Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
1590/1808-1657v77p3632010
Fluoroquinolonas ARTIGO
x resistência DE REVISÃO
bacteriana na medicina veterinária. 363
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Básicas da
Saúde, Av. Sarmento Leite, 500, CEP 90046-900, Porto Alegre, RS, Brasil. E-mail: gatilmaktub@gmail.com
RESUMO
ABSTRACT
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
364 J.M.B. da Silva; C.B. Hollenbach
ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina e a verificar que o pH 7,4 encontra-se 92% na forma de íon
perfloxacina. Esta combinação levou a um maior dipolar, 4% na forma aniônica e 4% na forma catiônica.
espectro de ação, a um aumento da capacidade das No entanto, a ciprofloxacina, que difere apenas da
quinolonas penetrarem na parede bacteriana levan- enrofloxacina pela presença de um átomo de hidrogê-
do, consequentemente, a uma melhor atividade con- nio no anel piperazínico, já se encontra 90% na forma
tra bactérias Gram-negativas, passando a abranger de íon dipolar e 10% na forma aniônica.
algumas espécies Gram-positivas e atingiu um perfil De acordo com as constantes de acidez e diferentes
farmacocinético melhor, chegando a ter uma ativida- estruturas, as quinolonas vão exibir diferentes ações
de antibacteriana 1.000 vezes superior à observada antibacterianas. Sendo as porinas uma das princi-
pelo ácido nalidíxico, seu antecessor (SOUSA, 2007). pais vias de entrada das quinolonas nas células
Existe, atualmente, um grande número de novas bacterianas Gram-negativas, a hidrofobicidade, o peso
fluoroquinolonas e as modificações estruturais molecular, e a forma iônica em pH fisiológico são
efetuadas permitiram que esta classe de propriedades que vão complicar a interação destes
antimicrobiano se desenvolvesse significativamente, fármacos. No caso das bactérias Gram-positivas, como
desde os primeiros compostos sintetizados até aos estas não possuem uma membrana externa, onde se
novos compostos, cujo maior espectro de ação e encontram os canais porínicos, a difusão através da
farmacocinética permite uma única dosagem diária membrana celular será o local de entrada dos antibi-
(SOUZA, 2005). óticos na célula bacteriana e, neste caso, a hidrofobi-
As fluoroquinolonas, como já descrito acima, per- cidade do composto é a propriedade mais importante
tencem a uma classe de agentes antimicrobianos com (SOUSA, 2007).
um largo espectro de atividade contra organismos No que se refere à farmacocinética das
Gram-positivos e Gram-negativos, assim como micro- fluoroquinolonas, após a administração por via oral
organismos anaeróbios, sendo a sua ação terapêutica (principal via de administração), estes antimicro-
fundamental, sobretudo em infecções causadas por bianos são rapidamente absorvidos por animais
micro-organismos resistentes a outras classes de monogástricos e pré-ruminantes. Por outro lado, o
fármacos (SOUZA, 2005). pico máximo de concentração sérica varia conforme
Deste modo, as propriedades físico-químicas das a espécie animal; assim, por exemplo, após a adminis-
quinolonas vão influenciar o comportamento destas tração oral de enrofloxacina, esta fluoroquinolona
tanto in vivo como in vitro, especialmente as suas atinge o pico máximo de concentração sérica 0,5, 0,9,
propriedades ácido/base, capacidade para complexar 1,4, 2,4, e 5,4 horas, respectivamente, em equinos, cães,
íons metálicos, assim como o seu caráter hidro/ perus, galinhas e bovinos. Uma das principais vanta-
lipofílico (PARK, 2002). É importante salientar que a gens do uso das fluoroquinolonas é o seu largo volu-
atividade antimicrobiana das quinolonas depende me de distribuição, além da baixa ligação com as
basicamente do pH do meio em que se encontram, proteínas plasmáticas (ANDRADE et al., 2002).
