INIBIDORES DA SÍNTESE DO FOLATO E

INIBIDORES DA FUNÇÃO OU SÍNTESE DOS

ÁCIDOS NUCLÉICOS

QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO

FÓLICO E ANTISSÉPTICOS DO TRATO
URINÁRIO
 QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO
FLUOROQUINOLONAS
 O ácido nalidíxico é o precursor de todas as fluoroquinolonas, uma classe
de antimicrobianos feitos pelo homem.

 Mais de 10 mil análogos das fluoroquinolonas foram sintetizados, incluindo

vários com amplas aplicações clínicas.

 As fluoroquinolonas usadas hoje oferecem maior eficácia, espectro de

atividade antimicrobiana mais amplo e maior segurança do que suas
predecessoras.

 Infelizmente, o uso das fluoroquinolonas foi ligado estreitamente a

infecções por Clostridium difficile e à propagação da resistência
antimicrobiana em muitos microrganismos (p. ex., resistência à meticilina
em estafilococos).
QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO
 QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO
FLUOROQUINOLONAS
MECANISMO DE AÇÃO:

 As fluoroquinolonas entram na bactéria através de canais de porina e

exibem efeitos antimicrobianos na DNA-girase (topoisomerase bacteriana II)
e topoisomerase bacteriana IV.

 A inibição da DNA-girase resulta em relaxamento do DNA superespiralado,

promovendo quebra da fita de DNA.

 A inibição da topoisomerase IV impacta a estabilização cromossomal

durante a divisão celular, interferindo com a separação do DNA recém-
replicado
QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO
FLUOROQUINOLONAS
 QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO

FARMACOCINÉTICA DAS FLUOROQUINOLONAS

 Absorção: via oral, Estão disponíveis preparações para
uso IV e oftálmico, sucralfato, de antiácidos contendo
alumínio ou magnésio e de suplementos contendo ferro
ou zinco pode reduzir a absorção

 Distribuição: : A ligação a proteínas plasmáticas é

de 10 a 40%. todos os tecidos e líquidos corporais. A
entrada no líquido cerebrospinal é relativamente
baixa para o ofloxacino

 Eliminação: A maioria das fluoroquinolonas é

excretada por via renal, ajuste de dose na disfunção
renal
QUINOLONAS, ANTAGONISTAS DO ÁCIDO FÓLICO E
ANTISSÉPTICOS DO TRATO URINÁRIO

EFEITOS ADVERSOS DAS

FLUOROQUINOLONAS
 ANTAGONISTAS DO FOLATO
 Enzimas que precisam de cofatores derivados do folato são essenciais
para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores de RNA e DNA) e
outros compostos necessários para o crescimento e a multiplicação
celular.

 Portanto, na falta de folato, as células não crescem nem se dividem.

Para sintetizar o derivado crítico do folato, o ácido tetra-hidrofólico, os
humanos precisam obter da dieta o folato pré-formado na forma de
ácido fólico.

 Em contraste,várias bactérias são impermeáveis ao ácido fólico e outros

folatos e, por isso, dependem da sua capacidade de sintetizar folato
próprio.
 ANTAGONISTAS DO FOLATO
SULFONAMIDAS
 As sulfonamidas (sulfas) são uma família
de antimicrobianos que inibem essa
síntese de folato.

MECANISMO DE AÇÃO

 inibem a síntese bacteriana de ácido di-hidrofólico e,

por isso, a formação dos cofatores essenciais.
 As sulfas, incluindo o cotrimoxazol, são
bacteriostáticas.
 ANTAGONISTAS DO FOLATO
FARMACOCINÉTICA DAS SULFONAMIDAS
 Absorção: absorção pela via oral, sulfalazina é exceção
(colite ulcerativa)
 .Devido ao risco de sensibilização, geralmente as sulfas não
são aplicadas topicamente. Unidades de queimados,
cremes de sulfadiazina de prata ou acetato de mafenida
(α-amino-p-tolueno-sulfonamida).

 Distribuição: As sulfas se distribuem por toda a água

corporal e penetram bem o líquido
cerebrospinal – mesmo na ausência de inflamação. Elas
também atravessam a barreira placentária e entram nos
tecidos fetais.

