Introducao

Desde os primordios que os seres como parasitas e protozoarios invandem diversos

hospedeiros procurando maneira de sobreviver e pocriar, muitos desses seres como
parasitas, protozoarios, microbios, entre outros micro-organismos lutam para poder
sobreviver. Neste presente trabalho abordaremos especificamente sobre os farmacos
que podem atuar inibindo a profileracao e o desenvolvimento destes seres dentro de um
ciclo fechado, veremos também suas propriedades, mecanismo de accao, indicacoes e
os contra entre outros, Em todo o mundo cerca de 2 bilhões de pessoas são afetadas
pelas helmintíases (infecção causada por várias espécies de parasitas helmintos), sendo
a prevalência mais alta em países tropicais pobres, Devido a sua prevalência e ao
significado econômico.

A maioria desses vermes vive no trato gastrointestinal do hospedeiro, no entanto,

existem aqueles que vivem em outros tecidos. Os Anti-helmínticos são medicamentos
que tratam dos helmintos, vermes multicelulares com sistemas digestório, excretor,
nervoso e reprodutor e ao longo do trabalho veremos como actua este grande grupo de
farmacos.
 Desenvolvimento

Os Anti-helmínticos são medicamentos que tratam dos helmintos, vermes multicelulares

com sistemas digestório, excretor, nervoso e reprodutor. Os helmintos são divididos, do
ponto de vista filogenético, em três classes: nematódeos (vermes cilíndricos),
trematódeos (fascíolas) e cestódeos (tênias).

sses parasitas podem infectar vários sítios do ser humano, como: fígado, sangue,
intestino e outros tecidos do hospedeiro humano. A presença de sistema nervoso
rudimentar proporciona diversos alvos possíveis para agentes anti-helmíntico.

As helmintíases representam grave problema de saúde pública, com variedade

relacionada ao saneamento básico, grau de escolaridade, condições socioeconômicas
hábitos de higiene e idade, entre outras. A elefantíase, por exemplo, é a segunda
principal causa de incapacidade permanente em todo o mundo (causa deformação de
pernas e genitais), e os ancilostomídeos provocam anemia grave, um dos mais
importantes problemas materno-infantis.

O aumento da susceptibilidade dos indivíduos infectados concomitantemente com

ancilostomídeos e bactérias, protozoários, ou infecções virais, incluindo o vírus da
imunodeficiência humana (HIV) e tuberculose, também é de considerável preocupação
na saúde pública. Os principais sintomas dessas doenças são dor abdominal, obstrução
intestinal, depleção de carboidratos, anemia, desnutrição, fraqueza, diarreia, anorexia,
prurido e deformação. O tratamento das helmintíases é feito com terapia farmacológica
oral, em diferentes doses e posologias. Os anti-helmínticossão considerados
relativamente eficazes e seguros.

Os helmintos podem ser divididos em dois grupos principais: nematelmintos (vermes

cilíndricos) e platelmintos (vermes achatados). Os platelmintos são ainda subdivididos
em trematódeos (fascíolas) e cestódeos (tênias). Estes organismos variam quanto ao
ciclo de vida, estrutura corporal, fisiologia, localização no hospedeiro e suscetibilidade ao
tratamento farmacológico.

s principais representantes dos vermes intestinais são as tênias (saginata, solium,

Hymenolepis nana e Diphyllobothrium latum) e os nematelmintos intestinais (Ascaris
lumbricoides, Enterobius vermicularis, Strongiloides stercoralis, Necator americanus,
Trichuris trichiura e Ancylostoma duodenale).

Já os principais vermes que vivem em outros tecidos são: fascíolas (Schistosoma

haematobium, Schistosoma mansoni e Schistosoma japonicum) e nematelmintos dos
tecidos (Trichinella spiralis, Dracunculus medinensis,Loa loa, Onchocerca volvulus,
Brugia malayi e Wuchereria bancrofti).
 farmacologia dos Agentes Anti-helmínticos

Os agentes anti-helmínticos possuem basicamente dois mecanismos de ação:

 ação em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que são
agonistas do canal nicotínico;
 ações não direcionadas para os canais iônicos, como os benzamidazois, que se
ligam à β-tubulina e bloqueiam a formação de microtúbulos no parasita.

Essas drogas possuem basicamente dois mecanismos de ação: (i) anti-helmínticos que
atuam em canais iônicos dos parasitas, como por exemplo o levamisol, que
são agonistas do canal nicotínico de nematodos e (ii) os que não são direcionados para
os canais iônicos, como os benzamidazois, que se ligam à β-tubulina e bloqueiam a
formação do microtúbulo no parasita.

