FARMACO 3 – INIBIDORES DA SÍNTESE DE PROTEÍNAS

São classificados como fármacos bacteriostáticos, alguns

dependendo da dose podem até ser bactericidas.

Então para falarmos dos inibidores da síntese de proteínas, farei uma rápida
revisão de como ocorre essa síntese, então temos aqui um esquema de um
ribossoma procariótico, ele possui subunidade 70s, ou seja, uma subunidade
50s e 30s diferente do eucariótico, formado por uma subunidade 80s
(subunidades 40s e 60 s). Então os antibacterianos possuem seletividade pelos
ribossomas das bactérias, por essa subunidade 70s, e uma parte dessa
seletividade está relacionado com o tamanho desse ribossomo, pq o ribossomo
eucariótico é maior que o ribossomo procariótico, se pensarmos, inibidores de
síntese proteica precisa tem seletividade para aquele tipo de microrganismo.
Então, temos aqui a subunidade 50s e a 30s, então veremos antibacterianos
que iram atuar na subunidade 50s (como o cloranfenicol, macrolideos) e outros
que irão atuar na subunidade 30s (aminoglicosidios e tetraciclinas).

Esse esquema aqui mostra o RNA, o ribossomo com seu sitio receptor e
doador, esse esquema mostra as etapas da síntese de pnts, entendendo esse
esquema a gente entende o mecanismo de ação de todos os fármacos, então
temos aqui o ribossomo com seu RNAm, o RNAt que é o que transporta os AA
para o alongamento da cadeia e posterior síntese de proteína, subunidade 50s
e 30s, o sitio receptor e sitio doador:
Etapa 1: o RNAt que está transportando aquele AA se liga ao sitio receptor,
então o RNAt chega com o aa e se liga no sitio receptor do ribossomo, em
seguida Etapa2: o RNAt peptidil que é aquele que já tem uma cadeia de AA
ligados, na posição doadora se liga na cadeia crescente de AA, então ele vai
se ligar nessa cadeia e promover o alongamento da cadeia de aa, está etapa 2
é chamada de transpeptidação, então chega o RNAt com AA em seu sitio
doador e depois vem aquele RNAt que já está com a cadeia alongada de AA
transfere esses AA, ok. O RNAt esquerdo, descarregado, ou seja, ele já
tranferiu esses AA para cá, descarregado é liberado, então ele será liberado
para ocorre um novo ciclo (etapa3) e a etapa 4 é quando a cadeia de aa com
seu RNAt se desloca para a posição peptidil que é a etapa chamada de
translocação. Então essa cadeia que sofreu alongamento se desloca para cá
que é a chamada trasnlocação, para liberar esse sitio para um novo RNAt
chegar.

RESUMINDO

Etapa1: chega o RNAt com AA, ele se liga no sitio receptor, então é aquele sitio
que recebe a cadeia de AA, o RNA doador doa essa cadeia de AA para cá,
que é a etapa chamada de transpeptidação, conseq..esse RNA fica
descarregado e se desloca, para liberar esse sitio, para chegar um novo RNAt
com um novo aa pra alongar essa cadeia, ele se desloca para o sitio doador,
essa é a etapa de translocação (4). Entao veremos ver que teremos antibact
que irão inibir essas etapas e consequentemente qual será o efeito final?
Inibição da síntese proteica.

MACROLÍDEOS

ERITROMICINA, CLARITROMICINA E AZITROMICINA, o que caracteriza seu

nome é esse anel macrolideo aqui em sua estrutura e a presença de dois
açucares ligados a esse anel. De acordo com a mudança desses radicais nos
temos ou a eritromicina ou claritromicina ou azitromicina.

 Mecanismo de ação
 Agem na subunidade 50s do ribossomo, eles inibem a síntese de proteína
através de um efeito sobre a transpeptidação ou a translocação, então eles
influenciam essas etapa, consequentemente vão inibir a síntese de proteína. O
sitio de ligação dos macrolideos é o mesmo do cloranfenicol e clindamicina,
então veremos que é o mesmo mecanismo de ação, eles inibem a síntese de
prot através da inibição da transpeptidação ou translocação.

