TUBERCULOSE

JORGE FELIPE
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INTRODUÇÃO
A tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa, crônica, granulomatosa e
necrosante causada pelo bacilo álcool-ácido-resistente (BAAR) Mycobacterium
tuberculosis ou por qualquer patógeno do complexo: Mycobacterium bovis,
Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium pinnipedi,
Mycobaxterium microti e Mycobacterium caprae. No entanto, o patógeno
principal é o M. tucerbulosis, também chamado de Bacilo de Koch (BK).

A forma mais comum da doença é a forma pulmonar, mas acometimentos extra-

pulmonares também são frequentes e dignos de atenção da saúde pública, como
as formas pleural, ganglionar, miliar, osteomuscular, etc.
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EPIDEMIOLOGIA DA TUBERCULOSE

A tuberculose segue como uma das principais ameaças a saúde pública mundial. Em 2015,
cerca de 10,4 milhões de pessoas desenvolveram tuberculose, 580 mil delas na sua forma
multirresistente ou resistente a rifampicina, com 1,4 milhão de mortes.
O Brasil está entre os 30 países de alta carga para TB e TB-HIV considerados prioritários
para o controle da tuberculose globalmente. Foram 72 mil casos notificados em 2017, e a
incidência variou de 10 a 74,7 casos por 100 mil habitantes entre as unidades federais, com
um coeficiente de mortalidade de 2,2 mortes por 100 mil habitantes.
Não há uma epidemia de tuberculose no Brasil, mas concentrações dos casos da doença.
Pessoas vivendo com HIV, em situações de rua e privadas de liberdade, população indígena,
pessoas vivendo em aglomerados ou em situação de pobreza são as mais acometidas pela
doença no país.
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AGENTE ETIOLÓGICO E TRANSMISSÃO

O M. tuberculosis é fino e ligeiramente curvo. É um bacilo álcool-ácido-resistente, ou

seja, retêm coloração mesmo com mistura de álcool e ácido, aeróbio, com parede
celular rica em lipídeos (como o ácido micólico), sua parede celular diminui sua
permeabilidade aos antibióticos e aumenta sua sobrevivência no interior de macrófagos, o
que dificulta sua eliminação.
É transmitido por via aérea de uma pessoa “bacilífera” com TB pulmonar ou laríngea, que
elimina bacilos no ambiente e estes podem ficar suspensos em pequenas partículas no ar. O
termo “bacilífero” se refere a uma pessoa com TB pulmonar ou laríngea e com
amostra positiva no exame de escarro.
Essa transmissão ocorre por via respiratória, por meio da inalação de aerossóis produzidos
pela tosse, fala ou espirro. As partículas menores de bacilos (núcleos de Wells) contêm um
a dois bacilos que podem ficar suspensas no ar por horas, capazes de infectar outros
indivíduos.
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AGENTE ETIOLÓGICO E TRANSMISSÃO

A pessoa bacilífera pode infectar até 10 a 15 pessoas, em média, de uma comunidade,

no período de um ano. Após o início do tratamento, a transmissão cai gradualmente,
tornando-se muito baixa após cerca de quinze dias, tornando importante a boa adesão
e o acompanhamento por baciloscopia de controle.
FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE
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Inicialmente, o M. tuberculosis infecta o organismo e entra nos

macrófagos pela fagocitose. A partir daí, ele inibe a maturação do
fagossomo e a formação do fagolisossoma, permitindo sua
multiplicação dentro desta célula incontroladamente, protegida da
ação dos lisossomos. Logo, a infecção primária ocorre ao primeiro
contato com o bacilo de Koch, havendo uma reação do sistema
imunológico do indivíduo, particularmente por meio da fagocitose,
como forma de controlar a infecção.

No entanto, a bactéria é extremamente resistente ao fagossomo e inibe

sua maturação, impedindo sua destruição e ficando em sua forma
latente. Assim, durante essa infecção primária, ocorre grande
disseminação do bacilo pelo corpo de forma oculta.
FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE
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A infecção pelo M. tuberculosis cursa em etapas, desde a infecção

inicial, com ataque aos macrófagos, à ativação de células Th1. Essas
células T tanto controlam a infecção ao hospedeiro, como também são
causa do dano causado pela doença, gerando granuloma e cavitação.

