- Agora, vamos iniciar o estudo dos antimicrobianos que inibem a síntese proteica.

A síntese proteica é
um processo comum entre as células eucarióticas e procarióticas, tendo em vista que a única organela
citoplasmática que a bactéria tem é o RIBOSSOMO, entretanto, vários medicamentos atuam inibindo a
síntese de proteína da bactéria sem interferir significativamente na síntese de proteína das células
humanas. Essa seletividade é devida à diferença entre as proteínas dos ribossomos da bactéria e o
nosso, também, a constituição dos RNA, das enzimas associadas, isso porque nós temos nosso
ribossomo 80S, então, temos as subunidades 60 e 40S, já as células procariotas, elas têm o ribossomo
70S, com as subunidades 50 e 30S, devido a essa diferença, a gente consegue ter uma toxicidade seletiva
por parte desses medicamentos, inibindo a síntese proteica das bactérias e não inibindo a nossa.
- Entretanto, como não é um processo fisiológico exclusivo da bactéria, como a gente falou nos beta
lacâmicos inibidores de parede celular, esses fármacos vão ter mais efeitos colaterais, e mais interações
medicamentosas do que os beta lactâmicos.
- Dentro da constituição do ribossomo bacteriano, nós temos a subunidade 30S, onde vai se acoplar o
RNA mensageiro, e a subunidade 50S, onde chegam os RNA transportadores e vai acontecer as ligações
peptídicas. Na subunidade 50S vão atuar antimicrobianos como CLOROFENICOL, ERITROMICINA,
alguns MACROLÍDEOS, NIMESULIDA, já as TETRACICLINAS, AMINOGLICOSÍDEOS eles vão atuar na
subunidade 30S, então, eles acabam inibindo esse processo inicial da síntese proteica, tendo em vista
que ela é iniciada primeiro pela subunidade 30S, se acopla o RNAm, depois vem a subunidade 50S por
cima, onde vão entrar no sítio A e P as moléculas de RNAt.
- O grupo dos AMINOGLICOSÍDEOS inclui medicamentos como ESTRETPTOMICINA, NEOMICINA,
GENTAMICINA, TOBRAMICINA, AMICACINA, esses fármacos são usados principalmente no tratamento
das infecções causadas pelas bactérias AEROBIAS GRAM NEGATIVAS, então, eles têm uma seletividade
especifica para esse grupo de MO, eles não atuam em bactérias gram negativas como Staphylo e Strepto.
- A ESTREPTOMICINA é um importante agente para o tratamento de tuberculose, a gente lembra que a
tuberculose é causada por uma micobatéria, que não é classificada como gram positiva ou negativa
porque ela tem lipídeo na membrana dela, então, ela não se cora com gram, então, a gente tem uma
aplicação que excede a classificação de gram. Em contraste com a maioria dos inibidores de síntese
proteica, os AMINOGLICOSÍDEOS SÃO MEDICAÇÕES BACTERICIDAS, a maior parte dos
antimicrobianos que atuam inibindo síntese proteica são BACTERIOSTÁTICOS, e nós temos a
ocorrência de algumas mutações que vão afetar as proteínas do ribossomo da bactéria, que pode conferir
a esses MO uma acentuada RESISTENCIA A ESSES MEDICAMENTOS. Sobretudo, a gente lembra que
a resistência é adquirida via plasmídeo, genes que vão codificar as enzimas e metabolizam os
aminoglicosídeos. Então, a gente tem um elevado índice de resistência em relação a esses agentes
antimicrobianos.
- Eles são chamados de AMINOGLICOSÍDEOS devido a estrutura deles, porque tem amino-açúcares
ligados ao grupamento amina, então, eles são POLI CÁTIONS, tem uma polaridade muito grande nessas
moléculas, isso é importante se atentar, pelo fato de que algumas características farmacocinéticas se
devem justamente a essa molécula. Por exemplo, nenhum aminoglicosídeo é absorvido de maneira

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satisfatória por via oral, eles vão ter uma penetração inadequada no líquor, todos sofrem EXCREÇÃO
RELATIVAMENTE RÁPIDA PELO RIM em uma pessoa com a função renal preservada. E embora os
aminoglicosídeos sejam fármacos importantes, amplamente utilizados, eles têm uma GRANDE
TOXICIDADE, e isso acaba limitando a utilização clínica deles, por exemplo, são fármacos
NEFROTÓXICOS, OTOTOXICOS, podem acometer as funções auditivas e vestibulares do nervo
craniano, por conta disso, a utilização clínica deles acaba ficando restrita devido a essa grande
incidência de efeitos colaterais.
- Os AMINOGLICOSÍDEOS são antimicrobianos que têm uma rápida atividade bactericida, eles
provocam a morte bacteriana sobretudo de maneira dependente da concentração deles, ou seja, quanto
maior a concentração que você usar, maior a taxa de destruição da bactéria. A gente lembra que alguns
antimicrobianos têm um efeito pós antibiótico, o aminoglicosídeo tá nesse grupo, e o que isso quer dizer?
Que a gente tem uma persistência dessa atividade bactericida, mesmo após a concentração sérica desse
antimicrobiano atingir um nível abaixo da concentração inibitória mínima, então, a gente tem um efeito
estendido desse medicamento, o que justifica os esquemas terapêuticos desses fármacos, que
geralmente são intervalados e estendidos, não há necessidade de administração contínua, como a gente
usa no beta lactâmico, que a amoxicilina tem que ser no intervalo de 8 em 8 horas, isso não acontece
nos aminoglicosídeos, porque eles acabam tendo deposição tecidual, e eles vão mantendo a atividade
bactericida mesmo depois que a concentração sérica deles atinja níveis muito baixos.
- São antibióticos que vão atuar primariamente em bactérias
GRAM NEGATIVAS, e a gente precisa relembrar a membrana
dessas bactérias para entender o mecanismo de ação. A parede
celular da gram negativa é constituída pela membrana interna
citoplasmática, o espaço periplasmático, uma fina camada de
peptídeo glicano, e uma membrana externa. Nessa membrana
externa, a gente tem canais proteicos denominados porinas, e
o aminoglicosídeo vai se difundir através desses canais
aquosos, penetrando no espaço periplasmático. Depois que
eles penetram nesse espaço periplasmático, o transporte
dessas moléculas através da membrana interna vai acontecer
dependendo do transporte de elétrons, então, para que ele consiga passar a membrana interna, a gente
precisa que seja feita via transporte ativo, então, depende de OXIGENIO, a bactéria precisa gastar
energia, na verdade, depende do transporte de elétrons, porque necessita de um potencial elétrico nessa
membrana interna, o interior tem que estar mais negativo para favorecer a entrada do fármaco a nível
citoplasmático. A gente lembra que ele vai atuar inibindo síntese proteica, o ribossomo tá no citoplasma,
ele precisa penetrar no interior da célula para que ele tenha efeito {diferente do beta lactâmico, que o
efeito é superficial, a nível de parede celular}, então, esse segundo transporte é feito de acordo com o
gradiente eletroquímico. Isso vai impulsionar a molécula do antimicrobiano para dentro do citoplasma,
é importante a gente falar que essa fase LIMITA VELOCIDADE DE AÇÃO DO FÁRMACO, e ela pode ser
bloqueada por alguns CÁTIONS DIVALENTES como CÁLCIO, MAGNÉSIO, a própria
HIPEROSMOLARIDADE, REDUÇÃO DE PH {a própria inflamação leva à redução de ph}, algumas
condições ANAEROBIAS.
- E aí, tanto a redução do ph, quanto as condições de anaerobiose, podem ser geradas pelo processo de
inflamação, essas situações podem comprometer a capacidade da bctéria de manter esse potencial de
membrana, e esse potencial é importante, porque é a força propulsória, o que vai fazer com que o
aminoglicosídeo entre no citoplasma, então, a atividade antimicrobiana vai ser reduzida por esse
ambiente anaeróbio, quando paciente tem abcesso, se o paciente tiver uma urina ácida hiperosmolar.
Outras condições que vão limitar esse transporte ativo, sobretudo com gasto de energia.
- Uma vez que esse antimicrobiano consegue chegar a nível citoplasmático, ele se liga a essa estrutura
chamada de POLISSOMOS, que na verdade são vários ribossomos unidos fazendo síntese proteica, e ele
atua interferindo na síntese dessas proteínas, levando a erros de leitura, terminação precoce do RNAm.

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Ele pode bloquear o início da síntese proteica, bloquear a tradução, incorporar aminoácido incorreto,
então, ele inibe a correta leitura e a mensagem passada via síntese proteica.
- Quando a gente fala do espectro bacteriano, quais são as bactérias que o aminoglicosídeo é bom para
pegar? A gente já falou que são as GRAM NEGATIVAS, principalmente as AERÓBIAS. A gente tem
algumas particularidades dentro dos aminoglicosídeos, porque os bacilos gram negativos aeróbios
variam quanto à sensibilidade aos aminoglicosídeos, a TOBRAMICINA e a GENTAMICINA tem atividade
bem semelhante contra a maioria dos bacilos gram, mas a TOBRAMICINA é um pouco mais ativa contra
a PSEUDOMONAS AUREGINOSA e PROTEUS, já a GENTAMICINA é mais ativa contra CERRATIA, que
são todas enterobactérias, tirando a PSEUDOMONAS. Muitos dos bacilos gram negativos que são
resistentes à GENTAMICINA é sobretudo uma resistência mediada pelo plasmídeo, e acaba sendo
resistente também à TROBAMICINA.
- A AMICACINA tem atividade em algumas cepas que são resistentes à GENTAMICINA, então, serve
como alternativa terapêutica.
- Outra questão relevante pra falar é que eles têm POUCA ATIVIDADE CONTRA MO ANAEROBIOS ou
bactérias que sejam ANAEROBIAS FACULTATIVAS, por exemplo, a gente tem o CLOSTRIDIUM, e o
aminoglicosídeo não pega bem esse grupo de bactérias, até porque ele é gram positivo. A ação desses
antimicrobianos contra gram positivos é limitada, não devem ser usados de maneira isolada,
normalmente, quando se utiliza o aminoglicosídeo para uma infecção gerada por uma gram positiva,
isso deve ser feito com combinação com agente ativo na parede celular, como a PENICILINA ou
VANCOMICINA, aí o aminoglicosídeo consegue produzir esse efeito sinérgico para esse grupo de
bactérias. Mas é importante a gente falar que eles têm ação sinérgica, entretanto, não devem ser
administrados juntos, porque em solução essas moléculas se inativam, a gente tem um tipo de
antagonismo químico, mas se elas forem dadas em etapas subsequentes a gente tem um sinergismo em
relação ao espectro antimicrobiano. Então, os aminoglicosídeos combinados com os betalactâmicos, não
é totalmente aprovado, mas em algumas situações isso pode ser relevante.
- Falando em relação aos aspectos FARMACOCINÉTICOS, iniciando pela ABSORÇÃO, esses fármacos,
devido à característica química deles, por serem cátions altamente polares, são moléculas que tendem
a se carregar, e têm uma BAIXA ABSORÇÃO DO TGI, sobretudo quando a gente fala sobre via oral e
retal. Eles não são inativados no intestino, e eles acabam sendo eliminados em quantidade aumentada
nas fezes. Quando é feita essa administração oral e retal, apesar de ter uma baixa absorção, as vezes é
uma infecção a nível de TGI e o fármaco precisa ficar mais retido ali, então, quando é feito essa
administração oral e retal no período de tempo mais prolongado, pode resultar em concentração tóxica
para o paciente, e gerar COMPROMETIMENTO RENAL, porque são medicações nefrotóxicas. A absorção
desses medicamentos, como a GENTAMICINA, pelo TGI, também pode ser aumentada se o paciente
tiver alguma lesão, como uma úlcera, doença inflamatória intestinal, do mesmo jeito se o paciente tiver
uma ferida grande, queimadura, úlcera cutânea, a gente pode ter quadro de intoxicação por absorção
sobretudo em relação à função renal.
- A PRINCIPAL VIA DE ADMINISTRAÇÃO é IM, então, são administrados por essa via, são rapidamente
absorvidos, e o paciente que estiver um pouco mais grave, mais enfermo, pode ser feita a administração
via EV também.
- Em virtude da natureza polar dessas moléculas, eles têm baixa penetração na maioria das células, a
gente já falou disso em relação à absorção, e isso continua na distribuição, então, são fármacos que vão
ter baixa penetração no SNC, olho, e em virtude dessa alta polaridade, eles têm uma ligação muito baixa
às proteínas plasmáticas, então, a maior parte desses medicamentos permeiam pela circulação de
maneira livre, então, o volume de distribuição dos aminoglicosídeos no geral é baixo, porque fármacos
que são muito polares têm dificuldade de permear pelas membranas, e vão ficar restritos ao endotélio
vascular, ficam dentro do vaso sanguíneo, então, acabam apresentando baixa distribuição tecidual.
Também devido à característica físico química deles, eles acabam se distribuindo de maneira muito
baixa no tecido adiposo, e aí isso deve ser considerado quando estiver sendo tratado o paciente obeso,
então, é recomendado usar estratégias usando o peso corporal ideal, ajustando e monitorando o nível

