"O temor do Senhor é o princípio da sabedoria, e o conhecimento do Santo é entendimento.

”
Provérbios 9:10.

ANTINEOPLÁSICOS

Neoplasia: Novo crescimento. Massa anormal de tecido cujo crescimento excede

aquele dos tecidos normais e não está coordenado como ele, persistindo da mesma
maneira após o termino do estímulo que induziu tal alteração. Ou seja, a célula tem
divisão e proliferação de forma descontrolada por diversos fatores, como vírus,
mutações, radiações ionizantes, substâncias químicas, etc.
Durante o processo de divisão celular é normal que ocorra essas mutações em nosso
organismo, porém há uma alta correção (destruição desta célula danosa- apoptose). O
Grau de indiferenciação da célula está ligado a sua malignidade. Câncer- Neoplasia
maligna.
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS:
1. Cirurgia (Remoção da massa tumoral- remoção de todas as células
cancerígenas)
2. Radioterapia (Mata células tumorais em divisão, incluindo as dos tecidos
adjacentes. Pode matar as células normais)
3. Quimioterapia (Mata rapidamente células em divisão – tumorais e sadias- de
alta taxa de divisão celular (do folículo piloso, epiteliais, sanguíneas))
4. Terapia dirigida (Inibe especificamente processos necessários para o
crescimento da célula tumoral, sem afetar a célula normal (são os anticorpos
monoclonais))
5. Terapia hormonal (Inibe o crescimento e sobrevivência de células tumorais
hormônio-dependentes)
6. Imunoterapia (Estimula o sistema imunológico a reagir contra as células
tumorais)
CLASSIFICAÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS (AGENTES ANTINEOPLÁSICOS)
 Antimetabólitos (Também denominados Análogos Estruturais): Constituição
química semelhante a constituição celulares e podem funcionar como falsos
substratos ou falsos precursores para produção da molécula de DNA
 Agentes alquilantes: Exercem ação citotóxica alquilando moléculas das células
malignas e normais
 Produtos naturais (Antimitóticos, Inibidores da topoisomerase (modeladoes da
molécula de DNA), Antibióticos citotóxicos): Derivados de espécie vegetal
PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DOS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
O alvo farmacológico de qualquer quimioterápico sempre será a molécula de DNA.
Eles agem sobre ela na tentativa de prejudicar sua duplicação e consequentemente o
processo de mitose. Podem interferir na formação de precursores ou diretamente na
molécula de DNA.
ANTIMETABÓLITOS (ANÁLOGOS ESTRUTURAIS)
 Substâncias Constituintes
 Inibição de enzimas DNA
São fármacos que apresentam estruturas similares aos constituintes celulares humano ou vão
agir como falsos substratos por enzimas que catalisam importantes vias metabólicas no
metabolismo celular. Esses constituintes celulares e a inibição dessas enzimas influenciam na
produção da construção da molécula de DNA.
São subdivididos em três subgrupos:
1- Antagonistas do Ácido Fólico (Possuem uma similaridade com ác. Fólico que é um
constituindo de nossas células, e que participam de processo de produção da molécula
de DNA. Os fármacos análogos do ác. Fólico são: Metotrexato, Pralatrexato,
Pemetrexeto (que são incorporado nos metabolismos como falso precursores ou
substrato para uma enzima)
METOTREXATO: Apresenta-se como um falso substrato para a enzima PHFR (Que é a
dihidrofolatoredutase) , inibindo o papel desta enzima na transformação de
dihidrofolatos (DHF)em tetrahidrofolatos (THF), que seria essencial para realizar o
transporte das unidades monocarbônicas para que seja realizada a síntese de
mononucleotídeos (purínicos e pirimidínicos).
O metotrexato age sobre a fase S do ciclo celular (que é onde ocorre a duplicação da
molécula de DNA- síntese protéica) – Essa é a forma indireta de agir sobre a molécula
de DNA.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA: A maioria das células neoplásicas quando expostas a

