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Antibióticos
O primeiro antibiótico foi a penicilina, onde Fleming percebeu que ao redor de um fungo não
houve o crescimento bacteriano, concluindo que o fungo produz alguma coisa que não permite
o crescimento delas. Vale ressaltar que faz mais de 20 anos que nenhum antibiótico é criado,
isto é, com um novo mecanismo de ação, isso é preocupante pois ajuda na resistência
bacteriana.
Toxicidade seletiva o antibiótico também pode agir no hospedeiro, porém o ATB ideal
seria aquele que possui maior toxicidade seletiva para a bactéria, isto é age
diretamente/exclusivamente na bactéria sem nenhum dano ao hospedeiro levando então a
morte bacteriana.
A inibição da formação da parede celular das bactérias faz com que ela fique com a parede
mais sensível, ela irá formar uma estrutura chamada esferoblasto, no caso das gram positivas.
OBS: esse ATB é mais eficaz nas gram positivas pela quantidade de PPG que elas possuem.
β-lactâmicos é o maior grupo de ATB inibidores de síntese de parede celular. Se refere a
um grupo que engloba mais de 50 antibióticos quimicamente relacionados. Todos apresentam
o anel lactâmico, chamado de núcleo. As moléculas de Penicilina se diferenciam pelas cadeias
laterais conectadas ao núcleo que conferem propriedades diferentes a esses ATB
Ex:. diferentes formas de administração desses antibióticos e sua distribuição pelo corpo,
podendo ser administrado de forma oral, endovenosa, sub-cutânea, ou se o antibiótico age
melhor na garganta ou no sistema digestório(propriedades farmacológicas).
Há diferentes grupos de β-lactâmicos, que possuem os mesmos mecanismos de ação mas
diferem na toxicidade propriedades farmacológicas, farmacocinéticas e etc. .
As gerações correspondem a alterações em propriedades farmacológicas. E todos os ATBs
beta lactâmicos possuem uma sistemática em sua nomenclatura.
Penicilina= sufixo lina
Cefalosporina= prefixo cefa
Mecanismo de ação dos antibióticos não inibidores das proteinas ligadoras de penicilinas
(PLP)
Vancomicina
-liga-se a um aminoácido final de Alanina da cadeia de aminoácidos, impedindo que a PLP
consiga se ligar para realizar a ligação cruzadas entre os diferentes aminoácidos, evitando a
formação da parede, isso leva a lise bacteriana.
OBS: possui atividade restrita a gram +. Estudos indicam que seu tamanho impede a sua
entrada pelos poros das bactérias gram -.
Bactracina
-Impede que os “blocos” (os n-acetilglicosamina e n-acetilmuramico) de polissacarídeo sejam
levados para fora do citoplasma, inibindo a formação da fita, não sendo exteriorizados,
levando a morte bacteriana. Ela se liga ao Bactropenol, que é responsável em fazer esse
transporte dos monômeros. A bactracina tem grande afinidade pelo bactropenol
OBS: é muito utilizada como cremes por sua elevada ação utópica.
Isoniazida
-Responsável por inibir a síntese de ácidos graxos especiais exclusivo das M. tuberculosis
- A parede celular dos membros do gênero Mycobacterium difere da parede celular da maioria
das outras bactérias. Ela incorpora ácidos micólicos, que são um fator essencial em suas
propriedades de coloração, fazendo que seja ácido resistente. O ATB tem seu efeito principal a
inibição da síntese de ácido micólico.
Aminoglicosídeos
-Possuem em comum dois ou mais açucares unidos por uma ligação glicosídica ao núcleo da
hexose. São ativos principalmente em gram negativas aeróbias.
-Eles interagem na subunidade 30S do ribossomo( na elongação) bacteriano, essa interação faz
com que a chance de erros na elongação da proteína aumente. Como consequência é maior a
probabilidade da tradução da perda de função de proteínas essenciais a membrana bacteriana,
resultando em sua morte.
Tetraciclina
-Faz parte de um grupo de ATBs de amplo espectro, que interferem na ligação do tRNA,
carreando aminoácidos específicos, a porção 30S do ribossomo 70S procariótico, o que
previne a adição de aminoácidos a as cadeias nascentes de polipeptideos(elongação)
Linezolida(oxalidinona)
-Só é utilizada em casos extremos de resistência bacteriana perante a outros ATBS.