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plasmático desse medicamento para evitar concentrações séricas excessivas no paciente obeso, porque
normalmente, quando a gente calcula dose, ela é por peso, ela leva em conta superfície corpórea, tecido
adiposo, vai levar em conta que uma parte desse fármaco vai estar distribuída nesses tecidos porque
tem lipofilicidade maior, então, no caso dos aminoglicosídeos, a dose pode ter que ser ajustada, não
tanto em relação ao peso, porque é um medicamento que tem baixa penetração em tecido adiposo.
- Considerando que esses fármacos têm baixa penetração no SNC e parte liquorica, uma alternativa
seria administração intra-tecal ou intraventricular desses aminoglicosídeos, mas atualmente a gente
tem as CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA E QUARTA GERAÇÃO, que são medicações dadas via
parenteral, não precisa dessa administração a nível de SNC, que é uma administração muito
complicada.
- Quando eles são administrados em mulheres GESTANTES, essas mulheres podem ter acúmulo do
fármaco, sobretudo no plasma, lembrar que o volume de distribuição é pequeno, então, vai estar retido
no sangue da mãe, e tudo que tá no sangue da mãe passa para o bebê, passa para o plasma fetal,
liquido amniótico, e no caso dos aminoglicosídeos a gente trata mais profundamente a questão dos
efeitos colaterais, mas eles têm um problema relevante, que é a questão da OTOTOXICIDADE. Isso não
acontece mais atualmente devido ao conhecimento, como sabe-se que esse efeito colateral pode
acontecer, não é dado AMINOGLICOSÍDEO PARA GESTANTE, mas a gente tem relato em literatura de
ESTREPTOMICINA, TOBRAMICINA, que levaram a perdas auditivas em crianças de mulheres que
receberam esses fármacos durante a gravides, então, obviamente, não é recomendado o uso de
aminoglicosídeos na gestação.
- Outra coisa muito relevante quando a gente fala de OTOTOXICIDADE é especialmente em paciente
pediátrico, porque o indivíduo adulto consegue perceber que ele tá tendo diminuição dessa percepção,
da acuidade auditiva, e aí ele relata ao clinico, ele trata, o clínico suspende o medicamento, mas a
pessoa até três anos de idade não sabe nem relacionar onde ele tá com dor, não sabe explicar a dor,
então, em população pediátrica é muito complicado o uso de aminoglicosídeo, a perda auditiva gerada
por esses medicamentos é IRREVESÍVEL.
- São fármacos excretados quase totalmente por FILTRAÇÃO GLOMERULAR, e por que eles conseguem
ser secretados dessa forma? Justamente porque eles se ligam pouco à proteína plasmática, e a gente
lembra que a principal via de eliminação de fármaco é via secreção tubular ativa porque eles são ligados
à proteínas plasmáticas, mas, para o fármaco que não tá ligado, ele consegue ser livremente filtrado
sem grandes problemas. Inclusive, uma grande parte da dose administrada via parenteral acaba sendo
excretada na forma inalterada na urina durante as primeiras 24 horas, o que faz com que esses
fármacos tenham uma aplicação interessante para o tratamento de INFECÇÃO URINÁRIA. Sempre que
a gente precisa pensar no TRATAMENTO DE INFECÇÃO URINÁRIA, a gente tem que correlacionar
antimicrobianos que peguem as principais bactérias relacionadas a essa infecção, e que sejam
excretados de forma inalterada na urina, porque você garante que essa molécula ativa atinja esses MO
que estão no trato urinário, na bexiga, na uretra, então, isso é um componente bem importante.
Inclusive, a gente tem alguns estudos que demonstram o fato do aminoglicosídeo ser eliminado na forma
inativa, e ele se liga ao tecido renal, que é um dos fatos do porquê essa molécula ter efeito pós antibiótica.
Ela acaba tendo uma ligação grande no tecido, e esse aminoglicosídeo ligado no tecido renal, ele vai ter
atividade antibacteriana, e ele consegue proteger os animais de laboratório contra as infecções no rim,
mesmo que ele não seja mais detectado no soro, então, a gente vê esse efeito protetor pós antibiótico,
que é muito relevante e importante.
- Como eles são ELIMINADOS VIA FILTRAÇÃO GLOMERULAR, a ELIMINAÇÃO depende totalmente do
rim, então, a gente tem uma relação bem linear entre a concentração de creatinina no plasma e a meia
vida dos aminoglicosídeos, isso é importante para o paciente com COMPROMETIMENTO DA FUNÇÃO
RENAL, se o paciente tem comprometimento, ele não consegue eliminar com eficiência esses
medicamentos, ele pode ficar mais retido, e a gente ter mais efeito colateral com o uso dessa medicação.
- Eles podem ser removidos do corpo pela HEMODIÁLISE quando a gente fala do paciente renal que
precisa de hemodiálise, então, ele é removido pela DIÁLISE PERITONEAL também, mas não totalmente,

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porque ele não tem depuração total, cerca de 50% do medicamento que vai ser eliminado por esses
processos de depuração plasmática, com isso, a monitorização dessas concentrações acaba sendo
essencial quando um paciente renal crônico faz uso dessa medicação. Ressalto, ainda, que a diálise
peritoneal ainda é menos efetiva do que a hemodiálise, porque ela tem uma taxa de filtração menor
ainda, e aí o medicamento acaba ficando mais retido na circulação sanguínea.
- Por fim, em relação ao metabolismo e excreção, apesar de a excreção dos aminoglicosídeos ser bem
semelhante em indivíduos adultos e crianças, sobretudo as crianças menores de seis meses de idade
que têm imaturidade hepática, nessa faixa do recém-nascido, a gente pode ter um prolongamento da
meia vida desse medicamento, justamente pela dificuldade de metabolismo hepático, então, é
importante monitorar as concentrações plasmáticas durante o tratamento no grupo pediátrico. Por
razões desconhecidas, a depuração dos aminoglicosídeos é aumentada em indivíduos com FIBROSE
CÍSTICA.
- Durante muito tempo os aminoglicosídeos foram administrado duas ou três vezes ao dia, em doses
fracionadas, sobretudo com base na meia vida curta que esses medicamentos têm, só que nós temos
recentemente estudos que avaliaram as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas desses
medicamentos, que acabaram concluindo que a administração de doses mais elevadas em intervalos
estendidos {uma vez ao dia no paciente com função renal normal} é tão eficaz quanto o esquema de
múltiplas administrações, e ele tem a vantagem de ser menos tóxico, diminui efeitos colaterais
correlacionados com os aminoglicosídeos, isso se deve, sobretudo, ao efeito pós antibiótico desses
medicamentos, porque a gente pode alcançar boas respostas terapêuticas mesmo quando as
concentrações plasmáticas desses fármacos caem abaixo da concentração inibitória mínima, e aí isso
permite que esse medicamento seja administrado em doses altas, em intervalos estendidos, que vão
ocasionar uma redução dos efeitos colaterais, como a OTOTOXICIDADE E NEFROTOXICIDADE, que
são efeitos muito relevantes e presentes na farmacoterapia com os aminoglicosídeos.
- Essa diminuição da toxicidade os autores correlacionam com a diminuição do acumulo do fármaco na
orelha e rim, e como a toxicidade é gerada por uma ação direta dessa molécula, acaba tendo menos
efeitos colaterais. A eliminação total dos aminoglicosídeos dos órgãos acontece de forma mais lenta
quando a concentração plasmática tá mais elevada, isso permite que a gente tenha o efeito pós
antibiótico.
- A exceção importante para esse esquema posológico de administração diária única, é quando for feito
o uso do aminoglicosídeo como terapia combinada com um agente ativo na parede celular, como beta
lactâmico, no tratamento para infecção gerada por gram POSITIVO. Lembra que essa associação
normalmente é feita como sinergismo para ação em bactérias gram POSITIVAS, porque o amino já atua
na gram negativa sem grandes problemas, o problema dele para penetrar na gram positiva é justamente
a questão de passar pela porina, precisar de gradiente eletroquímico para passar pela membrana
interna, então, ele tem pouca penetração e atividade na gram positiva, então, pode ser feita essa
associação com os beta, sobretudo em pacientes com ENDOCARDITE.
- Um dos agentes etiológicos da endocardite é justamente o Strepto viridans, e no caso dessa situação,
a administração de múltiplas doses é preferida, proque tem mais segurança e eficácia, porque a gente
precisa contar com o sinergismo.
- Quando a gente fala dos usos clínicos dos amino, os principais medicamentos disponíveis dessa classe
e com mais utilização são ESTREPTOMICINA, GENTAMINICA e AMICACINA, e a aplicação deles pode
ser oral {não tem boa absorção oral, mas se a infecção for no TGI, o medicamento não precisa ter
absorção sistêmica}, uso tópico. Os principais medicamentos em uso são ESTREPTOMICINA {descoberta
sendo o primeiro antimicrobiano que demonstrou ação contra a micobactéria da tuberculose, e tem
ação contra enterobactérias como E. coli, Klebsiella e Proteus, a gente lembra que essas três
enterobactérias são as principais agentes etiológicos da infecção urinária}, quando a gente fala de
enterobactéria a gente tem que considerar que são um grupo de bactérias com resistência muito grande
a antibióticos empregados na clínica, então, essas bactérias podem ter algum grau de resistência a esses
medicamentos.