Anti-helmínticos que atuam em canais iônicos

Os canais iônicos são proteínas de membrana que, na presença de um ligante, mudam

sua conformação e podem se abrir, permitindo o fluxo de íons (i.e., K+, Cl– ,Na+).

A estratégia principal da ação dos anti-helmínticos é ativar ou bloquear esses canais

iônicos. Os principais anti-helmínticos com esse mecanismo de ação são colocados
abaixo:

Ivermectina: É uma lactona macrocíclica semissintética que atua contra ampla gama de
helmintos e artrópodes. O exato mecanismo de ação de ivermectina não está
esclarecido, porém alguns estudos realizados sugerem que mecanismo de ação envolva
potencialização e/ou ativação direta de canais de cloreto regulados por glutamato em
membranas plasmáticas de nematódeos. Essa ação resulta em hiperpolarização de
células neuromusculares e paralisia da faringe desses parasitas.

Outra ação da ivermectina é intensificar a ação do ácido gama-aminobutírico (GABA)

com consequente incremento em sua liberação nas terminações pré-sinápsicas,
ativando os receptores e potencializando a ligação com o receptor gerando um estado
de hiperpolarização.

O efeito final consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia do verme.

Em seres humanos o fármaco é, em geral, bem tolerado, porque não atravessa a

barreira hematencefálica, porém, quando a barreira hematencefálica torna-se
permeável, como em pacientes com meningite, a ivermectina pode ser mais tóxica, o
que resulta em cefaleias, ataxia e coma.

Os principais efeitos adversos são usualmente atribuíveis a respostas inflamatórias ou

alérgicas aos parasitas que estão morrendo, em um processo chamado “reação de tipo
Mazzotti” e incluem cefaleias, tontura, fraqueza, exantema, prurido, edema, dor
abdominal, hipotensão e febre.

Levamisol e Pirantel: Eles atuam em receptores nicotínicos promovendo uma

despolarização da membrana plasmática fazendo com que o músculo do parasita fique
paralisado. Essa droga age de forma seletiva nos receptores nicotínicos de helmíntos,
porque estes são bem diferentes dos receptores dos mamíferos, e por esse

motivo tem uma ação seletiva com poucos efeitos adversos no hospedeiro.
Piperazina: Assim como a Ivermectina, tem como alvo de ação os receptores GABA
que são metabotrópicos, ou seja, acoplados à proteína G. Esse fármaco é na verdade
um agonista do receptor de GABA do parasita presente nos músculos somáticos,
fazendo com que aumente a entrada de cálcio na célula gerando uma hiperpolarização
com paralisia muscular do helminto.

Praziquantel: Constitui o fármaco de escolha para tratar infecções causadas por

cestódeos adultos (tênias) e trematódeos (fascíolas). O mecanismo de ação é
desconhecido, porém, ao que parece, o fármaco aumenta a permeabilidade da
membrana do parasito ao cálcio, resultando em contração e paralisia dos vermes.Os
principais efeitos adversos de praziquantel incluem náuseas, cefaleia e desconforto
abdominal.

Principais Anti-helmínticos que atuam em canais iônicos

Organizando os fármacos de acordo com o seu alvo farmacológico, temos:

Alvo farmacológico Nome genérico da droga

levamisol, butamisol, pirantel, morantel,
receptor nicotínico (em nematodos)
debefenium
receptor GABA piperazina
ivermectina, abamectina, doramectina,
receptores de glutamato e cloreto
moxidectina
permeadores da membrana de
praziquantel
cálcio

Anti-helmínticos que não atuam em canais iônicos

Benzamidazois: Outros anti-helmínticos bastante conhecidos são os Benzamidazois

como o Albendazol, Mebendazol e Tiabendazol que inibem a polimerização de tubulina
por ligar-se a β-tubulina. Alguns estudos apontam que esses agentes são seletivos para
a isoforma de β-tubulina de nematódeos, diminuindo, assim, sua toxicidade para o
hospedeiro.

Inibição da polimerização de tubulina impede motilidade e replicação do DNA de

nematódeos, resultando em alterações degenerativas em células intestinais de
helmintos e causando, por fim, imobilização e morte dos vermes.No caso de células
teciduais imóveis de larvas de cestódeos (p. ex., cisticercose e equinococose) esse
fármaco parece romper a integridade tegumentar do protoescólex, a estrutura larvar que
irá se transformar na cabeça do cestódeo adulto.

Tiabendazol provoca náuseas, vômitos e anorexia em doses terapêuticas e raramente é

utilizado. Mebendazol e Albendazol são mais bem tolerados. O Albendazol normalmente
é o de escolha por ter uma maior biodisponibilidade oral dentre os três fármacos.

Salicilanilídeos e fenóis substituídos: São ionóforos de prótons, ou seja, possuem um

grupo de prótons removíveis que, ao entrar na mitocôndria células, reduzindo o
gradiente de prótons que é necessário para produção de ATP. Com isso, o helminto não
consegue produzir o ATP e morre.