quimioterápicos de modo geral, desenvolvem mecanismo de resistência. Esta célula
escapa de todas as capacidades de correção, escapa do sistema imunológico e ainda é
capaz de desenvolver mecanismo de resistência.
Algumas até apresentam resistência antes de terem sido exposta a qualquer
quimioterápico. Essa resistência na grande maioria dos casos é específica para cada
 um dos antineoplásicos. Ex: Antimetabólitos: o mecanismo de resistência
desenvolvido por células expostas a eles, é que essas células modificam o transporte
transmembrana do metotrexato. Como todos eles tem como alvo a molécula de DNA,
obrigatoriamente eles tem que atravessar a membrana celular. Como mecanismo de
resistência a célula passa a apresentar inibição deste mecanismo e o que entrava fácil
agora não passa mais. Esse é o mecanismo de resistência específico para os
antimentabólicos.
Um outro mecanismo de resistência celular é alterar ou aumentar a expressão gênica
da Dihidrofolatoredutase (DHFR), uma vez que essa inibição é reversível e competitiva,
aumentando a resistência ao metotrexato. Pode ainda promover uma alteração na
conformação gênica da Dihidrofolatoredutase, que antes reconhecia ele como falso
substrato e agora não mais.
FARMACOCINÉTICA:
O Metotrexato é administrado por via Oral (que em doses bem pequenas é Tb usada
no tratamento da artrite reumatóide), Intratecal e Intravenosa (dependendo da
localização do câncer)
Eliminação renal (Filtração glomerular e Secreção tubular (que permite a interação
com outro fármacos, competição com a Aspirina por exemplo)
USOS CLÍNICOS:
Leucemia Linfoblástica aguda, Câncer de pulmão e de mama
TOXICIDADE:
Mielossupressão (por isso não pode ser adm de forma periódica- facilita Doenças
infecto contagiosas), Mucosas do TGI (mucosite) e diarréia, Síndrome da mãe e pé
(Reações inflamatórias intensas que aparecem nas mãos e pés e normalmente são
tratadas com corticosteróides- Dexametasona)
Como há uma queda na produção de folatos (importantes na produção dos
nucleotídeos) há a adm concomitante de ácido folínico (LEUCOVERIN- sintético), para
suprir o organismo e promover um resgate destas células normais do ácido fólico e
consequentemente a transoformação de Dihidrofolato a tetrahidrofolato.

2- Análogos de Purina (Possuem analogia química com as Purinas)

São eles: Mercaptopurina (6-MP) e a Tioguanina (6-TG)

A maioria destes metabólitos são modificados quimicamente que resulta em um segundo
metabólito que terá ação citotóxica (destruidora da molécula de DNA).
A 6-MP e 6-TG são metabolizadas no interior de células em um metabólito
denominado Hipoxantina-guanina fosforibosil – tranferase (HGPRT) que por ser similar aos
constituintes celulares (monorribunucleotídeos) inibem uma enzima que catalisa a
transformação de monofosfato Inozina em nucleotídeo de adenina e guanina (importante para
produção de ATP, AMP e GMP) também agindo como um destruidor de precursores
importantes na síntese da molécula de DNA.
FARMACOCINÉTICA
Ambas são adm por via oral e intravenosa
Eliminação renal
OBS: o tratamento é feito em paralelo com uma grande hidratação do indivíduo por causa de
seus metabólitos.

A 6-MP é metabolizada a um composto inativo (ácido 6-tioúrico) sobre a ação da Xantina

oxidase (que é uma enzima importante no metabolismo das proteínas -o metabólito final do
metabolismo das proteínas é o ácido úrico). E assim, pode ocorrer uma grande quantidade de
proteína circulante, pq a xantina está ocupada metabolizando a 6-mp em vez da proteína, e se
não tem proteína metebolizada, não tem ácido úrico.
Em alguns cânceres usa-se o ALOPURINOL que inibe a Xantina e reduz a formação de ácido
úrico (ou seja, faz os dois), mas quando esses indivíduos estão sendo tratados com a 6-MP a
utilização do alopurinol é contraindicada.
ALOPURINOL: Previne uricemia (Pq inibe Xantina, que inibe conversão, que inibe ácido úrico)
USOS CLÍNICOS: Leucemia Linfoblástica aguda (LLA)

3- Análogos de Pirimidina
O de maior demanda médica é o Fluorouracila (5-FU).
Também são modificados quimicamente no interior de células,e pela inibição da enzima
Timidilato sintetase há produção um metabólito de ação citotóxica. Essa enzima catalisa
Desoxiuridilato (dUMP) em desoxitimidilato (dTMP) utilizado na síntese do DNA.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA: São semelhantes ao anterior. A célula pode modificar o
transporte transmembrana, pode aumentar a produção das enzimas que sofrem interferência
desses metabólitos ativos ou alterar a conformação das mesmas impedindo que reconheçam
esses quimioterápicos.
FARMACOCINÉTICA
Adm por via Intravenosa
Eliminação renal
USOS CLÍNICOS: Carcinoma de mama e do TGI, 1ª linha nos cânceres de colorretal (pq também
faz resgate de ácido fólico)
TOXICIDADE: Mielossupressão, Mucosite e toxicidade cutânea (mãos e pés – Pré tratados com
Dexametasona)

