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Quimioterapia das

Doenas Neoplsicas
Alunos: Francielle; Jennifer; Manoel; Mariana; Marianne; Matheus; Naysa;
Rafael
Professor: Thiago

O que o Cncer?
Cncer o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenas
que tm em comum o crescimento desordenado (maligno) de
clulas que invadem os tecidos e rgos, podendo espalhar-se
(metstase) para outras regies do corpo;

Formao de
Tumores Acmulo de
clulas cancerosas ou
neoplasias malignas.
Multiplicao acelerada
das clulas;
* Tumor benigno
Massa localizada de
clulas. Multiplicao
vagarosa;

Fonte: INCA, 2014

Tecido Neoplsico

Tumor benigno: clulas de tamanho, forma e arranjo arquitetural normal;

Tumor maligno: clulas pleomrficas (vrios tamanhos e formas), em


configurao desordenada (exame de Papanicolau);

Clulas anaplsicas: reverso da diferenciao com aumento da capacidade


reprodutiva e reduo da especializao funcional;

Estroma fibroso: tecido conjuntivo que suporta as clulas tumorais tumores


densos. Os tumores malignos variam na capacidade de estimular os fibroblastos
para produo dos componentes estromais;

Estroma vascular Angiognese:

Ao crescer o tumor precisa de mais nutrientes, formando-se novos vasos por


ao de fatores de crescimento endoteliais;

Benigno
Crescimento lento e ordenado
pouca leso do tecido circundante;

Cpsula fibrosa com linha de


separao do tecido normal e de
fcil remoo cirrgica;

Prognstico favorvel.
Maligno

Crescimento rpido
agressivamente invasivo, com
envio de colunas celulares para o
interior do tecido normal;
Cpsula rara ou incompleta e sem
linha de separao definida difcil
remoo cirrgica.

Metstase: migrao do tumor


primrio originando tumores
secundrios (diferencia o maligno
do benigno)

Prognstico desfavorvel

Fonte: SadeON, 2011

O que causa o cncer?


Causas externas: Meio Ambiente; hbitos e costumes;
Causas internas: Geneticamente pr determinadas; ligadas
a capacidade do organismo em se defender;
80 a 90% dos casos de cncer esto associados a fatores
ambientais;
Meio ambiente esse, que engloba o ambiente em geral, o
ambiente ocupacional, o ambiente social e cultural, que est
relacionado com o estilo e hbito de vida das pessoas, o
ambiente de consumo, que refere-se aos mesmos;

Fatores de risco da Natureza Ambiental

Hbitos Alimentares
Alimentos ricos em gorduras: carne vermlha; frituras; leite
integral e derivados;
Nitritos: conservantes se tornam em nitrosaminas no
estmago (picles; salsichas);
Defumados e churrascos: Alcatro (provenientrs da queima
do caro e da madeira;
Alimentos preservados em sal;
Tabagismo;
Obesidade;

Como surge o cncer?

Genes: arquivos que guardam e fornecem instrues para a


organizao das estruturas, formas e atividades das clulas no
organismo;
DNA: informao gentica;
funcionamento da clula;

passam

informaes

para

Mutao gentica: alteraes no DNA dos genes;


Protooncogenes: genes especiais, inativos em clulas normais;
Fonte: Disrupt 3D,

Oncogenes: protooncogenes ativados,


cancerizao das clulas normais;

responsveis

pela

Como se comporta as clulas


cancerosas?
Multiplicam-se de maneira
descontrolada;

Tm capacidade para formar novos vasos sanguneos que as


nutriro e mantero as atividades de crescimento
descontrolado;
O acmulo dessas clulas forma os tumores malignos;
Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de
migrar;
Chegam ao interior de um vaso sanguneo ou linftico e,
atravs desses, disseminam-se, chegando a rgos distantes
do local onde o tumor se iniciou, formando as metstases;
Menos especializadas nas suas funes do que as suas
correspondentes normais;