visto atuarem por inibição da DNA girase (enzima FRAZIER et al. (2000), compararam os parâmetros
alvo destes fármacos) e este é um processo que depen- farmacocinéticos da marbofloxacina, enrofloxacina
de do pH e concentração de ácido (SÁRKÖZY, 2001). (incluindo se metabólito ativo a ciprofloxacina) e a
A presença de um grupo ácido (grupo difloxacina em cães, utilizando amostras de pele,
carboxílico) e de um grupo básico (amina terciária) plasma e urina. Os autores relatam que a concentra-
atribui ao composto propriedades anfotéricas po- ção plasmática versus a curva de tempo da
dendo, deste modo, existir mais do que uma espécie marbofloxacina foi maior do que comparada aos va-
presente em solução, dependendo do pH, devido à lores da enrofloxacina, ciprofloxacina, enrofloxacina/
protonação/desprotonação destes grupos influen- ciprofloxacina combinadas, e difloxacina. A concen-
ciando, assim, o comportamento farmacológico tração máxima da marbofloxacina foi maior do que a
destes compostos, uma vez que a presença de gru- enrofloxacina, ciprofloxacina e difloxacina. O tempo
pos carregados é necessária para a atividade bioló- da concentração plasmática foi semelhante para
gica (PARK et al, 2002). Dependendo do pH em que marbofloxacina e difloxacina, já para a enrofloxacina/
se encontra o meio, as quinolonas podem existir sob ciprofloxacino ocorreram mais cedo e mais tarde,
as formas catiônica, aniônica, neutra ou de íon respectivamente. Na análise do plasma, a meia-vida
dipolar. O pH 7,4 (fisiológico) das quinolonas en- da marbofloxacina foi mais demorada do que para
contra-se total ou parcialmente ionizados, sendo a enrofloxacina, ciprofloxacina e difloxacina. Os resul-
espécie predominante a forma de íon dipolar po- tados das amostras de pele e na concentração na urina
dendo, no entanto, coexistir com as formas aniônica foram semelhantes, onde a difloxacina mostrou valo-
e catiônica (PARK et al., 2000). res inferiores, a enrofloxacina e a marbofloxacina/
SOUSA (2007) relatou as constantes de acidez de ciprofloxacina combinadas obtiveram os mesmos
duas fluoroquinolonas; na enrofloxacina, é possível valores.
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
Fluoroquinolonas x resistência bacteriana na medicina veterinária. 365
Existe grande controvérsia sobre o uso das kg durante mais de 12h e os níveis se mantiveram
fluoroquinolonas em pacientes pediátricos devido acima do limite de quantificação até 24h. Com relação
aos seus efeitos adversos sobre as cartilagens dos ao metabólito ativo, a ciprofloxacina mostrou níveis
ossos longos (PLUMB, 2004). Há relatos de artropatias baixos em comparação a outras espécies mamíferas
por erosão na cartilagem articular, em animais jovens herbívoras.
de crescimento rápido, sendo contra indicado o uso SCHOLAR (2002) descreve que as fluoroquinolonas
em gatos, cães de pequeno e médio porte, nos primei- atuam por inibição da atividade catalítica de duas
ros 8 meses de vida e em cães de raças grandes e enzimas responsáveis e essenciais à replicação e
gigantes durante os primeiros 18 meses de vida transcrição do DNA bacteriano: a DNA girase e a
(ANDRADE et al., 2002). MARTÍ (2005) descreveu que as topoisomerase IV (topoisomerases do tipo II). Comen-
fluoroquinolonas não seriam o fármaco de primeira ta ainda que na sua forma relaxada, o DNA existe
escolha para tratamento de filhotes septicêmicos de- como uma dupla hélice que pode ser enrolada e
vido ao seu baixo espectro contra algumas espécies de torcida no sentido contrário levando a um super
estreptococos e bactérias anaeróbicas. enrolamento da dupla hélice. Para que haja replicação
Estudos relatam casos de cegueira em gatos por é necessário que as duas cadeias se separem, ou seja,
degeneração retiniana após tratamento com que a dupla hélice se desenrole. O grau de enrolamento
enrofloxacina relacionados as doses superiores a 5 do DNA depende da ação combinada super
mg/kg a cada 24 horas. Atualmente, recomenda-se enrolamento/relaxamento das duas enzimas.
