INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR - PENICILINAS

Temos dois tipos de inibidores da síntese da parede celular os beta-lactamicos

e a vancomicina.

Os beta-lactamicos são classificados em: penicilina, Inibidores da

betalactamase, cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos.

BACTÉRIAS: ESTRUTURA CELULAR

Parede celular: Gram (+) é formada por uma camada espessa de

peptideoglicano. Tem-se a membrana plasmática da bactéria e acima a parede
celular

Gram (-) é formada por peptideoglicano menos espessa do que a da gram (+),
mas possue uma membrana externa formada por lipopolissacarideos (LPS) e
canais hidrofóbicos como canais de porina, que permitem o acesso de
substâncias hidrofílicas ao interior da bactéria.

Camada de Peptidioglicano é formado de (polissacarídeos (contem

aminoaçucares alternados, N acetilglicosamina e N acetilmuranico. Ligado ao N
acetilmuranico nos temos uma cadeia de peptidios de 5 aa (polipeptídeos).
Nessa camada de peptidioglicano os aminoacucares e aminoácidos são
ligados por ligações cruzadas formando uma rede. Ligações cruzadas entre
polipeptideos e os polissacarídeos (aa com açúcar).

 Mecanismo de ação dos beta-lactâmicos:

O alvo de ação, ou sitio de ligação desses fármaco são as PLP ou PBP,

proteínas de ligação da penicilina, onde os fármacos beta-lactamicos vão se
ligar. Essas proteínas tem a função de catalisar a reação de transpeptidase,
que formam as ligações cruzadas do peptideoglicano, formando a parede
celular. Como ocorre a reação de transpeptidação? Remove a alanina terminal
pra formar ligação cruzada com o peptidio adjacente.
Então, quando o fármaco de liga á PLP, a reação de transpeptidação é inibida
e a síntese da ligação cruzada que forma os peptideoglicanos será bloqueada,
inibindo a síntese da parede celular bacteriana e conseq..provocando a lise
celular, pq a membrana plasmática fica osmoticamente menos estável e por
causa da alteração da pressão osmótica que ativa autolisinas que fazem a lise
celular e promove a morte bacteriana.

Ligação cruzada: açucares e aa se ligam por meio de ligações cruzados

formando o peptideoglicano, que compõem a parede celular.

O s beta-lactamicos são fármacos BACTERICIDAS, pq promovem a lise celular

e a morte da bactéria. São eficazes somente contra microorganismos em
crescimento rápido que sintetizam a parede celular de peptideoglicanos

O uso de um bacteriostático iria prejudicar a ação desse bactericida que

precisa do microrganismo em multiplicação.

Esses fármacos não tem atividade contra microrganismos desprovidos de

parede celular, pq o alvo desses fármacos é a parede celular, é a chamada
resistência natural.

PENICILINAS

São formadas pelo ácido 6- aminopenicilânico que é formando por sua vez pelo
anel beta-lactâmico e pelo anel tiazolidina, que é essencial para a atividade
bactericida.

Algumas bactérias são capazes de sintetizarem enzimas - as betalactamases-

q promovem á hidrolise desse anel beta-lactâmico, formando o acido
peniciloico q não tem atividade antibacteriana, e é isso então q caracteriza a
resistência bacteriana. Cada farmaco possui um radical q varia de acordo com
cada beta lactamico e que garante o espectro antimicrobiano, devido a
presença desses radicais vamos ver que alguns fármacos saõ mais eficazes
contra determinado tipos de bactérias do q outros; estabilidade no suco
gástrico, susceptibilidade às enzimas bacterianas (β- lactamases).

São fármacos hidrossolúveis. Vão ter maior atividade contra bactérias gram (+)
ou gram (-)? Vão ter maior atividade contra gram (+), pois a membrana externa
da gram (-) oferece um obstáculo a mais para a penetração do farmaco, sendo
mais fácil a passagem, a difusão do fármaco nas bactérias gram+ uma vez que
a camada de peptídeoglicano é hidrossolúvel.

CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM O ESPECTRO DE AÇÃO

Penicilinas naturais, são aquelas substâncias que os fungos liberam

(benzilpenicilina e fenoximetilpenicilina), são ativas contra gram (+), cocos
gram- , anaeróbios não produtores de beta – lactamase.

Penicilinas antiestafilococicas (Meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina,

dicloxacilina), são resistentes às β- lactamases estafilocócicas e são ativas
contra Estafilococos e estreptococos.

Penicilinas de espectro ampliado (ampicilina e amoxicilina) tem o mesmo

espectro que as naturais, porem com maior atividade contra gram (-).

Penicilina antipseudomonas (indanilcarbenicilina, ticarcilina, piperacilina) são

ativas contra Pseudomonas aeruginosa, gram-negativo. Sempre que tiver
terminação CILINA, lembra-se da penicilina.

 Farmacocinética

A maioria: absorção incompleta por via oral (exceto amoxicilina); Maioria das
penicilinas administradas por via oral (exceto amoxicilina) tem absorção
diminuída pela presença de alimentos, pq essas penicilinas são sensíveis ao
pH estomacal.

Qual a recomendação para o uso dessas penicilinas?

ADMINISTRAÇÃO PELO MENOS 1-2 HORAS ANTES OU DEPOIS DAS

REFEIÇÕES.

Esses fármacos são administrados por via oral (amoxicilina, ampicilina,

penicilina V (estáveis ao pH ácido) e IM, IV: demais.

Nos temos ai Penicilina G procaína (Despacilina®) e Penicilina G benzatina

(Benzetacil®) que são formas de depósito (IM) e ficam depositados no musculo
tendo liberação lenta para a circulação sanguiinea e tem seu tempo de efeito
aumentado, a duração do efeito da benzetacil e de até 30 dias.

A distrubuição, as penicilinas são amplamente distribuídas pelos líquidos

corporais, todas atravessam a barreira placentária, mas não é teratogênica e
tem pequena penetração na próstata e LCR, porem durante uma inflamação
essa penetração pode aumentar. Penicilina e muito utilizada para evitar a febre
reumática forma de profilaxia.

Praticamente não sofrem biotransformação hepática, excreção renal por meio

de secreção tubular (90%) e o restante por filtração glomerular, porém a
nafcilina é biliar, seria uma alternativa para pacientes com insuficiencia renal.

E muito comum associar as penicilinas com a probenecida

PENICILINA x PROBENICIDA

Temos a secreção tubular e a probenicida é um agente urinozurico, que

promove a excreção de acido úrico. Ela tbm é eliminada pelo mesmo
carregador pelo qual as penicilinas são eliminadas, também sofre essa
secreção tubular. A probenicida aumenta o tempo de vida da penicilina no
organismo, o tempo de permanência e diminui a eliminação da penicilina. São
transportadas pelo mesmo carreador que as excretam. Com isso a probenicida
se liga ao carreador e é eliminada, permanecendo a penicilina na c. sanguínea.
A probenicida compete com a penicilina por esses carreadores, gerando uma
associação benéfica que mantem o fármaco por mais tempo do organismo.
Normalmente a probenicida é associada a penicilinas, amoxicilina ou penicilina
G, uma dose de 1g de probenecida duplica os níveis séricos dos ATB e deve
ser ingerida 1 hora antes da adm. desses fármacos.

Penicilina natural - 1 unidade internacional  0,6 microgramas

1mg desse farmaco possui 1600 u

A dose das penicilinas naturais foi definida em unidades internacional.

A penicilina natural se apresentam na forma cristalina seca, que é estável por
longos períodos de tempo desde q não seja reconstituída. É um pó.

As soluções perdem rapidamente sua atividade (24h) e devem ser preparadas

pouco antes de sua administração. E pq essa injeção doi tanto?

