CAPITULO I

1. Introdução

O presente trabalho pertencente a cadeira de farmacologia que e lecionada no curso de

saúde materno infantil no instituto politécnico vênus, retrata sobre os aminoglicosídeos.
Tema este que tem como foco ou objectivo principal conhecer os aminoglicosídeos. ,
sob orientação do dr. Alberto Antônio Serra o trabalho este dá-se o ponto de partida
começando por descrever o historial dos aminoglicosídeos, o efeito medicamentoso,
indicação terapêutica, contra indicação dos aminoglicosideos, efeitos colaterais dos
aminoglicosideos e por fim efeitos adversas dos aminoglicosideos.

Os amino glicosídeos têm sido um componente do arsenal de drogas

Antimicrobianas desde 1940, e têm uma ação previsível contra a maioria dos bacilos
gram-negativos aeróbios, incluindo a Pseudômonas aeruginosa. Têm atividade
bactericida contra microrganismos suscetíveis e sua ação é dependente da concentração
da droga no local da infecção. Não são absorvíveis por via oral, portanto, para que
tenham efeito sistêmico precisam ser administrados por via parenteral. As drogas desta
classe apresentam características farmacocinéticas e farmacodinâmicas comuns.

Todos os aminoglicosídeos de uso clínico foram obtidos inicialmente de duas

Espécies de fungos: Streptomyces spp. e o Micromonospora spp. A estrutura polar de
cátions destas drogas as torna altamente solúveis em água e insolúveis em solventes
orgânicos. Esta característica impede a absorção dos aminoglicosídeos por via oral,
limita a sua entrada dentro da célula e sua penetração através da barreira
hematoencefálica. Por outro lado, é a polaridade catiônica que garante a ação
antimicrobiana para esta classe de drogas. Todos os aminoglicosídeos tem um anel
essencial “aminociclitol” (BRUNTON, 2012).
 1.1. Objetivos
1.1.1. Geral:

 Conhecer os antibióticos aminoglicosideos

1.1.2. Específicos:

 Descrever o historial dos aminoglicosideos;

 Caracterizar os aminoglicosideos;
 Identificar os efeitos medicamentoso dos aminoglicosideos;
 Identificar os efeitos colaterais e adversos dos aminoglicosideos;
 Saber as contras indicações dos aminoglicosideos;
 Saber as indicações terapêutica dos aminoglicosideos;

1.2. Metodologia

Para a execução do inerente trabalho, optou-se o método de estudo bibliográficos, onde

recorreu-se uso de alguns livros, manuais e artigos que descrevem a respeito do tema
em questão. Os matérias supracitados estão todos inserido na última pagina as fontes de
aquisição.

Um dos aspecto a deixar muito claro, no âmbito de execução do deste trabalho houve
grandes dificuldades de contextualizar a informação de acordo com a orientação do Dr.
Desde então isto culminou com consultas de muitos artigos, manuais.
CAPITULO II: Aminoglicosideos

2.1. Historial dos aminoglicosídeos

Os antibióticos aminoglicosídeos foram descoberta, na década de 40, isto é no ano 1940.

Os estudos que proporcionaram com o descobrimento desta classe de antibióticos teve o
início em 1939, no Departamento de Microbiologia da Unidade de Agricultura
Experimental da Universidade Rutgers, de New Jersey, nos Estados Unidos. Em 1943,
após examinar vários actinomicetos de solo, Waksman et al. Isolaram uma cepa de
Streptomyces griseus, que produzia uma substância que inibia o crescimento do bacilo
da tuberculose e de diversos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, e a
partir daí, em 1944, a estreptomicina foi isolada. A partir de então, foi descoberta uma
série de novas substâncias com potencial antibacteriano, derivadas dos
actinomicetos ,assim como os aminoglicosídeos semi-sintéticos, amicacina e netilmicina
derivados da canamicina e sisomicina, respectivamente.