-Ela ocupa a posição A do ribossomo. Consequentemente não deixa formar o complexo
70S(essencial para o processo de transcrição), que inicia síntese proteica a partir da
subunidade 23S da subunidade 50S
OBS: seu uso é restrito, restringe-se apenas as bactérias gram positivas!!!
Resistência bacteriana.
Parte 1: Como ocorre, disseminação, natureza e transferência de resistência bacteriana.???
Como a resistência acontece?
-Há a infecção bacteriana, onde há milhões de bactérias, cerca de 99% dessas bactérias são
sensíveis aos antibióticos, mas 1% são naturalmente resistentes a eles, através de mutação que
ocorre na bactéria levando a resistência. O uso de antibiótico elimina as bactérias sensíveis e
possibilita então o crescimento bacteriano das bactérias resistentes, passando para as células
filhas, de forma vertical, ou passando de forma horizontal para outras células, o gene
responsável pela resistência enquanto o antibiótico elimina as bactérias sensíveis
-Portanto, dizemos que o antibiótico faz uma pressão seletiva, levando a seleção de bactérias
resistentes. A disseminação então ocorre através de duas situações: do meio em que vivemos
(alimentação) e contato de indivíduos onde: o indivíduo carrega essas bactérias resistes, de
forma assintomática, e quando ele tem alguma doença por outro motivo, ele transporta
bactérias para o hospital, passando para enfermeiros e superfícies do hospital, que irá ser
passado para outras pessoas, levando a disseminação.
-A disseminação pode ser feita através de alimentos também, onde animais com bactérias
resistentes que permanecem em sua carne, sendo malcozida ou malpassada, disseminando
através da alimentação. Isso ocorre por água contaminada com bactéria resistente que podem
irrigar plantações, e contaminá-las assim como pode nos contaminar ou contaminar animais.
Qual a natureza da resistência?
Resistência natural ou intrínseca quando isso ocorre de forma natural e é uma
característica da bactéria. Ela já nasceu com essa resistência.
Resistência adquirida quando é transferida de bactéria a bactéria, por mecanismos
genéticos, como por conjugação, transformação ou transdução, de transferência de material
genético, surgindo numa população bacteriana amostras que não sofrem mais a ação do
antibiótico.
Parte 2: Compreendendo os mecanismos envolvendo a resistência da bactéria
O antibiótico para ser eficiente deve ser capaz de permear a membrana da célula bacteriana,
devendo interagir com o alvo de modo a inibir sua função levando a morte bacteriana. Ele
deve se esquivar das bombas de efluxos (que são bombas que jogam toxinas ou produtos
metabólicos de dentro para fora da célula) e das enzimas que podem degradar o antibiótico. As
bactérias por outro lado podem produzir mecanismos dificultando cada uma das coisas que o
antibiótico pode fazer, sendo elas:
-diminuir a permeabilidade da membrana
-alteração estrutural do alvo
-aumento da expressão de bombas de efluxo
-produzindo enzimas que modificam a molécula tornando-a inativa.
Alteração na membrana externa
-A bactéria pode reduzir a quantidade de porinas (proteína a qual permite que o antibiótico
entre, e também permite a entrada de substâncias essenciais para as células), diminuindo a
quantidade de antibiótico dentro da célula uma vez que há menos porta de entradas. Isso só
ocorre em gram - que é a única que possui porinas. Por outro lado pode ser maléfico para a
bactéria pois, por mais que diminua a entrada de atb, diminuir essa proteína diminui a entrada
de nutrientes também.
Alteração do sitio alvo
- A bactéria pode causar uma alteração do sítio do alvo, mudando a estrutura conformacional
da proteína alvo, fazendo com que o antibiótico não consiga se ligar a ela, inibindo sua
atividade. Por outro lado, essa mudança na conformação leva a uma redução da atividade da
proteína. Exemplo: rifampicina: ela é um atb que inibe a síntese de RNAm, inibindo a
transcrição. Então a bactéria causa uma mutação pontual: muda bases nitrogenadas por outras,
levando a uma mudança estrutural impedindo que o atb se ligue no sítio ativo dela, e fazendo
com que, por mais que modificada, a proteína ainda tenha sua função, mesmo que reduzida.
