AULA 02 - BACTERIO (15/02/19)

MECANISMO DE AÇÃO E RESISTÊNCIA DE AGENTES ANTIMICROBIANOS

Por Taynara Vieira [110] - Aula do Prof. Dr. Renato Motta
Mapa mental: https://mm.tt/1219006609?t=4Y7mvOT7Y4
Slide: https://drive.google.com/file/d/1tdm3-vtGEDvCbP02kh-5jFGek712gkAT/view?usp=sharing

Histórico: os antibióticos foram descobertos de maneira desproposital. Alexander fleming

descobriu a penicilina de maneira acidental.

● Antibiótico: substância produzida por micro-organismos ou sintetizadas capazes de

inibir ou matar microrganismos.
Cada classe de agente antimicrobiano apresenta interação com uma determinada estrutura
da anatomia bacteriana. Cada qual atua em determinado sítio ou função do micróbio.

Dentre as propriedades dos antimicrobianos, existe a toxicidade seletiva.

A partir daí, temos um efeito:
- Bactericida: matar o microrganismo.
- Bacteriostático: reduzir o processo de divisão celular da bactéria - impedindo
crescimento e reprodução.

Estes efeitos são determinados por mecanismos de ação primários ou secundários das
drogas sobre o agente microbiano e são variáveis com a concentração do antibiótico no
meio em que se encontra o germe e com a sensibilidade do microrganismo.
● Mecanismo de ação primário ou secundário >> EFEITO DO
ANTIMICROBIANO << concentração do medicamento +
sensibilidade do microorganismo.
Antimicrobiano ideal:
- Ampla espectro/cobertura (gram negativo e positivo)
- Toxicidade seletiva: sítio de ação - onde a droga vai atuar.
- Solubilidade em líquidos corporais
- Não atuar contra o microbioma residente
- Alcançar altas concentrações nos tecidos;
- Não ser afetado pela acidez estomacal
- Apresentar o mínimo de efeitos colaterais.
** O antimicrobiano ideal é aquele que têm menor amplitude de espectro.

Mecanismos de ação dos antibacterianos:

1. Inibição da síntese de parede celular: cobertura ampla - gram negativas e gram
positivas
2. Inibição da síntese protéica
3. Inibição da síntese de ácidos nucléico (DNA e RNA)
4. Alteração da síntese de metabólitos essenciais: efeito bacteriostático - a célula
bacteriana não morre, eles apenas reduzem seu ciclo vital.
5. Alteração da membrana citoplasmática: retornaram seu uso devido a última
opção terapêutica estar em falência.
1. Inibição da síntese de parede celular:
Betalactâmicos:
A grande maioria têm ação bactericida.
- Penicilinas: naturais e semi-sintéticas.
- Cefalosporinas: 1, 2, 3, 4, 5 geração.
- Monobactâmicos
- Carbapenêmicos

Esses fármacos Ligam-se às transpeptidases/PBPs (enzimas que ligam os aminoácidos da

parede celular => ligações cruzadas), impedindo a boa formação da parede celular. O
crescimento da célula torna-se defeituoso, rapidamente ocorrendo a lise osmótica (se por
algum defeito nas autolisinas isso não ocorrer, são geradas bactérias com paredes frágeis e
defeituosas, podendo romper por pura pressão osmótica). As membranas do microrganismo
precisam ser permeáveis ao fármaco, para que este chegue ao receptor.

1. Penicilina e cefalosporina: ligam-se as Transpeptidases bloqueando a formação de

ligações cruzadas.
- Vancomicina se liga ao íon fósforo do dímero de n-acetilglicosamina e
-acetilmurâmico, impedindo a formação de parede celular.

2. Inibição da síntese protéica

- Os alvos são as subunidade 30s e 50s ribossomos, impedindo a síntese protéica.
- A maioria exerce um efeito bacteriostático.
Existem classes de antimicrobianos que têm afinidade a subunidade 30s.
● Macrolídeos
- Eritromicina
- Claritromicina: eficácia maior quando se trata de gram positivos
- Azitromicina
● Cloranfenicol
- Cloranfenicol
● Lincosamidas
- Lincomicina
- Clindamicina

Classe inibidoras da subunidade 50s.

● Aminoglicosídeos (ação bacteriostática)
- Estreptomicina
- Gentamicina
- Amicacina
- Neomicina
- Canamicina
● Tetraciclina
● Nitrofurano
● Glicilglicina

3. Alteração da membrana citoplasmática

 ● Causam interferência na permeabilidade seletiva da membrana. Essas drogas vão
atuar causando um desarranjo na membrana plasmática >> perda de seletividade.
● Ligam-se a membrana atuando como detergentes (polimixina) com ação catiônica;
alteram a síntese da membrana citoplasmática (aminoglicosídeos).
Podem atuar como detergentes ou alterar sua síntese, o que afeta a permeabilidade
seletiva da membrana => saem substâncias essenciais, como fosfatos, íons, purinas e
ácidos nucleicos, e entram substâncias nocivas ao metabolismo bacteriano. A morte
também pode ocorrer por alterações no sistema respiratório da célula.

Droga: polimixinas - nefrotóxica, podendo levar a insuficiência renal. Útil na terapia de BGN
(bacilos gram negativos) resistentes aos carbapenêmicos (neurotóxicos).

