APG 16 SOI III

1. Entender a estrutura e morfologia das Mycobactérias

2. Compreender a epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas,
transmissão, diagnóstico e tratamento da tuberculose

Mycobactérias
São bastonetes aeróbios delgados que crescem em cadeias retas ou ramificadas, imóvel, não
formador de esporos e não produtor de toxinas, que pode ter aparência frisada e mede
aproximadamente 2 a 4 μm de comprimento. Possui crescimento lento (tempo de duplicação de
18 a 24 horas), que pode persistir no meio intracelular por períodos prolongados.
As micobactérias dispõem de uma parede celular cérea característica, composta por glicolipídios
e lipídios incomuns, como o ácido micólico, tornando-as acido resistentes, o que significa que
elas irão reter os corantes, mesmo com tratamento de uma mistura de ácido e álcool. São
fracamente gram-positivas.
● O microrganismo é identificado em amostras clínicas como bacilo álcool-ácido resistente
(BAAR). O M. tuberculosis pode ser corado com carbolfucsina por técnicas de alcalinização
(Kinyoun) ou pelo calor (Ziehl-Neelsen).
● Além disso sua cápsula serosa externa que as torna mais resistentes à destruição; o bacilo
da tuberculose pode persistir em lesões necróticas e calcificadas antigas e manter sua
capacidade de reiniciar a proliferação.
● São aeróbios estritos, que proliferam em ambientes ricos em oxigênio. Isso explica sua
tendência de causar doença dos lobos superiores ou das partes mais altas do lobo inferior
do pulmão, onde a ventilação e a concentração de oxigênio são mais altas.

As famílias diferem na sua distribuição geográfica e, em alguns casos, no potencial de transmissão

e na patogenia.
A tipagem das cepas é útil nas investigações de surtos. O achado de que múltiplos casos de TB
são causados pela mesma cepa e constituem um agrupamento sugere que eles estão
epidemiologicamente ligados, embora a transmissão possa ser recente ou remota.
● Mycobacterium tuberculosis é o tipo mais frequente de tuberculose que ameaça seres
humanos.

Tuberculose
Doença pulmonar e sistêmica crônica causada principalmente por M. tuberculosis , que é a
principal causa infecciosa de morte em todo mundo.

epidemiologia
Aproximadamente, 10,4 milhões de pessoas estão infectadas em todo o planeta. Isso não inclui as
pessoas com infecção latente por Mycobacterium tuberculosis.
➔ A Organização Mundial de Saúde estima que mais de 9 milhões de novos casos de TB
ocorrem a cada ano em todo o planeta.
➔ Com a introdução dos antibióticos na década de 1950, os EUA e outros países ocidentais
presenciaram um declínio duradouro no número de infecções, até meados da década de
1980. A partir de então, o índice de infecção tem aumentado, principalmente entre
pacientes infectados pelo HIV.
➔ A tuberculose é mais comum entre indivíduos nascidos em países com incidência alta da
infecção e entre os residentes de instituições com aglomerações de alto risco, inclusive
unidades correcionais, serviços de tratamento de adictos e abrigos para pessoas sem lar.
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➔ 56% dos casos de TB ocorreram em cinco países: Índia, Indonésia, China, Filipinas e
Paquistão. Em todo o mundo, 65% dos casos de TB ocorrem em homens; a prevalência da
doença tem um pico em adultos jovens, com consequências econômicas importantes.
➔ A infecção pelo HIV apresenta um efeito profundo sobre a epidemiologia da TB,
promovendo e acelerando a progressão da infecção para a TB ativa, bem como sobre a
reativação e a reinfecção.

etiologia
A TB pode ser causada por qualquer uma das sete espécies que integram o complexo
Mycobacterium tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M.
pinnipedi e M. caprae.
● Em saúde pública, a espécie mais importante é a M. tuberculosis, conhecida também
como bacilo de Koch (BK).
● Em alguns locais, o M. bovis pode ter especial relevância como agente etiológico da TB e
apresenta-se de forma idêntica ao M. tuberculosis, com maior frequência da forma
ganglionar e outras extrapulmonares. A ocorrência é mais comum em locais que
consomem leite e derivados não pasteurizados ou não fervidos de rebanho bovino
infectado; em pessoas que residem em áreas rurais e em profissionais do campo
● Outras micobactérias como o complexo Mycobacterium avium-intracellulare (MAI) são
muito menos virulentas. Essas micobactérias raramente causam doença, exceto nos
indivíduos gravemente imunossuprimidos, inclusive pacientes infectados pelo HIV. Em
geral, o complexo MAI é transmitido pela ingestão de alimentos ou água contaminada.

fisiopatologia
A infecção refere-se à presença de bactérias no corpo, que pode ser sintomática (doença ativa)
ou não (infecção latente).

