AMINOGLICOSIDEOS

A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo obtido a partir do fungo Streptomyces

griseus em 1944. As principais drogas utilizadas atualmente em nosso meio, além da
estreptomicina, são: gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, paramomicina e
espectinomicina.
O grupo dos Aminoglicosídeos inclui a gentamicina, a tobramicina, a amicacina, a
plazomicina, a estreptomicina, a paromomicina, a espectinomicina e a neomicina.
Estes fármacos são utilizados principalmente no tratamento de infecções causadas por
bactérias aeróbicas gram-negativas.

Mecanismo de ação
Ligam-se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese protéica ou produzindo
proteínas defeituosas. Para atuar, o aminoglicosídeo deve primeiramente ligar-se à
superfície da célula bacteriana e posteriormente deve ser transportado através da
parede por um processo dependente de energia oxidativa.
Os aminoglicosídeos difundem-se por meio de canais porina na membrana externa dos
microrganismos suscetíveis. Esses microrganismos também têm um sistema
dependente de oxigênio que transporta o fármaco através da membrana
citoplasmática. Dentro da célula, eles se fixam na subunidade ribossomal 30S, onde
interferem com a montagem do aparelho ribossomal funcional e/ou causam a leitura
incorreta do código genético pela subunidade 30S do ribossomo completo.
Os antimicrobianos que interrompem a síntese proteica em geral são bacteriostáticos;
os aminoglicosídeos são os únicos a atuar como bactericidas.
O efeito bactericida dos aminoglicosídeos é concentração-dependente, isto é, a
eficácia depende da concentração máxima (Cmáx) do fármaco acima da concentração
inibitória mínima (CIM) do microrganismo. Para os aminoglicosídeos, a Cmáx é de 8 a
10 vezes a CIM.
Eles também exibem efeito pós-antimicrobiano (EPA), que é supressão bacteriana
continuada após a concentração do antimicrobiano cair abaixo da CIM. Quanto maior a
dosagem, mais longo o EPA. Devido a essas propriedades, o aumento do intervalo
entre dosagens (uma dose alta única é administrada por dia) é usado com mais
frequência do que dosagens diárias divididas. Isso diminui o risco de nefropatia e
aumenta a adesão ao tratamento.

Mecanismos de resistência
Existem três mecanismos reconhecidos de resistência bacteriana aos aminoglicosídeos:
1. alteração dos sítios de ligação no ribossomo;
2. alteração na permeabilidade;
3. modificação enzimática da droga.
Os genes que conferem resistência podem estar associados a plasmídeos conjugativos
e não conjugativos e em transposons, e parecem ser constitutivos, não sendo
induzidos pela presença do antimicrobiano.
O desenvolvimento da resistência durante o tratamento é raro.
Embora os aminoglicosídeos sejam fármacos importantes e amplamente utilizados, a
sua grave toxicidade limita a sua utilidade. Todos os membros do grupo compartilham
o mesmo espectro de toxicidade, mais notavelmente nefrotoxicidade e ototoxicidade,
que pode acometer tanto as funções auditiva quanto a função vestibular do oitavo
nervo craniano.

Propriedades farmacológicas
Pouco absorvíveis por via oral, sendo utilizados por esta via somente para a
descontaminação da flora intestinal (neomicina). Os níveis séricos máximos são
obtidos após 60 a 90 minutos, por via intramuscular, e em infusões intravenosas por
30 minutos. Sua atividade bactericida está relacionada ao seu pico sérico, ou seja,
quanto maior a concentração da droga mais rápida e maior o efeito bactericida,
mostrando ainda importante atividade bacteriostática residual, principalmente quando
do uso concomitante com antimicrobianos ß-lactâmicos.
Distribuem-se bem no líquido extracelular, porém a concentração intracelular é
pequena, por necessitarem de transporte ativo para sua absorção. Exceção são as
células tubulares renais proximais onde fazem com que a urina atinja concentrações 25
a 100 vezes a sérica.
A penetração nas secreções pulmonares alcança 20% da concentração sérica, também
é baixa a penetração em liquor, exceto em recém-nascidos. São eliminados quase que
inalterados por filtração glomerular.
Por exemplo, nenhum deles é adequadamente absorvido após a administração oral,
são obtidas concentrações inadequadas no líquido cerebrospinal (LCS), e todos sofrem
excreção relativamente rápida pelo rim normal.
Em contraste com a maioria dos inibidores da síntese microbiana de proteínas, que são
bacteriostáticos, os aminoglicosídeos são inibidores bactericidas da síntese proteica.
Estes agentes contêm amino-açúcares ligados a um anel aminociclitol por ligações
glicosídicas. Trata-se de policátions, cuja polaridade é responsável, em parte, pelas
propriedades farmacocinéticas compartilhadas por todos os membros deste grupo.
O termo “aminoglicosídeo” se origina da sua estrutura: dois amino-açúcares unidos
por ligação glicosídica a um núcleo hexose central.

