14/06/2021

FARMACOLOGIA DOS
ANTINEOPLÁSICOS

Leticia Veras Costa Lotufo

Departamento de Farmacologia
costalotufo@usp.br

OBJETIVO
Fornecer os fundamentos para a
compreensão das bases farmacológicas da ação
dos fármacos antineoplásicos, incluindo as
principais classes, mecanismo de ação,
farmacocinética e efeitos adversos.

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CÂNCER - DEFINIÇÃO

• “Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100

doenças que têm em comum o crescimento desordenado
de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se
rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas
e incontroláveis, determinando a formação de tumores
malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do
corpo.”
Sítio: www.inca.gov.br

CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.

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ASPECTOS HISTÓRICOS
• O câncer já aparece no
Papiro de Edwin Smith
(3000- 2500 a.c.)
– Relata 8 casos de câncer de
mama
– Remoção por cauterização
– De acordo, com o relato –
NÃO HÁ TRATAMENTO
• A cirurgia e a radioterapia
dominavam o tratamento
• Apenas no século 20,
surgem opções de
tratamento
quimioterápico

SURGIMENTO DA QUIMIOTERAPIA
• Segunda guerra mundial
– Pesquisas em armas químicas
– Gases de mostarda

• A contribuição de Goodman & Gilman

– Estudo dos efeitos da mostarda nitrogenada em
modelos animais

• A criação do “Cancer Chemotherapy National

Service Center”

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TERAPIA ANTINEOPLÁSICA:
1. Cirurgia 1/3 dos pacientes sem metástases
diagnosticadas respondem a cirurgia e
radioterapia.
Se diagnosticados em estágios
2. Radioterapia iniciais cerca de 50% dos casos de
câncer podem ser curados

3. Quimioterapia 50% dos pacientes serão submetidos a

quimioterapia para combater micro-
metástases. Entretanto, a quimioterapia
sozinha só é capaz de curar de 10-15% dos
pacientes.

Quimioterapia Antineoplásica

Terapia
Terapia biológica
Convencional

TERAPIA

Terapia Terapia alvo-

hormonal dirigida

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QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
A. Os progressos recentes da terapia antineoplásica são baseados em:

1. Uso de combinações de fármacos

2. Melhor compreensão dos mecanismos de ação dos fármacos

antitumorais

3. Desenvolvimento de abordagens quimioterápicas para destruir micro-

metástases

4. Melhor compreensão nos mecanismos moleculares da carcinogênese e

da cascata metastática

5. Reconhecimento da heterogeneidade dos tumores

QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
B. Princípios que norteiam o tratamento quimioterápico

1. Uma única célula pode dar origem a um tumor letal

2. Os tumores são capazes de escapar dos mecanismos de
imunovigilância do organismo
3. Uma dose de fármaco quimioterápico destrói uma fração das células
do tumor

C. Os agentes antineoplásicos são mais eficazes em células com proliferação

rápida

Tumor heterogêneo: num mesmo tumor sólido estima-se que 5% apenas das
células estejam proliferando rapidamente.
Grande parte das células encontra-se quiescente, mas tem potencial para se
dividir.

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E. Efeito do tamanho do tumor, esquema terapêutico, dosagem,

duração do tratamento na sobrevida do paciente.

Pacientes sem tratamento

Tratamento tardio.
Aumenta sobrevida mas não cura.

Tratamento intensivo.
Taxa de morte > taxa de crescimento.

Remoção cirúrgica do tumor

primário diminue tamanho do
tumor. Quimioterapia previne
metástases.

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QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
• Combinação de vários fármacos com mecanismos de ação
diferentes, diferentes mecanismos de resistência e toxicidade

• Terapia adjuvante: Tratamento adicional após o tratamento

primário (normalmente cirúrgico) com a finalidade de reduzir
recidivas. Inclui: quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia,
terapia alvo-direcionada, terapia biológica.