Os microrganismos viáveis podem permanecer dormentes em lesões primárias por várias

décadas. Se houver diminuição das defesas imunes, a infecção pode ser reativada, produzindo
doença transmissível e potencialmente fatal.

O resultado da infecção em um indivíduo vai depender do desenvolvimento da imunidade

antimicobacteriana mediada por células T.
➔ As células T controlam a resposta do hospedeiro às bactérias e também resultam no
desenvolvimento de lesões patológicas, como granulomas caseosos e cavitação

Entrada nos macrófagos

➔ M. tuberculosis entra nos macrófagos por fagocitose mediada por vários receptores
expressos no fagócitos

Replicação nos macrófagos.

➔ M. tuberculosis inibe a maturação do fagossomo e bloqueia a formação do fagolisossomo,
possibilitando a replicação descontrolada da bactéria dentro da vesícula, protegida dos
mecanismos microbicidas dos lisossomos.
➔ A bactéria bloqueia a formação do fagolisossomo por meio do recrutamento de uma
proteína do hospedeiro, denominada coronina, na membrana do fagossomo. Apesar da
bacteremia, os indivíduos nesse estágio são, em sua maioria, assintomáticos ou
apresentam uma doença leve semelhante à gripe.

Imunidade inata
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➔ Múltiplos padrões moleculares associados ao patógeno produzidos por M. tuberculosis

são reconhecidos por receptores da imunidade inata.

Resposta da células th1

➔ Após 3 semanas de infecção ocorre uma resposta das células Th1, que ativam os
macrófagos
➔ A diferenciação das células Th1 depende da IL-12 e da IL-18, que são produzidas por
células apresentadoras de antígenos que encontraram as micobactérias
.
Ativação dos macrófagos pelas células Th1 e morte das bactérias
➔ As células Th1 tanto nos linfonodos quanto nos pulmões produzem IFN-γ.
➔ O IFN-γ é o mediador fundamental que ativa os macrófagos e permite que eles controlem
a infecção por M. tuberculosis.
➔ Em primeiro lugar, o IFN-γ estimula a maturação do fagolisossomo nos macrófagos
infectados, expondo as bactérias a um ambiente ácido oxidante e letal.
➔ Em segundo lugar, o IFN-γ estimula a expressão da óxido nítrico (NO) sintase induzível,
que produz NO. Este se combina com outros oxidantes para criar intermediários reativos
do nitrogênio, que são importantes na destruição das micobactérias.
➔ Em terceiro lugar, o IFN-γ mobiliza os peptídeos antimicrobianos (defensinas) contra as
bactérias.
➔ Por fim, o IFN-γ estimula a autofagia, um processo que sequestra e, em seguida, destrói as
organelas danificadas e as bactérias intracelulares, como M. tuberculosis

inflamação granulomatosa e dano tecidual

➔ A resposta Th1 coordena a formação de granulomas e necrose caseosa
➔ Os macrófagos ativados pelo IFN-γ diferenciam-se em células epitelióides, que se
agregam para formar granulomas; algumas células epitelióides podem se fundir para
formar células gigantes.
➔ Em muitos indivíduos, essa resposta interrompe a infecção antes que ocorram destruição
tecidual significativa ou doença. Em outros indivíduos, a infecção progride devido à idade
avançada ou à imunossupressão, e a resposta imune continuada resulta em necrose
caseosa.
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A imunidade a M. tuberculosis é mediada sobretudo pelas células Th1, que estimulam os

macrófagos a matar as bactérias. Essa resposta imune, embora seja efetiva, ocorre à destruição
tecidual associada. A reativação da infecção ou a reexposição aos bacilos em um hospedeiro
previamente sensibilizado resultam em rápida mobilização de uma reação de defesa E aumento
da necrose tecidual

manifestações clínicas
A tuberculose pode ser divida em dois grupos:
1. Tuberculose primária: ocorre com a primeira infecção
2. Tuberculose secundária: ocorre em um indivíduo previamente infectado por M.
tuberculosis