Cncer - Sinais de Alarme


(American Cancer Society)
Alteraes dos hbitos intestinais (obtipao/dirreia) ou
urinrios;
Feridas que no curam;
Sangramento no usual; expectorao, fezes ou urina com
sangue endurecimento ou inchao localizado na mama ou
noutros locais;
Indigesto ou dificuldade em deglutir;
Alteraes do tamanho, cor, textura ou forma de verrugas ou
outros sinais da pele;
Tosse persistente ou rouquido;
Perda de peso rpida e acentuada sem explicao;

Quimioterapia
A quimioterapia o mtodo que utiliza compostos qumicos,
chamados quimioterpicos, no tratamento de doenas
causadas por agentes biolgicos;

Quimioterapia antineoplsica ou quimioterapia antiblstica;

Quimioterapia pode ser feita com a aplicao de um ou mais


quimioterpicos;
(INCA, 2014)

O objetivo primrio da quimioterapia destruir as clulas


neoplsicas, preservando as normais. Entretanto, a maioria
dos agentes quimioterpicos atua de forma no-especfica,
lesando tanto clulas malignas quanto normais (ALMEIDA
et al,2005);
Os agentes antineoplsicos mais empregados no
tratamento
do
cncer
incluem
os
alquilantes
polifuncionais, os antimetablitos, os antibiticos
antitumorais, os inibidores mitticos e outros (INCA,
2014);

Fonte: Instituto Goiano de Oncologia e


Hematologia, [S.d.]

Curativa - quando usada com o objetivo de se conseguir o


controle completo do tumor; ex: Hodgkin;

Adjuvante - quando se segue cirurgia curativa; tendo o objetivo


de esterilizar clulas residuais locais ou circulantes, reeduo de
metstases distncia; Ex: cncer de mama operado em estdio
II;

Neoadjuvante ou prvia - quando indicada para se obter a


reduo parcial do tumor; Ex: quimioterapia pr-operatria
aplicada em caso de sarcomas de partes moles e sseos;
Paliativa - no tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de
melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. Ex: carcinoma
indiferenciado de clulas pequenas do pulmo;

Ciclo celular
O ciclo celular essencial para o uso apropriado e o sucesso
do tratamento com antineoplsicos;
Agentes citotxicos agem degradando o DNA;
Maior toxicidade durante a fase S;
Interferncia no mecanismo de ao das diferentes etapas
Sntese do DNA, transcrio e transduo

Fonte: Q.I. Educao, 2011

Fonte: ALMEIDA et al, 2005

Princpios Gerais da Ao de Frmacos


Anticncer Citotxicos
Em experimentos, descobriu-se que uma determinada dose
teraputica de um frmaco citotxico destri uma frao
constante de clulas malignas;

Os esquemas de quimioterapia tm como objetivo produzir


maior nmero possvel de destruio do total de clulas,
porque no se pode depender totalmente dos mecanismos
de defesa imunolgica do hospedeiro contra as clulas
malignas;

Umas das principais dificuldades em tratar o cncer que o


crescimento do tumor, geralmente, j est muito avanado
antes do seu diagnstico;
No caso da maioria dos tumores slidos, a taxa de
crescimento cai conforme a neoplasia cresce;
As clulas de um tumor slido podem ser consideradas de
acordo com trs compartimentos:
A: clulas de diviso, possivelmente em ciclo celular contnuo;
B: clulas em repouso que, embora no se dividam, tm potencial
para faz-lo;
C: clulas no mais capazes de dividirem-se, mas que contribuem
para o volume do tumor.

