Resumo

Sulfonamidas
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1. Introdução
As sulfonamidas foram os primeiros agentes eficazes a serem utilizados por via
sistêmica para a profilaxia e a cura de infecções bacterianas dos seres humanos.
Contudo, com o advento da penicilina e, posteriormente de outros antibióticos,
diminuiu a utilidade das sulfonamidas, que hoje desempenham um papel relativamente
secundário no arsenal terapêutico do médico. Todavia, a introdução da combinação de
trimetoprima e sulfametoxazol em meados da década de 1970 aumentou o uso das
sulfonamidas na profilaxia e no tratamento de infecções microbianas específicas.

Raramente são usadas como fármacos únicos, exceto nos países em

desenvolvimento, onde continuam sendo empregadas devido ao seu baixo custo e à sua
eficácia em certas infecções bacterianas. Os únicos fármacos sulfonamidas ainda
correntemente utilizados como antibacterianos sistêmicos são o sulfametoxazol (em
geral, combinado com trimetoprima, como cotrimoxazol), sulfassalazina (mal absorvida
no trato gastrointestinal, utilizada para tratar a colite ulcerosa e a doença de Crohn). A
sulfadiazina de prata é aplicada de forma tópica para, por exemplo, tratar queimaduras
infectadas.

2. Mecanismo de ação
As sulfonamidas são análogos sintéticos do ácido para-aminobenzoico (PABA).
Devido à semelhança estrutural, elas competem com o PABA pela enzima bacteriana
diidropteroato-sintase, funcionando como um inibidor competitivo desta enzima, que é
responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidropteroico, o precursor imediato
do ácido fólico. Desse modo, as sulfonamidas impedem que as bactérias utilizem
normalmente o PABA para sintetizar ácido fólico, funcionando como bacteriostáticos.

Os microrganismos sensíveis são aqueles que precisam sintetizar o seu próprio

ácido fólico; as bactérias capazes de utilizar o folato pré-formado não são afetadas. O
efeito bacteriostático induzido pelas sulfonamidas é anulado competitivamente pelo

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PABA. As células de mamíferos necessitam do ácido fólico pré-formado, não conseguem

sintetizá-lo e, portanto, não são sensíveis aos fármacos que atuam por este mecanismo.

A trimetoprima é um dos fármacos mais ativos que produzem efeito sinérgico

quando utilizados com uma sulfonamida. Esse antibiótico é um inibidor competitivo
potente e seletivo da diidrofolatoredutase microbiana, a enzima que reduz o
diidrofolato a tetraidrofolato. Essa forma reduzida do ácido fólico é necessária para as
reações de transferência de um carbono. Por conseguinte, a administração simultânea
de sulfonamida e trimetoprima causa bloqueios sequenciais da via de síntese de
tetraidrofolato dos microrganismos a partir de moléculas precursoras.

Figura 1: Mecanismo de ação de fármacos que afetam o metabolismo ou a utilização de folatos. Fonte:
Farmacologia condensada, 2010

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A ação das sulfonamidas é inibida pela presença de pus e de produtos de

destruição tecidual porque esses contêm timidina e purinas, que são utilizados
diretamente pelas bactérias, não sintetizando, assim, o ácido fólico.

3. Espectro de ação

As sulfonamidas exibem uma ampla faixa de atividade antimicrobiana contra

bactérias gram-positivas e gram-negativas. Entretanto, as cepas resistentes tomaram-se
comuns, de modo que a utilidade desses fármacos declinou proporcionalmente. Em
geral, produzem apenas efeito bacteriostático e os mecanismos de defesa celular e
humoral do hospedeiro são essenciais para a erradicação final da infecção.

A resistência às sulfonamidas é um problema crescente. Os microrganismos que

podem ser sensíveis às sulfonamidas in vitro incluem Streptococcus pyogenes,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia,
Actinomyces, Calymmato-bacterium granulomatis e Chlamydia trachomatis.

Podem ser alternativa contra S. aureus resistente à meticilina, sendo

principalmente utilizados em infecções do trato urinário, respiratório e prostatite,
exceto as causadas por E. coli, dado o aumento de cepas resistentes.