• Terapia neoadjuvante: Terapia prévia para diminuir o tamanho do

tumor antes da cirurgia. Inclui: quimioterapia, radioterapia,
hormonoterapia, terapia alvo-direcionada, terapia biológica.

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QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
•Uso de terapia de suporte
- Antiheméticos (antagonista 5-HT3)
- Uso de antibióticos
- Profilaxia para nefropatia
- Nutrição enteral e parenteral
- Dor – uso de analgésicos
- Suporte psicológico

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung

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MECANISMOS GERAIS DE
RESISTÊNCIA:
• Resistência primária ou inerente: sem prévia
exposição
– Exemplos:
• mutação do gene p53 comum em 50% dos tumores
• Mutações em enzimas de reparo
• Resistência adquirida:
– Específica ao fármaco
– Múltiplas drogas
• Glicoproteína P

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EFEITOS ADVERSOS COMUNS:

• Toxicidade à medula óssea
• Comprometimento da cicatrização
• Perda de pelos/cabelos (alopecia)
• Dano ao epitélio gastrintestinal
• Depressão do crescimento em crianças
• Esterilidade
• Teratogenicidade
• Carcinogenicidade secundária

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FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
Agentes citotóxicos utilizados na quimioterapia

• Agentes citotóxicos
– Alquilantes
– Antimetabólicos
– Antibióticos citotóxicos
– Derivados de plantas
• Hormônios/antagonistas
• Inibidores de proteínas
quinases
• Anticorpos monoclonais
Ano de introdução

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CICLO CELULAR COMO ALVO

• DNA
• Timidilato sintetase
(Síntese de
nucleotídeos)
• Topoisomerase
(duplicação dos ácidos
nucléicos)
• Tubulina
Ab
Aa

Prófase metáfase anáfase telófase

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CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.

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Cancer Chemotherapy 19
Chapter 55. B.G. Katzung

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ALQUILANTES E AFINS:
T A
C G
C
G 4. Inibem crescimento tumoral através da
G
T A
5. Desta maneira impede o desenovelamento
G C
Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung
1. Agentes quimioterápicos de primeira
escolha
2. Possuem um grupo altamente reativo -
reagem de forma instantânea com grupos
amina, hidroxila ou sulfidrila (ligam N7 da
guanina)
3. Ligam covalentemente no DNA
formação de entrecruzamentos intra e
intercadeias.
do DNA e sua separação
6. Impedem a duplicação do DNA
7. Agem em qualquer fase do ciclo
8. São carcinógenos secundários 21

21

ALQUILANTES E AFINS:
• Mostardas nitrogenadas
– Ciclofosfamida
• Nitrossuréias
– Lomustatina e carmustatina
• Compostos de platina
– Cisplatina, carboplatina e oxiplatina
• Outros
– Bussulfano
– Dacarbazina

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EXEMPLO DE LIGAÇAO NO NUCLEOTÍDEO

Crosslinking: Ligação covalente de duas ou mais moléculas. Pode ser dentro

da mesma fita do DNA ou entre as duas fitas. Também pode ocorrer entre DNA
e proteínas. Bloqueia a replicação do DNA, e apartir daí ser reparada ou
quando o reparo falha, leva a morte celular

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RESISTÊNCIA
• Aumento nos mecanismos de reparo do DNA
• Diminuição do transporte dos aquilantes para
o interior das células
• Aumento na expressão da glutationa e
proteínas associadas
• Aumento na glutationa S-tranferase que
catalisa a conjugação

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1. Mecanismo 2. Utilização clínica 3. Toxicidade 4. Toxicidade tardia

de ação aguda
Mustardas
nitrogenadas
A. Mecloretamina Forma cross- Linfoma de Hodgkin e Náusa e vômito Diminução de
linking com DNA, não-Hodgkin leucócitos circulantes,
resultando na depressão da medula
inibição da óssea, alopecia
síntese de DNA e
sua função Pigmentação da pele
B. Ciclofosfamida idem Mama, ovário. LLC, e fibrose pulmonar
sarcome de tecidos
Cistite hemorrágica
moles, neuroblastoma
ocorre
C. Clorambucila idem LLC ocasionalmente