Apenas as clulas do compartimento A so susceptveis aos


principais frmacos citotxicos atuais. As do compartimento
C no representam problema, mas a existncia do
compartimento B que dificulta a quimioterapia do cncer, j
que essas clulas no so muito sensveis aos frmacos
citotxicos;
A maioria dos frmacos anticncer afeta apenas a diviso
celular, mas no tm nenhum efeito inibidor especfico na
invasividade, na perda de diferenciao ou na tendncia
para criar metstases;
(RANG; DALLE, 2014)

Na medida em que seu alvo principal a diviso celular,


elas afetaro todos os tecidos normais em diviso rpida, e
provvel que produzam os seguintes efeitos txicos:
Toxicidade medula ssea com queda na produo de leuccitos e
queda na resistncia a infeces;
Comprometimento das cicatrizaes;
Perda de pelos/ cabelos;
Dano ao epitlio gastrintestinal;
Depresso do crescimento em crianas;
Esterelidade;
Teratogenecidade.

Os agentes citotxicos podem ser em alguns casos,


carcinognicos. A rpida destruio celular tambm
acarreta o catabolismo extenso de purina, e os uratos
podem precipitar-se nos tbulos renais e causar leso renal;

Quase todos os agentes citotxicos produzem nuseas e


vmitos graves, o que tem sido encarado como
impedimento intrnseco adeso do paciente ao
tratamento completo com esses agentes;

Frmacos Anticncer
Os principais frmacos anticncer podem ser divididos nas
seguintes categorias gerais:
Frmacos citotxicos:
Agentes alquilantes; Antimetablitos; Antibiticos; citotxicos; Derivados
de plantas;

Hormnios:
Esteroides; Agentes antagonizam a ao hormonal;

Anticorpos monoclonais;
Inibidores da protena quinase;
Diversos agentes;

(RANG; DALLE, 2014)

Agentes alquilantes e substncias


relacionadas
Contm grupos qumicos que conseguem formar ligaes
covalentes com substncias nucleoflicas particulares na
clula;

A etapa principal a formao de on carbono;


Um tomo de carbono com apenas seis eltrons em sua camada
externa;
So altamente reativos e reagem de forma instantnea com um
doador de eltrons;

A maioria dos
bifuncionais;

agentes

alquilantes

anticncer

so

Dois grupos funcionais alquilantes;

Um agente bifuncional, ao reagir com dois grupos pode


causar entrecruzamento intra ou intercadeias;

Interfere no s na transcrio, mas tambm na replicao;


(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula


ssea e causam transtornos gastrintestinais;

Uso prolongado pode provocar:


Depresso da gametognese;
Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia no linfoctica
aguda;
Outras malignidades;

(RANG; DALLE, 2014)

Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de


todos os frmacos anticncer;
Grande nmero est disponvel para uso na quimioterapia
do cncer;
Entre os mais utilizados esto:
Ciclosfosfamida;
Estramustina;
Bussulfano;
Lomustina;

Antimetablitos
Bloqueiam ou subvertem uma
envolvidas na sntese do DNA;

ou

mais

vias

metablicas

Principais:
Antagonistas do folato;
Metotrexato um dos frmacos mais utilizados na quimioterapia do cncer, pode
ser tambm utilizado como agente imunossupressor no tratamento de artrite
reumatoide;

Anlogos da pirimidina;
Fluoruracila inibe o DNA, mas no do RNA ou da sntese de protena;
Citarabina inibe a DNA polimerase;
Gencitabina Possui poucas reaes adversas, costuma ser administrada em
combinao;

Anlogos da purina;
Fludarabina; Pentostatina; Cladribina

Antibiticos Citotxicos
amplamente empregado e produz
basicamente pela ao direta no DNA;

No devem
radioterapia;

ser

administrados

em

seus

conjunto

efeitos

com

Doxorrubicina e as Antraciclinas
A doxorrubicina o principal antibitico anticncer do grupo
das antraciclinas;
As outras so:
Idarrubicina
Daunorrubicina
Epirrubicina
Mitoxantrona

A doxorrubicina possui diversas aes citotxicas;

Inibi a sntese de DNA e RNA;


A sua principal ao citotxica se da pela interferncia na ao da
topoisomerase II;
administrada por infuso intravenosa;
O extravasamento no local de aplicao pode causar necrose
local;
cardiotxico em doses elevadas, que pode causar disritmias e
insuficincia cardaca;
Tambm causa perda pilosa;

Bleomicinas
Causa fragmentao das cadeias do DNA;
Fonte: DUTRA, 2012

Age em clulas em no diviso;


usada para tratar cncer de clulas germinativas;
Causa pouca mielossupresso e seu efeito mais grave a
fibrose pulmonar;
Ocorre tambm reaes alrgicas e hiperpirexia;

Dactinomicina
Intercala-se no DNA, interferindo na RNA polimerase e
inibindo a transcrio;

Tambm afeta a topoisomerase II;

Fonte: CulturaMix, [S.d.]