4. Inibição da síntese de ácidos nucleicos (DNA & RNA)

Síntese de ácidos nucleicos - 4 etapas:
I. Topoisomerase-DNA girase: desenrola a fita de DNA/RNA (facilitando a progressão
da replicação).
II. Ação do DNA helicase: quebra das pontes de H.
III. Após a ação da DNA helicase, há adição dos primers - etapa de replicação.
IV. Ação da DNA polimerase - reconstituição

Diante destas etapas, o mecanismo de ação desses fármacos é interromper a síntese

sequencial dos ácidos nucleicos e proteínas.

Quinolonas: inibe a síntese DNA - bactericida.

- Topoisomerases: tornará replicação mais eficiente, existem várias
(DNA girase) subunidades (gyr A e gyr B) - sítio de ação das
quinolonas; interfere na ligação DNA-enzima, impedindo a
continuidade da replicação.
- ** Gyr A e gyr B - são sítios de alterações
causando resistência.
Rifampicina: inibe a síntese de RNA - bactericida.

5. Alteração da síntese de metabólitos essenciais

As Bactérias necessitam, no processo de divisão celular para
promoção do crescimento bacteriano, de ácido fólico. E o
precursor do ácido fólico é o ácido paraminobenzóico (PABA)
que irá sofrer ação de diversas enzimas para se transformar em
ácido fólico.

● Ao adicionar um análogo (sulfonamida+trimetoprim) -

ocorre redução do ácido fólico.
● Sulfonamida (análogo do PABA) + trimetoprim (análogo
do ác. fólico) = bactéria não consegue identificar o ácido
fólico, nem seu precursor.
● Bacteriostático - vai ter ácido fólico, mas em baixa escala >> A população da
bactéria irá reduzir, o sistema imune vai lá e destrói os micro-organismos.
● Em pctes imunossuprimidos são usados medicamentos bactericidas.
RESISTÊNCIA BACTERIANA
● Um dos mais importantes problemas de saúde pública. Apresenta evolução rápida
frente ao arsenal de antibióticos existentes.
● 2 Tipos:
- Natural/Intrínseca - já possui antes de ter tido contato com o fármaco.
- Anaeróbio - aminoglicosídeos
- Aeróbio - metronidazol
- Gram negativo - rifampicina
- Gram positivo - polimixina
- Adquirida
- Cromossômica: modificação da permeabilidade da membrana através de
mutações; aquisição de genes.
- Plasmidial: plasmídeo de resistência; produção enzimática de
betalactamases; esta é mais preocupante, da qual se conhecem muitos
mecanismos envolvidos.
As bactérias podem se comunicar entre indivíduos da mesma espécie e/ou de espécies
diferentes, em que por meio dessa interação procariota ocorre a transferência de plasmídios
capazes de modificar a estrutura celular e a produzir substâncias capazes de neutralizar a
ação dos antibacterianos.

4 Mecanismos:
1. Mecanismo enzimático
2. Alteração da permeabilidade
3. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
4. Bomba de efluxo

1. Mecanismo enzimático (produção de betalactamases): ocorre hidrólise do anel

beta-lactâmico, transformando o fármaco em um composto inútil porque ele não consegue
mais se ligar à PBP. É comum que bacilos gram-negativos (BGN) produzam as
betalactamases, oferecendo um espectro grande de resistência.
- Codificação: codificadas por plasmídeos ou transposons em cromossomos ou em
sítios extracromossômicos.
- Produção: constitutiva ou induzida por antibacterianos.
- Constitutiva, como no caso da Klebsiella pneumoniae, resistentes à
penicilina;
- Induzível, como no caso da Enterobacter spp.

● Tanto bactérias gram negativas, quanto gram positivas têm a capacidade de produzir
betalactamase.
Estrutura da célula bacteriana - Parede celular:
- A bactéria gram positiva: parede celular espessa - peptidoglicano. Ao liberar
enzimas que hidrolisam os fármacos, libera para o espaço extracelular e essa
enzima acaba se dispersando, logo, sua concentração cai.
- Já a bactéria gram negativa, por ter uma fina camada de peptidoglicano e uma fina
camada de lipopolissacarídeo, além disso, ter um espaço chamado espaço
periplasmático (entre a membrana plasmática e a parede celular), ao invés das
enzimas se dispersarem no meio extracelular, elas se acumulam no espaço
 periplasmático, constituindo-se, portanto, em um grande problema para a ação da
droga.
● Quando estão expostas ao Betalactâmico, as células começam a produzir a
betalactamase para se protegerem.
** O grande problema da resistência bacteriana é o uso empírico. Além da pressão seletiva
- não fazer rodízio de antimicrobiano.

2. Alteração da permeabilidade: as bactérias gram negativas tem sua permeabilidade

restrita, basicamente, às porinas. Logo, sua estratégia é reduzir as porinas para evitar a
penetração do antibiótico.

3. Alteração do sítio de ação microbiano: as bactérias podem produzir um novo elemento

que será o novo sítio de ação, dessa vez mais resistente ao antibiótico. Por exemplo,
mudanças sequenciais nas regiões que codificam as subunidades girase gyrA gyrB
conferem resistência às quinolonas.

4. Bomba de efluxo: bombeamento ativo de antibacteriano do meio intra para o

extracelular pode levar à resistência contra determinados antibacterianos. Por exemplo, E.
coli é resistente às tetraciclinas por este mecanismo.