 Excreção: filtração glomerular e secreção, obrigando ao

ajuste da dosagem na disfunção renal
 ANTAGONISTAS DO FOLATO

EFEITOS ADVERSOS DAS

SULFONAMIDAS
 ANTAGONISTAS DO FOLATO
TRIMETROPINA

A trimetoprima, um inibidor potente da di-hidrofolato redutase bacteriana, tem espectro

antibacteriano similar ao das sulfonamidas. Ela é associada com mais frequência a
sulfametoxazol, produzindo a combinação denominada cotrimoxazol.

MECANISMO DE AÇÃO:

 A forma ativa do folato é o derivado tetra-hidro formado pela redução do ácido di-
hidrofólico pela di-hidrofolato redutase.

 Essa reação enzimática é inibida pela trimetoprima, diminuindo a disponibilidade do

cofator tetra-hidrofolato necessário para síntese de purina, pirimidina e aminoácidos.

 A redutase bacteriana tem afinidade muito maior pela trimetoprima do que a enzima dos
mamíferos, o que causa a toxicidade seletiva do fármaco
 ANTAGONISTAS DO FOLATO
TRIMETROPINA

FARMACOCINÉTICA:

 A trimetoprima é absorvida rápida e completamente após administração

oral.

 Amplamente distribuída nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o

ANTAGONISTAS DO FOLATO
TRIMETROPINA
 ANTISSÉPTICOS/ANTIMICROBIANOS
DO TRATO URINÁRIO
 As ITUs são prevalentes em mulheres em idade reprodutiva e em idosos.

 E. coli é o patógeno mais comum, causando cerca de 80% das ITUs superiores e
inferiores não complicadas. Staphylococcus saprophyticus é o segundo patógeno
bacteriano mais comum causador de ITUs.

 Além do cotrimoxazol e das quinolonas mencionadas anteriormente, as ITUs

podem ser tratadas com qualquer um dos fármacos denominados antissépticos do
trato urinário, incluindo metenamina, nitrofurantoína e a quinolona ácido nalidíxico.

 Esses fármacos não alcançam níveis antibacterianos na circulação, mas, como se

concentram na urina, os microrganismos daquele local podem ser efetivamente
eliminados.
 ANTISSÉPTICOS/ANTIMICROBIANOS
DO TRATO URINÁRIO
 As ITUs são prevalentes em mulheres em idade reprodutiva e em idosos.

 E. coli é o patógeno mais comum, causando cerca de 80% das ITUs superiores e
inferiores não complicadas. Staphylococcus saprophyticus é o segundo patógeno
bacteriano mais comum causador de ITUs.

 Além do cotrimoxazol e das quinolonas mencionadas anteriormente, as ITUs

podem ser tratadas com qualquer um dos fármacos denominados antissépticos do
trato urinário, incluindo metenamina, nitrofurantoína e a quinolona ácido
nalidíxico.

 Esses fármacos não alcançam níveis antibacterianos na circulação, mas, como se

concentram na urina, os microrganismos daquele local podem ser efetivamente
eliminados.
 ANTISSÉPTICOS/ANTIMICROBIANOS
DO TRATO URINÁRIO
METENAMINA
MECANISMO DE AÇÃO:

 A metenamina se decompõe no pH ácido de 5,5 ou menos na urina, produzindo

formaldeído, que atua localmente e é tóxico para a maioria das bactérias;

 O pH da urina deve ser mantido abaixo de 6. Antiácidos, como o bicarbonato de sódio,

devem ser evitados.

FARMACOCINÉTICA:
 A metenamina se distribui por todos os líquidos corporais, mas não acontece decomposição
do fármaco em pH 7,4.
 Assim, não ocorre toxicidade sistêmica, e o fármaco é eliminado na urina.

EFEITOS ADVERSOS:

 O principal efeito adverso da metenamina é o distúrbio GI, embora em doses mais elevadas
possam ocorrer albuminúria, hematúria e urticária.
 -
ANTIMICOBACTERIANOS
RESUMO:

 As micobactérias são bacilos aeróbicos em

forma de bastonete que se multiplicam
lentamente, a cada de 18 a 24 horas in
vitro. Suas paredes celulares contêm
ácidos micólicos, que lhes conferem a
denominação do gênero
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE

A Mycobacterium tuberculosis pode causar infecção

tuberculosa latente (ITBL) e a doença conhecida como
tuberculose (TB);

ITBL, o paciente está infectado com o M. tuberculosis,

mas não tem sinais ou sintomas de doença TB ativa.)