Tem
vrios
efeitos
adversos,
nuseas,
mielossupresso, mas no causa cardiotoxicidade;

usada principalmente
peditricos;

no

tratamento

de

vmitos,

cnceres

Fonte: RIBEIRO, 2014

Mitomicina
ativada para produzir um metablito alquilante;
Tambm pode degradar o DNA por meio da gerao de
radicais livres;
Causa mielossupresso tardia acentuada;
Causa dano renal e
fibrose do tecido pulmonar;

Fonte: Hemera
Technologies, [S.d.]

Fonte: Projeto
Inovador, 2008

Anticorpos Monoclonais
So imunoglobulinas de um tipo molecular produzidas por
clulas de hibridoma em cultura;
Reagem com protenas-alvo
clulas do cncer;

definidas

manifestadas

nas

Ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismo imunes


do hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise
mediada pelo complemento ou por clulas killer;

(RANG; DALLE,
2014)

Fixam-se e inativam os receptores do fator de crescimento,


inibindo a trilha de sobrevida e promovendo apoptose;
Oferecem terapia altamente especfica, sem muitos dos
efeitos adversos da quimioterapia convencional;
Administrados
tradicionais;
Elevado custo;

em

combinaes

com

frmacos

mais

Rituximube:
Tratamento de certos tipos de linfomas;
Lisa os linfcitos B ao ligar-se proteina CD20;
Efeitos adversos:
Hipotenso, Calafrios e Febre (infuses iniciais);
Reao de Hipersensibilidade;
Liberao de citocinas;
Transtornos cardiovasculares;

Alentuzumabe leucemia linfoctica crnica resistente;

Trastuzumabe:
Liga a uma protena denominada HER2 (receptor 2 do fator
de crescimento epidrmico);

Geralmente administrado com taxano docetaxel;

Reaes adversas parecida aos rituximabe;

Panitumumabe e cetuximabe cncer colorretal;

Bevacizumabe:
Cncer colorretal;

Neutraliza o VEGF (fator de crescimento vascular endotelial),


prevenindo a angiognese, que crucial para a sobrevida do
tumor;

Injeo direta no olho para


degenerao macular aguda;

retardar

progresso

da

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Inibidores de Quinases Proteicas


Imatinibe um inibidor de pequenas molculas das
quinases da via de sinalizao;

Inibe uma quinase citoplasmtica oncognica (fator na


patognese da leucemia mieloide crnica);

Leucemia mieloide crnica e alguns tumores gastrintestinais


no passveis de cirurgia;
(RANG; DALLE, 2014)

Via oral;

Efeitos adversos:
Sintomas gastrintestinais;

Fonte: SINCOFARMA-AL, [S.d]

Fadiga;
Cefaleia;
Erupes cutnea;

Desatinibe e nilotinibe (mecanicamente semelhantes);

Outros Agentes
Crisantaspase:
Converte a asparagina em cido asprtico e amnia, e
ativa em clulas tumorais que perderam a capacidade de
sintetizar asparagina e precisam de uma fonte exgena;

Ao razoavelmente seletiva e muito pouco efeito supressor


na medula ssea;

Pode causar nuseas, vmitos, depresso do SNC, reaes


anafilticas e leses hepticas;

Hidroxicarbamida:
Inibe a ribonucleotdeo redutase (desoxirribonucleotdeos);
Policitemia rubra vera da leucima mielgena crnica;
Depresso da mdula ssea;
Bortemibe:
Inibe a funo do proteossomo celular;
Clulas de diviso rpida so mais sensveis que as normais;
Mieloma;