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- Normalmente, a ESTREPTOMICINA é usada para tratamento da tuberculose, que é uma das maiores
aplicações, e a gente tem cinco drogas para esse tratamento: ESTREPTOMICINA, RIFAMPICINA {que
interage com tudo}, ISONIAZIDA e outros, e normalmente, a ESTREPTOMICINA pode ser indicada para
o tratamento de peste negra, obviamente que é uma infecção mais difícil de ter, mas a
ESTREPTOMICINA pega bem essas bactérias, e outras bactérias atípicas que não são muito comuns,
então não entramos nesse detalhe. Ela pode ser usada em associação com a PENICILINA
{principalmente a cristalina}, sobretudo para o tratamento da ENDOCARDITE {na verdade é associação
da penicilina com GENTAMICINA}.
- GENTAMICINA em associação com PENICILINA é o tratamento de escolha para as endocardites
bacterianas.
- A ESTERPTOMICINA tem uma característica importante, é o AMINOGLICOSÍDEO COM MENOR
NEFROTOXICIDADE, ela pode ter ação tóxica sobre o vestibular, então tem questão de ototoxicidade,
paciente pode apresentar tontura.
- Já a GENTAMICINA, junto com a AMICACINA, elas são as principais drogas dessa classe de
medicamentos para tratar tanto a infecção por enterobactéria quanto por PSEUDOMONAS, lembra que
eles pegam muito gram negativo. A GENTAMICINA é utilizada sobretudo em aplicações tópicas como
POMADA, CREME, no colírio a gente tem muito a TROBAMICINA, que tem efeito colateral mais elevado,
então é usado como colírio para paciente com conjuntivite.
- A GENTAMICINA, quando a gente fala da aplicação dela, a utilização dela é associada a outros beta,
por exemplo, se for associada com AMPICILINA, ela é ativa para tratamento de ENTEROCOCO, se for
com a OXACILINA, é para tratamento de Straphylo que são sensíveis à oxacilina, então, a
GENTAMICINA, quando precisa se sinergismo, ela acaba sendo a medicação de escolha. A gente lembra
que ela pode ser indicada para infecção urinária, tanto a GENTAMICINA quanto a AMICACINA, pode
ser usada na forma tópica, pulmonar na forma de aerossol, lembrar que exacerba fibrose cística em
relação ao metabolismo. Pode ser usada para PROFILAXIA CIRÚRGICA no procedimento do trato
urinário, TGI, quando paciente tem alergia aos beta.
- Já a AMICACINA, ela é um dos mais utilizados na prática clínica, e é o MAIS RESISTENTE À
INATIVAÇÃO sobretudo por algumas enzimas produzidas por algumas ENTEROBACTÉRIAS E
PSEUDOMONAS AUREGINOSA, é até por isso que acaba justificando ela ser mais usada clinicamente,
poruqe tem menos resistência pra ela. Ela também é indicada para o tratamento de Staphylo associada
com a OXACILINA. Em alguns casos de endocardite, lembrar que o principal agente etiológico envolvido
é o coco gram positivo Strepto viridans, mas não é o único. Podem ser usados em infecções graves como
pneumonia, sepse, no geral infecções hospitalares mais graves por gram negativos.
- Uma ressalva é que a AMICACINA e CLARITROMICINA, a CLARITROMICINA É UM MACROLÍDEO
muito bom e potente para MO atípicos, e também podem ser ativos para a micobactéria que causa
abcessos associados à prótese em procedimentos cardíacos e outros tipos de procedimento.
- Todos os aminoglicosídeos têm potencial de causar toxicidade vestibular e renal, e esses efeitos
adversos acabam complicando o uso clínico dessas substâncias, e são os principais limitadores da
prescrição dos amino. Quando a gente fala da OTOTOXICIDADE, ela pode acontecer sobretudo por uma
disfunção vestibular e auditiva depois da administração de qualquer um dos amino, é um efeito bem
limitante, que resulta na perda da audição de alta frequência BILATERAL, é IRREVERSÍVEL. Então, se
paciente começou a tomar glicosídeo e percebeu que tá tendo perda auditiva de frequencias mais altas,
o ideal é ele parar a administração, por isso que em criança pode ter perda auditiva completa, porque a
criança não relata isso, se o uso não for interrompido, paciente tem uma perda progressiva da
capacidade auditiva. Quais são os sintomas? O paciente começa a ouvir zumbido, pressão, tontura
{porque também acomete o sistema vestibular}, vertigem. Quais são os fatores de risco? Pacientes idosos
que já tendem a ter perda auditiva pela própria idade, paciente que já tem distúrbio auditivo prévio, uso
de outras substâncias ototóxicas como FUROSEMIDA, paciente que tem insuficiência renal {porque ele
acaba retendo mais a medicação, e o efeito é meio dose dependente, quanto maior a exposição, maior a

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chance de efeito colateral}, desidratação, desnutrição. Apesar de todos os aminoglicosídeos poderem
afetar a função coclear e vestibular, a gente tem uma toxicidade preferencial, então, a
ESTREPTOMICINA, GENTAMICINIA, tem efeito preferencial sobre o sistema vestibular, então causam
mais tontura e vertigem, na a AMICACINA, CANAMICACINA E A NEOMICINA vão afetar primariamente
a função auditiva. Se for interrompido quando o paciente apresenta sintomas iniciais, eles são
reversíveis, agora, se paciente começa a usar o medicamento por muito tempo mesmo tendo a perda da
acuidade auditiva, essa perda pode se tornar irreversível.
- A NEFROTOXICIDADE pode acometer até 25% dos pacientes que recebem esse medicamento por
vários dias, mas, no geral, esse comprometimento renal não é tão grave igual à ototoxicidade no sentido
de intensidade. É um comprometimento renal mais leve e quase sempre reversível. A toxicidade vem
justamente do acúmulo e retenção dessa molécula nas células tubulares proximais, e então a gente tem
uma manifestação inicial de lesão que consiste na secreção de algumas enzimas na borda de escova das
células tubulares renais, e aí a gente tem um defeito da capacidade de concentração renal, então, qual
é o principal sintoma que o paciente vai ter? Ele vai ter proteinúria leve, aparecimento de alguns
cilindros na urina, a TFG tende a diminuir depois de vários dias de administração desse medicamento,
e de maneira mais rara pode acontecer até quadros mais graves, como necrose tubular, e o paciente vai
ter elevação de creatinina. É muito raro, mas a gente pode ter hipopotassemia, hipocalcemia,
hipofosfatemia, que vem acompanhada de disfunção renal. Esse comprometimento é importante falar
que é REVERSÍVEL, porque as células tubulares proximais têm capacidade de REGENERAÇÃO, então,
depois que é retirado esse medicamento, tende a melhorar a parte de nefrotoxicidade. E a
nefrotoxicidade tá diretamente relacionada com a quantidade de fármaco administrada. Fármacos com
uma menor dose única diária tendem a ter menor nefrotoxicidade. É importante também falar que o
potencial nefrotóxico vai variar com os amino, não é o mesmo para todos os fármacos, por exemplo,
quando a gente fala da NEOMICINA {que inclusive só tem apresentação tópica} tem uma toxicidade renal
muito alta, por isso ela não é administrada via sistêmica, já a ESTREPTOMICINA é um aminoglicosídeo
com menor potencial nefrotóxico, não é o mesmo para todos os aminoglicosídeos. Quais são os fatores
que vão predispor a nefrotoxicidade? É claro, idade avançada, se paciente já tem uma insuficiência
hepática porque retem mais o fármaco, diabetes, choque séptico, isso tudo propicia a nefrotoxicidade
pelo amino, além do uso prévio de outros fármacos nefrotóxicos como a POLIMIXIMA, que inibe síntese
de parede celular, o quadro de desidratação pode diminuir a perfusão renal e propiciar a questão da
lesão, então, para PREVINIR A NEFROTOXICIDADE tem que corrigir a hipovolemia e melhorar a
perfusão renal, manutenção da pressão arterial, para evitar esse quadro de nefrotoxicidade.
- Outro efeito colateral possível, mas bem mais raro, é o BLOQUEIO NEUROMUSCULAR, ele acaba
sendo observado em doses muito altas, quando paciente tem algum problema renal, e esses fármacos
podem causar uma inibição pré neuronal da liberação de acetilcolina, e provocam uma diminuição da
afinidade da acetilcolina pelo receptor pós sináptico. A gente lembra que para que a gente tenha a
movimentação é necessário que a acetilcolina se ligue ao receptor nicotínico, que é um canal iônico, que
entre sódio e promova a despolarização da membrana e a gente consiga se movimentar, então, esses
fármacos acabam diminuindo a ação da acetilcolina, que é uma ação muito semelhante ao do CURARI
e bloqueadores neuromusculares. Normalmente essa paralisia é reversível, e podemos usar
GLUCONATO DE CÁLCIO para tratar, que faz uma reversão imediata, tem que ser administrada
imediatamente. Como é como se tivesse uma menor quantidade de acetilcolina na fenda, a gente
também pode usar agentes anticolinesterase como a NEOESTIGMINA, que são fármacos que vão atuar
inibindo a degradação da acetilcolina, consequentemente, aumentando a disponibilidade dessa
substância na fenda. Alguns fatores de risco para o desenvolvimento desse bloqueio neuromuscular é
uma infusão endovenosa muito acelerada, porque leva a um pico muito acentuado dessa substância na
circulação, paciente que já tá curarizado, submetido ao uso de alguma substância com potencial de
bloqueador neuromuscular, miastenia.
- Dentro dos outros efeitos colaterais, a gente tem a HIPESENSIBILIDADE, que não é tão frequente como
no caso dos beta, como penicilinas, e o amino administrado por via parenteral tá associado com a colite
pseudomembranosa, não afeta a microbiota normal tanto quanto os outros.

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- Por fim, vamos falar da INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA, algumas a gente já falou ao decorrer da aula,
essa questão do sinergismo dos amino com os beta, quando a gente quer ampliar o espectro para
bactérias gram positivas. Podemos associar GENTAMICINA COM AMICACINA ou AMICACINA COM
PENICILINA que tem ação anti pseudomonas, como a PIPERACICLINA, para potencializar a ação desse
medicamento, então, é uma interação de sinergismo para aumentar a ação da molécula do
medicamento.
- A gente tem algumas associações que podem aumentar a chance de nefrotoxicidade, a gente já falou
que a VANCOMICINA é nefrotóxica, ANFOTERICINA, que é um antifúngico, CLINDAMICINA, que vamos
ver no decorrer do estudo. A ototoxicidade, que pode ser potencializada com o uso dos diuréticos de
alça. E em algumas associações a gente tem efeito antagônico, como com CLORANFENICOL,
ACLINDAMICINA, MACROLÍDEO {ERITROMICINA, AZITROMICINA E CLARITROMICINA} sobretudo pela
proximidade do sítio de ação, esses fármacos podem acabar competindo e antagonizando o efeito um do
outro.
- Agora vamos ver as TETRACICLINAS, MACROLÍDEOS, CLORANFENICOL E CLINDAMICINA, que são
antimicrobianos que vão atuar inibindo a síntese proteica, parecido com os aminoglicosídeos, a
diferença principal é que o aminoglicosídeo é um fármaco BACTERICIDA, e todos esses que vamos ver
são BACTERIOSTÁTICOS. É claro que alguns, por exemplo, a TETRACICLINA usada em altas doses
também pode ter efeito bactericida, mas esse manejo terapêutico não é realizado em virtude dos efeitos
colaterais que essas substâncias carregas. São antimicrobianos que foram introduzidos na clinica a
partir de uma substância sintética, que é a CLORTETRACILINA, mas essa molécula tem uma toxicidade
muito elevada, então ela não é comercializada. Também foi a partir de um fungo, e aí a partir desse
primeiro análogo foram sintetizados outros fármacos que têm uso clinico atual, entre eles, a
TETRACICLINA que é basicamente a primeira geração, e temos outros derivados dessa molécula, por
exemplo, a METACICLINA, ADOXACICLINA, AMINOCICLINA que são todos derivados dessa molécula
primária, que é a CLOTETRACICLINA.
- Esses outros fármacos derivados da TETRACICLINA foram feitos no intuito de obter uma menor
toxicidade e conseguir serem usados na clínica, poque a tetraciclina é um antibiótico muito bom, tem
um espectro de ação excelente, pega ricketsia, anaeróbia, aeróbia, gram positiva e negativa, algumas
bactérias atípicas como Clamidia, que é MO intracelular, e quando a gente fala dos atípicos, não são
todos os antimicrobianos que pegam, então, a TETRACICLINA pega, então, ela é tida como antibiótico
de grande espectro de ação. Entretanto, juntamente com esse potencial tão bom antimicrobiano,
infelizmente tem muito efeito colateral associado, com isso, a TETRACICLINA atualmente não tem uma
utilização clínica tão boa quanto esses outros derivados semi sintéticos, justamente por esse perfil de
toxicidade.
- Mas é importante a gente ressaltar que, devido a algumas propriedades farmacocinéticas da
tetraciclina, como espectro de ação, baixo custo, ser efetivo na maioria dos casos e ser administrada
por via oral, esse grupo e antimicrobiano foi usado durante muito tempo de maneira indiscriminada,
isso fez com que a gente tivesse uma incidência cada vez maior de resistência antimicrobiana acerca da
tetraciclina, então, é comum a gente ter pacientes que tenham resistência à TETRACICLINA.
- Esse grupo das TETRACICLINAS são classificados de acordo com as características farmacocinéticas,
ou seja: MEIA VIDA. A gente tem os antimicrobianos de primeira geração, que têm curta ação, nesse
grupo a gente tem especificamente a tetraciclina, que são antimicrobianos que precisam de
administração em quatro doses diárias. E nós temos os de segunda geração, que são os de longa
duração, tendo em vista que administração diária são duas tomadas. Nesse grupo a gente vai ter a
DOXACICLINA, MINOXICICLINA, além disso, os fármacos de segunda geração de meia vida maior ainda
têm um plus, que é a questão de eles terem aumentado sua lipossolubilidade, então, eles acabam tendo
maior penetração em alguns tecidos corporais, fazendo com que eles sejam mais usados do que a
TETRACICLINA.
- O MECANISMO DE AÇÃO desses fármacos são medicamentos que vão atuar inibindo a síntese proteica
porque se ligam à subunidade 30S do RIBOSSOMO e impedem o acesso do RNAt, ele não consegue se