2,5 mg/kg de 12/12h e também que seja evitada a via A DNA girase é responsável pelo super
intravenosa. No cão não foi relatado tal efeito, man- enrolamento negativo enquanto que a topoisomerase
tendo sua dose padrão (WIEBE; HAMILTON, 2002). IV o remove, promovendo o relaxamento da molécula
BIANCIARDI et al. (2004) testaram a eficácia do uso de do DNA. Uma vez que ambas as enzimas são essen-
Enrofloxacina, no tratamento da Leishmaniose. Os ciais ao crescimento e divisão das células bacterianas,
autores sugerem que o fármaco in vitro não possui ao bloquearem a ação destas enzimas inibem todos os
atividade direta contra o parasito, mas que é capaz de processos consequentes da sua ação levando, assim,
induzir um aumento da produção de óxido nítrico à morte da célula bacteriana (FELLI, 2007).
pelos macrófagos. In vivo, demonstraram que ocorre NACHAMKIN et al. (2002) investigaram a resistência
uma melhora no quadro clínico dos cães tratados, à quinilona de Campylobacter jejuni, que é a causa mais
principalmente nas lesões de pele. Sugerem então, comum de gastroenterite bacteriana nos Estados
que este fármaco apresenta, neste caso, atividade Unidos. Esta infecção entérica é essencialmente uma
imunomoduladora e poderia ser associado a uma doença de origem alimentar, onde as aves domésticas
droga leishmanicida como um novo protocolo de são as principais fontes de infecção. O estudo foi
tratamento para Leishmaniose. realizado entre os pacientes do sistema de saúde na
Recentemente, VOULDOUKIS et al. (2006) avaliaram Pensilvânia, no período ente 1982 a 2001, revelando
a eficácia in vitro da Marbofloxacina, fluoroquinolona que não se observou fluoroquinolona resistente ao C.
de terceira geração, contra formas promastigotas de jejuni entre 1982-1992, no entanto, a resistência au-
Leishmania infantum. Os autores sugerem que este mentou para 40,5% em 2001.
fármaco pode vir a se tornar uma alternativa promis- Também nos Estados Unidos, MCDERMOTT et al.
sora no tratamento da Leishmaniose quando associ- (2002) pesquisaram os efeitos da sarafloxacina e
ado a outras drogas leishmanicidas, por ser relativa- enrofloxacina no tratamento de frangos infectados
mente barato, de baixa toxicidade e administrado por com C. jejuni, no desenvolvimento de resistência.
via oral. Quando a sarafloxacina ou enrofloxacina foram
Preocupados com as escassas informações a res- utlizadas com doses aprovadas pela FDA – EUA em
peito da farmacocinética da enrofloxacina em lhamas, frangos de corte, a resistência se desenvolveu rapida-
HIMELFARB et al. (2007) realizaram uma pesquisa base- mente e persistiu em C. jejuni. Os resultados desta
ada na evolução dos níveis séricos em duas diferentes pesquisa concluem que essa resistência de
vias de administração. A administração intramuscular Campilobacter pode resultar em terapia
em lhamas (N = 6) foi homogênea, os autores observa- fluoroquinolona menos eficaz para os casos de
ram uma rápida absorção durante a primeira hora, a campilobacteriose humana adquirida por exposição
Cmax foi alcançada em 2-3h. As concentrações se a frangos contaminados.
encontraram acima de 1 mg/mL durante mais de 10h Embora as infecções causadas por sorotipos não-
e os níveis se mantiveram acima do limite de tifoides de Salmonella enteritidis e S. typhi causarem
quantificação até as 12h. Já na administração subcu- sintomas bastante diferentes, os mecanismos de resis-
tânea foram observadas variações individuas dentro tência das fluoroquinilonas são semelhantes ao todo,
do grupo testado. A Cmax foi alcançada em 90 minu- se isoladas de animais, alimentos ou humanos. A
tos. As concentrações permaneceram acima de 1 mg/ Salmonella contendo uma única mutação em GyrA,
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
366 J.M.B. da Silva; C.B. Hollenbach
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
Fluoroquinolonas x resistência bacteriana na medicina veterinária. 367
veterinário ou em animais sob seus cuidados e com des antibióticas, bem como a seleção de novas estirpes
registros escritos de uso; microbianas antibiorresistentes, coincidiu somente
b) tratamentos baseados em diagnósticos com o uso generalizado de antibióticos (COSTA et al.,
laboratoriais, sempre que seja possível, em cultivos 2001).