Talidomida:
Mltiplas aes sobre a transcrio gnica, angiognese e
funo do proteossomo;
Eficaz no tratamento de mielomas;
Efeitos adversos:
Teratogenicidade;
Neuropatia perifrica;
Trombose e derrame;

Fonte: DIAS,
2008

Lenalidomida apresenta menos efeitos adversos (depresso da


medula ssea e neutropenia);

Modificadores da resposta biolgica:


Agentes que intensificam a resposta do hospedeiro;
Exemplos:
Interferona - alfa: usados em tratamento de alguns tumores slidos e
linfomas;
Aldesleucina: tumores renais;
Tretinona: indutor da diferenciao nas clulas leucmicas e usada
com um adjunto quimioterapia para induzir remisso;

(RANG; DALLE, 2014)

Produtos naturais na quimioterapia do


cncer: hormnios e agentes relacionados
O crescimento de vrios tipos de cncer depende da presena
de hormnio ou regulado por hormnio;

Essas molculas interrompe o eixo estimulador criado por


reservatrios sistmicos de andrognios e estrognios, inibem
a produo de hormnios ou a ligao a seus receptores e,
por fim, bloqueiam a complexa expresso de genes que
promovem o crescimento e a sobrevida dos tumores;

(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Glicocorticoides
Estes atuam atravs de sua ligao a um receptor fisiolgico
especfico, que translocado para o ncleo e que induz
respostas antiproliferativa e apopttica nas clulas
sensveis;

Em virtude de seus efeitos linfolticos e de sua capacidade


de suprimir a mitose nos linfcitos, os glicocorticoides so
utilizados como agentes citotxicos no tratamento da
leucemia aguda em crianas e do linfoma maligno em
crianas e adultos;

Progesterona
Utilizados no tratamento de segunda linha no cncer de
mama metasttico dependente de hormnio, no controle de
carcinoma endometrial previamente tratado com cirurgia e
radioterapia;

Estimulam o apetite e causam sensao de bem-estar;

Estrognio e Andrognios
Esses agentes so valiosos em determinadas doenas
neoplsicas, como o cncer de prstata e glndula mama;

Os carcinomas que se originam a partir desses rgos


frequentemente retm a responsividade hormonal de seus
tecidos correspondentes normais. Modificando o ambiente
hormonal desses tumores, possvel alterar a evoluo da
neoplsia;
(HARDMAN; LIMBIRD, 2006)

Antiestrognicos
Estrognio resultava em Tromboembolia;
Os antiestrognigocos so efetivos e possui menos efeito
colateral;
So melhor empregados no cncer de mama;
Resposta ao tratamento de 60%;
Prolongamento da remisso da doena metasttica.

Inibidores da Aromatase
Funo de bloqueio da enzima aromatase: converso de
andrognios em estrognios;

Utilizados na ps-menopausa para mulheres com cncer de


mama;

Utilizao em sequncia do tamoxifeno;

Classificao
Primeira gerao;
Segunda gerao;
Terceira Gerao;

Ou so classificados tambm por tipo:


1(esteroides)- Exemestano;
2(no esteroides)- anastrozol e letrozol;

Inibidores da Aromatase de Terceira


Gerao-Anastrozol
Ligao competitiva e especifica ao heme da CYP19>reduz a
aromatizao dos andrognios corporais totais em 96,7;

Caractersticas Farmacocinticas;

Uso teraputico;

Efeitos adversos e toxicidade;

Terapia Hormonal do Cncer de Prstata


Andrognios so responsveis por estimular o crescimento
de clulas normais e cancerosas da prstata;

Com o surgimento de metstases distantes, a terapia


hormonal passa a ser a terapia de escolha;

TPA: Agonistas e antagonistas do GnRH;

Antiandrognios
Ligam-se ao RA e inibem competitivamente a ligao da
testoterona e da diidrotestosterona;

