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Quimioterápica
Antineoplásica
Farmacologia II
Prof. Joana Lourenço
p6794@ulusofona.pt
Cuba Libre
6,7
1:4 50%
milhões
Desenvolve cancro Cães > 10 anos Animais de companhia em
Portugal - 38% cães, 20% de
Desenvolve cancro gatos, entre outros
1.000.000
Por ano, de cães e gatos em risco de desenvolver cancro
CASOS REGISTRADOS NO TOTAL POR ESPÉCIE DISTRIBUIÇÃO DOS CASOS POR IDADE POR ESPÉCIE (CÃO E GATO)
Pele
Paciente: Temperamento
Co-morbilidades Doenças concomitante ou não
Quimioterapia
● Total erradicação das células tumorais;
● Atuam, em células de elevado índice mitótico, atingindo não apenas
as células neoplásicas, como também as células normais >>> efeitos
secundários!
Indicações para a Quimioterapia
1. Tratamento primário de tumores sistémicos ou localizados quimiossensíveis com
objetivo de cura ou remissão completa, por exemplo tumores hematopoiéticos e
tumor venéreo transmissível;
2. Tratamento paliativo em tumores disseminados/com metástases ou sem
possibilidade de abordagem cirúrgica, por exemplo carcinoma de células de
transição da bexiga;
3. Tratamento adjuvante de tumores sólidos malignos com elevado risco de
metastização, sendo uma utilização pós-cirúrgica direcionada para metástases
microscópicas (ex. osteossarcoma e hemangiossarcoma), ou com objetivo de
prevenir a recorrência após excisão parcial (ex. fibrossarcoma vacinal felino);
4. Tratamento neoadjuvante pré-cirúrgico de redução do tamanho da massa
tumoral primária, de forma a aumentar o sucesso na extirpação cirúrgica da
neoplasia (ex. timomas);
5. Sensibilização dos tecidos para a radioterapia;
Eficácia da Quimioterapia
● Resistência intrínseca ou adquirida após exposição ao fármaco;
-
● Elevada expressão de enzimas inactivadoras dos fármacos e de vias
de destoxificação celular como a da glutationa S-transferase;
● Desregulação da apoptose ou das vias celulares proliferativas;
1 2
Monoterapia Quimioterapia
Combinada
TVT- Vincristina Linfoma- CHOP
Mecanismo de Acção: Ciclo Celular
Alcalóides da Vinca Agentes Alquilantes
Taxóis Antraciclinas
Platinados
M G1 G1- Síntese de RNA e proteínas,
aumento do volume celular
Interfase
S- Crescimento e duplicação do DNA
Interfase
M- Mitose /Meiose
G2 S Divisão celular
Antimetabolitos
Fármacos Antineoplásicos
1. Alcalóides da Vinca
Vincristina, Vimblastina, Vinorelbina
Taxóis Paclitaxel, Docetaxel
2. Agentes Alquilantes
Ciclofosfamida, Lomustina, Clorambucil,
melfalano, Dacarbazina
3.
Antimetabolitos
4.
Antraciclinas
Metotrexato, 5-
Doxorrubicina, Mitoxantrona,
Fluorouracil,Citarabina,
Gemcitabina Bleomicina
1.
Alcalóides da
Vinca
Vincristina, Vimblastina, Vinorelbina
Vinca Rosea
● Proteína estrutural crucial para divisão
celular;
● Moléculas de tubulina polimerizam-se
para formar os microtúbulos no
citoplasma da célula;
● Atua, portanto, como um bloco
construtor para os microtúbulos, que são
polimerizados e despolimerizados
durante a divisão celular;
● Quando a célula se vai dividir, os
microtúbulos despolimerizam-se
formando a tubulina;
Tubulina
Alcalóides da Vinca VS Taxóis
Mecanismo de Acção- Alcalóides da
Vinca
Ligam-se à tubulina, impedindo sua polimerização e
consequente formação dos microtúbulos- inibem
a mitose.
Vincristina
Efeitos secundários:
Taxus brevifolia
Mecanismo de Acção- Taxóis
Etoposido
Podophyllum peltatum
Etoposido
Derivado de uma podofilotoxina da planta mandrágora - Podophyllum
peltatum, e ainda está em investigação para uso em Medicina Veterinária.
Caracteriza-se por incluir compostos que contêm grupos alquilo que reagem com as bases púricas e
pirimídicas do DNA, originando ligações cruzadas que impedem o normal funcionamento do ácido
nucleico- impedem a replicação das células.
Agentes Alquilantes
Espécie:Can., Fel.