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ligar trazendo os CODONS, que vão fazer ligação peptídea. Eles têm uma característica importante,
porque a absorção deles pode ser comprometida pela ingestão concomitante de cátions divalentes e
trivalentes, como CÁLCIO, MAGNÉSIO, ALUMÍNIO, FERRO, ZINCO, e justamente a TETRACICLINA que
a gente tem aquele conceito de que antimicrobiano NÃO DEVE SER TOMADO COM LEITE, porque eles
são agentes quelantes de metais, então, quando a gente toma com leite, ele acaba se ligando aos ions
divalentes e monovalentes, e essa ligação compromete a ação antimicrobiana desses medicamentos.
Então, quando esses fármacos são administrados com leite, a gente tem um processo de antagonismo
químico em solução, e aí a gente tem a inativação desses fármacos, e a perda da eficácia antimicrobiana
dessas substâncias, então, laticínios devem ser evitados, aqueles anti-ácidos também, suplementação
de zinco, bismuto, porque a absorção dessas substâncias é diminuída. A gente tem um menor
comprometimento da absorção de alguns representantes desse grupo, como a DOXACICLINA e
MINOXICLINA, mas o ideal é que seja realmente evitado essa administração. No caso da TETRACICLINA,
quando formos prescrever temos que orientar o paciente a não tomar com leite.
- Eles são BACTERIOSTÁTICOS, como já falamos, mas em altas doses eles podem ter efeito bactericida,
e por que não usar em altas doses? São antimicrobianos que, em baixas doses, têm até um perfil de
efeito colateral bem aceitável na clínica, mas quanto maior a dose que você usar, maior a chance de
efeito colateral, então, essa prática acaba não justificando, tendo em vista que nós temos outros
antimicrobianos que têm ação bactericida, e que não tem tanto efeito colateral na dose usada.
- As TETRACICLINAS são antimicrobianos com ampla ação antimicrobiana, já falamos que elas têm
espectro de ação bem ampla, pega gram positiva, negativa, intracelulares como ricketsia e clamídia,
que, como já falei, antimicrobianos que pegam esses MO intracelulares é mais difícil, a gente chama
elas de atípicas, porque são bactérias que causam patogênese a nível intracelular, também pegam
bactérias anaeróbias, então, a gente tem um espectro de ação bem importante. Dentro das atípicas, a
gente tem o micoplasma, micobacteria, que são bactérias que têm lipídeo na membrana que não se
coram por gram, nesse grupo, por esses antimicrobianos acabarem pegando essa bactérias, a gente fala
que eles são antimicrobianos de amplo espectro. É importante a gente ressaltar que a TETRACICLINA,
DOXACICLINA, MINOCICLINA são antimicrobianos que têm espectro de ação muito bom contra
Staphylo, que é um coco gram positivo, incluindo o Staphylo aureus resistente à meticilina, então, são
antimicrobianos que podem ser usados nesse contexto. Geralmente o Haemophilus influenza é sensível,
algumas enterobactérias podem apresentar resistência. Já as cepas de NEISSERIA não são tão sensíveis
mais ao tratamento com a TETRA, então, não é recomendado o uso da TETRACICLINA para essas
infecções .
- Outra coisa importante para finalizar em relação ao espectro de ação, para perceber como é amplo e
como esse antimicrobiano tem uma utilização muito boa e importante, é em relação aos MO anaeróbios,
então, a gente tem sobretudo o BACTEROIDES FRAGILIS, que é um dos principais agentes envolvidos
em infecções abdominais, a gente tem ação sobre a bactéria que gera acne, então, tetraciclina também
pode ser usada para esse fim para combate de acne.
- Em relação a alguns parâmetros FARMACOCINÉTICOS que são fundamentais no estudo dos
antimicrobianos, a absorção ORAL da maioria das TETRACICLINAS é INCOMPLETA, por exemplo,
quando a gente fala da TETRACICLINA, que é um dos principais representantes do grupo, a gente tem
absorção oral de cerca de 70%, já aumenta nas tetracilcinas de SEGUNDA GERAÇÃO, como
DOXACICLINA E MINOXICLINA, sendo que a segunda pode ter absorção de até 100%. Outra questão
relevante para falar do aspecto de absorção é que a absorção da TETRACICLINA é variável quando é via
oral, então, a getne tem uma variação da concentração plasmática entre os indivíduos. Só para finalizar
essa parte de absorção, a TIGECICLINA, que é uma molécula um pouco diferente das outras, não é
absorvida via oral, ela não tem absorção no TGI, ela só tá disponível para administração parenteral.
- Outro aspecto importante acerca da absorção desse fármaco nós já comentamos que tem a ver da
absorção das moléculas com os íons di e trivalentes que podem atuar diminuindo ainda mais a
biodisponibilidade dessas substâncias.

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- Esses fármacos têm uma boa distribuição tecidual por todos os tecidos do corpo, secreção, incluindo
saliva, leite, urina {então também podem ser usados para infecção urinária}, entretanto, são fármacos
que vão acabar se acumulando, sobretudo no sistema reticulo endotelial do fígado, baço, medula óssea,
a gente também tem acúmulo no osso importante, tendo em vista que eles são agentes complexantes
de cálcio, então, essa molécula pode acabar se fixando no cálcio do osso, no dente, no esmalte do dente,
inclusive um dos efeitos colaterais é o escurecimento de dente. Tem uma boa penetração no SNC, não
é necessário uma inflamação para que a gente tenha penetração no SNC. A penetração dele na maioria
dos outros líquidos é muito boa, liquido sinovial, mucosa, seio maxilar, e uma questão importante é que
eles atravessam a placenta, podem causar malformação fetal {já que eles se complexam no osso}, então,
a gente tem aumento da concentração desse fármaco na placenta, para circulação fetal, liquido
amniótico, e também são encontrados no leite, então, eles acabam sendo CONTRAINDICADOS TANTO
NA GESTAÇÃO QUANTO NO ALEITAMENTO.
- Já em relação à EXCREÇÃO, a principal via de excreção dessas substâncias, principalmente as mais
antigas como a TETRACICLINA, é principalmente por VIA RENAL, a gente tem 60% por via renal, embora
a gente tenha uma parte desse fármaco que é metabolizado via hepática, cerca de 40%. Então, é
necessário, quando usamos a TETRACICLINA, ajuste de dose na IR e hepática, tendo em vista que são
importantes vias metabólicas e de excreção para esse medicamento. Vale ressaltar que depois da
excreção biliar via hepática, o fármaco pode ser parcialmente absorvido e sofrer circulação
intrahepática, como acontece com todo fármaco que tem essa via de eliminação. Já a DOXACICLINA,
ela é amplamente excretada na forma ativa tanto na bile quanto na urina, e ela tem uma excreção por
secreção de mucosa intestinal. A TIGECICLINA, que é mais lipossolúvel acaba sendo excretada
inalterada. Já a MINOCICLINA é metabolizada no fígado.
- Em virtude dessa circulação intra-hepática que algumas TETRACICLINAS têm, eles podem permanecer
no corpo durante um período de tempo muito maior, mesmo depois da interrupção da terapia, isso é
um efeito importante, porque o paciente pode continuar tendo efeitos colaterais, sobretudo em relação
à deposição óssea, mesmo depois de cessado o tratamento medicamentoso. E a gente ainda tem algumas
evidências de interação medicamentosa importante entre a DOXACICLINA e os indutores de enzima
hepática, justamente por essa questão de metabolismo.
- Os EFEITOS COLATERAIS dessas substâncias são amplos, todas as TETRACICLINAS podem produzir
irritação no TGI, sobretudo porque elas são administradas por via oral {menos a TIGECICLINA que tem
que ser administrada via parenteral, mas ela também pode promover um desconforto gástrico}. Que que
o paciente pode sentir? Queimação, desconforto abdominal, náusea, vômito, diarreia, normalmente a
tolerabilidade a esses medicamentos tende a melhorar quando eles são administrados junto com algum
alimento, é claro que não deve ser administrada com alimento lácteo, mas junto com refeições, que
acaba diminuindo a intolerabilidade gástrica.
- Uma questão importante é que, por elas não serem {especificamente a TETRACICLINA} totalmente
absorvida pelo TGI, uma parte desse fármaco pode ficar retida a nível de intestino, e ter uma ação sobre
a microbiota bacteriana, e aí a gente tem no TGI alguns MO anaeróbios, aeróbios, que são sensíveis a
esse antimicrobiano, então, isso pode propiciar o desenvolvimento de outros agentes, como a COLITE
PSEUDOMEMBRANOSA PELO COSTRIDIUM DIFICILE.
- Lembrar que a COLITE PSEUDOMEMBRANOSA PELO CLOSTRIDIUM DIFICILE é tida justamente pelo
uso de antibióticos de amplo espectro, então, a gente acaba tendo eliminação de MO do TGI, favorecendo
o desenvolvimento de alguns anaeróbios, como CLOSTRIDIUM, e aí existe tratamento com alguns
antimicrobianos, como VANCOMICINA.
- Além disso, paciente ainda pode ter uma super infecção pela CANDIDA, porque à medida em que o
conteúdo desses colifórmios fecais vai declinando, a gente tem o super crescimento de fungo, porque a
tetraciclina não é ativa para fungo. A cândida faz parte da nossa microbiota, então, se a gente usa os
antimicrobianos, pode favorecer o desenvolvimento de cândida.