Há então posterior ativação dos receptores da imunidade inata,

iniciando e aumentando este tipo de resposta ao bacilo. Uma resposta
Th1 é montada após 3 semanas, e essa resposta Th1 irá produzir o
IFN-gama. Este, por sua vez, através de um conjunto de processos,
estimula a destruição do macrófago infectado, destruindo organelas
danificadas e patógenos intracelulares, como o M. tuberculosis.
FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE
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Mesma resposta Th1 que estimula os macrófagos e destrói

micobactérias, gera a formação de granuloma e necrose caseosa.

Estes macrófagos, incentivados pelo IFN-gama, se diferenciam em

“histiócitos epitelioides”, que se agregam a formam granulomas.
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AS MICOBACTÉRIAS
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São resistentes à maioria dos antibióticos, por crescerem mais devagar

os fármacos que agem combatendo às celulas de crescimento rápido
são relativamente ineficazes, por conta da sua parede rica em lipídios
tornando-a impermeável, além disso são capazes de ficarem latentes
fazendo com que morram mais lentamente ou se tornem totalmente
resistentes. É por isso que torna-se necessária a combinação de
fármacos (KATZUNG et al., 2014).

Outra característica das micobactérias é que possuem bombas de

efluxo na membrana celular, cuja ação consiste em bombear para fora
do citoplasma os agentes químicos possivelmente prejudiciais
(BRUNTON et al., 2012).
 FARMACOTERAPIA
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O tratamento da tuberculose tem como objetivo a cura e a rápida redução da

transmissão da doença. Para que isso ocorra, os fármacos utilizados devem ser
capazes de reduzir rapidamente a população bacilar (interrompendo
a transmissão), prevenir a seleção de cepas naturalmente resistentes
(impedindo o surgimento de resistência durante a terapia) e esterilizar a lesão
(prevenindo a recidiva de doença) (RABAHI et al., 2017)~.

O fornecimento de medicamentos para o tratamento da tuberculose é

realizado gratuitamente, garantido pelo Programa Nacional de Controle da
Tuberculose (PNCT), e não estão disponíveis comercialmente. Esses
medicamentos são largamente distribuídos na rede de saúde pública, mas são
entregues ao paciente apenas se for apresentada a ficha de notifcação
preenchida pelo profissional de saúde que firma o diagnóstico de tuberculose
e prescreve os medicamentos (BRASIL, 2011).
FISIOPATOLOGIA DA TUBERCULOSE
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Os fármacos de primeira linha utilizados no tratamento são: a