Indicações clínicas
Os principais usos dos aminoglicosídeos são: septicemias, infecções do trato urinário,
endocardites, infecções respiratórias, infecções intra-abdominais, meningites em
recém-nascidos, infecções oculares, osteomielites e infecções de articulações. têm
grande atividade contra bacilos e cocos gram-negativos aeróbios, entre eles, Klebsiella
spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus spp.,
Acinetobacter spp. e cepas de Pseudomonas aeruginosa. Apresentam também
atividade contra bactérias gram-positivas, entre elas: Staphylococcus aureus, S.
epidermidis, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis e Nocardia asteroides,
além de serem ativas contra micobactérias.
A aplicação clínica mais comum dos aminoglicosídeos (como monoterapia ou como
parte da terapia combinada) é para o tratamento de infecções graves causadas por
bacilos gram-negativos aeróbicos. Embora menos comum, os aminoglicosídeos (em
combinação com outros agentes) também foram utilizados para o tratamento de
infecções gram-positivas selecionadas. Além disso, certos aminoglicosídeos
demonstraram atividade clinicamente relevante contra protozoários (paromomicina),
Neisseria gonorrhoeae (espectinomicina) e infecções por micobactérias (tobramicina,
estreptomicina e, mais comumente, amicacina).

Principais aminoglicosídeos disponíveis:

Estreptomicina
Boa atividade contra Mycobacterium tuberculosis e M. bovis, apresenta uso limitado
por causa da resistência e da toxicidade. É usada para tratar tularemia e peste
bubônica, sendo, no entanto, usada em esquemas alternativos contra tuberculose,
quando há resistência a isoniazida e/ou rifampicina ou quando a terapia parenteral é
necessária.

Gentamicina
Utilizada no tratamento de infecções por bacilos gram-negativos, com ação contra P.
aeruginosa ou S. marcescens. Também usada em esquemas combinados com ß-
lactâmicos para infecções mais graves por enterococos.

Amicacina
Tem o maior espectro de ação do grupo e é usada em infecções por bacilos gram-
negativos resistentes a gentamicina e na terapia empírica de infecções relacionadas à
assistência à saúde. É também útil na terapia das micobacterioses, em casos
específicos de infecções por M. tuberculosis ou no tratamento de infecções pelo M.
fortuitum e M. avium.

Tobramicina
usado no tratamento de vários tipos de infecções bacterianas, sobretudo as causadas
por agentes gram-negativos. É muito utilizado em conjuntivites bacterianas.
A ação da tobramicina realiza-se contra estes microorganismos: Staphylococcus,
inclusive S. aureus e S. epidermidis (coagulase positivos e coagulase negativos),
incluindo cepas resistentes à penicilina. Streptococci, inclusive algumas espécies do
grupo A beta-hemolítico, algumas espécies não hemolíticas e algumas cepas de
Streptococcus pneumoniae. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, maioria
das cepas de Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae e H. aegyptius, Moraxella
lacunata, Acinetobacter calcoaceticus e algumas espécies de Neisseria. Uso
oftamológico pomadas e colírios.

Neomicina
Atua mais sobre as espécies gram-negativas altamente sensíveis que incluem:
Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebisiella sp., Salmonella sp. Serratia sp.
Shigella sp. e Proteus vulgaris. Os micro-organismos gram-positivos que são inibidos
incluem Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e Enterococcus faecalis. É
administrado nas formas farmacêuticas pomadas, comprimidos, gotas ou soluções.[2]
É usada como comprimido, antes das refeições, para suprimir a flora bacteriana
anormal do intestino. Não deveria ser usada por via parenteral por sua elevada
ototoxicidade e nefrotoxicidade, e por interagir com os bloqueadores
neuromusculares, já que outras opções mais seguras estão disponíveis. As pomadas
contendo neomicina usualmente são aplicadas duas ou três vezes ao dia e têm ampla
aplicação em diversas infecções de pele e mucosas em casos de queimaduras, feridas,
úlceras e dermatoses infectadas.

Efeitos colaterais
Nefrotoxicidade
Todos os aminoglicosídeos são potencialmente nefrotóxicos. Manifesta-se
clinicamente após 7 a 10 dias de tratamento como uma insuficiência renal aguda do
tipo não oligúrica, por necrose tubular aguda. Há reversibilidade da função renal com
a interrupção do tratamento. Fatores de risco incluem: uso concomitante de outras
drogas nefrotóxicas, idade avançada, doença hepática subjacente, uso prévio de
aminoglicosídeos e estados hipovolêmicos.

Ototoxicidade
É relativamente incomum, porém importante por sua irreversibilidade podendo
ocorrer mesmo após a interrupção da droga.

Paralisia neuromuscular
É complicação rara, sendo vista em situações especiais, como na absorção de altas
doses intra-peritoneais ou de infusões rápidas do medicamento. Alguns pacientes
estão mais susceptíveis a esta complicação, como aqueles que usaram curarizantes, ou
pacientes com miastenia gravis, hipocalcemia, hiperfosfatemia, botulismo, nos quais
os aminoglicosídeos não devem ser utilizados. O tratamento é feito com administração
de gluconato de cálcio.