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- Outro efeito colateral possível é a questão de FOTOSSENSIBILIDADE, alguns representantes mais do
que outros, como DOXACILINA, a própria TETRACICLINA, podem ter reação que a gente chama de
FOTOSSENSIBILIDADE, então, a epssoa pode apresentar mancha na pele quando ele tá exposto à luz
solar, que é um efeito possível, ele tem que evitar a exposição solar sem o uso do protetor.
- A gente tem toxicidade hepática e renal, a hepática é sobretudo com doses maiores do medicamento,
quando são administrados por via oral. A gente tem alguns casos de hepatotoxicidade que tem sido
relatados juntamente com administração da DOXACICLINA, MINOXICILINA.
- As gestantes são particularmente susceptíveis à lesão hepática induzida pela TETRACICLINA. Claro
que gestante não é um grupo que deve usar esse medicamento, nós já falamos da toxicidade para o feto
de malformação fetal.
- Em relação à toxicidade renal, elas podem agravar a questão da retenção de algumas substâncias
como UREIA, CREATININA que no paciente que já tem doença renal, já tem esses constituintes elevados,
mas o uso de TETRACICLINA pode promover um aumento mais expressivo desses compostos que são
eliminados basicamente pelo rim. Sobretudo porque são fármacos que tem efeito mais catabólico, e a
gente sabe que a ureia vem da degradação da proteína, e a creatinina vem a da degradação da creatina
muscular, então, esses fármacos podem aumentar esse processo de quebra proteica, levando a essa
toxicidade gera.
- Dentre os efeitos colaterais possíveis com essa terapia, a gente sabe que uma terapia prolongada com
TETRACICLINA pode induzir supressão de medula óssea, então, paciente pode ter leucocitose, presença
de linfócitos atípicos que é muito comum de ver em processos infecciosos, púrpura trombocitopênica,
então, ficar atento, se precisar usar TETRACICLINA por um período de tempo elevado, tem que ficar
atento em relação aos PARÂMETROS HEMATOLÓGICOS. Também pode causar hipertensão
intracraniana, sobretudo em bebês que mamam quando administrada em dose terapêutica usual, e
essa elevação da pressão é suprimida com a interrupção da terapia, mas é difícil acontecer em pessoas
com idade mais avançada, é um efeito colateral mais acerca de neonatos, então, tem que evitar a
utilização nesse grupo de pacientes.
- Um outro efeito colateral possível que a gente tem é a reação de hipersensibilidade, que vai ser
manifestada por manifestação cutânea, urticária, pode apresentar reação e anafilaxia, angioedema,
então, é importante ficar atento, por exemplo, paciente asmático pode ter uma crise exacerbada ou
precipitada pelo uso desses medicamentos.
- Por fim, dentro dos efeitos colaterais, nós temos a questão do efeito sobre a DENTIÇÃO, na verdade,
sobre os OSSOS EM GERAL, mas é mais visualizado na dentição. Por exemplo, crianças que são
tratadas com TETRACICLINA de maneira transitória ou prolongada podem desenvolver uma coloração
acastanhada nos dentes, e quanto maior a dose do fármaco, mais intensa vai ser a coloração do esmalte.
Esse risco é mais alto quando administrados em pacientes recém nascidos que estão amamentando
antes da primeira dentição, porque o dente ainda tá sendo formado, então, o fármaco acaba
impregnando na dentina e alterando a coloração, então, quando o bebê vem com a primeira dentição,
ela vem na coloração acastanhada, e é claro, depois, se o dente de leite cair, a dentição permanente
pode vir normal. Entretanto, se o fármaco for administrado na criança entre dois meses até 5 anos,
quando esses dentes estão sendo calcificados, essa coloração pode se desenvolver de maneira
permanente, e a criança fica com o dente escuro mesmo. A gente sabe que a TETRACICLINA é um agente
complexante, a gente falou disso, para evitar alimentação que seja rica em divalentes e bivalentes,
porque a tetraciclina tem potencial complexante, então, ela complexa com osso em geral, e não é
diferente em relação aos dentes. No caso da gestante, se ela tomar a tetraciclina, isso pode induzir a
coloração no dente da criança, porque o dente tá formando, o período mais perigoso para a gestante em
relação ao bebê e malformações fetais não só nos dentes, é aproximadamente entre 4 a 6 meses no
período pós natal. Na verdade, se a gestante tomar o medicamento, ou a criança administrar esse
fármaco até os outros anos de idade, ele tem risco de malformação dentária, então, desde a gestação
até oito anos, então claro que é contraindicado. Para a gestante em geral já é contraindicado porque
pode gerar malformação óssea, então, não devemos usar tetraciclina, nem na população pediátrica.

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- Para finalizar o estudo das TETRACICLINAS, a gente vai citar algumas interações medicamentosas
que são relevantes. Claro que, como já descrevemos, a associação desse fármaco com o íon di ou
trivalente diminui a biodisponibilidade, então, a gente lembra que esses íons vão estar tanto em
preparações medicamentosas {como os próprios anti-ácidos}, como em alimentos {derivados de laticínio},
então, o ideal é diminuir essa associação. Quando for necessária a administração conjunta, que ela seja
feita em intervalos de pelo menos duas horas, ou seja, tomou a medicação tetraciclina, daqui a duas
horas a pessoa pode se alimentar normalmente, tomar qualquer preparação para fins terapêuticos com
cálcio na estrutura, mas tem que ter em vista que se a tetraciclina ver o Calcio, ferro ou magnésio,
suplemento vitamínico, ela vai acabar complexando e aumentando a biodisponibilidade.
- A gente já viu que a biodisponibilidade em relação à tetraciclina não é tão grande via oral, então, a
gente pode acabar diminuindo ainda mais e diminuindo a potencia antimicrobiana dessa substância.
- Antibióticos de amplo espectro como AMPICILINA diminui efeitos dos anticoncepcionais orais, porque
a gente necessita das bactérias para conseguir fazer a absorção dos esteroides exógenos, e quando tem
antibiótico atuando em bactéria, ele não quer saber qual bactéria é, ele pega gram positiva e negativa,
anaeróbio, atípico, ele pega tudo, e vai pegar suas bactérias da microbiota intestinal, então, distúrbios
relacionados à absorção de medicamentos que precisam ser metabolizados para serem absorvido, a
gente vai ter uma diminuição, não é observado de maneira aguda. Assim como vitaminas lipossolúveis
como a vitamina K, tem a destruição da microbiota intestinal, então tem maior risco de diarreia devido
a essa alteração da microbiota, e uma menor absorção de vitamina K, potencializando a atividade de
alguns anticoagulantes, como a VARFARINA. Então, anticoagulantes e antiagregantes plaquetários,
mas a gente fala mais da varfarina porque ela é um antagonista da vitamina K.
- Os MACROLÍDEOS são antimicrobianos de utilização clínica muito grande, são muito usados, dentro
desse grupo a gente tem a ERITROMICINA, que é o protótipo do grupo, ela foi descoberta através de um
fungo, e a gente tem a CLARITROMICINA e AZITROMICINA, que são derivados semi-sintéticos dessa
molécula de eritromicina formulada a partir do fungo.
- São fármacos de AMPLA UTILIZAÇÃO, têm ESPECTRO DE AÇÃO MUITO BOM, muito parecido com o
espectro das AMINOPENICILINAS, entretanto, eles vão diferir pelo seguinte fato: eles atuam inibindo
síntese proteica, e eles são bacteriostáticos, diferente das aminopeniclinas, que são bactericidas.
- O ESPECTRO DE AÇÃO dos antimicrobianos do grupo dos MACROLÍDEOS é bem extenso. A
ERITROMICINA normalmente é bacteriostática, mas em altas concentrações ela pode ter atividade
bactericida contra alguns MO mais sensíveis a esse antimicrobiano. A ERITROMICINA tem atividade
contra cocos gram positivos, aeróbios, bacilos, Staphylo, Strepto, a gente tem uma resistência maior em
relação aos macrolídeos dos STREPTOCOCOS PNEUMONEAE, mas geralmente ele tem uma resistência
associada à penicilina.
- São antimicrobianos muito bons para todas as bactérias, têm uma atividade muito semelhante quando
a gente fala das aminopenicilinas, mas os MACROLÍDEOS sobretudo têm uma ação que é o que acaba
diferenciando esse grupo de antimicrobianos dos demais, porque eles pegam BEM BACTÉRIAS
ATÍPICAS, como CLAMIDIA, MICOPLASMA, que são MO intracelulares, e essas bactérias ATÍPICAS não
são bactérias que os antimicrobianos como penicilinas e beta lactâmicos pegam bem. Então, a principal
utilização dos macrolídeos é para esses MO ATÍPICOS, apesar da CLARITROMICINA ter alguma
diferença, ela é mais potente que a ERITROMICINA para algumas cepas de Strepto, Staphylo. A
CLARITROMICINA e AZITROMICINA têm uma boa atividade contra catarrhalis, clamídia, legionela,
micoplasma, helicobacter, e tanto a CLARITROMICINA quanto a AZITROMICINA ainda têm atividade
contra o micobactéria intracelular, e pegam PROTOZOÁRIOS {toxoplasma, plasmodium}. A
CLARITROMICINA especificamente tem uma atividade muito boa contra micobactéria leprae, então,
como podemos perceber o espectro de ação é amplo.
- Acabam sendo antimicrobianos bem utilizados sobretudo pela facilidade posológica, a gente vai ver
que o MACROLÍDEO consegue ser administrado três a 5 dias, porque ele consegue manter efeito pós
antibiótico que a gente falou que tem com os aminoglicosídeos, então, não é que ele é mais potente. Mas