QUIMIOTERÁPICOS DERIVADOS DE PRODUTOS NATURAIS

1- Alcalóides da Vinca Rósea (“Boa noite”)
Dentro deste grupo há: Vinblastina, Vincristina e Vindesina
São agentes antimitóticos. Vincristina e Vinblastina vão agir em moléculas de
microtúbulos.
- VINCRISTINA
Usos clínicos: Leucemia aguda (indução e remissão), Linfosarcoma, Doença de Hoddgkin,
carcinoma de pulmão.
Toxicidade: Neuropatia periférica e alopecia (intensa), Mielossupressão (mínima)
Eliminação: Biliar (principalmente) e renal
- VINBLASTINA
Usos clínicos: Doença de Hoddgkin (em associação)
Toxicidade: Mielossupressão (proeminente)
Eliminação: Biliar (principalmente) e renal

2- Taxano diterpênico (Taxus brevifolia)

Dentro deste grupo há: Paclitaxel e Docetaxel
Exercem efeitos tóxicos por mecanismos semelhantes a Vinblastina
Eliminação: Biliar
Usos Clínicos: Câncer de mama e de ovário metastásico (mesmo que recidiva), cânceres de
cabeça e pescoço (avançado), câncer de próstata (refratário/mesmo que não responda a
hormonioterapia) e Sarcoma de Kaposi (frequente em portadores de AIDS)
Toxicidade: Mielossupressão (pronunciada), neuropatia, dor torácica, mialgia, artralgia,
mucosite, reações anafilactóides

Agem na célula na fase M do ciclo celular. Os da Vinca (blastina e Cristina – FALADO MAIS
A CIMA) e o Paclitaxel impedem a formação dos microtúbulos (organelas importantes no
fuso mitótico). Normalmente há uma polimerização de dímeros de tubulinas que formam
o microtúbulo e uma despolimerização de forma que há uma dinâmica polimerização-
despolimerização ... Os da Vinca diminuem a polimerização desses dímeros. O Paclitaxel
age estabilizando esse micritúbulo, ou seja, despolimerização- polimerização não ocorre e
não ocorre a dinâmica. AMBAS COMPROMETEM O FUSO MITÓTICO PORQUE A
POLIMERIZAÇÃO SOFREU INTERFERÊNCIA.

3- Glicosídio vegetal (Podophyllum peltatum)

Produz podofilotoxinas que são glicosídios vegetais
Dentro deste grupo há: Etoposide (VP-16-213) e Teniposide (VM-26)
Tem atividade citotóxica mas NÃO interfere nos microtúbulos
Exercem sua toxicidade através da inibição da enzima Topoisomerase II (que é essencial na
modelagem final da molécula de DNA), ela inibida o DNA é defeituoso e impossível de se
replicar.

4- Antibióticos antineoplásicos (Cepas Streptomyces peucetius)

Excreção biliar (disfunção hepática)
 Chamados grupos das ANTRACICLINAS
Neste grupo há: Doxorrubicina, Daunorrubicina, mitoxantrona, epirrubicina
Exercem sua CITOTOXICIDADE através de vários tipos de mecanismos de ação:
1º Promovendo intercalação entre filamentos de DNA (função e molde)
2º Inibição da Topoisomerase II
3º Produção de radicais livres, então, altamente tóxico
4º Alteração da fluidez e transporte íons membrana celular
USOS CLÍNICOS: Carcinoma de mama, câncer de próstata (refratário a
hormonioterapia), endométrio, ovário, testículo, tireóide e pulmão. Não é responsivo
a cânceres sanguíneos.
TOXICIDADE: Cardiotoxicidade (por causa da formação dos radicais livres), alopecia
(intensa ou total)

AGENTES ALQUILANTES

Dentro deste grupo há: Derivados da mostarda nitrogenada (Ciclofosfamida,

Mecloretamina) ; Nitrosuréias (Lomustina, Carmustina); Bussulfano; Melfalam;
Clorambulcil
Facilidade em atravessar a barreira hematoencefálica

CITOTOXICIDADE:

No organismo são modificados quimicamente permitindo transformar-se num agente

alquilante, que transfere grupos alquilas a moléculas importantes de DNA. São havidos por
elétrons e esses elétrons eles encontram na molécula de DNA. Ao transferirem esses
compostos para uma fita ou para as duas torna esse DNA defeituoso e impede a multiplicação.