Esses fármacos em geral são bacteriostáticos, eles inibem a multiplicação das

bact, mas podem ser bactericidas em altas [] contra microganismos muito
sensíveis, então veremos que esses inibidores da síntese proteica algum deles
como os macrolideos são classificados como bacteriostáticos, mas em altas []
podem chegar a bactericidas.

 Farmacocinética

Todos são bem absorvidos por via oral e existe ai uma diferença na formulação
da eritromica. A eritromicina base é destruída pelo suco gástrico (ela é sensível
aquele Ph), então ela é adm em comprimido de revestimento entérico para
essa proteção contra esse pH acido. Já os ésteres de eritromicina, estolato,
estearato ou succinato de eritromicina são resistentes aos ácidos e não
necessitam desse revestimento.

A presença de alimento interfere na absorção da eritromicina e azitromicina,

uma observação importante é que o estolato de eritromicina é hepatotoxico e
deve ser evitado na gestação. Em relação a distribuição é ampla porém não
atinge o LCR, não atravessa a BHC mas atravessa a placenta, sofre
metabolismo hepático e a excreção da eritromicina e azitromicina é por via
biliar e claritromicina por via renal e biliar, então esses fármacos que não
sofrem em sua maioria excreção por via renal são alternativas para que tem
problema renal.

 Atividade antimicrobiana:

Tem um espectro muito semelhante aos das penicilinas, então são alternativas
seguras e eficazes para aqueles pacientes sensíveis a penincilina. A
eritromicina e claritromicina são de amplo espectro com atividade contra gram+
e outros microrganismos. E azitromicina Tb tem um amplo espectro porem é
menos ativa contra estafilococos e estreptococos comparando com a
eritromicina e claritromicina e mais ativa contra hemofilos influenza.

 Uso clínico

São usados em casos de difteria (inflamação da mucosa da garganta, nariz, e

as vezes traqueas e brônquios), infcç respiratórias, neonatais, genitais,
oculares, causadas por clamidia, pneumonia, sinusite, faringite, gastroenterite,
tétano, sífilis, coqueluche e erisipela. Uma observação é que a claritromicina
em associação com a amoxicilina é usada para erradicação do helicobacter
pilori, bactéria que causa a ulcera, pois os efeitos adversos são mais aceitáveis
e a duração do tratamento é menor.

A eretromicina é substituta das penicilinas para infecções menos graves e a

primeira escolha em infecções comprovadas por negionela e ecoplasma
peneumonia (bactérias causadoras de pneumonia), então quando a infecçao e
comprovada a eritromicina é a 1ª escolha. A claritromicina e azitromicina
atualmente são substitutas da eritromicina em suas indicações por ter maior
comodidade posológica, entretanto são fármacos de maior custo. Então
aquelas infecções mais simples onde o paciente tem hipersensibilidade a
penincilina ou resistente temos ai uma alternativa que são os macrolideos.

 Posologia

Azitromicina: 500mg por dia, 3 a 5 dias. tempo de meia vida da azitromicina é

relativamente mais alto que os outros fármacos, isso justifica o fato de seu
tratamento ser curto, ela Tb tem um tempo de meia vida tecidual alto (se
acumula nos tecidos sendo liberado lentamente) e isso contribui p essa
posologia de dose única e tratamento menor, pois quando vc acaba o
tratamento você ainda tem fármaco sendo disponibilizado ai pelos tecidos. O
alimento interfere na absorção da azitromicina e eritromicina, então é
recomendado administrar uma hora antes ou duas horas após as refeições.

 Reações adversas

Dentre as reações adversas da azitromicina nós podemos destacar efeitos

gastrintestinais, como anorexia, náuseas, vômitos e diarreia.
Eritromicina: estimula a motilidade intestinal, então consequentemente
promove mais diarreia comparando com as outras e por conta disso a
azitromicina e a claritromicina são mais bem toleradas,

A forma estolato de eritromicina causa hepatotoxidade (contra indicado na

gravidez) como uma reação de hipersensibilidade, causando hepatite
colestática aguda (interferência no fluxo biliar) e Tb pode ter quadro de
ototocixidade (infecção no ouvido) causando ai surdez transitória em altas
dosagens.

2º INIBIDOR DA SÍNTESE DE PROTEÍNA – CLORANFENICOL

Ele age pelo mesmo mecanismo de ação que os macrolideos ele inibe a
síntese de proteínas através da inibição ou alguma alteração nas etapas de
transpeptidação ou translocação e ele tem um efeito bacteriostático.