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quando a gente compara, nas doses usuais, dependendo do tipo de MO, a ação é primariamente
bacteriostática, então quando a gente compara com beta lactâmico, o beta é melhor, porque ele é
bactericida, então, não precisa contar com habilidade do sistema imune em eliminar o MO, e o
macrolídeo só consegue ser administrado assim poruqe ele tem efeito pós antibiótico, e não porque ele
é mais forte que o beta, o espectro de ação dos dois são bem amplos.
- A gente vai ver que a CLARITROMICINA tem efeito antiinflamatório, que não é o efeito clássico dela,
ela pode ser usada para quadros de pneumonia, por atividade inflamatória pulmonar, então são bons
antimicrobianos para serem usados para quase todos os MO de maior relevância clínica.
- Dentre as aplicações, a gente começa a destacar a ERITROMICINA, que pode atuar como
PROCINÉTICO {que é uma substância que acelera o esvaziamento gástrico} sobretudo na primeira vez
em que ela é dada ao paciente, então, ela pode ativar a motilidade via receptores de motilina, então, elas
ativam a liberação de acetilcolina aumentando a motilidade do TGI, e pode ter alguma aplicação,
principalmente para paciente que tenha refluxo gastro-esofágico, que tem alguma contraindicação a
outros medicamentos, e ela tem capacidade de acelerar o esvaziamento gástrico e esvaziamento de
outros componentes, como vesícula biliar, então, esse efeito procinético é um efeito importante que tem
sua validade clínica dependendo da situação em que vai ser usado.
- Em relação aos aspectos FARMACOCINÉTICOS, falando da ABSORÇÃO, a ERITROMICINA tem uma
absorção completa, sobretudo na parte do intestino delgado, ela é inativada pelo ácido gástrico, então,
ela tem que ser administrada na forma de comprimido de revestimento entérico, ou qualquer tipo de
formulação que iniba a destruição dela pelo ácido clorídrico. Ela também pode ser administrada na
forma de éster, que melhora a estabilidade dessa molécula e facilita absorção; ela se difunde
rapidamente pelos tecidos, pelos líquidos intracelulares, e essa capacidade dos macrolídeos de atuarem
em MO atípicos intracelulares é por causa dessa boa penetração, então, a gente tem uma atividade
antibacteriana em praticamente todos os locais do corpo, exceto no cérebro e liquido cefalorraquidiano.
A ERITROMICINA também penetra no líquido prostático, ela vai alcançar uma concentração
relativamente boa no exsudato da orelha, que pode ser usado no tratamento de otite, ela tem ligação
grande nas proteínas plasmáticas. É importante falar que ela atravessa placenta, então, ela pode chegar
na circulação fetal, e é excretada no leite materno.
- Em relação à EXCREÇÃO, uma pequena parte da quantidade de fármaco administrada via oral vai ser
excretada na urina, a gente tem a maior parte da excreção via bile, e aí tem que lembrar que a gente
tem a circulação intra-hepática, então pode prolongar a meia vida do fármaco. A ERITROMICINA não é
removida por diálise peritoneal nem hemodiálise, então é um problema no paciente renal.
- Já a CLARITROMICINA é para ser rapidamente absorvida no TGI depois da administração oral,
entretanto o metabolismo de primeira passagem acaba diminuindo bastante a biodisponibilidade desse
fármaco, para cerca de 50%. Ela pode ser administrada com ou sem alimento, porém a forma de
liberação prolingada, quando é administrada com alimento, melhora a biodisponibilidade dela, então,
uma vantagem é que a gente não tem interferência de alimento que vamos ter com azitromicina, então
tem essa diferença, a AZITROMICINA NÃO DEVE SER ADMINISTRADA JUNTO COM ALIMENTO, porque
pode retardar a absorção dela.
- A CLARITROMICINA tem uma distribuição ampla no organismo, consegue atingir concentrações
intracelulares bem elevadas, em geral as concentrações teciduais acabam excedendo as concentrações
séricas, atinge a orelha, tem uma parte grande de ligação em proteína, cerca de 40 a 70% desse fármaco
se liga à proteínas plasmáticas. Quando a gente fala da ELIMINAÇÃO, a eliminação da
CLARITROMICINA, diferente a ERITRO, é eliminada basicamente através dos mecanismos RENAIS,
então, a gente tem a metabolização dessa molécula pelo fígado, e a principal via de eliminação vai ser a
URINA, uma parte metabolizada e uma parte não metabolizada. Essa metabolização dela é um processo
saturável, então, o metabolismo da CLARITROMICINA, dependendo da dose, ele se satura e para de
ocorrer com a mesma velocidade, então, o resultado é uma farmacocinética não linear quando a dose é
muito elevada, ou seja, se aumentar a dose vai aumentar a concentração na circulação, e aí ela não é
corretamente metabolizada e eliminada, o que pode ser um problema em relação aos efeitos colaterais.

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- Embora a gente tenha esse componente da questão da farmacocinética não ser linear, normalmente,
paciente que tem alteração na função hepática ou renal não tem necessidade de ajustar a dose, a não
ser que esse paciente realmente tenha uma depuração renal muito baixa, por exemplo, creatinina menor
que 30 ml/min, aí sim pode ser necessário o ajuste da dose para CLARITROMICINA.
- A AZITROMICINA, quando é administrada por via oral, sofre rápida absorção, se distribui bem por
todos os tecidos do corpo, exceto SNC e líquido cefalorraquidiano. Tem uma biodisponibilidade de 40%,
entretanto, algumas substâncias podem interferir nesses processos farmacocinéticos, por exemplo,
administração da AZITROMICINA junto com algum antiácido que tenha alumínio, magnésio, que são
preparações utilizadas para diminuir a acidez o estômago, essas substâncias tendem a diminuir a
concentração sérica máxima da AZITROMICINA, ou seja, a concentração sérica máxima que essa
substância pode chegar, não altera tanto a biodisponibilidade, mas a gente tem uma alteração na
concentração sérica máxima, porque absorve menos. Mas, no geral, a biodisponibilidade acaba se
mantendo em torno de 40%.
- É um fármaco que não deve ser administrada com alimento, ao contrario da CLARITROMICINA, como
já falamos anteriormente, a AZITROMICINA TEM ESSA RESSALVA QUE NÃO DEVE SER
ADMINISTRADA JUNTAMENTE COM ALIMENTO, porque reduz em até 43% a biodisponibilidade dela,
e apesar de ser bem absorvida, ela não tem uma biodisponibilidade tão alta.
- As propriedade FARMACOCINÉTICAS da AZTITROMICINA são bem singulares, porque ela tem uma
extensa distribuição tecidual, a concentração da azitromicina no interior de algumas células é muito
grande, incluindo as células fagocitárias {macrófago, neutrófilos, polimorfo}, então, a ação dela a nível
intracelular é muito boa, porque ela consegue ter penetração boa nessas células que são fagocitárias.
Normalmente quando a gente fala de uma resposta imunológica contra a bactéria, a resposta da bactéria
envolve fagocitose, diferente da resposta imunológica por um vírus, que é um parasita intracelular
obrigatório, e aí, normalmente ele vai ser eliminado pelo CD8. Já a bactéria não, ela é fagocitada, aqelas
que não são intracelulares, e elas vão ser eliminadas pelos fagócitos, e nesse grupo entra macrófago,
polimorfonucleados, células dendríticas, que são células fagocitárias do sistema imune. Algumas
bactérias têm mecanismo de evasão desse fagócito, então, essas células vão formar o fagossomo, e esse
fagossomo vai se unir ao lisossomo para poder degradar a bactéria e ser expresso na membrana da
célula apresentadora de antígeno, entretanto, algumas bactérias conseguem fugir desse mecanismo de
defesa da imunidade, e conseguem então ficar a nível intracelular. Nesse caso, a imunidade fica
ineficiente na eliminação desse MO, tendo em vista que a fagocitose era o principal mecanismo efetor
para eliminação de bactérias, então, são bactérias que têm mecanismo de evasão grande. Isso é
interessante, porque a AZITROMICINA consegue atingir uma concentração grande nessa células, e aí
ela pega bem as BACTÉRIAS ATÍPICAS, que são bactérias que normalmente são intracelulares. Além
disso, a gente tem uma concentração maior a nível de fibroblasto, que também tem sua aplicação.
- Em relação ao METABOLISMO E EXCREÇÃO, a AZITROMICINA tem um nível de metabolismo
hepático, ela é metabolizada e os metabólitos dela são inativos, mas a excreção biliar é a principal via
de eliminação da AZITROMICINA. A gente tem uma pequena fração eliminada na urina, cerca de 10 a
12%. Ela tem uma meia vida muito longa, até 68 horas, e isso acontece porque grande parte da
azitromicina fica retida nos tecidos, e é justamente aquilo que já conversamos do EFEITO PÓS
ANTIBIÓTICO, os macrolídeos, em especial a AZITROMICINA, ela pode ser tomada uma vez ao dia, e a
posologia dela é de TRÊS A CINCO DIAS, dependendo do tipo de infecção, por que a gente consegue
fazer isso? Não é porque ela é mais potente que um beta, nem nada disso, é porque ela tem um sequestro
tecidual muito grande, ela se liga muito no tecido, então, você administra de três a cinco dias, esse
fármaco se deposita no tecido, ele vai sendo liberado de maneira mais lenta, e isso faz com que a gente
tenha ação antimicrobiana da azitromicina INDEPENDENTE DO PACIENTE ESTAR TOMANDO OU
NÃO, ela se estende por mais dias. A AZITROMICINA acaba sendo muito usada, dentro todos os
macrolídeos ela é uma das mais prescritas, porque tem um espectro de ação bem amplo, assim como
beta, e facilidade posológica {uma vez ao dia durante três a cinco dias}.
- Nós tivemos alguns estudos que apontaram que, de maneira independente da atividade antimicrobiana
desses macrolídeos, essas substâncias têm propriedades antiinflamatórias, e aí eles podem ser usados

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devido à sua ação imunomodeladora em algumas doenças respiratórias. A gente não tem uma indicação
muito formal para esse fim, mas sabese que em alguns países a gente tem a prescrição desses
medicamentos para esse fim, mas não é muito conclusivo não.
- Dentre os efeitos mais relevantes em relação a essa atividade antiinflamatória, como a gente acabou
de falar da AZITROMICINA, ela atinge altas concentrações no interior de células inflamatórias, então,
eu to falando de fagócitos, neutrófilos, polimorfos, os macrófagos {que além de serem célular fagocitárias,
também são células apresentadoras de antígeno}, então, são células que compõem a imunidade inata,
mas a gente lembra que o macrófago faz a ponte entre inata e adquirida, e o componente de serem ativos
contra bactérias atípicas intracelulares que é mais difícil de pegar, é porque eles conseguem atingir essa
concentração a nível intracelular. Além disso, eles atuam inibindo a produção de citocinas pró
inflamatórias, que são as citocinas produzidas pelo macrófago, pelo linfócito TCD4 do subtipo TH1,
então a gente tem interferon, IL12, fator de necrose tumoral alfa, interlecuina 17, então são citocinas
pro inflamatórias, envolvidas justamente nessa resposta. A gnete sabe que um dos mecanismos para a
resposta contra a bactéria gera resposta do subtipo TH1, então, ela gera interferon, fator de necrose
tumoral alfa, e além de os macrolídeos atuarem inibindo a produção de citocinas pro inflamatórias, eles
também aumentam a secreção de citocinas antiinflamatórias, como as citocinas que são produzidas
pelo subtipo TREG, então, eles aumentam a produção de IL10, TGFBETA, e essa atividade tem ação
efetiva nos neutrófilos, inibe a secreção de algumas quimiocinas fundamentais para sinalização das
células inflamatórias. Também atuam reduzindo a broncoconstrição, porque diminui mediadores,
diminui resposta da histamina, diminui degranulação mastocitária. A gente sabe que várias doenças
pulmonares, sobretudo na infância, têm os polimorfonucleares como células centrais, a gente lembra
que até os cinco anos o indivíduo não é capaz de responder com tanta eficiência como o indivíduo adulto,
e aí na resposta imune da criança é muito comum ter ativação de neutrófilo, então, a gente tem alguns
quadros, como BRONQUEOLITE, que inicialmente nem precisa iniciar antibioticoterapia, porque é um
componente mais inflamatório, então o tratamento tende a ser com broncodilatação juntamente com
glicocorticoides. Então, os MACROLÍDEOS são interessantes nessa população, claro que eles têm muito
mais efeito colateral do que os beta, por isso que eles são mais prescritos para criança, mulher grávida,
não tem tanto efeito colateral, mas devido ao efeito ANTIINFLAMATÓRIO, ele ganha um espaço, e
inclusive algumas vezes vocês vão ver a utilização deles para fins inflamatórios.
- Dentre os EFEITOS COLATERAIS possíveis com os MACROLIDEOS, a gente tem a hepatotoxicidade,
especificamente a HEPATITE COLESTÁTICA, que constitui um efeito adverso com o uso do ESFOLATO
DE ERITROMICINA, então, com essa fórmula de sal que pode gerar a hepatite colestática. Normalmente
esse quadro vai aparecer depois de 10 a 20 dias de tratamento, o paciente começa a apresentar
desconforto gastrointestinal, como náusea, vômito, cólica, e aí esses sintomas tendem a ser seguidos de
icterícia, paciente pode apresentar febre, diminuição de leucócito, aumento das transaminases no
plasma, e aí se for feito uma biópsia e dosagem de outras enzimas como fosfatase alcalina, a gente
consegue ver indícios de colestase, e aí tem que fazer algum outro exame de amostra de tecido, e se for
feita, você consegue perceber a infiltração de neutrófilos, linfócitos, eosinófilo, e isso pode gerar necrose
de algumas células e alguma parte do tecido, e aí geralmente esses achados tendem a desaparecer
depois que a terapia é interrompida. Raramente é um efeito prolongado, mas em caso de utilizar essa
forma da eritromicina é importante ficar atento pela chance da incidência desse efeito colateral.
- A AZITROMICINA e CLARITROMICINA são mais toleradas do que a ERITROMICINA, mas também
existe chance de hepatotoxicidade com essas duas substâncias.
- A gente também tem efeito do TGI, sobretudo com a ERITROMICINA, porque a ERITROMICINA pode
ser usada como agente procinético, então, quando se dá uma dose maior para o paciente, ele pode
apresentar desconforto no epigástrico, geralmente quando a gente tem administração IV o paciente pode
ter náusea, cólica, diarreia, porque ela estimula a motilidade do TGI. A CLARITROMICINA e
AZITROMICINA também geram desconforto gástrico, é quase que comum a todos os antimicrobianos,
mas a incidência desse efeito é muito menor quando comparado com a ERITROMICINA.
- Outra questão importante é a gente falar da TOXICIDADE CARDÍACA, a ERITROMICINA E A
CLARITROMICINA podem provocar arritmia cardíaca, incluindo prolongamento do intervalo QT, isso