isoniazida (INH), a rifampicina (ou outras rifamicinas), a
pirazinamida, o etambutol e a estreptomicina. A combinação utilizada
é isoniazida, rifampicina e pirazinamida na primeira fase que dura em
torno de 2 meses, e caso haja suspeita de resistência é adicionado o
etambutol. Já na segunda fase, que dura cerca de 4 meses, são
utilizadas a isoniazida e rifampicina (RANG et al., 2016).
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ISONIAZIDA
É o mais ativo e bastante solúvel em água. Ela tem ação bacteriostática
para os bacilos que se multiplicam mais lentamente, e bactericida para
os que se multiplicam rapidamente (SILVA, 2010).
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ISONIAZIDA
Ela penetra nos macrófagos através da difusão passiva e é eficiente
contra organismos extra e intracelulares. Seu mecanismo de ação se dá
pela inibição da síntese de ácidos micólicos, componentes essenciais
nas paredes celulares micobacterianas (KATZUNG et al., 2014).
Quando o M. tuberculosis é submetido a concentrações crescentes de
INH, desenvolve-se resistência, devido a uma mutação dentro do gene
bacteriano inhA, envolvido na biossíntese do ácido micólico (SILVA,
2010).
É um prófármaco que deve ser ativado pelas enzimas bacterianas antes
de poder exercer sua atividade inibitória. É metabolizada pela enzima
hepatica arilamina N-acetiltransferase do tipo 2, é rapidamente
absorvida no trato gastrointestinal, sua distruibuição se dá através de
fluidos corporais e tecidos, e é excretada na urina (RANG et al., 2016).
Sua biodisponibilidade é de 100% para a dose máxima de 300mg,
sendo a dose diária total normal de 5mg/kg (BRUNTON et al., 2012).
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ISONIAZIDA
Reações de hipersensibilidade à INH são incomuns, mas podem ocorrer, tais
como febre, erupções cutâneas, e um processo de vasculite acompanhado pela
presença de anticorpos antinucleares, simulando um quadro de lúpus
eritematoso. Reações hematológicas como eosinofilia, anemia, agranulocitose,
trombocitopenia e manifestações articulares também podem ocorrer. A
suspensão da droga faz desaparecer tais complicacões. As reações mais
importantes se relacionam com o sistema nervoso central e periférico. A neurite
periférica ocorre em cerca de 2% dos pacientes que usam 5 mglkg de peso/dia,
esse efeito é mais frequente em pacientes acetiladores lentos, portadores de
diabetes melittus, desnutridos e anêmicos e pode ser evitado adiministrando
piridoxina. O uso de INH pode provocar lesão hepática, que é rara em pacientes
com <20 anos, aumentando o risco com o passar do tempo (SILVA, 2010;
BRUNTON et al., 2012).
Os antiácidos que contêm alumínio podem interferir na absorção da INH
(SILVA, 2010). Além disso, devido a inibição das enzimas CYP2C9, CYP3A e
CYP2D6 e indução de CYP2E1 há um efeito em fármacos metabolizados por
essas enzimas como por exemplo, diazepam, carbamazepina, paracetamol,
varfarina, entre outros (BRUNTON et al., 2012).
RIFAMPICINA 18

De acordo com Silva (2010) é solúvel em solventes orgânicos e na água com pH

ácido, é ativa inibindo o crescimento contra a maioria das bactérias Gram-positivas,
inclusive S. aureus e S. coagulase-negativo. Tem ação contra muitas bactérias Gram-
negativas.
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RIFAMPICINA
A rifampicina penetra nos bacilos, podendo eliminar micro-
organismos intracelulares, de forma concentração dependente,
chegando a concentrações de equilíbrio em 15min, então se liga
à subunidade β da RNA polimerase dependende de DNA (rpoB)
para formar um complexo fármacoenzima estável, essa ligação
impede a formação da cadeia na síntese de RNA (BRUNTON et
al., 2012).
É um fármaco administrado oralmente, distribuída nos tecidos e
fluidos, parcialmente excretada na urina e bile, o que faz sofrer
recirculação entero hepática que é posteriormente excretado nas
fezes, e mal absorvido pelo trato gastrointestinal. Liga-se
altamente a proteínas. (KATZUNG et al., 2014; RANG et al.,
2016).
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RIFAMPICINA

Os efeitos adversos mais recorrentes são erupções cutâneas, febre, e

distúrbios gastrointestinais, pode deixar lágrimas, suor e urina
alaranjados, é necessária realização da avaliação da função hepática
antes do início do tratamento, pois pode acarretar a danos no fígado.
Efeitos como hemólise, hemoglobinúria, hematúria e insuficiência
renal são raras, vem sendo documentada proteinúria de cadeia leve
(SILVA, 2010; RANG et al., 2016).
Pelo efeito indutor de enzimas hepáticas como as CYP 1A2, 2C9, 2C19
e 3A4, a rifampicina pode degradar alguns medicamentos
metabolizados hepaticamente como estrógenos, varfarina,
analgésicos narcóticos e glicocorticóides (BRUNTON et al., 2012;
RANG et al., 2016).
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ETAMBUTOL
Fármaco sintético, solúvel em água e termoestável sem
atividade a outras bactérias.Utilizado de forma isolada pode
criar resistência das bactérias (KATZUNG et al., 2014).
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ETAMBUTOL