As principais utilizações clínicas são:

✓ Em combinação com trimetoprima (cotrimoxazol) no caso de Pneumocystis carinii

(agora conhecida por P. jirovecii) para tratamento de toxoplasmose e nocardiose;

✓ Em combinação com pirimetamina para tratamento da malária resistente aos

fármacos e da toxoplasmose;

✓ Sulfassalazina (combinação sulfapiridina-ácido aminossalicílico) para tratamento das

doenças inflamatórias intestinais; e

✓ Sulfadiazina de prata aplicada topicamente em feridas infectadas.

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4. Farmacocinética

Após administração via oral, a maioria das sulfonamidas é bem absorvida no

intestino delgado, em torno de 70-100% da dose oral é absorvida. A sulfasalazina é
exceção, ela não é absorvida por via oral ou como supositório e, por isso, é reservada
para o tratamento da doença inflamatória crônica intestinal (a flora intestinal local
divide a sulfasalazina em sulfapirina e 5-aminossalicilato, este último exercendo efeito
anti-inflamatório, a absorção da sulfapirina pode causar toxicidade em pacientes que
são acetiladores lentos).

Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2-6 h, dependendo do

fármaco. O intestino delgado constitui o principal local de absorção, mas parte do é
absorvida no estômago. A absorção em outros locais como a vagina, o trato respiratório
ou a pele esfoliada é variável e imprevisível, mas uma quantidade expressiva pode entrar
no organismo e causar reações tóxicas nos indivíduos suscetíveis, ou causar
sensibilização.

Na circulação, as sulfas são ligadas à albumina sérica em grau variável

dependente do pKa do fármaco em particular. Em geral, quanto menor o pKa, maior a
ligação. Esses fármacos se distribuem por toda a água corporal e penetram bem o líquido
cerebrospinal, mesmo na ausência de inflamação. Elas também atravessam a barreira
placentária e entram nos tecidos fetais.

As sulfas são acetiladas, primariamente no fígado. O produto é isento de

atividade antimicrobiana, mas retém o potencial tóxico de precipitar em pH neutro ou
ácido. Isso causa cristalúria e, assim, potencialmente lesa os rins. Elas são eliminadas do
organismo em parte na forma inalterada e, em parte, como produtos metabólicos. A
maior fração é excretada na urina, de modo que a meia-vida no organismo depende da
função renal, obrigando ao ajuste da dosagem quando a função está diminuída. Na urina
ácida, as sulfonamidas mais antigas são insolúveis e podem precipitar, formando

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depósitos cristalinos que podem causar obstrução urinária. Quantidades pequenas são
eliminadas nas fezes, na bile, no leite e em outras secreções.

5. Efeitos adversos
Cristalúria: resulta em nefrotoxicidade. Hidratação adequada suficiente para
assegurar volume urinário diário mínico de 1.200 ml e alcalinização da urina previnem o
problema reduzindo a concentração do fármaco e promovendo sua ionização. As sulfas,
como sulfisoxazol e sulfametoxazol, são mais solúveis no pH urinário do que as mais
antigas (ex: sulfadiazina) e são menos propensas a causar cristalúria.

Hipersensibilidade: reações de hipersensibilidade, como urticária, angioedema

e síndrome de Stevens-Johnson, são problemas potenciais. A síndrome ocorre com mais
frequência com as sulfas de longa ação. Quando os pacientes relatam alergia prévia a
sulfonamidas, é importante obter descrição da reação para direcionar o tratamento
apropriado.

Distúrbios hematopoiéticos: anemia hemolítica é encontrada em pacientes com

deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. Granulocitopenia e trombocitopenia
também podem ocorrer.

Icterícia nuclear (kernicterus): pode ocorrer em recém-nascidos, pois a sulfa

desloca a bilirrubina dos locais de ligação na albumina sérica. A bilirrubina fica livre para
entrar no sistema nervoso central, pois a barreira hematencefálica do recém-nascido
ainda não está completamente desenvolvida.

Interações medicamentosas: as interações mais importantes envolvem os

anticoagulantes orais, os hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias e os
anticonvulsivantes derivados da hidantoína. Ocorre potencialização temporária do
efeito anticoagulante da varfarina devido ao deslocamento dos locais de ligação na
albumina sérica. Níveis de metotrexato livre também podem aumentar por
deslocamento.