A TB é a principal causa infecciosa de morte no mundo,

e mais de 2 bilhões de pessoas já foram infectadas (cerca
de 10 milhões estão nos EUA)
ANTIMICOBACTERIANOS
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE
• O M. tuberculosis cresce lentamente e exige tratamento que pode durar de
meses a anos. A ITBL pode ser tratada por 9 meses com monoterapia por;

• isoniazida ou com 12 doses (uma por semana) de isoniazida (900 mg) e

rifapentina (900 mg); Já a TB ativa precisa ser tratada com vários fármacos;

• O tratamento contra a TB suscetível aos fármacos dura no mínimo 6 meses,

ao passo que o tratamento da TB multiresistente (TBMR) geralmente dura 2
anos.

• A quimioterapia padrão de curta duração contra a TB inclui isoniazida,

rifampicina, etambutol e pirazinamida por 2 meses (fase intensiva), seguida de
isoniazida e rifampicina por 4 meses
 Tratamento da Tuberculose
Isoniazida (Parede celular-bacteriostática)
Rifampicina (RNA-polimerase-bactericida)
Etambutol (bacteriostático)
Pirazinamida (bacteriostático)

 Tratamento: Fase inicial (2 meses) e fase de continuação

(4 meses)

 Segunda linha: Capreomicina, ciclosserina e

estreptomicina
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE
 Regime Fármaco Faixa de Peso Unidade/dose Meses

20 kg a 30 kg 2 comprimidos
RHZE
Fase intensiva 150/75/400/27 36kg a 50 kg 3 comprimidos
2
(2 RHZE) 5 comprimido
em dose fixa
>50 kg 4 comprimidos

1 comprimidos ou
20 kg a 30 kg
cápsula 300/200mg

1 comprimidos ou
RH Comprimido
Fase de
ou cápsula cápsula 300/200mg +
manutenção 36kg a 50 kg 4
300/200 ou 1 comprimidos ou
(4 RH)
150/100
cápsula 150/100mg

2 comprimidos ou
>50 kg
cápsula 300/200mg
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE
• ISONIAZIDA:
A isoniazida, junto com a rifampicina, é um dos
dois fármacos mais importantes contra TB.
• Mecanismo de ação: Ocorre a inibição do
ácido micólico que resulta em ruptura da
parede celular bacteriana.
• Farmacocinética:
 ABSORÇÃO: Boa absorção oral, interação
com alimentos, principalmente os gordurosos;
difunde em todos líquidos corporais e no LCS
 EXCREÇÃO: Filtração glomerular e excreção
 EFEITOS ADVERSOS:
 Hepatite
 neuropatia periférica
 urticária e febre
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA TUBERCULOSE
• RIFAMPICINA:
 Rifampicina tem atividade antimicrobiana mais ampla do que a da isoniazida
e pode ser usada como parte do tratamento contra diferentes infecções
bacterianas
• Mecanismo de ação:
 A rifampicina bloqueia a transcrição do RNA, interagindo com a subunidade
β da RNA-polimerase DNA-dependente da micobactéria.
• Farmacocinética:
 ABSORÇÃO: Boa absorção oral; difunde em todos líquidos corporais e no LCS (10-
20%), indutora da enzimas CYP450
• EXCREÇÃO: por meio da bile nas fezes; pequena fração é excretada pela urina
 EFEITOS ADVERSOS:
 náuseas, êmese e urticária
 Hepatite
 febre, calafrios e mialgia,
ANTIMICOBACTERIANOS
RIFAMPICINA
 ANTIMICOBACTERIANOS
PIRAZINAMIDA

A pirazinamida é um fármaco sintético, ativo por via oral, de curso curto, usado
em associação à isoniazida, à rifampicina e ao etambutol. O mecanismo de ação
preciso é desconhecido.

A pirazinamida precisa ser hidrolisada pela pirazinamidase a ácido pirazinoico,

que é a sua forma ativa. Algumas cepas resistentes não têm a enzima
pirazinamidase.