*
- A bactéria pode aumentar o número de bomba de efluxo (proteinas na membrana que atuam
como transportadores, responsáveis pela extrusão de moléculas nocivas a bactéria do meio
intra para o extracelular), ou gerar uma mutação na bomba que melhora sua função e o
antibiótico assim que entra na célula, é logo secretado para a fora, não chegando ao seu alvo.
Degradação enzimática
- A bactéria também pode produzir enzimas capazes de alterar a conformação do antibiótico
ou destruí-lo.
Parte 3: mecanismo de resistência desenvolvidas pelas classes dos ATBs.
-Resistência aos β-lactâmicos As bactérias podem produzir enzimas capazes de destruir os
anéis comuns das β-lactâmicos, através das enzimas β-lactamase (exemplo: peniciclase,
cefalosporinase).
Os β-lactamicos entram mais facilmente em gram + do que em gram -, pois as gram + tem a
parede celular mais exposta, devido a ausência de membrana externa, e portanto, as β-
lactâmicos penetram mais facilmente nas gram +. E as gram – tem o espaço periplasmático
onde há a presença de β-lactamases que foram liberadas, podendo alcançar maiores
concentrações, já nas gram + essas enzimas são liberadas no espaço extracelular e, então, são
menos ativas do que as produzidas pelas gram -.
Logo, os β-lactamicos são menos eficazes em gram -. A bactéria pode produzir β-lactamase
para 3 dos 4 atbs (penicilina, cefalosporina e monobactâmicas), uma única bactéria consegue
produzir. Então o uso errado e exagerado do antibiótico pode levar então a resistência ao
quarto antibiótico, o carbapenens. Surge então a enzima KPC que tem resistência aos 4
antibióticos.
- No entanto, algumas substâncias são usadas em conjuntos com os ATBs, são as inibidoras
das beta-lactamases, elas atuam com o mecanismo de inibição competitiva
OBS: existem classes funcionais de beta-lactamases que não são inibidas, New Delhi
Metallo-Beta-Lactamase (NDM), que são resistentes aos outros três ATBs, menos os
monobactâmicos.
OBS: Os inibidores de β-lactamases não são usualmente utilizados para ESBL ou KPC. São
mais indicados para bactérias produtoras de β-lactamases de espectro curto!!!
Resistência aos macrolídeos (inibem a síntese de proteína)Resistência por alteração da
molécula alvo, mediada por transposons via conjugação. A bactéria muda a conformação do
ribossomo que é o alvo desse antibiótico, a subunidade 50s, impedindo que o antibiótico se
ligue no sítio de ação. Há o aumento da expressão de bomba de efluxo, levando a um maior
efluxo desse atb.
Resistência as fluoroquinolonasA bactéria, para se tornar resistente a esse atb, altera a
conformação das topoisomerases II ou IV (molécula alvo) impedindo que o antibiótico se
ligue a ela.
Exemplo: Ioniazida (anti-tuberculose) é um profarmaco, isto é, é uma molécula que precisa
ser ativada através de enzimas na bactéria e o produto formado então é o farmáco. A ioniazida
entra na célula e através da ação da enzima catalase (presente nas bactérias) é ativado
formando o ácido isonicotínico, ele então se liga ao NAD+ formando uma espécie adulta, essa
espécie se liga a uma enzima que participa da síntese da parede celular, inibindo então a sua
síntese. Para contornar essa situação a bactéria pode aumentar a concentração do alvo,
existindo mais alvo e menos ATB, alterar a conformação do alvo diminuindo a afinidade pelo
ATB adulto, ou deixa de produzir a enzima catalase, que é usada por elas para degradar
produtos tóxicos proveniente do uso do oxigênio, como o peróxido; então a bactéria, através
de um mecanismo compensatório, produz outra enzima com função homologa a da catalase
mas que não é capaz de se ligar a ioniazida, não tornando-a ativa.
Resistência a Vacomicina(inibidor de síntese de parede) Quando resistente, a bactéria
por mutação modifica a região terminal para d-alanil-d-lactato no qual a vancomicina não
reconhece e a ligação cruzada é então estabelecida. Relembrando, o ATB atua no aminoácido
terminal e impede a ligação cruzada da PLP.