PRIMÁRIA
Na maioria das pessoas, a infecção primária é contida; todavia, em outras, a tuberculose primária é
progressiva. As manifestações clínicas podem ser insidiosas, com o paciente apresentando-se
irritadiço, com febre baixa, sudorese noturna e inapetência. Nem sempre a tosse está presente. o
exame físico pode ser inexpressivo

SECUNDÁRIA
É o padrão de doença que surge em um hospedeiro previamente sensibilizado. Pode ocorrer logo
após a tuberculose primária; todavia, mais comumente, aparece meses a anos após a infecção
inicial, geralmente quando a resistência do hospedeiro está enfraquecida.
Origina-se mais comumente da reativação de uma infecção latente, mas também pode resultar
de reinfecção exógena em caso de redução da imunidade do hospedeiro ou quando um grande
inóculo de bacilos virulentos sobrecarrega o sistema imune do hospedeiro. A reativação é mais
comum em áreas de baixa prevalência, e a reinfecção desempenha um importante papel em
regiões de alto contágio.
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A tuberculose pulmonar secundária acomete o ápice dos lobos superiores de um ou de ambos os

pulmões. Devido à preexistência de hipersensibilidade, os bacilos desencadeiam uma resposta
tecidual imediata e pronunciada, que tende a isolar o foco de infecção. Em consequência, os
linfonodos regionais são acometidos menos proeminentemente no estágio inicial da doença
secundária do que na tuberculose primária.
➔ A cavitação ocorre prontamente na forma secundária.
➔ A erosão das cavidades em uma via respiratória constitui uma importante fonte de
infecção, visto que o indivíduo agora tosse escarro que contém bactérias.

A tuberculose secundária localizada pode ser assintomática. Quando surgem, as manifestações

costumam ser de início insidioso. Os sintomas sistêmicos, relacionados com as citocinas liberadas
pelos macrófagos ativados, aparecem com frequência no início da evolução e consistem em
mal-estar, anorexia, perda de peso e febre.
Em geral, a febre é baixa e remitente (aparece no final de cada tarde e, em seguida, desaparece) e
ocorre sudorese noturna.
➔ Com o comprometimento pulmonar progressivo, aparecem quantidades crescentes de
escarro, que a princípio é mucóide e, posteriormente, purulento.
➔ Ocorre a presença de algum grau de hemoptise em cerca da metade de todos os casos
de tuberculose pulmonar.
➔ A dor pleurítica pode resultar da extensão da infecção nas superfícies pleurais.
➔ As manifestações extrapulmonares da tuberculose são numerosas e dependem do
sistema orgânico acometido.

Tuberculose pulmonar secundária. As

partes superiores de ambos os
pulmões estão repletas de áreas
branco-acinzentadas de caseificação e
múltiplas áreas de amolecimento e
cavitação.
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transmissão
O M. tuberculosis é transmitido por via aérea, de uma pessoa com TB pulmonar ou laríngea, que
elimina bacilos no ambiente (caso fonte), a outra pessoa, por exalação de aerossóis oriundos da
tosse, fala ou espirro.
● As gotículas exaladas (gotículas de Pflüger) rapidamente se tornam secas e
transformam-se em partículas menores (<5-10 μm de diâmetro).
● Essas partículas menores (núcleos de Wells), contendo um a dois bacilos, podem
manter-se em suspensão no ar por muitas horas e são capazes de alcançar os alvéolos,
onde podem se multiplicar e provocar a chamada "primo-infecção".

Outras vias de transmissão (pele e placenta) são raras e desprovidas de importância

epidemiológica. Os bacilos que se depositam em roupas, lençóis, copos e outros objetos
dificilmente se dispersam em aerossóis e, por isso, não têm papel na transmissão da doença.

A probabilidade de uma pessoa ser infectada depende de fatores exógenos. Entre eles, pode -se
citar a infectividade do caso-fonte, a duração do contato e o tipo de ambiente partilhado.

Os pacientes com exame bacteriológico de escarro positivo sustentam a cadeia de transmissão

da doença. Estima-se que uma pessoa com baciloscopia positiva infecte de 10 a 15 pessoas em
média, em uma comunidade, durante um ano. Entre pessoas que têm contatos duradouros com
pacientes com TB pulmonar, aqueles com BAAR positivo no escarro são os que mais transmitem a
doença. Aqueles com baciloscopia de escarro negativa, mesmo com TRM-TB ou cultura positiva
no escarro, têm infectividade menor.