Seu mecanismo de ação se dá através da inibição arabinosil transferase

III, impedindo sua transferência para síntese de arabinogalactan, o que
modifica prejudicialmente a parede celular das micobactérias
(BRUNTON et al., 2012).
O etambutol é administrado oralmente na dose de 15 a 25 mg/kg de
peso/dia, em tomada única, sendo a dose máxima para adultos de 1.200
mg/dia. 80% do fármaco é absorvido pelo trato gastrointestinal, meia
vida de 3 a 4h, e a principal via de excreção é a renal (SILVA, 2010).
De acordo com Rang e colaboradores (2016) o efeito colateral mais
significativo é a neurite ótica que faz com que haja distúrbios visuais
por alteração de cores. Já Silva (2010) relata que podem ocorrer
problemas de hipersensibilidade. Pode ser usado em crianças e
gestantes: nenhum efeito teratogênico foi reportado até hoje.
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PIRAZINAMIDA
Segundo Katzung e colaboradores (2014) a pirazinamida é
estável e um pouco hidrossolúvel, inativa em pH neutro
exercendo sua atividade contra micobactérias que residem no
ambiente ácido dos lisossomas, intracelulares.
PIRAZINAMIDA
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A sua forma ativa é o ácido pirazinoico que rompe o metabolismo e as

funções de transporte da membrana das micobactérias. A resistência a
esse fármaco pode ser desenvolvida rapidamente. É administrado por
via oral, na dose de 20 a 35 mg/kg de peso/dia, não devendo ultrapassar
o máximo de 2 g/dia. Deve ser usado de preferência em dose única
diária (KATZUNG et al., 2014).
Bem absorvidos pelo trato gastrointestinal e distribuído nos tecidos, até
mesmo meninges inflamadas. Já a metabolização do composto original
ocorre no fígado e a depuração dos metabólitos pelos rins (BRUNTON
et al., 2012).
Os efeitos adversos mais comuns são desenvolvimento de gota
iniciando com hiperuricemia, mal estar e transtornos gastrointestinais
como náuseas e vômito, e até 5% dos pacientes podem ter problemas
hepáticos, sendo o aumentos de transaminases alterações hepáticas
mais precoces. A elevação dastransaminases acima de 3 vezes o normal
ou icterícia implica que a droga deve ser interrompida (RANG et al.,
2016; SILVA, 2010).
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ESTREPTOMICINA
De acordo com Brunton e colaboradores (2012) a
estreptomicina atua inibindo a síntese de proteínas se ligando a
subunidade ribossômica 30S gerando erro durante a tradução do
código genético, é ativa principalmente nos bacilos
extracelulares. A sua resistência é atribuída a mutações
genéticas.
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ESTREPTOMICINA

É utilizado quando há resistência a outros fármacos e a dose é de

15mg/kg/dia de forma intramuscular ou intravenosa. (KATZUNG et
al., 2014).

Por ser um antibiótico macrolídeo suas reações adversas mais comuns

são a ototóxicidade e a nefrotoxicidade, essa toxicidade é dependente
da dose e mais comum em idosos (SILVA, 2010).
TRATAMENTO DIRETAMENTE
OBSERVADO
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ESTRATÉGIAS

As atividades que podem ser realizadas para maximizar a adesão e

minimizar o abandono do portador de tuberculose ao tratamento são:
educação em saúde, a realização de visitas domiciliares, o estabelecimento
de vínculo e acolhimento, garantia de acessibilidade aos serviços, manter
corresponsabilidade entre usuário e familiares, implementação de medidas
intersetoriais, incentivo à autonomia do usuário, sensibilizar os usuários
para os possíveis efeitos colaterais e reações adversas decorrentes da
terapia medicamentosa.
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TDO
O TDO consiste na observação da ingestão dos medicamentos,
preferencialmente todos os dias, ou seja, de segunda a sexta-feira, na
fase de ataque e no mínimo três vezes por semana na fase de
manutenção do tratamento, administrado por profissionais de saúde
ou eventualmente por outra pessoa, desde que devidamente
capacitada e sob monitoramento do enfermeiro. Nos finais de
semana e feriados os medicamentos são autoadministrados. As
pessoas tratadas com TDO têm maior probabilidade de curar a
tuberculose.
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OBRIGADO!