D. Melfalana idem Mieloma multiplo,

mama, ovário
E. Ifosfamida Idem Ccancer de células
germinais, cervix,
pulmão, linfoma de
Hodgkin e não-hodgkin,
sarcomas

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung

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Compostos de 1. Mecanismo de 2. Utilização clínica 3. Toxicidade 4. Toxicidade tardia

platina Ação aguda
A. Cisplatina Forma ligações pulmão, mama, Náusea e Nefrotoxicidade,
intra e interfitas bexiga, vômito neuropatia
no DNA, liga gastroesofágico, periférica,
proteínas cabeça e pescoço, ototoxicidade,
nucleares e ovário e células disfunção neural
citoplasmáticas germinais
B. Carboplatina idem Pulmão, bexiga, Náusea e Mielossupressão,
cabeça e pescoço, vômito neuropatia
ovário periférica,
toxicidade renal,
disfunção hepática

C. Oxilapatina Idem Cancer coloretal, Náusea e Mielossupressão,

gastroesofágico, vômito neuropatia sensorial
pancreas periférica, diarréia.

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Chapter 55. B.G. Katzung

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Nitrossuréias 1. Mecanismo de 2. Utilização clínica 3. Toxicidade 4. Toxicidade tardia

ação aguda
A. Carmustina Forma cross-linking Linfoma de Náusea e Mielossupressão,
com DNA, Hodgkins e não- vômito neuropatia periférica,
resultando na Hodgkins tumores sindrome “gripal”
inibição da síntese do SNC
de DNA e sua função
B. Lomustina idem Tumores do SNC Náusea e idem
vômito

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ANTIMETABÓLICOS
• Mimetizam a estrutura das moléculas
naturais
– Inibem enzimas competitivamente
– Incorporam inapropriadamente em
moléculas à nucleotídeos fraudulentos
• Matam as células na fase S
• 3 grupos principais
– Antagonistas de Folato
– Análogos de pirimidinas
– Análogos de purinas

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ANTIMETABÓLICOS
• Antagonista de folato

• Análogos da pirimidina

• Análogos da purina

• Inibem a síntese de DNA e/ou RNA

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1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica 3. Toxicidade

Metotrexato Inibe DHFR, inibe Tumor de mama, cabeça Mucosite, diarréia,
timidilato sintetase, e pescoço, SNC, lifona mielossupressão com neutropenia
inibe síntese de purinas não-hodgkin, tumor de e trombocitopenia
bexiga e coriocarcinoma

1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica 3. Toxicidade

5-FU Inibe TS, incorporação Cancer coloretal, anal, Náusea, mucosite, diarréia,
de fUTP no DNA mama, gastroesofágico, depressão da medula,
resultando na inibição cabeça e pescoço, neurotoxicidade
da síntese e função do hepatocelular
DNA
Capecitabina Inibe TS, incorporação Mama, coloretal, Diarréia, síndrome das mãos e
de fUTP no RNA gastroesofágico, dos pés, mielossupressão, náusea
resultando na alteração hepatocelular e pâncreas e vômito
do processamento do
RNA, Inibe síntese e
função do DNA

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung

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1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica 3. Toxicidade

Citarabina Inibe elongamento da Leucemia Náusea, vômito, mielossupressão

cadeia de DNA, Síntese com neuropenia e
de DNA e reparo trombocitopenia, ataxia cerebelar

Gencitabina Inibe síntese de DNA, Pâncreas, bexiga, mama, Náusea, vômito e

Reparo pulmão, ovário, linfoma mielossupressão
de Hodgkin, sarcomas de
tecidos moles

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung

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1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica 3. Toxicidade

