MYCOBACTERIUM

"Mycobacterium" -> Termo introduzido em 1896, se referindo à bactéria que crescia na

superficie de meio líquido como pelíicula semelhante aos
fungos

● Filo: Actinobacteria
● Classe: Actinobacteria
● Ordem: Actinomycetales
● Familia: Mycobacteriaceae
● Gênero: Mycobacterium

– Forma de bastão, não possuem flagelos, não formam esporos, não produzem toxinas, não
possuemcápsula

– Mais de 200 espécies já foram descritas, muitas das quais associadas a doenças
humanas.

‣ Uma vez corados, os bacilos não podem ser descorados com álcool e soluções ácidas;
por isso são chamados de Bacilos Álcool-Ácido Resistentes (BAAR)

‣ Lipídeos complexos presentes na parede celular -> superfície hidrofóbica e resistência a

vários desinfetantes e colorações comuns de laboratório

‣ Micro-organismos intracelulares: infectam e proliferam-se no interior de

macrófagos.

Parede Celular

Ácidos micólicos: Ácidosgraxos de cadeia longa ramificados.

MICORACTÉRIAS ATÍPICAS

– Afetam pulmões, linfonodos, pele, tecido subcutâneo e diversos outros órgãos

– Podem causar infecções pulmonares, osteomielite, artrite, endocardite, otite

média,meningite e encefalite

‣ Em pacientes imunocompetentes a doença é frequentemente localizada

‣ Em pacientes imunocomprometidos há maior tendência para disseminação da infecção.

-FATORES PREDISPONENTES

IMUNOCOMPETENTES

● Fatores do hospedeiro
● Idade avançada
● Baixo indice massa corporal
● Anormalidades no esqueleto torácico
● Deficiência de vitamina D

Dano nos pulmões

● Bronquiectasia (dilatação anormal; distorção do:
● Cavitação
 ● Perda da função ciliar

Genética (polimorfismos deletérios)

● CFTR (fibrose cística)
● Função ciliar
● Tecido conectivo
● Função imunológica

Imunocomprometidos

No Brasil, as espécies de maior importância são:

● Complexo Mycobacterium avium
● Complexo M. abscessos
● Complexo M. fortuitum
● M. kansasii

Outros: M. asiaticum, M. chelonae, M. chimaera, M.genavense, M. gordonae, M.

haemophilum, M.immunogenum, M. malmoense, M. marinum, M.mucogenicum, M.
nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M.simiae, M. smegmatis, M. szulgai.

INFECÇÃO

Infecções pulmonares e de linfonodos -> MCL

Infecções de pele, ossos e articulações -> MCR

● Complexo M. avium (L): doença pulmonar, linfadenite cervical e doença disseminada

● M. kansasii (L): doença pulmonar

● Complexo M. abscessos (R): infecção de feridas pós-traumáticas, enfermidade

cutânea disseminada

● Complexo M. fortuitum (R): doença de pele e tecidos moles, doença

disseminada,doença pulmonar.

PROBLEMÁTICA

– Doenças negligenciadas e/ou subestimadas no diagnóstico laboratorial;

– Identificação dependente de Biologia Molecular/Seqeunciamento,Determinação da

Susceptibilidade por Microdiluição

– Ineficácia de drogas anti-Mycobacterium tuberculosis

– Múltipla resistência a drogas - poucas opções terapêuticas.

ONDE ESTÃO?
 ● Solo
● Água tratada e não tratada
● Esgoto
● Animais silvestres e domésticos
● Leite e produtos alimentares
● Material cirúrgico: contaminação instrumental, próteses, cateteres

TRANSMISSÃO

● Não é conhecida a transmissão de MNT entre pessoas (como na TB)

Mas..

– Estudos recentes relataram transmissão potencial de M. abscessus entre pessoas com

fibrose cística.

– Toda doença infecciosa pulmonar é passível de produzir gotículas infectantes

espécies como M. kansasii têm potencial para serem transmitidas por via aérea.

1. Inalação de aerossóis gerados no meio ambiente

2. Contato com água contaminada
3. Ingestão de água e alimentos
4. Inoculação direta associada à trauma ou procedimentos invasivos

MANITESTACÃO GLINICA

1. Inalação de aerossóis gerados no meio ambiente -> Infecções pulmonares

2. Contato com água contaminada -> Infecção de pele e tecidos moles

3. Ingestão de água e alimentos -> infecção disseminada (imunocomprometidos)

4. Inoculação direta associada à trauma -> infecções ósseas e articulares

5. Inoculação direta por cirurgia -> infecções da pele e dos tecidos moles

Patogênese

Glicolipídeos:
● M. abscessus liso: abundantes
● M. abscessus rugoso: muito baixos ou ausentes

_ Macrófagos pegam bacilos lisos ricos em GLP como bacilos individuais, processam-nos
individualmente e os mantêm em fagossomas solitários
_ Macrófagos são incapazes de fagocitar os grandes agregados dos bacilos ásperos
deficientes em GLP, que permanecem aderentes aos cálices fagociticos na periferia dos
macrófagos.