Dose: 50 mg/m2 ou 200-300 mg/m2
Frequência de administração: 4 dias por semanas a
cada 3 semanas (PO) ou 1 x a cada 3 semanas (IV);
Ciclofosfamida
Via de administração: IV ou PO (manhã)
Metabolização: Fígado (citocromo P450)
Tempo de excreção:t1/2 de 4-12 horas
Via de excreção: Renal- Urina (48-72h)
Categoria: Não vesicante Não produz bolhas na pele
Conservação: Temperatura < 25ºC
Indicação tumoral: Linfoma, Sarcomas de Tecidos
Moles, carcinomas, imunomediadas
Clorambucilo
Efeitos secundários:
● Leve imunossupressão
● Vómito
Metabolização: Fígado
Via de excreção: Metabolito inativo urina e fezes
Conservação: Temperatura 2ºC-8ºC
Indicação tumoral: Leucemia linfocítica crónica, linfoma indolente GI felino,
mieloma múltiplo ou imunomediadas
Clorambucilo
Início Início
2 - 20 mg / m² 1.5 mg/m²
24/24 horas
PO
Manutenção Manutenção
1.5 mg/m² 0.2 mg/m²
Melfalan
Efeitos secundários:
● Mielossupressão - trombocitopenia;
● Anorexia, vómitos, diarreia, neurotoxicidade,
Tempo de excreção:Forma trifásica (t1/2 de 7-8 minutos, 2,8 horas e 180 horas,
fezes até 5 dias após a administração
Via de excreção: Urina e fezes
Conservação: Refrigeração 2ºC- 8ºC, Proteger da luz
Indicação tumoral: Mieloma Múltiplo, linfoma, carcinoma, AGASACA
Melfalan
0.1 mg/kg
A cada 24h durante 10 dias, passando a 0.05 mg/kg diário
Ou
PO/IV
0.1 mg/kg
24h
Lomustina (CCNU)
Efeitos secundários:
● Neutropenia;
● Trombocitopenia;>>> Cumulativas
● Hepatopatia;>>>
● Vómitos e diarreia;
● Fibrose pulmonar;
● Reacções neurológicas;
Metabolização: Fígado
Lomustina (CCNU)
60 - 90 mg / m² 50-60 mg/m²
A cada 3 a 4 semanas. A cada 3 a 6 semanas
Neoplasias SNC: a cada 6 a 8
semanas.
PO
Lomustina (CCNU)
Agente vesicante
Fármacos Antimetabólitos
… de Purinas
Metotrexato
Efeitos secundários:
● Leve mielossupressão;
● Sinais gastrointestinais;
● Estomatite;
● Necrose tubular renal;
● Hepatotóxico
Linfoma: 2 a 3
vezes/semana
Carcinoma: Cães - a
PO cada 1 a 2 semanas;
PO
Gatos - a cada 2 a 3
2,5 - 5 mg / m² 2,5 - 5 mg / m²
semanas
Outras neoplasias:
IV 48/48 horas ou 72/72 IV
0,3 - 0,5 mg / kg horas
0,8 mg / kg
5- Fluorouracil
Neurotoxicidade Fatal
5- Fluorouracil
Efeitos secundários:
● Mielossupressão;
● Ataxia cerebelar;
● Convulsões;
● Náuseas e vómitos;
Vias de administração
SC, IV lento, Intratecal, IM
50 mg/m2 SC 2x/dia durante 2 dias ou 600 mg/m2 IV ou SC uma vez por semana.
Gemcitabina
● Metabolizado por via hepática nos seus metabolitos ativos, e excretado por via renal;
Streptomyces Spp.
Doxorrubicina
Efeitos secundários:
Idarrubicina
Ótima absorção oral.
Agente vesicante.
0.75-0.8 mg/m2
Mitoxantrona
Efeitos secundários:
● Mielosupressão;
● Ligeira trombocitopenia
● Ligeira Alopécia;
● Insuficiência cardíaca congestiva;
● Tecido irritando se extravasamento;
● Sinais GI
Efeitos secundários:
● Fibrose pulmonar;
● Anafilaxia (febre)
1. Cisplatina
2. Carboplatina
3. Hidroxiureia
4. L- Asparaginase
5. Inibidores das
Tirosina Quinases 6. Anti-Inflamatórios
Esteróides e Não Esteróides
Cisplatina- Platinado 1º G.
