Antibacterianos sintéticos

Sulfonamidas
Quinolonas
 Sulfas ou sulfonamidas
• Surgiram em 1935 com a descoberta de um corante vermelho
chamado prontosil, tinha propriedades antibacterianas in vivo, sem
efeitos in vitro

• Sulfanilamida foi sintetizado em laboratório e tornou-se o primeiro

antibiótico sintético
• Prescritos para o tratamento de uma série de infecções bacterianas
• Foram sintetizados muitos análogos da sulfanilamida, permitindo
elaborar
um perfil preciso da estrutura-atividade
Sulfonamidas
Antimetabólitos
Mecanismo de ação
Mecanismo de ação
Locais de ligação ao sítio ativo
da enzima
 Relação estrutura atividade
• • O grupo para-amino é essencial para a atividade e deve ser
não substituído
• • O anel aromático e o grupo funcional sulfonamida são
essenciais

• • O anel aromático só pode ser para-substituído

• • O nitrogênio sulfonamídico só pode ser primário ou

secundário, e o único

• Região que pode ser variada é o grupo R ligado ao N da

sulfonamida
• .
Relação estrutura atividade
 Sulfonamidas com toxicidade
reduzida

O anel tiazol é substituído pelo anel pirimidinico

O anel pirimidínico é mais eletronegativo
O próton NH da sulfonamida é mais ácido e ionizável
Sulfadiazina e o seu metabólito são mais solúveis em água
Toxicidade é reduzida
 Sulfadoxina

Nova geração
Agente de longa duração
Apenas uma dose semanal
Usada no tratamento da malária
Associação Sulfadoxina+pirimetamina
 Sulfonamidas/Pró-fármacos

Muito hidrofóbico para cruzar a parede

intestinal

Lentamente hidrolisado pelas enzimas

intestinais

Usado em infecções intestinais

 Quinolonas
• Antibióticos de síntese química
• 1958 (produto secundário da síntese da
cloroquina)
• 1962 surgimento da primeira quinolona
 Quinolonas
• Substituição do átomo de carbono na posição
8 no núcleo quinoléico por um átomo de N o
que fornece uma naftiridina
Quinolonas
• Substituição na
posição 7 por uma
piperazina

• Meia vida aumentada

• Ativo contra
Pseudomonas aeruginosa
 Quinolonas
• Fluorquinolonas
– Incorporação de um átomo de flúor na
posição 6
– Atividade contra Gram (+)
 Quinolonas
• norfloxacino (1986), ciprofloxacino (1987), ofloxacino
(1991), enoxacino (1992), lomefloxacino (1992),
levofloxacino (1997), sparfloxacino (1997),
trovafloxacino (1997), gatifloxacino (1999), moxifloxacino
(1999), gemifloxacino (2000)...
 Classificação
• São derivadas de ácidos carboxílicos heterocíclicos
 Classificação
• Várias gerações
I : exemplo : acido nalidixico (naftiridina de 1ª geração) : principalmente
indicada para o tratamento de infecção do trato urinário por bacilos
Gram (-).
IIa : exemplo : ciprofloxacino ( fluoroquinolona) : atividade contra Gram
(-) (Pseudomonas aeruginosa), atividade limitada contra Gram (+).
(Pneumococcus : CMI de 1-4 mg/l)
IIb : boa atividade contra Gram (-) e Gram (+) (Pneumococcus : CMI de
0,25-0,5 mg/l), limitada Pseudomonas aeruginosa.
IIIa : aumento da atividade contra Gram (+) (Pneumococcus : CMI de
0,12-0,25 mg/l).
IIIb : aumento significativo contra Gram (+) (Pneumococcus : CMI de
0,012 mg/l).
Classificação
 Mecanismo de ação
• Inibidoras enzimáticas da DNA-girase
bacteriana ou topoisomerase IV
• A ação interfere na fase de replicação e
transcrição do DNA
 Relação estrutura atividade
R5 O O

R6
O

R7 X N

R1
• Essenciais para a atividade

– A presença de uma função ácido carboxílico na

posição 3,
– Um átomo de oxigênio exocíclico na posição 4
 Relação estrutura atividade
Posição1
• O tipo da cadeia lateral na posição 1
afeta bastante a eficácia do antibiótico
– Grupamento ciclopropil confere uma boa
atividade para Gram –
– Um ciclo ligando as posições 1 e 8

Levofloxacino Ofloxacino
 Relação estrutura atividade
• Adição de flúor na posição 6 e um ciclo
diaminado na posição 7 aumenta a atividade
 Relação estrutura atividade
• Posição 3 e 4 são necessárias para a
ligação com a DNA girase
• Modificações na posição 3 e 4 levam a
perda da atividade, exceto dos grupos que
in vivo são convertidos para ácido
carboxílico
 Relação estrutura atividade
Posição 5
• A maioria das quinolonas apresenta apenas um
hidrogênio nesta posição
• Um substituinte de volumoso leva a diminuição
da atividade
• Substituintes como (-CH3, NH2) conferem boa
atividade contra Gram (+)

sparfloxacino
 Relação estrutura atividade
Posição 7
• O tipo da cadeia lateral afeta bastante a
eficácia
• Heterocíclicos do tipo piperazina e amino-
pirrolidina aumentam a atividade
• Núcleos bicíclicos aumenta a atividade
contra Gram (+)
 Relação estrutura atividade
Posição 8
• Numerosas fluorquinolonas possuem
apenas hidrogênio nesta posição
• Substituinte do tipo metoxi proporcionam
boa atividade contra anaeróbios
Modificações mais
recentes
 Influência do grupo substituinte nos efeitos adversos e nas
interações medicamentosas

Protótipo Fototoxicidade Solubilidade Genotoxicidade Teofilina SNC

efeitos
N-1 Ciprofloxacin ---- ---- + + ----
Tosufloxacin
Merafloxacin
C-5 Pefolxacin + ---- + ---- ----
Lomefloxacin
Sparfloxacin
Fleroxacin
C-7 Ciprofloxacin ---- ++ ++ + ++
Enoxacin
Norfloxacin
C-8 Pefloxacin ++ ++ ++ ----
Lomefloxacin ----
Sparfloxacin
 Quinolonas
Bibliografia recomendada para leitura complementar:

Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford

University Press, Oxford, 2003.
-Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O., Foye’s Principles of
Medicinal Chemistry, 5a Edição,
Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2002.

Lescher GY, Froelich ED, Gruet MD, Bailey JH, Brundage RP.
1,8-Naphtyridine derivatives. A new class of chemotherapeutic agents.
Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry (1962) vol. 5, p1063-8

Profa Dra Valéria de Oliveira

Química Farmacêutica Medicinal