 Farmacocinética

É usado em uma dosagem de 2 a 4g por dose/dia divididos de 6/6 horas, ele

pode ser administrado por via oral ou endovenosa ou tópico na forma de colírio.
é o antibiótico mais lipossolúvel, tem excelente penetração no SNC, porém tem
muitos efeitos adversos, por isso não é fármaco de primeira escolha em
infecções do SNC, apesar de ser extremamente lipossolúvel.

 Uso clinico

Não é terapia de escolha para nenhuma infecção. Pode ser usado como
terapia alternativa em situações como: meningite bacteriana, para aqueles
pacientes alérgicos as penincilinas, febre tifoide um quadro relacionado com
um tipo de bacteria, infecções por riqueqsias quando a necessidade de terapia
parenteral, visto que ele tem essa opção e abscesso cerebral.

 Efeitos adversos mais comuns:

Náuseas, vômitos, diarréia, gosto desagradável na boca e superinfecção,
quando temos quadro de superinfecção e isso pode ser reação adversa de
alguns antibióticos, pq: quando a gente está fazendo um tratamento com ATB
nos Tb alteramos a nossa flora, nossa microbiota normal e ai podemos ter
diversos efeitos adversos ou então um quadro de superinfecção por outros
microrganismos, cândida por ex.

 Efeitos adversos mais raros:

Supressão medular, neurite óptica, anemia aplastica e reações de

hipersensibilidade e o quadro característico desse antibiótico é a chamada
síndrome cinzenta do recém nascido, então por causa dessa síndrome ele é
contra indicado para recém-nascidos, essa síndrome é causada pelo acumulo
de cloranfenicol não biotransformado, pq esse recém nascido ainda não tem
seu sistema hepatico maduro, tem deficiência de glicuroniltransferase, então
esse cloranfenicol não ocorre sua biotransformação e ai ocorre acumulo desse
fármaco, com quadro de cianose, taquipnéia, distenção abdominal, vomito,
colapso circulatório agudo e hipotermia, então por causa disso esse fármaco é
contra indicado para recém nascidos.

3º INIBIDOR DA SÍNTESE DE PROTEÍNA – CLINDAMICINA

Tb atua na subunidade 50s do ribossomo bacteriano, tem o mesmo mecanismo

de ação dos macrolideos e cloranfenicol, interferindo ai nas etapas de
transpeptidação e translocação.

É bacteriostática e dependendo da dose pode ser bactericida.

 Farmacocinética

Tem um ampla distribuição pelos tecidos, atingindo inclusive os ossos, não

atravessa a BHC, é adm então por via oral, EV ou IM, sofre biotransformação
hepática.

 Efeitos adversos
Desconforto abdominal, náusea, dislepsia, vomito. Então percebemos que o
efeito adversos mais comum dessas terapias citadas são os efeitos
gastrintestinais.

A clindamicina tem uma peculiaridade, é um fármaco anaerobicida, então atua

apenas contra aqueles microrganismos anaeróbios, então quais são os
principais sítios de infecção anaeróbia? Pulmonar, intrabdominal, trato genital
feminino e pele, partes moles (com ou sem envolvimento de ossos).

A formação de abscesso e destruição de tecidos são características comuns

dessas infecções por anaeróbios, como por ex, abscesso pulmonar, abcessos
na pele, tecido mole, destruição de tecidos com odor pútrido, fétido e causadas
por essas bactérias anaerobicas.

Então basicamente a clindamicina é usada ai no tratamento de infecções por

bacteriofilus fragilis localizados fora do SNC e de infecções por anaeróbios
resistentes as penicilinas.

4º INIBIDOR DA SÍNTESE DE PROTEÍNA –TETRACICLINAS

São disponíveis na forma de cloridrato, aumentando sua solubilidade, e tem a

característica de quelar íons metálicos divalentes, sua principal característica.
Pode ser classificadas de acordo com seu tempo de meia vida, como ação
curta, intermediaria e longa, então nós temos a Tetraciclina, Oxitetraciclina,
Clortetraciclina, Demeclocidina, Metaciclina, minociclina, Doxiciclina todos são
tetraciclinas.