Resistência a Bacitracina(ligação com o bactropenol-inibição do transporte de
NAG/NAM) diferentes espécies bacterianas possuem diferentes genes codificados por
tranposons ou plasmídeos que conferem o aumento na expressão de bombas de efluxo da
família ABC.
Resistência a Rifamicina a bactéria, com modificações pontuais altera a conformação da
enzima, deixando de ser o alvo do ATB. A alteração pode ser de um aminoácido, desde que
mantenha a sua atividade.
Como escolher o melhor antibiótico?
1)O antibiótico deve ter alta toxicidade seletiva, isto é, ser tóxico/prejudicial para as bactérias,
porém para o humano não, sendo então seletiva para a bactéria. Se falarmos que um
medicamento é tóxico, dizemos que ele é tóxico para o humano, se falarmos que ele tem alta
toxicidade seletiva, ele é muito tóxico para a bactéria, mas pouco tóxico para o humano.
2)Espectro de ação do antibiótico Os antibióticos agem sobre determinadas espécies
bacterianas, por exemplo, um atb X age somente em uma determina espécie bacteriana, como
a E. colli, já o atb Y age nas gram -, e temos também o atb Z que age nas gram + e nas -.
Dizemos então que o antibiótico X tem um espectro estrito/curto/específico, e temos como
exemplo a ioniazida que age somente nas micobactérias, o antibiótico Y tem um espectro de
ação moderado, como por exemplo a penicilina que age em poucas gram – e nas gram +, e por
fim o atb Z tem um espectro amplo, como a tetraciclina, que age nas gram + e nas gram -. Ao
escolher um antibiótico é melhor escolher um de espectro curto, pois ele não afeta a flora
normal do nosso corpo, enquanto o amplo age na nossa flora bacteriana normal, acabando por
selecionar bactérias resistentes no corpo humano, aumentando a taxa de resistência bacteriana
ao antibiótico amplo.
1. Bactericidas x Bacteriostático
Bactericidas, eles levam a morte das bactérias, como os β-lactamases; já os bacteriostático
não eliminam totalmente as bactérias, apenas impede a multiplicação delas, tornando seu
número constante, como as sulfonamidas e trimetropim.
Quando se escolher, o melhor é o Bacteriostático, pois ele segura o processo infeccioso
(impede o crescimento bacteriano), permitindo que o próprio sistema imune elimine as
bactérias. O bactericida deve ser administrado em pessoas com sistema imune deprimido.
Entre isso, deve escolher também aquele antibiótico que atue no local que queremos no
corpo, atingindo melhor o alvo, com biodisponibilidade. Por exemplo: há medicamentos
que atuam melhor no intestino, há medicamentos que atuam melhor na garganta, e isso
deve ser avaliado.
Quanto maior a área acima da AAC, melhor é a farmacocinética, e portanto, mais tempo o
antibiótico fica no sítio infeccioso e conseguindo eliminar 90% ou mais das bactérias.
Quando essa área é muito pequena, menos tempo ele fica no sítio, menos tempo ele tem
para eliminar bactéria, e mais vezes o antibiótico deve ser administrado. Quanto maior a
dose do medicamento, maior será a concentração máxima, mas isso não quer dizer que ele
fica ou não mais tempo no sítio ativo, e acima do CIM. Quando a dose é menor ela não
atinge o CIM, e então é capaz de eliminar bactérias apenas sensíveis, fazendo uma pressão
seletiva, e aumentando a taxa de bactérias resistentes.
Parte 3: antibioticoterapia.
Há três tipos de terapias com os antibióticos, a terapia empírica, a profilática e a
guiada, onde:
Terapia empíricaÉ quando não se sabe o agente infeccioso, e então deve-se escolher
um antibiótico de espectro estreito para o possível agente causador com base em
experiências no possível diagnóstico clínico, com menor potencial tóxico ou alergênico,
recomendado em casos graves, o alvo é incerto. Isso deve ser usado para apenas casos
graves que exigem medidas de emergência.