No constitui a terapia de primeira linha;

So classificados em:
Esteroides- ciproterona e megestrol;
No esteroides: flutamida, bicalutamida e nilutamida;

Perguntas

Fonte: JOHNSON, 2014

O que cncer e como podemos caracterizar os


tumores?
O cncer, atualmente classificado tambm como neoplasia,
definido como uma doena caracterizada por um crescimento
descontrolado de clulas malignas.
Tumor benigno: clulas de tamanho, forma e arranjo arquitetural
normal;
Tumor maligno: clulas pleomrficas (vrios tamanhos e formas),
em configurao desordenada

Qual a importncia do conhecimento do ciclo celular


para a determinao do antineoplsico correto para o
tratamento das neoplasias?
Existem diversos mecanismos que esto envolvidos na
evoluo de uma clula normal para uma clula
potencialmente maligna, mas a maior parte deles interferem
na diviso celular e, assim, o conhecimento do ciclo celular ou
dos seus mecanismos importante para que haja a
compreenso da etiologia do cncer e para o uso apropriado
da gerao atual de antineoplsicos.

Na medida em que seu alvo principal dos frmacos citotxicos anticncer


a diviso celular, elas afetaro todos os tecidos normais em diviso
rpida, possivelmente acarretando efeitos txicos. Quais so eles?

Toxicidade medula ssea com queda na produo de


leuccitos
e
queda
na
resistncia
a
infeces;
comprometimento das cicatrizaes; perda de pelos/ cabelos;
dano ao epitlio gastrintestinal; depresso do crescimento em
crianas; esterelidade e teratogenecidade.

Os principais frmacos anticncer podem ser divididos


em categorias, cite pelo menos duas delas.
Frmacos citotxicos;
Hormnios;
Anticorpos monoclonais;
Inibidores da protena quinase;

Com o que os antibiticos citotxicos no podem ser


administrados
em
conjunto?
Porque?
Com radioterapia, pois a carga acumulada de toxicidade
muito elevada.

Qual a funo dos modificadores da resposta biolgica?


Cite exemplos de frmacos pertencente a esse grupo.
Modificadores da resposta biolgica
intensificam a resposta do hospedeiro.
Alguns
exemplos
tretinona.

so:

so

interferona-alfa;

agentes

que

aldesleucina;

Os hormnios estrognio e andrognio so ferramentas


valiosas no combate a neoplasias. Quais os principais
rgos acometido por doenas neoplsicas que estes
hormnios so utilizados para o tratamento?
Prstata
Glndula mamria

Por que a terapia hormonal do cncer de prstata pode


ser feita atravs da inibio dos andrognios?
Por que os andrognios tem papel de estimular o crescimento
das clulas da prstata, sem distino, ou seja, tanto as
clulas normais quanto as cancergenas.

Referencial bibliogrfico
BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria Nacional de Assistncia a Sade. Instituto Nacional
do Cncer. Controle do cncer: uma proposta de integrao ensino-servio. 2 ed. Rio de
Janeiro: Pro-Onco, 2013
ANELLI, T.F.M. Princpios gerais de quimioterapia antineoplsica. In: Coelho FRG, eds.
Curso bsico de oncologia do Hospital A.C. Camargo. Rio de Janeiro: Medsi, 2006: 117-131.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacolgicas da
Teraputica. McGraw Hill, 11 ed. 2006.
RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; GARDNER, P. Farmacologia. Elsevier, 7 ed. 2014.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Bsica e Clnica. Guanabara-Koogan, 10 ed. 2007.
Instituto Nacional do Cncer Jos Alencar Gomes da Silva (INCA). Quimioterapia.
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ALMEIDA, Vera Lcia de et al. Cncer e agentes antineoplsicos ciclo-celular especficos e
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[online].
2005,
vol.28,
n.1,
pp.
118-129.
Disponvel
em
:
<http://www.scielo.br/pdf/qn/v28n1/23048.pdf >