bacterianos e testes de susceptibilidade, mantendo COSTA (2002), relatou que, em escala mundial,
registro destes testes nos estabelecimentos; estimava-se em 27.000 toneladas a quantidade de
c) quando os resultados do cultivo e da susceptibili- antibióticos usados em saúde animal. Destes, 25%
dade bacteriana são conhecidos, é preferível um an- foram usados dentro da União Europeia, sendo 50%
tibiótico eficaz de espectro reduzido antes que uma destinados a fins terapêuticos, 25% incorporados na
quinolona. alimentação com o objetivo de promover o crescimen-
3 - O registro de quinolonas deveria ser só para uso to, e 25% usados na prevenção da coccidiose em
terapêutico e não para aumentar o rendimento (cres- frangos e perus de carne, como aditivos alimentares
cimento), deveriam ser registradas somente para pres- ionóforos. Para Portugal, estimou-se que a quanti-
crição farmacêutica veterinária, com apropriada ob- dade de promotores de crescimento comercializados
servância dessa exigência. durante o ano de 1997, foi de 24 toneladas.
4 - Deveria ser descartada a utilização de quinolonas O uso de medicamentos veterinários na fase de
em animais produtores de alimentos nas indicações terminação do frango de corte foi investigado pelo
além das permitidas. (WORLD HEALTH ORGANIZATION, Programa Estadual de Controle de Resíduos de Medi-
1998). camentos Veterinários em Alimentos de Origem Ani-
mal (PAMvet-PR) no Estado do Paraná, uma vez que
Considerações finais deteminados antimicrobianos poderiam deixar resí-
duos na carne. Com referência aos grupos
Dentro da União Europeia o número de antibióti- farmacológicos mais utilizados com a função preven-
cos disponíveis para uso clínico aumentou de cinco tiva na fase de desenvolvimento final da produção do
antibióticos em 1959, para cento e duas moléculas frango de corte (Fig. 1), foram: fluoroquinolonas (34%);
diferentes em 1997. O uso intensivo de um maior ionóforos (20%); macrolídeos (10%), as quinolonas e
número de substâncias e a diversificação das suas tetraciclinas (6%), sulfonamidas (4%) e as
aplicações (para além da terapêutica), aumentaram lincosamidas (3%). E, utilizados como terapêuticos,
inexoravelmente o “pool” de genes de resistência em observou-se a citação dos ionóforos (25%); das
bactérias patogênicas, zoonóticas e comensais. De fluoroquinolonas (19%); sulfonamidas (14%);
fato, a dispersão emergente de genes que expressam tetraciclinas (11%); â lactâmicos (7%), macrolídeos
mecanismos de resistência às drogas com proprieda- (5%) e aminoglicosídeos (4%) (Fig. 2)
Fig. 1- Grupos farmacológicos mais utilizados com a função de prevenção na fase final da produção de frango de corte.
Fonte: PAMvet-PR.
Fig. 2 - Grupos farmacológicos mais utilizados com a função terapêutica na fase final da produção de frango de corte.
Fonte: PAMvet-PR.
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
368 J.M.B. da Silva; C.B. Hollenbach
COHN, L.A.; GARY, A.T.; FALES, W.H.; MADSEN, PARK, H.R.; CHUNG, K.Y.; LEE, H.C.; LEE, J.K.; BARK,
R.W. Trends in fluoroquinolone resistance of bacteria K.M. Ionization and divalent cation complexation of
isolated from canine urinary tracts. Journal of Veterinary quinolone antibiotics in aqueous solution. Bulletin of
Diagnostic Investigation, v.15, p.338–343, 2003. the Korean Chemical Society, v.21, n.9, p.849-854, 2000.
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
Fluoroquinolonas x resistência bacteriana na medicina veterinária. 369
PARK, H.R.; KIM, T.H.; BARK, K.M. Physicochemical SOUSA, I.C. Interacção da Enrofloxacina com modelos
properties of quinolone antibiotics in various biomembranares: influência das suas propriedades físico-
environments. European Journal of Medicinal Chemistry, químicas. 2007. Dissertação (Mestrado em Tecnologia,
v.37, p.443-460, 2002. Ciência e Segurança Alimentar) - Faculdade de Ciênci-
as da Universidade do Porto, Lisboa, Portugal, 2007.