Dentro do fagossomo, variantes lisas e rugosas diferem consideravelmente em seus

mecanismos de ação,resultando em duas infecções fenotipicamente distintas

Variante lisa
● Inibe a apoptose
● Recruta células do SI*
● Estimula produção de citocinas/ Granuloma

Variante rugosa
Ativação da apoptose e autofagia

1. Bacilos são liberados no meio extracelular

2.Se replicam livremente
3. Formam estruturas maciças semelhantes a cordões
4. Extensa destruição tecidual e forte inflamação.

MANIFESTACOES CLINICAS
Complexo Mycobacterium cvium

● M. avium + M. intracellulare

● Transmissão: principalmente pela ingestão de água ou alimentos contaminados; a

inalaçãode aerossóis infecciosos parece ter um papel menor na transmissão

● Cepa mais associada à infecções humanas: M. avium subsp. Hominissuis

Doenças
1. Doença pulmonar crônica localizada (homens de meia-idade ou mais velhos, com
histórico de tabagismo)

2. Nódulo pulmonar solitário

3. Doença disseminada (AIDS) -> afeta todos os órgãos, tecidos ficam repletos de
micobactérias e existem centenas a milhares de bactérias por mililitro de sangue;
geralmente fulminante.

Sindrome de Lady Windermere

_ Forma bronquiolocêntrica nodular de doença pulmonar que é causada por micobactérias

não tuberculosas (MNT) e que ocorre predominantemente em mulheres idosas de classe
alta sem doença pulmonar pulmonar prévia OU
histórico de tabagismo.
_ Faziam supressão voluntária da tosse -> incapacidade de remover secreções vias aéreas
infectadas, que predispõem para o desenvolvimento de bronquiectasias.

● As micobactérias de crescimento rápido raramente causam infecções disseminadas.

● Estão mais associadas a doenças que ocorrem após as bactérias serem

introduzidas em tecidos subcutâneos profundos por trauma ou infecções
iatrogênicas (p. ex., infecções associadas ao uso de cateter venoso, curativos
contaminados,dispositivos protéticos tais como válvula cardíaca, diálise peritoneal
ou broncoscopia)

● Infelizmente, a incidência de infecções por esses microrganismos está crescendo à

medida que procedimentos mais invasivos vêm sendo realizados em pacientes
hospitalizados. Hoje em dia, infecções oportunistas em pacientes imunocompetentes
têm se tornado comuns.

MYCOBACTERIUM KANSASII
● Presença relacionada a sistemas de distribuição de água tratada em áreas
altamente urbanizadas.

● Doença apresenta-se como doença pulmonar fibrocavitária apical com grande

semelhança à tuberculose pulmonar.

● Problema: não realiza o diagnóstico correto -> não trata -> complicações

MYCOBACTERIUM BOVIS
● Embora acometa principalmente animais da espécie bovina também pode infectar
outros mamíferos incluindo humanos

● Determina um quadro clínico indistinguível do causado pelo M. tuberculosis

(tuberculose)

● Transmissão: ingestão do leite de vaca contaminado.

DIAGNÓSTICO

_ O encontro de MNT em amostras clínicas pode significar: micobacteriose,

contaminante ou colonizador.

_ A separação entre estas três possibilidades se baseia na análise dos dados

clínicos,associada ao isolamento da mesma micobactéria em amostras consecutivas do
mesmo paciente (no caso de espécimes obtidos de sítios não estéreis) ou em um único
isolamento de sítio estéril.

● Baciloscopia e cultura (Lowenstein-Jensen ou M7H10)

● Sequenciamento de genes específicos (16S rRNA, hsp65 e rpoB);

TRATAMENTO

Depende:
1. Espécie causadora da infecção
2. Estado imunológico do paciente
3. Manifestações clínicas
4. Possibilidade de excisão ou drenagem da lesão

_ A maioria das espécies não responde aos tuberculostáticos tradicionais e esquemas

particulares São indicados em cada caso.

Medicamentos

● A claritromicina é o antimicro biano com maior atividade sobre a maior parte, mas
não todas, as MNT

● Dependendo da espécie, podem ser úteis doxiciclina, rifampicina, isoniazida,

etambutol,quinolonas, cefoxitina, imipenem, linezolida e sulfametoxazol-trimetoprim.