Exemplo: Sabe-se que a infecção no trato respiratório superior é causada normalmente por
bactérias específicas, então de forma empírica é indicado um antibiótico que atinja as
bactérias que normalmente causam infecção no TRS. Outro exemplo é: sabe-se que a
infecção de urina acontece normalmente por bactérias que são normais da flora bacteriana,
mas não na bexiga, e normalmente é por e. colli, então de forma rápida é administrado um
remédio que age sobre a E. colli.
Terapia profiláticaé usada normalmente antes de uma cirurgia, com o intuito de evitar
que algo acontece e todas as bactérias são alvos. É usado para a redução de microbiota
normal a fim de reduzir o impacto clínico das infecções em sítios cirúrgicos.
Exemplos: nós temos bactérias que são boas para gente na boca, mas ao caírem na corrente
sanguínea, pode atingir órgãos e, como ela não é uma bactéria normal lá, ela pode se tornar
patógena, e essa transição da bactéria na boca ocorre através do corte que foi usado para
cirurgia, como na retirada de um dente. Então escolhe um bactericida de espectro
moderado a estrito, que atinja o sítio operatório. Deve permanecer por mais tempo na
corrente sanguínea, ter uma meia vida prolongada e atingir rápidos picos de concentração
plasmática. Deve ser administrado previamente a cirurgia potencialmente contaminantes
(realizadas em tecidos colonizados por flora bacteriana pouco numerosa ou em tecidos de
difícil descontaminação) e não em cirurgias limpas (realizadas em tecidos estéreis, como a
endovascular). Escolhe antibióticos que atinja a microbiota do sítio operatório,
preferencialmente endovenoso, com rápida absorção e meia-vida prolongada, baixa
toxicidade e resistência.
Terapia guiadaé quando sabe o microrganismo causador da doença, e ele é identificado
através de testes laboratoriais, e então escolhe o melhor antibiótico contra esse
microrganismo.
Diagnóstico Microbiológico
O que é e qual importância do diagnóstico?
¨O diagnóstico microbiológico envolve o estudo de espécimes coletados de pacientes com
suspeita de infecção. O resultado final é um relatório que deve auxiliar o clínico a obter um
diagnóstico definitivo e uma decisão sobre a terapia antimicrobiana (Terapia guiada).”
-Ele é importante pois evita a terapia á cegas, direcionando o tratamento de maneira
correta, para evitar possíveis erros
Ciclo Diagnóstico
Inicia com a coleta da amostra microbiológica, e através de análise laboratorial, o clínico
recebe o relatório laboratorial e usa a informação para conduzir a situação.
Presuntivo É a suposição de que se tem por positivo até que se prove o contrário, e é um
diagnóstico rápido.
Tradicional(ou confirmatório) é um diagnóstico confirmatório, quando confirma o
diagnóstico presuntivo.
Biologia molecular: é o uso do PCR.
Métodos de diagnósticos:
Bacterioscopia que é o exame direto da amostra clínica ou isolado bacteriano através de
sua característica de coloração, morfológicas ou de agrupamento, em microscópio.
Exemplos reais:
O liquido cefalorraquidiano é um liquido estéril, isto é, não há a presença de nenhum
microrganismo, mas supondo que haja uma infecção e não se sabe se é por vírus,
fungos ou bactérias.
-Ao fazer uma punção do LCR que é um liquido estéril e houver turbidez podemos supor
que há uma infecção bacteriana, pois o vírus não forma turbidez na solução, se for límpido
pode não ser nada, como pode ser uma infecção por vírus, e o fungo fica no meio termo.
-Ao analisar o LCR e observar uma glicose mais baixa que o normal, pode ser uma
infecção por bactérias ou fungos, pois eles usam glicose como fonte de energia, caso a
glicemia estivesse em níveis normais, seria viral pois ele não é um organismo vivo e
portanto não consome energia.
-Sabe-se também que: altas concentrações de leucócitos ou de segmentados (neutrófilos)
que estão relacionados com a infecção bacteriana , ou por fungos, mas é um processo que
tem resposta imunológica mais lento e não estaria em alta concentrações. Que altas
concentrações de linfócitos indicam infecção viral e altas concentrações de eosinófilos
indica infecção por parasita ou processos alérgicos. Como o exame deu altas
concentrações de neutrófilos, é uma infecção por bactérias. Em um exame microscópico
encontrou a presença de diplococos gram – intra e extra celulares, mais neutrófilos e sabe
que isso é característico da espécie N. meningitides, e através disso faz-se um diagnóstico
Presuntivo.