Diamfenetida: Eles agem alterando o metabolismo do malato, que é um intermediário

da glicose no parasita. Esses medicamentos são pró-fármacos e no fígado são
desacetiladas, formando aminas que tem capacidade de aumentar a concentação de
malato. Esse aumento de malato é tóxico para o parasita, mas o mecanismo completo
do fármaco ainda não é conhecido.
 Closurlon: Inibem a enzima fosfoglicerato quinase promovendo assim o bloqueio no
metabolismo de glicose fazendo com que o parasita morra.

Dietilcarbamazina (DEC): Derivado de piperazina, é fármaco de escolha no tratamento

de certas filaríases, incluindo a filaríase linfática. Ao contrário de ivermectina, DEC mata
filárias adultas, sendo, pois, agente curativo.

Seu mecanismo de ação ainda é desconhecido, mas acredita-se que há uma associação
entre estimulação de mecanismos imunes inatos, inibição de polimerização de
microtúbulos e inibição do metabolismo de ácido araquidônico.

A DEC é razoavelmente bem tolerada em baixas doses e seus principais efeitos

adversos incluem anorexia, cefaleia e náuseas. Em casos de paciente com carga
maciça de microfilária, o uso de DEC pode causar uma reação de Mazzote que pode ser
fatal, por esse motivo, a administração de doses deve ser graduada para minimiza essa
possibilidade.

DEC é excretada pelos rins e, por esse motivo, pode ser necessário efetuar ajuste de
dose em indivíduos com diminuição da função renal.

Além destes fármacos, vale lembrar que os agentes antibacterianos também podem ser
usados no tratamento de certas infestações helmínticas.

Principais anti-helmínticos que não atuam em canais iônicos

Alvo farmacológico Nome genérico da droga

β-tubulina (em nematodos)
β-tubulina (em nematodos,
cestoda e trematódios)
desacoplamento da
fosforilação oxidativa
metabolismo do malato
fosfoglicerato quinase e
mutase
tiabendazol, combendazol, oxibendazol, albendazol
fenbendazol, oxfendazol, mebendazol, flubendazol,
febantel, netobimim, tiofenato, triclabenzol
closantel, rafoxanida, oxiclosanida, brotianida,
niclosamida
diamfenetida
clorsulon

Anti-helmínticos podem utilizar diversas estratégias para promover suas ações.

 Os benzamidazois são efetivos contra nematodos do trato gastrointestinal, em doses

altas são também efetivos contra trematodos. Estas drogas se ligam a β-tubulina que
junto a α-tubulina realiza a polimerização para formar microtubulos na célula.
Os microtúblos realizam várias funções dentro da célula, incluindo o transporte de
secreções citoplasmáticas.

 Os salicilanilídeos e fenóis substituidos são ionóforos de prótons. Para isso, essas

moléculas possuem um grupo de prótons removíveis que, ao entrar na célula, mais
especificamente na membrana interna da mitocôndria, reduz o gradiente de prótons
que é necessário para que ocorra a produção de ATP. Dessa forma, o helminto não
consegue produzir ATP e morre.

 Alterar o metabolismo do malato é uma outra estatégia utilizada pelos anti-helmínticos.

O malato é um intermediário da glicose no parasita. Os medicamentos como
diamfenetida são eficazes contra faciola enquanto imatura e possuem uma maior
eficácia se o parasita estiver no fígado do hospedeiro. Essas moléculas são pró-
fármacos e no fígado elas são desacetiladas, formando monoamina e diamina. Essas
 aminas têm a capacidade de fazer a concentração de malato aumentar. Apesar de se
saber que o aumento da produção de malato é tóxico para o parasita, não se sabe o
mecanismo de ação completa desse fármaco.

 Além desses mecanismos, os anti-helmínticos podem atuar inibindo enzimas

relacionadas ao metabolismo da glicose, como é o caso da closurlon. Inibir a enzima
fosfoglicerato quinase promove o bloqueio no metabolismo da glicose e faz com que o
parasita morra.

 A dietilcarbamazina atua no bloqueio doácido araquidônico, atuando assim na via anti-

inflamatória. A inibição da produção de PGI2 e PGE2, moléculas que controlam o fluxo
de vasos sanguíneos, pode promover no parasita uma vasoconstrição e aumentar a
taxa de agregação de granulócitos e plaquetas do hospedeiro. Concomitantemente,
ocorre a ativação do sistema imunológico; sendo assim, a dietilcarbamazepina tem
uma resposta imune inata e não adaptativa.