● A grande diversidade de espécies e o baixo número de casos comparáveis

dificultam a realização de estudos controlados de avaliação da eficácia de esquemas
de tratamento.

● A maior parte das recomendações é baseada nas atividades in vitro e em relatos de

casos.

Teste de susceptibilidade aos antimicrobianos

1. O método recomendado de microdiluição para avaliação da concentração inibitória

mínima (cim).
2. manual do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) tem orientações
detalhadas

TUBERCULOSE - ASPECTOS GERAIS

Também conhecida como peste branca, a tuberculose humana foi a principal causa de
mortes no fnal do século XIX e inicio do século xx, e continua sendo infecção causadora de
mortes em adultos no mundo.

● Estudos apontam infecções em humanos por M. tuberculosis há mais de 70.000

anos atrás.
● O bacilo os acompanhou durante as migrações da África para o resto do planeta
● No Brasil, acredita-se que a doença tenha sido introduzida com a vinda de
portugueses emissionārios jesuítas, já a partir de 1500.

24 de março de 1882: apresentou o isolamento e cultivo, a partir de tubérculos

macerados, do M. tuberculosis,identificado como o agente etiológico da tuberculose e que
passou, então, a ser conhecido como Bacilo de Koch

"para provar que a tuberculose é causada pela invasão do bacilo e condicionada pelo seu
crescimento e multiplicação, è necessário: isolar o bacilo do corpo crescê-lo em cultura
pura, e,através da sua administração em animais, reproduzir a mesma condição de
morbidez.

● Seres humanos são os únicos reservatőrio natural

● OMS estima que um terço da população mundial esteja infectado por M. tuberculosis
● Atualmente são nove milhões de novos casos e dois milhões de mortes por M.
tuberculosis por ano (i.e.,uma morte a cada 20 segundos!)

TRANSMISSÃO

– Via aérea (respiratória), de uma pessoa com TB pulmonar ou laringea, que elimina bacilos
no ambiente, a outra pessoa, por inalação de aerossóis oriundos da tosse, fala ou espirro.

● "Bacilífero": pessoas com 18 pulmonar ou laríngea que tem baciloscopia positiva no

escarro
● O bacilo é sensível à luz solar, e a circulação de ar possibilita a dispersão de
partículas K infectantes ambientes ventilados e com luz natural direta diminuem o
risco de transmissão.

RISCO DE ADOECIMENTO

– Risco de adoecimento: progressão para a TB ativa após infecção

– Depende de fatores endógenos, em especial da integridade do sistema imune.

Outros:
● Diabetes
● Silicose (fibrose pulmonar causada pela inalação de poeira contendo silica)
● Terapias imunossupressoras
● Abuso de drogas
● Desnutrição

FISIOPATOGENIA

● Não possuem fatores de virulência diretos que expliquem as manifestações clinicas

● Doença: decorrente da resposta do hospedeiro à bactéria

● Sequenciamento do genoma completo de M. tuberculosis (1998) -> maior parte da

capacidade codificadora está relacionada a enzimas envolvidas no metabolismo
lipidico; ausência de fimbrias, toxinas e cápsula;
 ● Virulência relacionada a propriedades que modulam a resposta do hospedeiro (ex:
expressão de proteínas que induzem a expressão de interleucina 10 -> inibidor de
macrófagos).

PATOGÊNESE E IMUNIDADE

● Vários dos sintomas da tuberculose, incluindo a destruição tecidual que

eventualmente liquefaz porções infectadas do pulmão, são preferivelmente
mediados pela resposta imune do hospedeiro contra o bacilo ao invés da virulência
bacteriana propriamente dita.
● São aeróbico estritos -> preferência pelos pulmões
● M. tuberculosis infecta primariamente macrófagos alveolares, residindo dentro dos
fagossomos, onde evita a fusão com o lisossoma.

EVOLUÇÃO DA TUBERCULOSE

1. A infecção se inicia quando os bacilos

inalados atingem os alvéolos pulmonares.

2. Eliminação pelo sistema inato ou adaptativo.

3. Bacilos internalizados em estado quiescente/latente -> granulomas

Sistema imunologico competente

○ Interferon-y, TNF-a
○ Macrófagos ativados
○ Baixo teor de oxigênio, pH e nutrientes

TB INFECCÃO, ILTB

1. Estado de resposta imune persistente à M. de antigenos por estimulação

tuberculosis sem evidência de doença ativa.
2. Sem sintomatologia aparente, mas ocorre formação dos GRANULOMAS
(lubérculos)
3. Não há transmissão
4. 5% e 10% dos portadores de ILTB irão progredir para a doença ativa ao longo de
sua vida.