6- mercaptopurina Inibe síntese de novo Leucemia mielóide Mielossupressão,

de purinas, incorpora aguda imunossupressão, e
no RNA e no DNA hepatotoxicidade

6-tioguanina Inibe síntese de DNA, Leucemia mielóide Mielossupressão,

Reparo aguda imunossupressão, e
Leucemia linfoblática hepatotoxicidade
aguda

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Chapter 55. B.G. Katzung

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ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS:
• Substâncias de origem microbiana que inibem
divisão celular
• Antraciclinas
– Doxorrubicina
• Intercala no DNA
• Inibe replicação por inibir ação da topoisomerase II
– Topoisomerase II cataliza o relaxamento do DNA

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1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica 4. toxicidade

Dactinomicina Liga no DNAe inibe a Rabdomiosarcoma e tumor Depressão da medula óssea, náusea e
síntese de RNA, de Wilm em crianças; vômito, alopecia, distúrbios no TGI, e
bloqueando a síntese coriocarcinoma (uso com o ulcerações da mucosa oral
protéica metotrexato)
Daunorrubicina Inibe síntese de DNA e Leucemias Depressão da medula óssea,,
RNA distúrbios no TGI, e cardiotoxicidade

Doxorrubicina Inibe síntese de DNA e Leucemia aguda, linfoma de Toxicidade cardíaca, Doxorrubicina
RNA Hodgkin e não-Hodgkin, afeta músculo cardíaco, levando a
mama, ovário, pulmão fraqueza.
Tumor metastático de
tireoide

Bleomicina Leva a fragmentação do Tumores de células Reações nas mucocutâneas e fibrose

DNA e inibe reparo germinativas (testículo e pulmonar
ovário)

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung

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Alcalóides de plantas:
• Agem durante a mitose
• Efeitos na tubulina, interferindo com os
microtúbulos
– Previnem a formação do fuso OU
– Estabilizam os microtúbulos
• Bloqueio na mitose
• Outros efeitos:
– Inibem fagocitose/quimiotaxia
– Inibem transporte axonal em neurônios

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TUBULINA COMO ALVO:

Jordan & Wilson, 2004. Nature Reviews in Cancer 4: 253.

Jackson et al., 2007. Nature Reviews in Cancer 7: 107.

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TUBULINA COM ALVO VIMBLASTINE

• Bloqueio na mitose
• Inibe proliferação
• Morte por apoptose
PACLITAXEL

Fotos próprias

Okouneva et al., 2003. Mol. Cancer Ther. 2: 427.

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ALCALÓIDES DA VINCA:

http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/gifs/vdes.gif

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Catharantus roseaus - Madagascar

Alcaloídes da Vinca

USO POPULAR:
Europa: tratamento da
diabetes.
Índia: picada de inseto.
Hawai: hemorragia.
América central e do sul:
congestão nasal e inflamação.
Caribe: irritação e infecção.

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ALCALÓIDES DA VINCA:
• Principais membros: vincristina, vimblastina,
vindesina e vinorelbina
• Uso clínico:
• Vincristina – Oncovin®, Leucemia, tumor de wilms e
linfoma
• Vinblastina - Velban®, Linfoma de Hodgkin
• Efeitos adversos:
• Mielossupressão (branda), parestesias
• Alopecia

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TAXANOS:
• Taxus brevifolia – coletada no estado
de Washington USA em 1962 –
Botânico Arthur S. Barclay.
• Jonathan Hartwell – NCI-USA – Extrato
com atividade em leucemia murina e
células KB.
• 1975 – potente atividade em
melanoma
• Isolamento do taxol – 1964.
• Elucidação estrutural – 1971 –Wani et
al.
Wani & Horwitz, 2014. Anti-cancer Drugs 25: 482.

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Formulações

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ALCALÓIDES DE PLANTAS
• Etoposideo, teniposideo
– Derivados da podofilotoxina (raiz da mandrágora)
– Inibem a função mitocondrial, transporte de
nucleosídeos e topoisomerase II
• Campotecinas: irinotecano, topotecano
– Irinotecano precisa ser hidrolisado à forma ativa
– Liga e inibe topoisomerase I
– Dificulta o reparo

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AÇÕES TERPÊUTICAS DO ETOPOSÍDEO

(VEPESID® ) E TENOPOSÍDEO (VUMON®)
• Inibidores da topisomerase II, função
mitocondrial e transporte de nucleotídeos

• Usados em vários tipos de cânceres

– Cancer de testículo – não responde a outro
tratamento.
– Primeira escolha no câncer de pequenas células de
pulmão.
– Saroma de Kaposi, linfomas e melanomas malignos.