M. avium – intracellulare (mai)

Raramente causam doenças, exceto nos indivíduos gravemente imunossuprimidos, inclusive
infectados pelo HIV. Em geral, o MAI é transmitido pela ingestão de água ou alimentos

diagnóstico
Exame microscópico direto - baciloscopia direta
Permite detectar de 60% a 80% dos casos de TB pulmonar em adultos, em crianças a
sensibilidade é diminuída devido a dificuldade de obtenção de uma amostra de qualidade.
É indicada quando:
➔ sintomas respiratórios
➔ suspeita clínica e radiológica de TB, independente do tempo de tosse
➔ para acompanhamento e controle de cura em casos pulmonares

Deve ser realizada em duas amostras: uma do primeiro contato com a pessoa e outra no dia
seguinte, independente do resultado anterior.
● Caso houver achados clínicos e radiológicos e as amostras derem negativas, pode ser
solicitadas amostras adicionais
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Teste Rápido molecular para tuberculose (TRM-TB)

O TRM-TB é um teste de amplificação de ácidos nucleicos utilizado para detecção de DNA dos
bacilos do complexo M. tuberculosis e triagem de cepas resistentes à rifampicina pela técnica de
reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (WHO, 2011). O teste apresenta o resultado
em aproximadamente duas horas em ambiente laboratorial, sendo necessária somente uma
amostra de escarro.

A sensibilidade do TRM-TB em amostras de escarro de adultos é de cerca de 90% sendo superior

à da baciloscopia. O teste também detecta a resistência à rifampicina, com uma sensibilidade de
95%.
O TRM-TB está indicado nas seguintes situações:
➔ Diagnóstico de casos novos de TB pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes
➔ Diagnóstico de casos novos de TB pulmonar e laríngea em adultos e adolescentes de
populações de maior vulnerabilidade
➔ Diagnóstico de TB extrapulmonar nos materiais biológicos já validados
➔ Triagem de resistência à rifampicina nos casos de retratamento
➔ Triagem de resistência à rifampicina nos casos com suspeita de falência (ver capítulo
Esquemas de Tratamento para a Tuberculose) ao tratamento da TB.

Cultura para micobactéria

A cultura é um método de elevada especificidade e sensibilidade no diagnóstico da TB. Nos casos
pulmonares com baciloscopia negativa, a cultura do escarro pode aumentar em até 30% o
diagnóstico bacteriológico da doença.
O resultado da cultura confirma o diagnóstico de micobacteriose, sendo necessária a identificação
de espécie para caracterizar se é um caso de TB ou outra micobactéria.

Diagnóstico por imagem

Radiografia de tórax
A radiografia do tórax é o método de escolha na avaliação inicial e no acompanhamento da TB
pulmonar. Nela podem ser observados vários padrões radiológicos sugestivos de atividade de
doença, como cavidades, nódulos, consolidações, massas, processo intersticial (miliar), derrame
pleural e alargamento de mediastino
● A radiografia de tórax deve ser solicitada para todo paciente com suspeita clínica de TB
pulmonar. Juntamente com as radiografias de tórax, sempre devem ser realizados exames
laboratoriais (baciloscopias, cultura e/ou teste rápido molecular) na tentativa de buscar o
diagnóstico bacteriológico.
● O exame radiológico em pacientes com diagnóstico bacteriológico tem como principais
objetivos excluir outra doença pulmonar associada, avaliar a extensão do acometimento e
sua evolução radiológica durante o tratamento.
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Tomografía computarizada de tórax

A tomografia computadorizada (TC) do tórax é mais sensível para demonstrar alterações
anatômicas dos órgãos ou tecidos comprometidos e é indicada na suspeita de TB pulmonar
quando a radiografia inicial é normal, e na diferenciação com outras doenças torácicas,
especialmente em pacientes imunossuprimidos

Diagnóstico na infância por sistema de escore

O diagnóstico da TB pulmonar na infância é

baseado em uma combinação de critérios clínicos,
epidemiológicos, associados a teste imunológico
não específico de infecção tuberculosa e à
radiografia de tórax.
Não existe padrão ouro para seu diagnóstico, nem
um algoritmo diagnóstico universa
● O exame radiográfico do tórax deve ser
solicitado precocemente em todas as crianças com
suspeita de TB e é de fundamental importância no
diagnóstico da doença. Pode estar alterado antes
mesmo do aparecimento dos sintomas clínicos,
apesar da sua normalidade não excluir o
diagnóstico
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tratamento
Os objetivos do tratamento são erradicar todos os bacilos da tuberculose do paciente infectado,
ao mesmo tempo que se evita o desenvolvimento de resistência significativa aos fármacos.
● O bacilo tem taxa elevada de mutação e tende a adquirir resistência a qualquer fármaco.
Por isso, os pacientes com tuberculose em atividade usam esquemas com vários
fármacos