PIDDOCK, L.J.V. Fluoroquinolone resistance in
Salmonella serovars isolated from humans and food SOUZA, M.V.N. New fluoroquinolones: A class of
animals. FEMS Microbiology Reviews, v.26, p.3-16, 2002. potent antibiotics. Minireviews in Medicinal Chemistry,
v.5, p.1019-1017, 2005.
PIDDOCK, L.J.V.; GRIGGS, D.J.; HALL, M.C.; JIN, Y.F.
Ciprofoxacin-resistance in clinical isolates Salmonella VAN BAMBEKE, F.; MICHOT, J. M.; VAN ELDERE, J.;
typhimurium obtained from two patients. Antimicrobial TULKENS, P. M. Quinolones in 2005: an update. Clinical
Agents and Chemotherary, v.37, p.662-666, 1993. Microbiology and Infection, v.11, p.256-280, 2005.
PLUMB, D.C. Drugs in neonates: principles and VOULDOUKIS, I.; ROUGIER, S.; DUGAS, B.; PINO, P.;
guesses. In: ANNUAL CONFERENCE OF THE MAZIER, D.; & WOEHRLÉ, F. Canine visceral
SOCIETY FOR THERIOGENOLOGY, 2004, Lexington, leishmaniasis: Comparison of in vitro leishmanicidal
Kentucky. Proceedings. Lexinxgton: 2004. p.307-314. activity of marbofloxacin, meglumine antimoniate and
sodium stibogluconate. Veterinary Parasitology,
POMBA-FÉRIA, C.; COSTA, M.; CANIÇA, M.; COR- v.135, n.2, p.137-146, 2006.
REIA, J. D. In vitro activity of enrofloxacin,
marbofloxacin and ciprofloxacin against clinical WIEBE, V.; HAMILTONA, P. fluoroquinolone-
strains of Pseudomonas spp. isolated from small induced retinal degeneration in cats. Journal of the
animals on Portugal. In: WORLD SMALL ANIMAL American Medical Association, v.221, p.1568-1571, 2002.
VETERINARY ASSOCIATION, 27., 2002, Dublin,
Irland. Proceedings. Dublin, 2002. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Use of
quinolones in food animals and potential impact on
RIBEIRO, M.G.; FILHO, A.S.C. Afecções pulmonares human health. In: Report and proceedings of a WHO
em potros. Saúde Eqüina, v.2, n.13, 1999. meeting, Geneva, Switzerland, 2–5 June 1998. Disponí-
vel em: <http://whqlibdoc.who.int/hq/1998/
SCHOLAR, E. M. Fluoroquinolines: Past, present and WHO_EMC_ZDI_98.12_(p1-p130).pdf>. Acesso em: 12
future of a novel group of antibacterial agents. out. 2008.
American Journal of Pharmaceutical Education, v. 66, p.164-
172, 2002. YAMASHITA, K.; SHIMIZU, A.; KAWANO, J.;
UCHIDA, E.; HARUNA, A.; IGIMI, S. Isolation and
SÁRKÖZY, G. Quinolones: a class of antimicrobial characterization of Staphylococci from external
agents. Veterinarni Medicina, v.46, n.9/10, p.257-274, auditory meatus of dogs with or without otitis externa
2001. whit special reference to Staphilicoccus schleiferi subsp.
coagulans isolates. Journal of Veterinary Medicine Science,
SASAKI, H.; KAWAMOTO, E.; KUNITA, S.; YAGAMI, v.67, n.3, p.263-268, 2005.
K. Comparison of the in vitro susceptibility of rodent
isolates of Pseudomonas aeruginosa and Pasteurella
pneumotropica to enrofloxacina. Journal of Veterinary Recebido em 5/11/08
Diagnostic Investigation, v.19, p.557-560, 2007. Aceito em 19/11/09
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010
370 J.M.B. da Silva; C.B. Hollenbach
Arq. Inst. Biol., São Paulo, v.77, n.2, p.363-369, abr./jun., 2010