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tem que ficar guardado, porque você pode acabar propiciando um quadro de arritmia no paciente pelo
uso de substâncias que nada tem a ver com o tratamento de cardiopatia. Então, os macrolídeos,
especificamente a ERITROMICINA E A CLARITROMICINA podem prolongar o intervalo QT, claro que os
pacientes que apresentaram isso geralmente já tinham fator de risco associado, como síndrome do QT
prolongado, hiper ou hipopotassemia, bradicardia, então, a gente sabe que tende a prolongar o QT,
então, evitar a associação com outros medicamentos que também tenham essa ação.
- Por fim, para falarmos dos EFEITOS ADVERSOS dos macrolídeos, a gente consegue perceber que eles
são percebidos muito mais com o uso da ERITROMICINA do que com os outros, mas são substâncias
que também podem desencadear reação alérgica, como todos os antimicrobianos que a gente tá vendo,
a diferença é o potencial para gerar alergia, é bem mais baixo do que quando a gente compara com um
beta, mas o paciente pode ter febre, erupção cutânea, algum comprometimento, sobretudo em relação
à eritromicina.
- A ERITROMICINA também pode gerar comprometimento AUDITIVO que é transitório, diferente dos
aminoglicosídeos, o comprometimento auditivo com o uso da ERITROMICINA tende a ser revertido com
a interrupção da terapia medicamentosa.
- Outros efeitos colaterais possíveis que estão relacionados sobretudo com a dose e o tempo de terapia,
não necessariamente com o tipo de macrolideo escolhido para a farmacoterapia, é a questão da
SUPERINFECÇÃO POR CANDICA e a incidência da COLITE PSEUDOMEMBRANOSA, os dois tipos de
manifestações clínicas se dão justamente por uma diminuição da microbiota residente, e essa ausência
de competitividade e abundância de nutrientes, vai propiciar o desenvolvimento desses MO, e o
individuo pode cursar com essas manifestações clínicas. Então, ele pode ter uma super infecção por
cândida, os indivíduos diabéticos têm esse risco maior. E a colite pseudomembranosa é porque algumas
pessoas têm o clostridium dificile na microbiota intestinal, nem todo mundo tem, mas a
antibioticoreapia prolongada com antibióticos de amplo espectro podem gerar quadros de colite
pseudomembranosa, e aí a pessoa vai ter diarreia, forma uma pseudomembrana no intestino. O
tratamento do clostridium dificile, a gente viu que é uma bactéria um pouco mais complicada de ser
extinguida, porque ela tem algumas características peculiares, porque é uma bactéria que esporula, e
é uma anaeróbia restrita, então, nem todos os antimicrobianos pegam ela. A gente tem uma atividade
boa da VANCOMICINA, como falamos, e também do METRONIDAZOL.
- Em relação à CLARITROMICINA, tem alguns relatos de trombocitopenia, taquicardia ventricular, e tem
relatado quadros de psicose de causa idiopática.
- Para terminar a parte de macrolídeos, vamos falar de INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA. A
ERITROMICINA INIBE A CYP3A4, e aí, claro que vai ter interação com todos as substâncias que são
metabolizadas por ela. A gente tem uma interrelação dessa questão da interação da ERITROMICINA
com CLARITROMICINA, porque elas têm estrutura química bem relacionada, isso faz com que elas
tenham perfil de interação medicamentosa bem semelhante. Já a AZITROMICINA, ela tem uma diferença
estrutural dos outros dois macrolídeos, então, ela é um fármaco muito bem tolerado em relação à
interação medicamentosa, então, sempre que for escolher, não só pela facilidade posológica da
azitromicina não, mas é porque ela tem muito menos interação medicamentosa, então, tirando a parte
de ela ter absorção diminuída por alimento, ela tem um perfil farmacocinético muito interessante e
muito bom, que faz com que ela seja um dos macrolídeos mais prescritos. Mas a AZITROMICINA pode
potencializar os efeitos de alguns medicamentos, como CARBAMAZEPINA, GLICOCORTICOIDES,
CICLOSPORINA, DIGOXINA, TEOFILINA, VALPROATO, VARFARINA, tudo por conta da indução
enzimática; em relação à RIFAMPICINA, a administração junto com a RIFAMPICINA, ela acaba não tendo
tanta interação com a ERITRO.
- Outros fármacos também são inibidores da CYP3A4, como os AZOIS, e eles podem atuar aumentando
a concentração de alguns macrolídeos, que seria até um efeito benéfico, então tem que ficar atento a
isso.

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- O CLORANFENICOL é um antibiótico produzido por um fungo, ele foi um dos primeiros
antimicrobianos produzidos em larga escala, ficou disponível para uso clinico um ano depois que ele foi
descoberto, entretanto, a gente teve relatos de ANEMIA APLÁSICA, que é um efeito colateral grave, com
isso, ele passou a ser usado sobretudo para tratamento de infecções potencialmente fatais, como
MENINGITE, infecções por RICKETSIA, febre tifoide {pela salmonella}, febre maculosa, então, a gente
tem algumas aplicações bem específicas para o CLORANFENICOL, mas obviamente outros
antimicrobianos acabam pegando essas bactérias que o CLORANFENICOL pega, e aí, desde 2014, ele
passou a ser um constituinte de pomadas usadas para queimaduras, então ele tem sido usado mais de
maneira tópica devido à grande incidência de efeitos colaterais.
- O CLORANFENICOL, como todos os representantes dessa aula, atua inibindo a síntese proteica, mas
diferente da tetraciclina, ele atua mais como o macrolídeo e a clindamicina. Todos esses fármacos têm
um sítio de ação muito próximo, eles atuam se ligando na subunidade 50S do ribossomo, que é a
subunidade maior, então, eles acabam inibindo a ligação do RNAt, entretanto, o problema dessa
molécula, é que ele também pode inibir a síntese de proteínas nas células dos mamíferos eucariontes,
provavelmente pelo fato de que esse ribossomo mitocondrial se assemelhe ao nosso, então a gente não
tem uma toxicidade seletiva com esse medicamento, por isso tem essa questão dos efeitos colaterais. As
células eritropoieticas são muito sensíveis à ação do CLORANFENICOL, então, um dos efeitos
potencialmente fatais e danosos do CLORANFENICOL é a ANEMIA APLÁSICA.
- Em relação à distribuição, o CLORANFENICOL tem ampla distribuição pelos líquidos corporais, ele
atinge uma concentração bem efetiva no liquido cefalorraquidiano, com ou sem meningite, então não é
necessário o processo inflamatório para que esse fármaco tenha penetração. Ele pode, inclusive, se
acumular no SNC, ele é encontrado na bile, no leite, no liquido placentário, humor aquoso, então, ele
tem uma distribuição corporal bem efetiva, e uma penetrabilidade nos tecidos muito alta.
- A principal via de eliminação do CLORANFENICOL é HEPÁTICA, e depois que esse fármaco é
metabolizado, tanto os metabólitos quanto o próprio CLORANFENICOL ativo é excretado na urina depois
da filtração e secreção. Em paciente com CIRROSE ou algum comprometimento de função hepática,
obviamente eles têm uma diminuição da atividade de depuração, então, é necessário ajuste de dose se
esse paciente tem problema hepático, tendo em vista que é um fármaco que tem esse metabolismo.
- A meia vida dele tá correlacionada diretamente com sua ligação em proteínas plasmáticas, a gente tem
uma ligação alta, cerca de 50% das moléculas circulantes se ligam a proteínas, então, obviamente, se
paciente tiver algum problema hepático ou é um recém nascido, é necessário ajustar dose por conta
disso, se não a gente aumenta a fração de fármaco livre pela diminuição das proteínas plasmáticas.
- Entretanto, se o paciente tiver insuficiência renal, a gente não tem uma diminuição, não tem
necessidade de ajuste de dose, nem se o paciente fizer hemodiálise, entretanto, a dosagem do
CLORANFENICOL, se ela for reduzida devido à presença de cirrose, a depuração por hemodiálise pode
ser aumentada, e aí a gente pode ter que aumentar a dose para ajustar o paciente que é cirrótico nesse
caso.
- O uso do CLORANFENICOL deve se limitar à infecção para a qual os benefícios do uso desse
antimicrobiano superem o risco de toxicidade que é bem grande com esse medicamento, e
principalmente, escolher apenas o CLORANFENICOL quando a gente não tem outro agente
antimicrobiano efetivo para aquele MO que a gente quer tratar, e isso é bem difícil de acontecer. Então,
ele acaba tendo uma utilização bem restrita, por exemplo, para o tratamento da FEBRE TIFOIDE
causada pela SALMONELLA TIFI, normalmente pode ser usado o CLORANFENICOL, entretanto, a gente
sabe que a CEFALOSPORINA de terceira geração tem espectro bom para gram negativa, sobretudo
enterobactérias, e as QUINOLONAS são antimicrobianos excelentes para pegar bacilos gram negativos,
acabam sendo os fármacos de escolha par ao tratamento da FEBRE TIFOIDE causada pela Salmonella
tifi, tendo em vista que são menos tóxicos. Em relação à MENINGITE BACTERIANA, várias bactérias
podem causar, normalmente essas bactérias a CEFALOSPORINA DE TERCEIRA GERAÇÃO também
pegam bem esse grupo de bactérias, e acabam sendo usados, mas dependendo se o paciente tem alergia
ao betalactâmico, ou a alguma reação adversa aos beta, o CLORANFENICOL surge como alternativa