 Mecanismo de ação:

Ligam-se a subunidade 30s do ribossomo e impede a ligação da unidade de

RNAt carregada que está chegando, então ela inibe esta etapa: o RNAt chega
com o AA mas n consegue se ligar ao sitio doador, consequentemente nos
temos a inibição da síntese de prot, atua inibindo a chegada desse RNAt, que
chega com AA para se ligar ao sitio receptor para o alongamento da cadeia,
então ele inibe esta etapa.
Tem efeito bacteriostático

 Farmacocinética

Absorção após administração por via oral é variável, a TIGeCICLINA por via
endovenosa pq é pouco absorvida por via oral e as tetraciclinas tem absorção
diminuída por alimentos, exceto a dixiciclina e minociclina e pelos cátions
divalentes (cálcio, magnésio, ferro ou alumínio), lembrando que elas atuam
como quelante desses cátions divalentes, pq as tetraciclinas tem afinidade por
esses íons divalentes

Um gráfico que mostra a [] plasmática da tetraciclina em função do tempo, com

o estomago vazio e o pico grande de [] plasmática e com antiácido e ai a
presença de hidróxido de alumínio e com leite, e no leite tem cálcio, então
observa-se a diferença no processo de absorção e consequentemente na []
plasmática da tetraciclina com estomago vazio e na presença de antiácidos ou
leite, ou seja, sua absorção é prejudicada quando elas se ligam a esses cátions
divalentes. E estritamente proibido se tomar qq medicamente com leite e
especificamente as tetraciclinas, pq elas tem afinidade pelo cálcio e uma vez se
ligando ao cálcio elas não são absorvidas, sua absorção é prejudicada.

Tem uma ampla distribuição, atravessam a placenta e conseq.. se acumulam

em ossos e dentes (crianças em formação óssea), podendo causar manchas
desde amareladas até amarronzadas, devendo então ser evitada durante a
gravidez. Sofre excreção biliar e renal, sendo a doxiciclina apenas renal.

 Atividade antimicrobina:
 É um fármaco de amplo espectro, atividade com gram+ e gram -, bact
anaeróbias e outros microrganismos e alguns protozoários Tb como o
plasmódio, giárdia, entamoeba estolitica, tricomonas, leishimania, toxoplasma,
etc, então alem de atividade antibacteriana Tb tem atividade contra outros
microrganismos.

É indicado como primeira opção, preferencialmente em infecç do trato genital,

por clamidea por ex, uretrite, salpingite, tracoma, linfogranuloma venéreo,
Sífilis, Granuloma inguinal; Infecções por Rickettsia (tipo de microrganismo):
tifo exantemático (febre maculosa causada pelo carrapato), cólera, Brucelose
(com estreptomicina) e Doença inflamatória pélvica. Usada como alternativa na
gonorreia, siflis, cancroide, DPOC infectado (doença pulmonar obstrutiva
crônica), pneumonia, acne grave, desinteria por shigela,
Actinomicose ,profilaxia de infecção meningocócica, leptospirose, ranseniase
etc. As tetraciclinas não devem ser ingeridas com leite, antiácidos e sais de
ferro, pq ocorre à formação de quelato com esses cátions. 50;00

 Efeitos adversos mais comuns

Dor epigástrica, náusea, vomito, diarreia, coloração dos dentes, retardo do

crescimento ósseo, acentuação de insuficiência renal e superinfecção, então
pelo fato de elas terem essa afinidade por esses cátions divalentes,
especialmente na questão do cálcio, ela promove a coloração dos dentes
retardo do crescimento ósseo, pq o cresc. Ósseo está relacionado com a
mobilização de cálcio, então por ela quelar o cálcio, além de o cálcio
influenciar, prejudicar a absorção da tetraciclina Ela Tb influencia nos
processos que estão relacionados com o cálcio, por ex: formação óssea e a
questão dos dentes, então por conta disso ela só pode ser indicada para
crianças maiores de 8 anos, pq são crianças que já passaram por esse
processo de formação óssea, de dentes.

