento hormônio-depende.
y Mecanismo de ação: Competição no processo de ligação dos hormônios aos
receptores dos órgãos-alvo ou o inibição da síntese de hormônios.
y Quem são:
ൠ Anastrozol, Tamoxifeno e Extemestano Câncer de Mama;
ൠ Abiraterona, Flutamida – Câncer de Próstata.

3.5 Terapia Alvo

y Definição: Fármacos que bloqueiam o crescimento tumoral interferindo em genes,
fatores de crescimento, receptores ou vias específicos envolvidas no processo
tumoral.

Possibilidade de tratamento:

Dirigido para
pacientes que tenham Que atinjam Com menor
características apenas as células incidência de
em comum tumorais efeitos adversos
(Individualização)
 Farmacologia: Quimioterápicos 14

É justamente alterações nesses genes, FC e/ou em seus receptores ou ainda nas vias
de transdução de sinais que dão às células tumorais suas características importantes
para sobrevivência, tais como:

aquisição de insensibilidade
resistência à escape à
auto-suficiência na aos supressores
morte celular destruição imune
produção de FC do crescimento

instabilidade desregulação
indução de
genômica e energética
angiogênese
mutação celular

Assim, ao agir sobre tais locais, facilita-se o processo de morte da célula tumoral.
Exemplos:
y Alteração BCR-ABL na LMC Imatinibe;
y Fator de Crescimento VEGF no CA Cólon Bevacizumab;
y ALK mutado no CA de Pulmão Crizotinib;
y Presença de HER-2 no Câncer de Mama Transtuzumab.

3.6 Imunoterapia
Os anticorpos monoclonais, sem dúvida, trata-se do que se tem de mais novo na on-
cologia. São fármacos que tiram o “freio” do Sistema Imune e permite que este destrua a
célula tumoral. Ora, um dos mecanismos de sobrevivência da célula tumoral é justamente
impedir que o sistema imune a reconheça como uma invasora. Assim, tais fármacos, tiram
essa inibição (que ocorre por meio de uma interação entre a célula T do sistema imune e a
célula tumoral), permitem que o sistema imune “enxergue” tais células como não próprias
e as destruam.
Há duas grandes classes de anticorpos monoclonais:
y Anti PD1/PDL-1:
○ Nivolumab e o pembrolizumab;
y Anti CTLA4:
○ Ipilumumab.
Farmacologia: Quimioterápicos 15
 Farmacologia: Quimioterápicos 16

Referências
1. INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER (Brasil). Controle do câncer: uma proposta de in-
tegração ensino-serviço. 3. ed. rev. Rio de Janeiro: INCA, 1999. 304p.
2. Biologia tumoral e biomarcadores. Disponivel em: https://www.accamargo.org.br/
pesquisa/biologia-tumoral-e-biomarcadores. Acesso em: 17 fev. 2021.
3. Neoplasia. Disponivel em: http://bit.ly/3boyy9Q. Acesso em: 17 fev. 2021.
4. Disponível em: http://www.scielo.br/img/revistas/qn/v28n1/23048t1.gif.
5. ALMEIDA, Vera Lúcia de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específi-
cos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Quím.
Nova, São Paulo, v. 28, n. 1, p. 118-129, Feb. 2005. Available from http://www.scielo.
br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100.
6. Classificação e Nomenclatura. Retirados da videoaula, disponível no portal da Sanar.
7. Fisiopatologia do Câncer. Retirados da videoaula, disponível no portal da Sanar.
8. Oncologia Básica: Tratamento: Cirurgia Oncológica. Retirados da videoaula, disponí-
vel no portal da Sanar.
9. Oncologia Básica: Tratamento: Radioterapia. Retirados da videoaula, disponível no
portal da Sanar.

Fonte das figuras:

10. Disponível em: http://www.scielo.br/img/revistas/qn/v28n1/23048f4.gif.

11. Disponível em: http://www.scielo.br/img/revistas/qn/v28n1/23048f5b.gif.
 MATERIAL
COMPLEMENTAR

BONS ESTUDOS!