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Contraindicações: devem ser evitadas em recém-nascidos e crianças com menos

de 2 meses, bem como em gestantes a termo. Como as sulfonamidas condensam com
formaldeído, elas não devem ser administradas em pacientes que recebem metenamina
para infecção do trato urinário.

6. Posologia
Infecções do trato urinário: como uma porcentagem significativa é provocada
por microrganismos resistentes às sulfonamidas, estes fármacos não constituem mais o
tratamento preferido para estas infecções. Todavia, o sulfisoxazol pode ser utilizado
eficazmente nas áreas onde a prevalência de resistência não é elevada, ou quando o
microrganismo é reconhecidamente sensível. A dose inicial habitual é de 2-4 g, seguida
de 1-2 g por via oral, 4x ao dia, durante 5-10 dias. Os pacientes com pielonefrite aguda,
febre alta e outras manifestações constitucionais graves correm risco de bacteremia e
choque e não devem ser tratados com sulfonamidas.

Nocardiose: as sulfonamidas são valiosas no tratamento desta afecção. O

sulfisoxazol ou a sulfadiazina pode ser administrado em doses de 6-8 g/dia. Esse
esquema é mantido por vários meses após o controle de todas as manifestações clínicas.
A administração de sulfonamida associada a um 2º antibiótico foi recomendada,
particularmente para os casos avançados e, para esse propósito, foi sugerido o uso de
ampicilina, eritromicina ou estreptomicina. A resposta clínica e os resultados do
antibiograma podem ser úteis à escolha do fármaco a ser acrescentado. A trimetoprima-
sulfametoxazol também tem sido eficaz e alguns especialistas consideram essa
combinação como o fármaco de escolha.

Toxoplasmose: a combinação de pirimetamina e sulfadiazina constitui o

tratamento de escolha para a toxoplasmose. A pirimetamina é administrada com uma
dose de impregnação de 75 mg, seguida de 25 mg/dia por via oral juntamente com
sulfadiazina (1g via oral a cada 6h) e ácido folínico (10 mg/dia por via oral) durante pelo
menos 3-6 semanas. Os pacientes devem ingerir pelo menos 2 L de líquido por dia para
evitar a ocorrência de cristalúria durante o tratamento.

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Uso profilático das sulfonamidas: as sulfonamidas são tão eficazes quanto a

penicilina oral para a profilaxia das infecções estreptocócicas e das recidivas da febre
reumática nos indivíduos suscetíveis. Apesar da eficácia, estes fármacos são menos
desejáveis que a penicilina para essa finalidade, devido à sua toxicidade e à possibilidade
de infecção por estreptococos resistentes às sulfonamidas. Entretanto, elas devem ser
utilizadas nos pacientes hipersensíveis à penicilina.

7. Trimetoprima-sulfametoxazol
A associação de trimetoprima a sulfametoxazol, denominada cotrimoxazol,
apresenta maior atividade antimicrobiana do que quantidades equivalentes de ambos
os fármacos usados individualmente. A associação foi selecionada devido à sua atividade
sinérgica e pela similaridade das meias-vidas dos 2 fármacos.

O Cotrimoxazol tem um espectro de ação mais amplo do que as sulfonamidas.

Ele é eficaz no tratamento de infecções do trato urinário e infecções do trato
respiratório, bem como na pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infecções sistêmicas
por salmonella resistentes à ampicilina e ao cloranfenicol. Ele tem atividade contra S.
aureus resistente à meticilina e pode ser útil particularmente contra infecções de pele e
tecidos moles causadas por este microrganismo. Ele é o fármaco de escolha contra
infecções causadas por espécies suscetíveis de Nocardia e Stenotrophamonas
maltophilia.

O cotrimoxazol em geral é administrado por via oral. Uma exceção é a

administração IV para pacientes com infecções na corrente sanguínea ou pneumonia
grave causada por P. jiroveci ou para pacientes que não podem tomar o fármaco pela
boca. Os 2 fármacos se distribuem por todo o organismo. A trimetoprima se concentra
no meio relativamente ácido dos líquidos prostáticos e vaginais, o que justifica o uso da
associação trimetoprimal sulfametoxazol para infecções nestes locais. Os fármacos e
seus metabólitos são excretados na urina.