 Efeitos adversos mais raros

hepatotoxidade em gestante, reações fototoxicas, pseudo tumor cerebral em

crianças, toxicidade vestibular (minociclina), alterações hematológicas, reações
de hipersensibilidade.
 5º INIBIDOR DA SÍNTESE DE PROTEÍNA –
AMINOGLICOSIDEOS

GENTAMICINA, NEOMICINA, ESTREPTOMICINA, canamicina, AMICACINA,

TOBRAMICINA, sisomicina, NETILMICINA, ETC são fármacos bactericidas,
por ter um mecanismo de ação multifatorial (inibindo a síntese de proteína de
diversas formas) e dose dependente. O efeito global é irreversível e letal para a
célula.

 Mecanismo de ação

Eles têm um mecanismo de ação que inibe a síntese de proteínas em diversos

pontos, então o efeito global é irreversível e letal para a célula, nesse caso
temos ai inibidores bactericidas.

Mecanismo: ligam-se a subunidade 30S dos ribossomos, assim como as

tetraciclinas eles Tb atuam na subunidade 30s, inibem a síntese proteica pelo
menos de 3 maneiras: interferindo sobre o complexo de iniciação de formação
do peptídeo, promovendo leitura incorreta do RNAm que causa incorporação
de AA incorretos ao peptídeo e promovendo quebra de polissomos em
monossomos não funcionantes. Para entender o que é polissomo e ribossomo:
quando o RNAm está ligado a vários ribossomos é chamado de polissomo ou
poliribossomo, esse fármaco então quebra esses polissomos em monossomos
que não terão atividade, então ele atua interferindo na iniciação desse
processo de síntese de pnt, na formação do peptídeo, promovendo uma leitura
incorreta do RNAm e consequentemente mutação dessa fita, causando
incorporação incorreta de AA ao peptídeo e a quebra de polissomos. Por atuar
dessas 3 maneiras ele é classificado como bactericida.

O transporte desses fármacos para dentro da célula é dependente de oxigênio,

portanto eles não têm ação contra os microrganismos anaeróbios, então é a
chamada resistência natural, então por necessitar de oxigênio para esse
transporte para o interior da célula (bactéria) ele não tem ação contra esses
microrganismo anaeróbios

 Farmacocinética

Tem uma estrutura altamente polar e isso dificulta a absorção por via oral,
então são fármacos que são administrados por via intramuscular, endovenosa
e tópica (neomicina), não sofre biotransformação, sofre excreção renal, sendo
que a dose deve ser reajustada na insuficiência renal, Sofrem reabsorção
tubular conseq.. tem [ ] urinária elevada, então esses fármacos podem ser
detectados na urina até 20 após o termino da utilização dos aminoglicosideos..

Tem o chamado efeito pós-antibiótico, ou seja, eles inibem a multiplicação

bacteriana mesmo quando as suas [ ] caem abaixo da [ ] inibitória mínima
(MIC) por tempo prolongado, então esse efeito é chamado efeito pós-
antibiótico: o tratamento acabou, mas esse fármaco ainda continua tendo ação,
mesmo quando sua [ ] cai abaixo da preconizada para inibir a multiplicação
celular e por isso a sua detecção ocorre ai por tempo prolongado.

O mínimo de ATB que deve ser dado pra promover o efeito esperado.

 Dosagens:

Adm por via IM ou EV, sendo que essa característica de efeito pós-antibiótico
dos aminoglicosideos, justifica seu emprego em dose única diária, sem prejuízo
de eficácia e com menor toxicidade.

 Uso clinico

Usados em infecçoes graves, especialmente septicemia causada por bacilos

gram – aeróbios, usados em associação com betalactamicos e vancomicina
para aumentar a cobertura contra gram+, então em caso de infecções graves
eles podem ser usados em associação, por ex, infecção por enterococus,
peculiaridade: a estreptomicina faz parte dos esquemas antituberculosos de 2ª
linha e a neomicina é usada em infecções oftalmológicas e cutâneas.

 Efeitos adversos mais comuns

ototoxidade, nefrotoxidade, etc

  Efeitos adversos mais raros

rash cutâneo, febre, náuseas, vomito. Bloqueio neuromuscular

São fármacos com baixo índice terapêutico e variação farmacocinética

individual, principalmente em pacientes com insuficiência renal, então nesses
pacientes devem-se monitorar os níveis séricos para ajuste de dose, para não
ocorrer efeitos tóxicos, então por ter baixo índice terapêutico em pacientes com
insuficiência renal deve ser monitorado seus níveis séricos.