• Efeitos adversos: náuseas, vômitos,

mielossupressão e alopecia

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Camptotheca acuminata
(China e Tibet)

• 1950 screening no NCI

Câncer de estômago,
• 1966 Isolado um alcalóide da casca
fígado e leucemia
(quinolina)
• Estudos em tumores experimentais
confirmam a atividade anticâncer.

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DESENVOLVIMENTO
• O Topotecano foi aprovado pelo FDA em 1996 para o tratamento do
câncer de ovário resistente a outros quimioterápicos.
• Produzido pelo Glaxo Smith Kline (GSK) com o nome comercial de
Hycamtin®
• O Irinotecano (camptosar ®) foi aprovado pelo FDA em 1996 para
tratamento do câncer colonretal resistente a outros fármacos.
• Produzido Pharmacia & Upjohn
• O Rubitecano® (9 amino camptotecina) encontra-se em estudo clínico
no câncer de pâncreas.
• Outros derivados estão sendo sintetizados para uso em outros tipos de
câncer e atividade antiviral.
• As plantações de C. acuminata nos EUA produziram baixos níveis de
Camptotecina.
• Buscou-se então a opção de novas espécies (Camptoteca lowreyana)

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23

1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica
Vimblastina Inibe a mitose Leucemia aguda, linfoma de
Hodgkin e não-Hodgkin,
cancer de células
germinativas, Sarcoma de
Kaposi
Vincristina Inibe a mitose Leucemia aguda, linfoma de
Hodgkin e não-Hodgkin,
Rabdomiosarcoma,
neuroblastoma, tumor de
Wilms
1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica
Paclitaxel (Taxol) Inibe mitose Mama, pulmão, ovário,
próstata, bexiga, cabeça e
pescoço, gastroensofágico
47
1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica
Etoposídeo Inibe topoisomerase II Pulmão, linfoma de
Hodgkin e tumores
gástricos
1. Mecanismo de ação 2. Utilização clínica
Irinotecano Inibe topoisomerase I Cancer coloretal,
gastroesofágico, pulmão
Topotecano Inibe toposimoerase I Pulmão e ovário
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3. toxicidade
Mielossupressão, mucosite, alopecia,
eventos vasculares e sindrome da
secreção inapropriada de ADH
Náusea e vômito
Neurotoxicidade com neuropatia
periférica, íleo paralítico,
mielossupressão, alopecia, e sindrome
da secreção inapropriada de ADH
Náusea e vômito
3. toxicidade
Náusea e vômito, hipotensão, arritmias
Mielossupressão, neuropatia sensorial
periférica
3. toxicidade
Náusea e vômito
Mielossupressão, alopecia
3. toxicidade
Diarreía, náusea, vômito,
mielossupresão
Mielossupressão
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RESUMINDO…
1. O objetivo principal da quimioterapia antineoplásica é eliminar as
células tumorais sem afetar as células normais – seletividade!

2. Diagnóstico precoce é fundamental

3. Combinações de fármacos são mais eficazes

4. Duas classes principais:

a. Agentes ciclo específicos
b. Agentes ciclo não-específicos

5. Os agentes antineoplásicos atuam também nas células normais,

gerando efeitos adversos em tecidos com alto potencial replicativo
como: medula, TGI, etc.

6. A resistência geralmente está associada a perda de função do p53,

falhas de reparo e aumento da expressão do gene MDR1.

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RESUMINDO…

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Muitas possibilidades...

Terapia
Terapia biológica
Convencional

TERAPIA

Terapia Terapia alvo-

hormonal dirigida

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QUIMIOTERAPIA ALVO-DIRIGIDA
• Hormônios & antagonistas
• Inibidores de Proteína quinases
• Anticorpos monoclonais

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CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.