De acordo com as recomendações do Ministério da Saúde, compreende duas fases:

1. A intensiva (ou de ataque): objetivo de reduzir rapidamente a população bacilar e a
eliminação dos bacilos com resistência natural a algum medicamento. Uma consequência
da redução rápida da população bacilar é a diminuição da contagiosidade. Para tal, são
associados medicamentos com alto poder bactericida
2. De manutenção: objetivo de eliminar os bacilos latentes ou persistentes e a redução da
possibilidade de recidiva da doença. Nessa fase, são associados dois medicamentos com
maior poder bactericida e esterilizante, ou seja, com boa atuação em todas as
populações bacilares

● Em adultos e adolescentes é composto por quatro fármacos na fase intensiva e dois na

fase de manutenção.
● Em crianças (< de 10 anos de idade) é composto por três fármacos na fase intensiva (RHZ),
e dois na fase de manutenção (RH), com apresentações farmacológicas individualizadas
(comprimidos e/ou suspensão).

ISONIAZIDA

Mecanismo de ação:
➔ A isoniazida é ativado pela KatG (catalase-peroxidase micobacteriana)
➔ Atinge as enzimas InhA (enzima transportadora de acilredutase) e a KasA cujas são
essencias para a síntese de ácido micólico (importante componente da parede celular
bacteriana)
➔ Administrado via oral e rapidamente absorvida
➔ Principal efeito adverso é a hepatite

RIFAMICINAS

Mecanismo de ação:
➔ Bloqueia a transcrição do RNA, interagindo com a subunidade β da RNA- polimerase
DNA- dependente da micobactéria [
➔ Administração via oral. A distribuição ocorre para todos os órgãos e líquidos do organismo
➔ Reacções adversas mais comuns são náuseas, êmese e urticária

➔ Rifabutina: Usada preferencialmente em pacientes com HIV

➔ Rifapentina: A rifapentina tem maior atividade do que a rifampicina nos estudos em
animais e in vitro, e também tem meia-vida mais longa.
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PIRAZINAMIDA
A pirazinamida é ativada por condições acídicas que provavelmente predominam nas margens
das cavidades necróticas da TB, onde células inflamatórias produzem ácido láctico.

Parte do fármaco inicial se difunde para o interior do M. tuberculosis, onde uma nicotinamidase
(pirazinamidase) desamina a pirazinamida, transformando-a em ácido pirazinóico (POA), que em
seguida é transportado para o meio extracelular por uma bomba de efluxo.
➔ Em um meio extracelular acídico, uma fração de POA– é protonada a POAH e penetra no
bacilo.
➔ O equilíbrio Henderson-Hasselbach favorece progressivamente a formação de POAH, sua
homeostase por meio da membrana bacilar e seu acúmulo no interior do bacilo, conforme
o pH do meio extracelular cai até atingir o pKa do ácido pirazinóico, tais condições
acídicas também potencializam a morte do microrganismo.
➔ Embora o mecanismo real de morte microbiana ainda seja desconhecido, um dos quatro
mecanismos propostos é: Inibição do ácido graxo sintase tipo I levando à interferência
na síntese do ácido micólico.
➔ A pirazinamida é convertida em ácido pirazinóico – a forma ativa do fármaco – pela
pirazinamidase micobacteriana, codificada pelo pncA.
➔ O ácido pirazinóico interrompe o metabolismo da membrana celular das micobactérias
e abala sua função de transporte.
➔ A pirazinamida é um importante fármaco de primeira linha em conjunto com a isoniazida e
com a rifampicina nos esquemas de série curta (i.e., 6 meses) como agente de
“esterilização” ativo contra os organismos intracelulares residuais que podem provocar
recidiva.

ETAMBUTOL
Inibe as arabinosil-transferases das micobactérias, que são codificadas pelo óperon emb CAB.
As arabinosil-transferases estão envolvidas na reação de polimerização do arabinoglicano, um
componente essencial da parede celular das micobactérias.

Fármacos de segunda linha

São fármacos de segunda linha para o tratamento de TB: estreptomicina, ácido
paraminossalicílico, capreomicina, ciclosserina, etionamida, fluoroquinolonas e macrólidos.
● Esses fármacos são menos eficazes e mais tóxicos do que os de primeira linha