Pq é pó, é cristalino. A administração deve ser lenta.

 Uso clinico

Penicilina G (benzilpenicilina) é ativa contra:

- Cocos gram-positivos: Streptococcus, Staphylococcus

- Cocos gram-negativos: Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis

- Bacilos gram-positivos: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae,

Listeria

- Espiroquetas: Treponema pallidum, Leptospira

- Anaeróbios: Clostridium perfrigens

- USOS: faringomedalite, endocardite, difteria, gangrena, erisipela,

leptospirose, meningite, gonorréia, sífilis e na profilaxia da febre reumática

Penicilina V (forma oral)

- Uso: infecções não-graves (faringite)

- Biodisponibilidade baixa, administração 4x/dia

- Substituída pela amoxicilina após sua descoberta

Penicilinas antiestafilocócicas (nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)

- Usos: infecção por estafilococos aureus produtores de β-lactamases

A penicilina V que é a forma oral, é utilizada em infecções não graves como as

faringomidalites e depois da descoberta da amoxicilina ela foi muito substituído,
indicada em infecções para stafilococcus aureus.
Ampicilina e amoxicilina - Uso: Infecções das vias urinárias, sinusite, otite,
infecções das vias respiratórias inferiores.

Tem uma boa biodisponibilidade, sendo q a ampicilina tbm é adm. Por via IM e
IV.

Amoxicilina x ampicilina

amoxicilina tem Melhor absorção intestinal, sem interferência com alimentos

Amoxicilina: infecções bacterianas não graves e agudas como otite, sinusite,

infecção urinaria aguda da gestante.

Ampicilina: menigite, endocardite, pneumonia, shigelose e salmonelose.

Penicilina antipseudomonas (indanilcarbenicilina, ticarcilina, piperacilina)

- Uso: Infecções graves causadas por gram-negativos: pneumonias, infecções

após queimaduras, infecções do trato urinário por microorganismos resistentes
àpenicilina G ou à ampicilina.

 Reações adversas das penicilinas:

hipersensibilidade, com urticaria,

angioedema(inchaçoacentuadodoslábios,boca,áreaperiorbital),anafilaxia

•Diarreia, que é um reação muito comum dos ATB, por causa da alteração da
flora bacteriana natural do TGI.

•Neurotoxicidade:convulsões(via intra tecal ou níveis sanguíneos muito

elevados)

-Pacientes epilépticos:maior susceptibilidade

•Toxicidade hematológica:disfunção plaquetária principalmente com as

Penicilinas antipseudomonas,benzilpenicilina

•Distúrbios eletrolíticos

•Flebite (inflamação das veias)

 RESITENCIA BACTERIANA AS PENICILINAS

- inativação do antibiótico pela Beta- lactamase, feitos pelas

Staphylococcusaureus,Haemophilus,E.coli

- diminuição da permeabilidade ao ATB, o acesso do fármaco fica menos

favorecido, devido a alterações nas porinas.

-Bomba de efluxo, O ATB consegue chegar na célula bacteriana mas a célula

expulsa o fármaco promovendo a extrusão do mesmo.

- modificações das PLP.

INIBIDORES DA BETA LACTAMASE

Ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam

Beta-lactamases são enzimas sintetizadas pelas bacterias que hidrolisam o

anel beta-lactâmico e a perda de atividade desse fármaco, a chamada
resistencia bacteriana.

Esses fármacos qdo utilizados sozinhos eles tem uma ação antibacteriana
muito fraca, n são utilizados separadamente.
Saõ Potentes inibidores da β-lactamase, então protegem as penicilinas
hidrolisáveis contra a inativação por essas enzimas.

•Disponíveis apenas em associações fixas com penicilinas

-oral:Clavulin®(amoxicilina+ác.clavulânico)
-Injetáveis:Unasyn®(Ampicilina+sulbactam)
Timetin®(ticarcilina+ác.Clavulânico)
Zosyn®(Piperacilina+tazobactam