-Para um diagnóstico tradicional, isto é, confirmatório, é necessário fazer o cultivo das
bactérias encontradas no LCR, e sabe que a N. meningitides é uma bactéria fastidiosa
(exigente) e faz o uso então do meio de cultura ágar sangue, que há grandes quantidades de
nutrientes, poderia ser feito o meio MacConkey, que é um meio que é seletivo e favorece o
crescimento de gram-, mas como as bactérias estavam presentes em um meio estéril, e só
havia a presença dela, não é necessário isolá-la. Junto com esse meio de cultura é possível
observar a qual antibiótico a bactéria é resistente. E através do meio de cultura é possível
realizar o PCR e ter a confirmação da espécie causadora da doença.
OBS: N. meningitides é uma bactéria capinofilica, que precisa de CO2 para o seu
crescimento
Microbioma humano
-São microrganismos que fazem parte do nosso organismo, vivendo dentro e sobre nosso
corpo, que contribuem na manutenção do nosso sistema imunológico e digestão de
alimentos e produção de substâncias. É a flora microbiana que beneficia o homem através
de diferentes mecanismos de forma mutualista, onde o benefício é para ambos.
OBS: gênero de bactérias que comumente fazem parte da microbiota do ser humano, e são
benéficas- Bifidobacterium e Lactobacillus
-Elas podem ser residentes (que são encontradas com regularidade em determinada idade e
área de superfície, sendo perturbada e recompõe-se com facilidade) ou transitória (que são
microrganismos não patogênicos ou potencialmente podem ser, que permanecem na pele
ou na mucosa por horas, dias ou semanas, que são provenientes do meio externos,
facilmente eliminados com o uso de antissépticos e não são nossas floras normais).
-Sabe-se que o feto é estéril e a colonização começa “a partir do parto”, isso era o que se
pensava, pois experimentos provaram que o feto já vem colonizados com a microbiota da
mãe, e o processo de amamentação com leite materno também auxilia na formação da
microbiota, além de fornecer anticorpos. O parto normal também influencia na colonização
bacteriana no feto !!!
OBS: no parto normal há predominância do gênero de Lactobacillus, que são muito
importante para o ser humano, pois é uma das principais bactérias da flora bacteriana
normal.
Fatores que contribuem para a variação da microbioma (microbiota normal).
-Sexo, idade e local do corpo. O clima e a localização geográfica a qual o ser humano está
inserido. O sistema imunológico, genótipo do hospedeiro, alimentação, estilo de vida e
patobiologia do hospedeiro (a microbiota de quem tem diabetes é diferente de quem não
tem).
-Os microbiotas normais mantem o pH impedindo que alguns microrganismos patogênicos
que não conseguem se desenvolver naquele determinado pH, se desenvolvam, além de
competir com eles pelos mesmos sítios/receptores, fazendo com que eles não se instalem
Microbiana normal da pele Na pele há a presença de fungos, ácaros, vírus e bactérias,
que formam uma camada de modo a proteger a pele de microrganismos patogênicos,
fazendo com que eles não consigam se aderir e consequentemente causar a doença. Caso
retiramos essa camada, a pele fica vulnerável a microrganismos patogênicos. Por isso, não
é bom o uso de antissépticos todos os dias como o “protex”, pois ele além de eliminar os
microrganismos transitório, ela elimina a microbiota normal, abrindo espaço para a
contaminação com microrganismos patogênicos.
Oral os bebes que não possuem dentes têm grandes quantidades de lactobacilos, mas ao
nascer os dentes há a presença de microrganismos complexos, e o aumento desses
microrganismos de forma além do normal pode levar a doenças dentárias como a cárie.
Intestinal Há microrganismos comuns em todas as pessoas, assim como há
microrganismos que diferem de pessoa para pessoa. Podem ser conhecidos como órgãos
esquecidos pois possuem função vital, que sem eles nós morremos.
Exemplo: Eles são capazes de produzir vitaminas K(coagulação sanguínea) e B, absorvem
ácidos graxos de cadeias curtas, estimulam o sistema imunológico, que são funções
essenciais para os humanos.