A pirazinamida é ativa contra o bacilo da TB em lesões acídicas e em

macrófagos. Ela é distribuída por todo o organismo e entra no LCS.

A pirazinamida pode contribuir para a toxicidade hepática. A retenção de ácido

úrico é comum, mas raramente ocorre ataque de gota.
.
 ANTIMICOBACTERIANOS
ETAMBUTOL
O etambutol é um bacteriostático específico contra micobactérias. Ele inibe a
arabinosiltransferase, enzima importante para a síntese da parede celular das
micobactérias.

O etambutol é bem distribuído pelo organismo. A penetração no SNC é

mínima, e é questionável sua adequação à meningite tuberculosa.
O etambutol e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. O
efeito adverso mais importante é a neurite óptica, resultando em diminuição da
acuidade visual e perda da capacidade de diferenciar o verde e o vermelho.

O risco de neurite óptica aumenta com a dosagem e em pacientes com

insuficiência renal. A acuidade visual e a discriminação de cores devem ser
testadas antes de iniciar o tratamento e periodicamente daí por diante.

O etambutol diminui a excreção de ácido úrico, por isso é preciso ter cautela
com pacientes com gota.
ANTIMICOBACTERIANOS
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA HANSENÍASE

A hanseníase (ou doença de Hansen), incomum nos

EUA, é um grande problema em todo o mundo .

Ela pode ser tratada de maneira eficaz com dapsona

e rifampicina, acrescentando clofazimina nos casos
multibacilares
ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA HANSENÍASE
 Tratamento da Hanseníase
• Paucibacilar (6 meses): Dapsona e rifampicina
• Multibacilar (2 anos): Rifampicina, dapsona e
clofazimina
-Dapsona (age na síntese de folato-bacteriostático)
- Clofazimina (anti-inflamatório, ação sobre o DNA)
 Esquema de tratamento Paucibacilar (PB)

Medicamento Tipo de tomada Unidade/dose

600 mg (2 cápsulas de
Rifampicina Mensal supervisionada
300mg)

Mensal supervisionada 100mg

Dapsona
Diária
100mg
Autoadministrada
 Esquema de tratamento Multibacilar (MB)

Medicamento Tipo de tomada Unidade/dose

600 mg (2 cápsulas de
Rifampicina Mensal supervisionada
300mg)

Mensal supervisionada 100mg

Dapsona
Diária Autoadministrada 100mg

300 mg (3 cápsulas de
Mensal supervisionada
Clofazimina 100mg)

Diária Autoadministrada 50mg

 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA HANSENÍASE

DAPSONA
A dapsona é relacionada estruturalmente às sulfonamidas e de modo similar inibe a di-
hidropteroato sintetase na via de síntese do folato. Ela é bacteriostática para a M. leprae,
mas cepas resistentes podem ser encontradas.

A dapsona também é usada no tratamento da pneumonia causada pelo Pneumocystis

jirovecii em pacientes imunossuprimidos.

É bem absorvida no TGI e se distribui por todo o organismo, com concentrações

elevadas na pele.
Sofre acetilação no fígado. A dapsona e seus metabólitos são eliminados pela urina.

 Os efeitos adversos incluem hemólise (especialmente em pacientes com deficiência de

glicose-6-fosfato desidrogenase [G6PD]), metemoglobinemia e neuropatia periférica.
 ANTIMICOBACTERIANOS
QUIMIOTERAPIA CONTRA HANSENÍASE

CLOFAZIMINA
A clofazimina é um corante fenazina. Seu mecanismo de ação pode envolver
a ligação ao DNA, embora mecanismos alternativos tenham sido propostos.

Sua propriedade redox pode levar à formação de radicais de oxigênio

citotóxicos, que são tóxicos para a bactéria. A clofazimina é bactericida para a
M. leprae, e tem atividade potencialmente útil contra a M. tuberculosis e as
MNTs.

Depois da administração oral, a clofazimina se acumula nos tecidos,

permitindo o tratamento intermitente, mas não entra no SNC.
Os pacientes devem ser alertados previamente de que a pele pode adquirir
coloração rosada ou marrom-escura.