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HORMÔNIOS/ANTAGONISTAS
• Hormônios
– Glicocorticóides
– Estrógenos
– Progestágenos
– Análogos do GnRH
– Análogos da somatostatina
• Antagonistas:
– Anti-estrógenos
– Anti-andrógenos
– Inibidores de hormônios da
suprarrenal

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HORMONOTERAPIA
• Importante em tumores sensíveis a hormônios
– Câncer de mama e próstata em especial
• Raramente causam cura, mas reduzem
crescimento do tumor
• Aliviam sintomas do câncer

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HORMÔNIOS
• Glicocorticóides
– Inibem a proliferação de linfócitos
– Utilizados na terapia de leucemias e linfomas
• Estrógenos
– Dietilestilbestrol e etinilestradiol
– Bloqueiam ação de andrógenos em tumores de próstata
– Em tumores de mama – podem recrutar células em G0 à
G1, facilitando a ação de fármacos citotóxicos
• Progestágenos (ex: megestrol, medroxiprogesterona)
– Usado em neoplasias endometriais e tumores renais
• Análogos de GnRH (ex: goserelin)
– Inibem a liberação de gonadotropina à diminui os níveis
circulantes de estrógenos
• Análogos da somatotatina (Ocreotida e lanreotida)
– Aliviam sintomas de tumores neuroendócrinos

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ANTAGONISTAS HORMONAIS
• Antagonista de receptor de estrógeno
– Importantes no tratamento do câncer de mama
– Os receptores de estrógenos e de progestorna
identificam o subgrupo de pacientes com
probabilidade de resposta > 60%

• Tamoxifeno:
– Síntese em 1966 – inicialmente como contraceptivo
– Fármaco mais utilizado como adjuvante na terapia
do câncer de mama ER+
– Também exerce efeitos agonistas em tecidos não-
mamários

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AÇÕES AGONISTAS E ANTAGONISTAS

DO TAMOXIFENO

• Endométrio uterino: (Hipertrofia

• Inibição tumoral endometrial, sangramento vaginal,
• Ondas de calor câncer endometrial)
• Sistema de coagulação:
Tromboembolia
• Metabolismo ósseo
• Fígado

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USO DO TAMOXIFENO
• 5 anos - mulheres pré-menopausa
• 2 anos – mulheres pós-menopausa seguido de
IA

TOXICIDADE:
- Ondas de calor
- Atrofia do revetimento da vagina
- Queda dos cabelos
- Náuseas e vômitos
- Carcinógeno secundário

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IMPACTO DO TAMOXIFENO NA TERAPIA DE

TUMORES ER+:
• 21%, 28% e 50% de diminuição no risco relativo
de recidiva após 1, 2 e 5 anos de terapia com
tamoxifeno em comparação com placebo
• 28% de redução nas mortes após 5 anos de
terapia com tamoxifeno em comparação com
placebo
• 47% de redução do risco de câncer de mama
bilateral após 5 anos de terapia com tamoxifeno
em comparação com placebo

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MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
• Associado a polimorfismo da CYP2D6
• Intercomunicação RE e HER2/neu

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INIBIDORES DA AROMATASE

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MECANISMO DE AÇÃO:

• Aromatase – produto da CYP19, altamente expressa na

placenta e nas células da granulosa dos folículos
ovarianos

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ANASTROZOL (3ª geração)

• Padrão para tratamento de mulheres na
pós-menopausa
• Liga-se ao heme da CYP19
• Dose de 1 ou 10 mg/dia
• Associado a distúrbios musculoesqueléticos
e fraturas

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INIBIDORES DE TIROSINAS QUINASES:

• Receptores de fatores de
crescimento
• Ativação constitutiva em
muitos tumores
• Formas de inibição:
– Domínio de ligação do ATP é
o alvo das moléculas
pequenas inibidoras
– Anticorpos monoclonais
– Moléculas que inibem
dimerização
– Anti-RTK (pan inibidores)