1- CICLOFOSFAMIDA

Quando é introduzida no organismo é metabolizada no fígado pelo sistema microssomal

hepático gerando dois metabólitos: Acroleína (muito tóxico para a bexiga – desencadeia cistite
hemorrágica) e a Mostarda fosforamida (que tem o poder alquilante)
FARMACOCINÉTICA: Sua adm é via Oral e Intravenosa (adm deve ser seguida de uma
hidratação intensa, já que a acroleína se acumula na bexiga)
Eliminação renal
TOXICIDADE: Mielossupressão, alopecia, insuficiência ovariana e testicular
MECANISMO DE RESISTÊNCIA DOS ALQUILANTES
-Redução do transporte transmembrana (principalmente ciclofosfamida);
-Aumenta a produção de Tióis (que são substâncias de baixo peso molecular e nucleofílicas
que a célula produz e oferece para serem utilizadas no lugar da molécula de DNA)
- Capacidade de reparar o dano no DNA
USOS CLÍNICOS: Doença de Hodgkin e outros linfomas, Leucemia linfoblástica aguda, linfoma
de Burkit (associados a Linfócitos B)
TOXICIDADE: Mielossupressão, alopecia, insuficiência ovariana e testicular, náuseas e vômitos

MECANISMO DE RESISTÊNCIA MÚLTIPLAS DROGAS (MRD)

Células expostas aos produtos de origem natural desenvolvem um tipo de resistência que é
expressa pelo aumento da expressão de uma Glicoproteína (p170) que funciona como uma
bomba de efluxo (entra e ela joga).
Resuminho deste ponto = Superexpressão da P- Glicoproteína (p170) na membrana celular

TERAPIA DIRIGIDA

É um outro tipo de abordagem dos quimioterápicos. Foi iniciada com a descoberta dos
marcadores específicos de neoplasias. Dentre esses marcadores chegou-se a família HER. Os
receptores dessa família HER são os EGFR (Receptor do fator de crescimento epidermal),
expressos normalmente nas células e quando ativados iniciam o processo de divisão celular.
Porém, células neoplásicas expressam muito mais esses receptores que são acoplados a
proteína tirosina kinase.
OBS: Se em um diagnóstico tiver positivo HER, quer dizer que apresenta esse tipo de câncer de
crescimento epidermal.

Para impedir esses receptores há hoje Anticorpos antireceptores que impedem que esse
receptor EGFR se fixe ao seu ligante; Anticorpos antiligantes que agem contra os ligantes que
iriam ativar esses receptores; Inibidores da tirosina kinase (que é a proteína que seria ativada
quando houvesse interação do ligante e seu receptor), ou seja, o ligante se liga, mas a terapia
dirigida que seria os inibidores da tirosina impedem que esse receptor seja ativado (Fármacos:
IRESSA e CETUXIMABE); Conjugados ligantes que funcionam como toxinas e conjugados
anticorpos junto com a toxina.
Todos esses são terapia dirigida para um marcador existente na célula neoplásica que é
altamente sensível aos mesmos.

TIPOS DE CÂNCER QUE EXPRESSAM ESSE FAMÍLIA:

Homem: Glioma, cabeça e pescoço, pulmão, rins, coloretal, bexiga, próstata. Mulher: mama,
esôfago, estômago, pâncreas, ovário cérvice.

Quando é feito o tratamento com IRESSA+PACLITAXEL a massa tumoral praticamente

desaparece, já que seu crescimento diminui.

MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA

São drogas capazes de modular o sistema imunológico para menos (doenças autoimunes) ou
para mais (imunossupressão).
Elas são imunoestimulantes e aumentam a performance da resposta imunológica (já que há
uma imunossupressão) e isso ajuda na qualidade de vida do paciente porque essa supressão
da medula óssea o impossibilita do contato social. Influenciam beneficamente a resposta do
paciente ao tumor.
Alguns modificadores da resposta biológica agem indiretamente (mediando os efeitos
antitumorais) ou diretamente (sobre o tumor (alguns fármacos aumentam macrófagos
tumoricidas- é o caso dos Interferons e da Interleucina-2 )).

 INTERFERONS
Estimulam células natural killers e ativam macrófagos tumoricidas
Agem em células tronco na medula óssea

 INTERLEUCINA- 2
Agem ativando e expandindo linfócitos fagocitários
Liberação de outras citocinas (linfócitos, macrófagos, leucócitos), como interferons e
TNF- α
LINFÓCITO T HELPER age na Interleucina- 2 que estimula os linfócitos a produzir células
assassinas, produtoras de anticorpos (B), liberação de mediadores químicos (T), Monócitos
que nos tecidos transformam-se em macrófagos e nos fibroblastos contribuindo no
processo de cicatrização.

Um outro imuno-modulador utilizado como coadjuvante no tratamento do câncer é o

fator de estimulação de colônia de macrófagos e granulócitos, que são importantes na
resposta imunológica. Eles agem sobre células tronco na medula fazendo-a se transformar
em celular imunológicas que interferem na Interleucina e que agem em outras células
promovendo o mecanismo de retroalimentação imunológica.