Efeitos secundários:
● Edema pulmonar agudo- GATOS
● Nefrotóxico
● Vómitos
Metabolização: Hepática
Via de excreção: Urina
Conservação: Temperatura ambiente; Proteger da luz e humidade
Indicação tumoral: Leucemia crónica mielóide refratária, policitémia vera,
mastocitoma
Hidroxiureia
Cães Gatos
PO PO
50 mg/kg 25 mg/kg
12/12 horas ou 24/24h 12,2 mg/kg 1 vez/dia durante 16 dias
3 x/semana
L- Asparaginase ou Crisantaspase
Efeitos secundários:
● Anafilaxia;
● Pancreatite raro;
● Coagulopatia;
● Hepatopatia
kit, VEGFR2, PDGFRαβ e FLt3, no caso do Toceranib e c-kit, PDGFRαβ e Lyn no caso do Masitinib
Mastocitomas grau II/III recidivante ou não extirpável, uma vez que 30-50% dos casos pode ter mutação no
recetor c-Kit.
Inibidores das Tirosinas Quinases
TOCERANIB MASITINIB
Deracoxib em carcinomas vesicais demonstrou a eficácia e segurança deste fármaco, com uma sobrevivência
comparável com outros regimes terapêuticos (McMillan et al., 2011);
Deracoxib e doxorrubicina em hemangiossarcomas esplénicos, que não sobreexpressam a COX-2, foi bem
tolerada, mas não demonstrou melhoria no tempo de sobrevivência desses animais (Kahn et al, 2013);
Firocoxib parece ter bons resultados em tumores que sobreexpressam COX2 e com menores efeitos
secundários que o piroxicam (Magán, 2008; citado por Lima, 2011);
Anti-inflamatórios Não Esteróides
Meloxicam demonstrou bons resultados no tratamento de osteossarcoma canino e carcinoma das células de
transição da bexiga em gatos (Bommer, Hayes, Scase & Gunn-Moore 2012).
Celecoxib é outro AINE que parece ter um futuro promissor em oncologia veterinária, induzindo apoptose em
células de tumor mamário canino (Saito, Tamura & Asano, 2014).
É um agente que causa a degradação do córtex adrenal, por este motivo, são usados nos tumores adrenais,
carcinomas adrenais – Síndrome de Cushing;
Iodo Radioativo
Iodo Radioativo, usado em carcinomas da tiróide, contudo em Portugal não existe para uso veterinário.
Farmacogenética
Estuda os fatores genéticos implicados na resposta farmacológica, ou seja, as diferenças genéticas
individuais que implicam respostas diferentes aos fármacos por parte dos animais (Huang & Ratain,
2009; Lana & Dobson, 2010; Schappa et al, 2013).
MDR1
Quimioterapia Metronómica
Menos toxicidade
Piroxicam (0,3mg/kg) com Ciclofosfamida (15 mg/m2) ou Clorambucilo (4mg/m2) PO, SID ou QID.
Electroquimioterapia
Menos tóxico
Pode ser aplicada de forma curativa ou paliativa, com ou sem desbridamento cirúrgico.
Os resultados sugerem que a EQT é um tratamento eficaz de CCE em gatos, especialmente dos CCE
cutâneos em estádios iniciais ou com lesões de diâmetro inferior a 3 cm
Electroquimioterapia
Imunoterapia
Menor toxicidade
Inespecífica:
Administradas substâncias para estimularem uma resposta inespecífica do sistema imunitário, ou seja, sem a
produção de anticorpos, apenas há chamada de células de 1a linha do sistema imune inato, no sentido de
tentar que as mesmas reconheçam o tumor e tentem eliminá-lo.
Imunoterapia
Específica:
A Vacina é administrada na face interna da coxa através de um dispositivo específico que injeta o DNA
através da pele sem recurso a agulhas - intradérmico, através de pressão. O processo é indolor. O tratamento
consiste em 4 tratamentos quinzenais, com reforços a cada 6 meses. - 1000 euros e vem dos EUA
Os estudos verificaram que o tempo médio de sobrevida dos melanomas orais tratados com
Tumores mamários hormono- sensíveis - cancro que se desenvolvem na presença de substâncias produzidas
pelo próprio organismo- hormonas. Dependem da estimulação hormonal para crescerem.
Alteração da quantidade de hormonas no organismo, para diminuir a probabilidade dos tumores crescerem e
sem propagarem - PO
Devemos considerar ainda que os efeitos colaterais da ação agonista estrogénica do Tamoxifen® como a
piómetra, hiperplasia vaginal, incontinência urinária e alopecia parcial, que podem restringir o seu uso futuro,
em cães.
Efeitos 2os da T. Antineoplásica
Diminuição atividade
medula óssea
● Mielossupressão ● Toxicidade G.I. ● Reacções
● Alopecia ● Hepatotoxicidade Anafiláticas
● Nefrotoxicidade ● Necrose
● Neurotoxicidade perivascular
● Cardiotoxicidade
Protocolos Terapêuticos
Sarcoma dos T.
Linfoma Hemangiossarcoma Moles
Protocolo CHOP, COP Doxorrubicina Carboplatina
Protocolos Terapêuticos