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INIBIDORES DE BCR-ABL:
• Cromossomo filadélfia
associado a leucemia mielóide
crônica (translocação 9:22)
• Protoncogene abl translocado
para região bcr, torna-se
ativado por um promotor
• Transcrição da quinase BCR-ABL
constitutivamente ativada
• Inibidores:
– Imatinibe
– Dasatinibe
– Nilotinibe
– Bosulatinibe

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RECEPTORES DE FATORES DE
CRESCIMENTO COMO ALVO
• Imatinibe (Gleevec, Glivec) - 2001
– Molécula pequena que inibe a quinase
do receptor
– Inibe a atividade do PDGF
– Inibe a quinase citoplasmática Bcr/Abl
• Tratamento da leucemia mielóide crônica
– Também utilizado no câncer de pulmão
• Dasatinibe (2a geração)
• Nicotinibe – maior potência e maior
especificidade
• RESISTÊNCIA – Mutação do receptor
- Bosulatinibe

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INIBIDORES DE FATOR DE
CRESCIMENTO DA EPIDERME (EGFR)
• Inibidores da tirosina
quinase
– Geftinibe e Erlotinibe
• Anticorpos monoclonais
– Cetuximabe e
panitumumabe

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INIBIDORES DE TQ -EGFR
• Gefitinibe
– Câncer de pulmão de
pequenas células
• Erlotinibe
• Câncer de pulmão de
não pequenas células
• Câncer pancreático

EFEITOS ADVERSOS:
Diarréia, exantema acneiforme, anorexia e fadiga
Exige monitoração hepática

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ANTICORPOS MONOCLONAIS PARA EGFR

– Cetuximabe – anti IgG1 humano/murino quimérico
recombinante
• USOS TERAPÊUTICOS: cabeça e pescoço, cólon metatástico
– Panitumumabe – anti IgG2 – totalmente humanizado
• USOS TERAPÊUTICOS: carcinoma colorretal metastático

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Bcr-Abl e EGFR Capitulo 54 - Katzung

Fármaco Mecanismo de ação Utilização clínica Toxicidade

Erlonitibe Inibe TQ-EGFR, inibindo Pulmão, pâncreas Rash cutâneo,

sinalização do EGFR anorexia

Imatinibe Inibe TQ-Bcr-Abl, e LMC, LLA (positiva Náusea e vômito

quinases de outros para cromossomo Diarreía, mialgia,
receptores PDGFR filadélfia) falência cardíaca
Bosutinibe Inibe TQ-Bcr-Abl e retém LMC Náusea e vômito
atividade em tumores Mielossupressão
resistentes a imatinibe hepatotoxicidade
Cetuximabe AC – liga EGFR e inibe sua Câncer colorretal, Rash cutâneo,
sinalização (melhora cabeça e pescoço e hipermagnesimia,
resposta a quimioterapia e pulmão de não fadiga
radioterapia) pequenas células
Panititumumabe AC – liga EGFR e inibe sua Câncer colorretal Rash cutâneo,
sinalização (melhora hipermagnesimia,
resposta a quimioterapia e fadiga
radioterapia)

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INIBIDORES DE HER2/neu
• Receptor do fator de
crescimento epidermal 2-
Tirosina quinase
• Receptor HER2 encontra-se
super-expresso em 20-25%
de tumores de mama
• Associado a um prognóstico
ruim
• Anticorpo monoclonal -
trastuzumabe (Herceptin)
• Lapatinibe – inbidor da TQ
do HER2/neu (mantém
atividade para pacientes
resistentes a trastuzumabe) Park et al. 2008. Clinical Breast Cancer 8(5): 392-401.