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terapêutica, mas não é a primeira escolha, é uma situação rara em que o cloranfenicol vai ser usado,
tipo quando é causada pelo pneumococo streptococos pneumoneae.
- A gente também tem a doença por ricketsia, que em geral as TETRACICLINAS constituem os fármacos
preferidos para o tratamento da infecção por essa bactéria, então, o CLORANFENICOL também acaba
não sendo usado. Entretanto, se o paciente for alérgico à TETRACICLINA, ou aqueles pacientes que têm
redução da função renal, mulher grávida, criança menor que 8 anos de idade que necessita de ciclos
prolongados e repetidos dessa terapia, o cloranfenicol pode ser o fármaco de escolha.
- Quando a gente fala do MECANISMO DE AÇÃO DO CLORANFENICOL, ele inibe síntese proteica, mas
dentro desse mecanismo de ação dele, tá especificamente a inibição de uma enzima PIPETIDIL
TRANSFERASE RIBOSSOMICA, essa enzima tem similaridade com os eucariontes, então, grande parte
dos efeitos colaterais que vamos começar a ver agora, são devido a esse mecanismo de ação do
CLORANFENICOL. A gente tem reações de hipersensibilidade, embora sejam relativamente incomuns
com CLORANFENICOL, é mais comum com os beta, penicilinas sobretudo, mas as pessoas podem ter
reação alérgica ao cloranfenicol, e aí ele vai ter todas as manifestações, desde uma reação tópica a uma
reação sistêmica, inclusive a pessoa pode ter febre, devido ao quadro de hipersensibilidade, pode
apresentar até angioedema {que é uma complicação mais rara}, ele pode ter essa reação, não é comum
a hipersensibilidade quando a gente fala de CLORANFENICOL, inclusive é uma alternativa interessante
para ser usado, mas tem a chance desse efeito colateral.
- Outro possível efeito, sobretudo na administração oral dessa substância são os efeitos
gastrointestinais, como NÁUSEAS, VÔMITO, PALADAR DESAGRADAVEL, DIARREIA, IRRITAÇÃO
PERINEAL, VISÃO EMBAÇADA, PARESTESIAS, e os tecidos que apresentam elevada taxa de consumo
de O2 podem ser mais susceptíveis a essa reação irritante do cloranfenicol. A gente tem quadros de
encefalopatia, cardiomiopatia, associado ao uso dessa substância.
- Outro efeito bem relevante é a questão da toxicidade HEMATOLOGICA, que é um dos efeitos adversos
mais importantes observados com o uso do CLORANFENICOL, e, claro, quando a gente fala de
toxicidade hematológica, é um efeito observado a nível de MEDULA ÓSSEA. O cloranfenicol vai afetar o
sistema hematopoetico de duas maneiras: primeiro, pelo efeito tóxico relacionado com a dose, e aí ele
se manifesta com anemia, leucopenia, trombocitopenia, que pode gerar anemia aplásica e pancitopenia
fatal {todas as células sanguíneas deixam de ser produzidas, e a pessoa pode morrer}. Essa pancitopenia
acontece mais comumente em pessoas submetidas a terapias prolongadas e de repetição, então claro
que pela gravidade desse efeito colateral, isso deve ser evitado. A taxa de mortalidade é elevada quando
a egtne tem essa aplasia de medula completa, mas dentre os efeitos hematológicos mais comumente
observados a gente tem a anemia aplásica, que é a maior parte dessas alterações hematológicas que o
paciente pode apresentar com o uso do cloranfenicol, e aí ele pode ter anemia aplásica, agranulocitose,
então a gente tem essa toxicidade hematológica associada ao uso do cloranfenicol.
- É importante a gente falar que o risco de o paciente ter anemia aplásica NÃO CONTRAINDICA O USO
DO CLORANFENICOL na situação em que o cloranfenicol puder salvar a vida do paciente. Mas, no geral,
se a gente tem outras alternativas terapêuticas, outros antimicrobianos que peguem aquele grupo de
MO que o cloranfenicol pega, eles são preferidos, até pela menor incidência de efeitos colaterais.
- A gente também tem a SUPRESSÃO ERITROIDE, que é REVERSÍVEL, como eu falei, a toxicidade
hematológica se dá de duas maneiras, ou daquela maneira mais abrupta e grave da anemia aplásica e
pancitopenia, ou a gente tem a SUPRESSÃO ERITROIDE, que é reversível, tá relacionada com a dose, é
um pouco mais branda, sobretudo porque o cloranfenicol consegue se incorporar no ferro da
hemoglobina, e aí pode levar à leucopenia, trombocitopenia também.
- Outra questão importante em relação a essa toxicidade hematológica é que quando o
CLORANFENICOL é administrado em uma pessoa que já tem doença HEPÁTICA, a chance de ele evoluir
para DEPRESSÃO DE ERITRÓCITOS é muito grande. Então, obviamente, deve ser evitada a
administração desse medicamento para esse grupo de pacientes.

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- Outra questão, falando agora do último efeito colateral relevante dentro do CLORANFENICOL, é que
os RECEM NASCIDOS, particularmente os PREMATUROS, eles desenvolvem um quadro grave com o
uso do cloranfenicol, que é denominado a SÍNDROME DO BEBÊ CINZENTO. Ele vai ser observado
sobretudo quando esse bebê for exposto a doses excessivas do CLORANFENICOL. Em geral, essa
síndrome vai surgir de 2 a 9 dias depois do início do tratamento, nas primeiras 24 horas o bebê começa
a vomitar, recusa mamar, tem respiração dificultada, distensão abdominal, começa a evoluir para
cianose, a pele começa a ficar com uma coloração esverdeada. Todas as crianças vão ter uma
agudização/agravamento nas primeiras 24 HORAS depois que ele começa a manifestar os sintomas. O
RN já em imaturidade hepática, ele não consegue metabolizar com eficiência a maior parte das
substâncias dadas exogenamente, então, obviamente é muito mais propício desenvolver efeito colateral
com essa medicação. Então, nas primeiras 24 horas o bebê adquire uma cor cinzenta, fica mole, tem
hipotermia. Essa característica cinza da pele acaba sendo observada em pacientes adultos também,
quando são expostos à superdosagem do fármaco, só que claro que no bebê isso é muito mais comum
por causa da imaturidade hepática. E aí, quase 50% dos bebês morrem depois de dois dias que esses
sintomas aparecem, mas aqueles que conseguem se recuperar e evoluir bem, eles não têm nenhuma
sequela depois.
- Por que que eles podem ter essa toxicidade? Primeiro, porque por essa imaturidade hepática, eles não
conseguem fazer aquela reação de fase II {que é a conjugação, adição de um grupamento que vai tornar
a molécula do fármaco mais polar}, se ele não consegue conjugar, não consegue transformar esse
fármaco mais polar, ele também não consegue eliminar. Já que ele não consegue eliminar, o fármaco
tende a ficar mais retido, e o bebê fica mais susceptível ao desenvolvimento desse efeito colateral tão
grave, que é a síndrome do bebê cinzento.
- Por fim, para terminar o CLORANFENICOL, vamos falar de INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA. Ele atua
inibindo algumas enzimas do citocromo P450, especificamente a CYP3A4 e CYP2C9, e aí vai ter interação
com todos os medicamentos que são metabolizados por esse sistema enzimático, então, VARFARINA,
FENITOÍNA, alguns anti-retrovirais, a CLORPOPAMIDA, TOBUTAMIDA, então, podem apresentar
sobretudo uma diminuição do metabolismo dessas substâncias. Já quando ele é administrado junto
com FENOBARBITAL, e RIFAMPICINA, o CLORANFENICOL acaba induzindo a CYP que metabolizam
essas substâncias, e aí encurta um pouco a ação.
- Por fim, vamos falar da CLINDAMICINA, que é uma LINCOSAMIDA, que é um antimicrobiano que,
assim como os outros, atua inibindo síntese proteica, entretanto, a atividade chave mesmo da
CLINDAMICINA é para MO ANAERÓBIOS. A gente tem uma grande atividade dela, ela pega também
pneumococo, bactérias gram positivas, pyogenes, viridans, algumas cepas de staphylo também,
entretanto, a grande utilização da clindamicina é em relação às bactérias anaeróbias, especialmente
BACTEROIDES FRAGILIS, que tá muito envolvido em infecções abdominais por anaeróbios, e ela acaba
sendo mais ativa contra essas bactérias anaeróbias do que a ERITROMICINA e CLARITROMICINA.
- Entretanto, a gente tem uma questão de resistência microbiana a essa molécula, por isso ela é muito
pouco utilizada, a gente tem algumas cepas do clostridium sendo bem resistentes a ela, algumas cepas
inclusive de bacteroides também podem ser resistentes.
- Com relação aos MO atípicos, e alguns parasitas, o Mycobateria pneumoneae, clamídia, normalmente
são resistentes, então, a gente tem uma grande resistência ao uso da clindamicina.
- O mecanismo de ação dela, ela se liga à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, e vai suprimir a
síntese proteica. A gente tem três fármacos que fazem essa inibição, a CLINDAMICINA, ERITROMICINA
{macrolideos} e CLORANFENICOL. Eles não têm uma estrutura química relacionada, por isso são
classes diferentes, mas os três vão atuar em um local bem próximo dessa subunidade 50S, então, a
gente pode ter interação medicamentosa no sentido de um inibir a função do outro. Então, não tem
indicação clinica para o uso dessas substâncias em conjunto, tendo em vista essa possibilidade de
interação medicamentosa.

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- Em relação aos aspectos farmacocinéticos, a clindamicina tem uma absorção quase completa depois
da administração oral, o alimento não interfere na absorção da clindamicina. A gente tem uma
preparação na forma de palmitado de clindamicina sobretudo para uso pediátrico, e é um profarmaco,
então, tem a formação de ester e fosfato de clindamicina, que pode ser usado sobretudo por via
parenteral. A clindamicina se distribui em muitos tecidos, nos líquidos corporais, incluindo osso,
entretanto, a gente não tem uma concentração significativa no liquido cefalorraquidiano, mesmo se o
paciente tiver quadros de meningite. O fármaco atravessa a placenta, se acumula em leucócito e
polimorfo, bem similar ao que falamos com a azitromicina, e uma questão importante do uso da
CLINDAMICINA especificamente, é que a gente consegue ter, apesar de ele não penetrar no SNC, a gente
consegue ter uma concentração suficiente para tratar a TOXOPLASMOSE CEREBRAL. Lembrar do ciclo
de vida do toxoplasma, normalmente ele fica na forma de cisto, mas ele pode acabar se desenvolvendo
e gerando alguns danos neurológicos e oculares, então é importante saber que a clindamicina consegue
penetrar e ser ativa contra o TOXOPLASMA.
- Em relação aos EFEITOS COLATERAIS, a gente tem DISTURBIOS GASTROINTESTINAIS, sobretudo
diarreia, náusea, vômito, a incidência de COLITE PSEUDOMEMBRANOSA pelo uso de CLINDAMICINA
é alta {lembrar que a colite é um quadro de placa branca e amarela na mucosa do colon, essa síndrome
pode ser fatal, diarreia aquosa, febre, aumento na contagem de leucócitos, e o tratamento da colite é a
interrupção do fármaco juntamente com a administração ou do METRONIDAZOL, e VANCOMICINA}.
Tem outros efeitos em relação a efeitos cutâneos, hipersensibilidade, mas é pouco frequente comparado
com os outros, sobretudo mais observado em paciente que tem algum grau de imunossupressão, como
HIV. A gente tem eritema multiforme, como a síndrome de steve Johnson, aumento da AST e ALT,
reações anafiláticas. Se a administração for intravenosa, também pode gerar tromboflebite.
- E quando a gente fala de INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA, eles podem potencializar o efeito de alguns
bloqueadores neuromusculares também.
- Para terminar, vamos falar da INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA da CLINDAMICINA, já falamos que ela
interage com bloqueadores neuromusculares, alguns anestésicos hidro-carbonatos também,
inalatórios. Os fármacos antidiarreicos ela pode promover efeito antagônico, porque a clindamicina pode
promover a diarreia e o antidiarreico inibe esse processo. O CLORANFENICOL e a ERITROMICINA, pela
proximidade de sítio de ação. E ela é fisicamente incompatível com a AMPICILINA, então, se você
combinar na mesma solução, elas podem inativar uma a outra, tem que fazer um intervalo de duas
horas de administração de um para o outro. A FENITOÍNA, BARBITÚRICO, AMINOFILINA, GLUCONATO
DE CÁLCIO E MAGNÉSIO não devem ser administrados conjuntamente com a CLINDAMICINA, então,
quando o paciente fizer uso de qualquer uma dessas substâncias e for fazer uso de clindamicina, deve
ser orientado esse intervalo de administração dessas duas substâncias.