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Efeitos adversos

• Dermatológicos: comuns, podem ser graves em idoso.

• Gastrintestinais: náuseas, êmese, bem como glossite e estomatite não são

incomuns.

• Hematológicos: podem ocorrer anemia megaloblástica, leucopenia e

trombocitopenia. Todos esses efeitos podem ser revertidos pela administração
concomitante de ácido folínico. Anemia hemolítica pode ocorrer em pacientes com
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase decorrente do sulfametoxazol.

• Pacientes infectados com o HIV: pacientes imunocomprometido com pneumonia

por P. jiroveci frequentemente apresentam febre urticária, diarreia e/ou
pancitopenia induzidos pelo fármaco.

• Interações medicamentosas: foi observado aumento do tempo de protrombina

(aumento do INR) em pacientes em uso de varfarina. A meia-vida plasmática da
fenitoína pode ser aumentada devido à inibição da sua biotransformação. Os níveis
de metotrexato podem aumentar devido ao deslocamento dos locais de ligação na
albumina pelo sulfametoxazol.

Posologia

✓ Infecções do trato urinário (ITU): geralmente é muito eficaz quando as bactérias são
sensíveis. O esquema de dose única (320 mg de trimetoprima mais 1.600 mg de
sulfametoxazol para adultos) tem sido ocasionalmente eficaz para o tratamento das
ITUs não complicadas, mas o tratamento por no mínimo 3 dias provavelmente é mais
eficaz. Doses pequenas (200 mg de sulfametoxazol com 40 mg de trimetoprima por
dia e depois das relações sexuais, ou doses 2-4x maiores que estas administradas 1
ou 2 vezes por semana) reduzem eficazmente a incidência das infecções urinárias
recidivantes das mulheres.

✓ Infecções do trato respiratório: é eficaz para as exacerbações agudas da bronquite

crônica. A administração de 800-1.200 mg de sulfametoxazol com 160-240 mg de

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trimetoprima 2x/dia parece ser eficaz. Também é eficaz para o tratamento da otite
média aguda das crianças e da sinusite maxilar aguda dos adultos causadas por cepas
sensíveis de H influenzae e S. pneumoniae.

✓ Infecções do trato gastrointestinal: é uma alternativa para as fluoroquinolonas no

tratamento da shigelose; contudo, a resistência é cada vez mais comum. Também é
a 2ª opção (o esquema preferido é de ceftriaxona ou uma fluoroquinolona) para a
febre tifoide, mas a resistência é um problema crescente. Nos adultos, parece ser
eficaz quando se administram as doses de 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de
trimetoprima a cada 12h durante 15 dias. O mesmo esquema tem sido usado por 5
dias para tratar a diarreia do viajante.

✓ Infecção por Pneumocystis jiroveci: o tratamento com doses altas (15-20 mg/kg/dia
de trimetoprima e 75-100 mg/kg/dia de sulfametoxazol, em 3 ou 4 doses
fracionadas) é eficaz nessa infecção grave dos pacientes com Aids. A profilaxia com
800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprima administrados 1 vez/dia ou 3
vezes por semana consegue evitar a pneumonia causada por esse microrganismo
nos pacientes com Aids.

✓ Profilaxia para padentes neutropênicos: diversos estudos demonstraram a eficácia

do tratamento com doses baixas (150 mg/m2 de superfície corporal de trimetoprima
e 750 mg/m2 de superfície corporal de sulfametoxazol) para evitar infecção por P.
jiroveci. Além disso, foi observada proteção significativa contra a sepse causada por
bactérias gram-negativas quando administrados 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg
de trimetoprima 2 vezes/dia aos pacientes gravemente neutropênicos.

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Referências bibliográficas

1. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman - 12. ed.- Porto

Alegre: AMGH, 2012.
2. Farmacologia ilustrada Michelle A. Clark et al. - 5.ed. - Porto Alegre : Artmed,
2013.
3. Rang & Dale: farmacologia/H. P. Rang ... [et. al.] - 8. ed. - Rio de Janeiro :
Elsevier, 2016.
4. Gomez, Rosane. Farmacologia clínica/Rosane Gomez, Iraci Lucena da Silva
Torres. - 1. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2017.

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