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TRASTUZUMABE

– Anticorpo
“Humanizado”
– Liga dominío externo do
HER2
– Pode inibir p21 e p27
• Inibem progressão do
ciclo celular
http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/images/moa.jpg

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INIBIDORES DA ANGIOGÊNESE:
• Ligam VEGF – impedem sua ligação no
receptor
• Bevacizumabe – anticorpo humanizado anti-
VEGF-A
– USO TERAPÊUTICO: câncer de células renais,
pulmão, colorretal e mama
– EFEITOS ADVERSOS: lesão vascular e sangramento

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INIBIDORES DA
ANGIOGÊNESE:
• Talidomida

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Fármaco
HER2/neu e VEGFR
Mecanismo de ação Utilização clínica Toxicidade

Trastuzumabe AC – HER2/neu, Câncer de mama Febre, calafrios,

inibindo sua ação com hiper-expressão náusea, dispneia, e
de HER2/neu exantemas
(associado a Grave: insuficiência
paclitaxel) cardíaca
Lapatinibe Inibe a TQ de Ativo em pacientes Diarreia leve, cólicas,
HER2/neu com resistência ao exacerbação do
trastuzumabe refluxo
gastroesofágico
Bevacizumabe Inibe VEGF-A, VEGF- Câncer colorretal, Hipertensão
B, inibindo sua pulmão, renal, Trombo-embolia,
sinalização glioblastoma perfuração
multiforme gastrintestinais
Sorafenibe Inibe múltiplos TQ Câncer renal e Náusea, hipertensão,
hepatocelular rash cutâneo, fadiga,
sangramento
Sunitibe Inibe múltiplos TQ Câncer renal Rash cutâneo,
sangramento,
toxicidade cardíaca

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RITUXIMABE – ANTICORPO
MONOCLONAL:
• Tratamento de Linfomas
• Lisa linfócitos B ao ligar-se
a proteína CD20 –
ativando o complemento
• Administrado por infusão
• Meia vida plasmática – 3
dias
• Efeitos adversos:
hipotensão, calafrios e
febre, reações de
hipersensibilidade
Taylos & Lindorfer, 2007. Nat Clin. Pract.
Rheumatol. 3, 86.

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MUITOS OUTROS FÁRMACOS…

• Enzimas: asparaginase (Crisantaspase) –
tratamento de leucemia linfoblástica
• Bortezomibe: Inibe proteassomo celular –
tratamento de mieloma múltiplo
• Inibidores de mTor – Rapamicina – tratamento
do câncer renal e hepatocelular
• Modificadores da resposta biológica:
interferona-𝛂, interleucina-2 recombinante
(aldesleucina) treotina (vitamina A)

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Exemplo de tratamento
Câncer de Mama

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Câncer de Mama

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Fármacos mais utilizados para quimioterapia

adjuvante e neoadjuvante do Câncer mama:
• Antraciclinas, como doxorrubicina
(Adriamicina) e epirubicina (Ellence)
• Taxanos, como paclitaxel (Taxol) e docetaxel
(Taxotere)
• 5-fluorouracil (5-FU)
• Ciclofosfamida (Cytoxan)
• Carboplatina (Paraplatin)

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Quimioterapia da câncer de mama

metastático
• Taxanos: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere),
e Abraxane
• Antraciclinas (Doxorrubicina, PEG-doxorubicina,
e Epirubicina)
• Compostos de Platina (cisplatina, carboplatina)
• Vinorelbina (Navelbine)
• Capecitabina (Xeloda)
• Gemcitabina (Gemzar)
• Ixabepilone (Ixempra) e Abraxane
• Eribulina (Halaven)

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Terapia alvo-direcionada

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RESUMINDO... Rang et al., 7ª. Edição.

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REFERÊNCIAS
• Bibliografia básica:
– Rang HP et al. Rang & Dale Farmacologia. 7a.
Edição. Elsevier, 2012.
– Brunton LL et al. (Ed). As Bases Farmacológicas da
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12a. Edição.
AMGH Editora, 2012.
– Katzung BG et al. Farmacologia Básica e Clínica.
11a. edição. MgGraw Hill – Artmed, 2013.
– Minneman KP & Wecker L. Brody – Farmacologia
Humana. 4a edição. Elsevier, 2006.

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