4. Poucas bactérias liberadas -> Doença subclinica.

5.Muitas bactérias liberadas -> destruição tecidual

Sistema imunologico falha
○ Balxa produção IFN-gama; TNF-a
○ Macrofagos destruidos
○ Disseminação e destruição tecidual

TUBERCULOSE ATIVA =TB DOENÇA

 ● Sintomatologia aparente
● Ocorre transmissão
● Os sintomas podem aparecer semanas após o contato com a doença ou anos após

Tuberculose pulmonar primária

● TOSSE, Febre vespertina, fadiga, perda de peso; SUOR NOTURNO

● Ocorre em indivíduos que ainda não tiveram contato com o bacilo

● ‣ Sl não consegue conter a infeção
● Mais comum em crianças

1. Fase Inicial (1-3 dias): Fagocitose -> os macrofagos fagocitam os bacilos;

2. Segunda fase: Colonização > bacilos que não foram eliminados se multiplicam no
interior dos macrófagos.

3. Terceira fase: Caseação > Calcificação: a caverna ou tubérculo é preenchida com

material necrótico. Os bacilos entram em estado de dormência, Finalmente,
hácalcificação das cavernas.

Se as cavernas não forem calcificadas:

● Imunocompetente desenvolve novas cavernas;
● Imunocomprometido desenvolve tuberculose miliar.

Tuberculose pulmonar secundária

● Desenvolve-se a partir de uma nova infecção (reinfeccdo exogena)ou da reativação

de bacilos latentes (reinfecção endógena)

● Bactérias se sobrepõe ao SI e começam a se replicar e disseminar- se.

● Podem destruir grandes áreas dos pulmões, formando cavidades cheias de

bactérias e células mortas

Tuberculose extra-pulmonar

– Tornar-se ativa em outras partes do corpo, independentemente do envolvimento

pulmonar.

● Ossos
● Rins
● Gânglios linfáticos
● SNC
Tuberculose miliar ou disseminada

● Bactérias se disseminam pelo pulmão, formando diversos nódulos

● Grande número de bactérias se desloca pela corrente sanguinea e se dissemina

pelo corpo

● Forma grave de tuberculose que acomete, principalmente, crianças e

imunossuprimidos

DIAGNÓSTICO

PRINCIPAIS SINTOMAS CLÍNICOS

- Tosse prolongada (seca ou produtiva)

- Expectoração pode ser purulenta ou mucoide, com ou sem sangue
- Febre vespertina
- Sudorese noturna
- Emagrecimento

SINTOMÁTICO RESPIRATÓRIO

Pessoa que apresenta tosse por 3 semanas ou mais. Essa pessoa deve ser investigada
para tuberculose através de exames laboratoriais + radiografia de tórax.

1. Imunodiagnóstico

Teste de tuberculina (PPD) = Teste de Mantoux

● Reação de hipersensibilidade do tipo tardia desenvolvida contra antígenos

micobacterianos

● Detecta se já houve contato com o bacilo (não diferencia infecção recente x tardia x
latente)

● Injeção intradérmica de 0,1 mL de tuberculina na face anterior do antebraço

● Teste positivo: pacientes que desenvolvem uma área endurecida de pelo menos 5
mm de diâmetro no local da injeção após 48 horas

IGRA: ensaios de liberação do interferon-gama

● Alternativa para detecção de ILTB, mas não distingue infecção e doença

● Otima especificidade, não reagindo com outras micobacterias

● Não é influenciado pela vacinação prévia com BCG

 ● Baseiam-se na premissa de que as células anteriormente sensibilizadas com os
antígenos da tuberculose produzem altos niveis de interferon-gama

● Custo elevado

2. Baciloscopia

3. Cultura
4 Testes moleculares

MYCOBACTERIUM LEPRAE
E HANSENIASE

_ Até meado do séculos XIX: "Doença da alma, castigo do pecado" - indivíduos com
sintomas da doença eram isolados da sociedade, obrigadas a vestir roupas especiais,
carregar um sinal de declaração de doença ao redor do pescoço e andar tocando um sino
para alertar sua presença.

● "Lepra": provém do Latim da palavra lepros, significando o ato de sujar ou poluir

● 1873: Gerhard Henrik Hansen associou o micro-organismo M. leprae com a doença

humana (doença de Hansen), a partir de biopsias de lesões cutâneas.

ASPECTOS GERAIS

– Brasil tem quase 30 mil novos casos de hanseniase por ano

– A maior incidência da hanseníase no Brasil está nas regiões com menor indice de
desenvolvimento humano (IDH)