Resistência a anti-helmínticos

Para a criação da resistência a certas drogas os parasitas se utilizam de diferentes

formas, uma bem estudada é mudar a estrutura dos canais iônicos de helmintos. Já
foram identificados diversas mutações em genes que estão relacionados com a
resistência a essas drogas e várias destas mutações promovem mudanças estruturais
dos canais iônico. Codificando subunidades diferentes desses canais, o receptor
apresentará um perfil farmacológico diferente e, portanto, pode não ser mais alvo de
algumas drogas.

Uma outra forma de resistência a anti-helmínticos, agora por uma via não relacionada a
canais iônicos e mais especificamente aos benzamidazois, é a mimetização da β-
tubuína do hospedeiro pelo parasita: em parasitas sem resistência, a droga β-tubuína é
diferente da β-tubuína humana, por isso a droga pode selecionar a β-tubuína do
parasita; porém, quando ocorre a troca de uma fenilalanina por um tirosina na posição
200, as duas β-tubuínas (humana e do parasita) ficam muito semelhantes, fazendo com
que a droga não tenha mais especificidade.

Principais Helmintíases

Ascaridíase

O Ascaris lumbricoides é o maior nematódeo intestinal que parasita o intestino

humano e causa uma das infecções mais comuns do mundo. A transmissão da
ascaridíase ocorre principalmente pela ingestão de água ou alimentos contaminados
com ovos de Ascaris.

A maioria dos pacientes é assintomática, mas podem surgir sintomas durante a fase
inicial da infecção quando a larva migra pelos pulmões, ou na fase tardia intestinal.
As manifestações respiratórias são conhecidas como síndrome de Loeffler, que cursa
com tosse seca, dispneia, febre, chiado no peito, desconforto subesternal e escarro com
sangue.

Geralmente, é autolimitada com o desaparecimento dos sintomas de 5 a 10 dias. Já os

sintomas intestinais são principalmente desconforto abdominal, náuseas, vômitos e
diarreia.

A ascaridíase pode complicar com obstrução intestinal por uma quantidade muito
elevada de vermes, ou envolvimento hepatobiliar e pancreático, com a migração do
verme para a árvore biliar ou ducto pancreático, respectivamente. Todos os pacientes
precisam de tratamento, mesmo os assintomáticos, e os principais fármacos usados são
os benzimidazolicos.

É causada por duas espécies de nematódeos: Ancylostoma duodenale e Necator

americanus. O ciclo de vida dos ancilostomídeos começa com a passagem dos ovos de
um hospedeiro para as suas fezes. Esses ovos eclodem no solo, liberando larvas
rabditoides que amadurecem como larvas filaridoides, capazes de penetrar na pele
humana.

As larvas realizam o ciclo de Loss (passagem pelos pulmões), podendo causar a

síndrome de Loeffler neste período. No intestino delgado, as larvas amadurecem a
vermes adultos que retiram sangue da parede intestinal, podendo causar anemia.

As manifestações clínicas da ancilostomíase envolvem a penetração das larvas na pele,

com erupção maculopapular pruriginosa local, a passagem das larvas pelas vias
aéreas, com a síndrome de Loeffler, e a presença de vermes adultos no intestino,
com sintomas gastrointestinais (náusea, diarreia, vômito, flatulência) e anemia. Os
principais fármacos usados no tratamento são os benzimidazólicos e o pamoato de
pirantel.

Enterobíase

Os seres humanos são os únicos hospedeiros do Enterobius vermicualris. A infecção

ocorre em todos os grupos socioeconômicos, sendo comum em ambientes fechados e
lotados. É mais frequente em crianças de 5 a 10 anos.
A transmissão pode ocorrer pela ingestão de alimentos ou água contaminados com
os ovos do verme ou pelo manuseio de roupas de cama contaminadas. Os vermes
adultos se estabelecem no trato gastrointestinal, principalmente no ceco e no apêndice.

As fêmeas grávidas migram pelo reto para a pele perianal para depositar ovos a noite,
causando o sintoma mais comum da enterobíase, o prurido perianal. Os pacientes
podem apresentar também dor abdominal, náusea e vômito.

Os fármacos mais usados no tratamento são os benzimidazólicos e o pamoato de

pirantel, e é importante realizar o tratamento de toda a família, além de orientar lavagem
das roupas de cama e medidas de higiene, como cortar as unhas e lavar as mãos com
frequência.

Tricuríase

A transmissão do Trichuris trichiura está associada a falta de higiene com ingestão de

alimentos ou água contaminados com ovos do verme. A maioria das infecções é
assintomática, no entanto, os indivíduos podem apresentar sangue e muco nas fezes,
colite e prolapso retal.

Crianças fortemente infectadas podem ter comprometimento do crescimento e cognição.

O tratamento é feito principalmente com os benzimidazólicos ou ivermectina.