Origem dos aminoglicosideos e seus respectivos anos de descobertas de descobertas

Nome Gênero Ano de descoberta

Streptomycin Streptomyces griseus 1944

Neomycin Streptomyces fradiae 1949

Kanamycin Streptomyces kanamyceticus 1957

Paromomycin Streptomyces fradiae 1959

Gentamicin Micromonospora purpurea 1963

Tobramycin Streptomyces tenebrarius 1968

Amikacin Streptomyces kanamyceticus 1972

Netilmicin Micromonospora inyoensis 1975

Spectinomycin Streptomyces spectabilis 1962

Sisomicin Micromonospora inyoensis 1970

 Dibekacin Streptomyces kanamyceticus 1971

Isepamicin Micromonospora purpurea 1978

O nome aminoglicosídeo se deve ao fato da molécula ser constituída por dois ou mais
aminoaçúcares unidos por ligação glicosídica à hexose ou aminociclitol, que
habitualmente está em posição central. O nome da substância tem relação com a sua
origem. Aqueles que terminam com mycin são derivados direta ou indiretamente de
Streptomyces e aqueles que terminam com micin são derivados direta ou indiretamente
de Micromonosporona. Os aminoglicosídeos têm peso molecular que varia de 445 a 600
daltons, são altamente solúveis em água, estáveis em pH 6 a 8 e possuem estrutura polar
catiônica, o que impede a sua absorção oral e dificulta sua penetração no espaço
intracelular ou através da barreira hematoencefálica Sua atividade antimicrobiana ocorre
principalmente em meio aeróbio e em pH alcalino, pois necessita de oxigênio para
transporte ativo nas células microbianas e é mais ativo em meio alcalino do que ácido

Aminoglicosídeos são antibiótico ou fármacos usados principalmente no tratamento de

pacientes com infeções graves causadas por bactérias gram-negativas aeróbias. Os
aminoglicosídeos são antibióticos constituídos por dois ou mais aminoaçúcares, unidos
por ligação glicosídica à hexose ou ao aminociclitol, que habitualmente está em posição
central (BRUNTON, 2012). Entre os antibióticos mais comuns estão a estreptmicina, a
neomicina e a teobramicina, derivados de Streptomyces spp, e a gentamicina, obtida
de  Micromonospora spp.

2.2. Os principais aminoglicosídeos de uso clínico

2.2.1. Estreptomicina

A estreptomicina foi descoberta em 1944, e foi o primeiro antibiótico que

Demonstrou ação contra bacilos gram-negativos e, em especial, contra o
Mycobacterium tuberculosis. A ação nas enterobactérias (E.coli, Klebsiella, Proteus) é
variável e dependendente da sensibilidade do isolado bacteriano, por isso não é o
aminoglicosídeo recomendada para o tratamento de infecções causadas por estes
microorganismos.
É na terapêutica da tuberculose que a estreptomicina encontra a sua maior aplicação. É
uma das cinco drogas de primeira linha para a tuberculose, juntamente coma
rifampicina, ionizada, etambutol e pirazinamida. Normalmente, é indicada para o
tratamento de casos em que há intolerância às drogas do esquema básico disponíveis por
via oral, ou como a droga injetável no tratamento da tuberculose multidroga resistente
(TB-MDR). É recomendada para uso por via intramuscular (IM), aplicada diariamente
de 3 a 5 vezes por semana, na fase de ataque do tratamento da tuberculose, que deverá
ser completado por medicamentos por via oral na fase de manutenção. É muito bem
tolerada por via intramuscular, causando pouca reação local. É também a droga de
escolha para o tratamento da brucelose (Brucella sp) associada a doxiciclina, a peste
(Yersinia pestis) e uma das opções no tratamento da tularemia (Franscisella tularensis).
Pode ser usada em associação com a penicilina cristalina no tratamento da Endocardite
bacteriana subaguda, causada pelo Streptococcus viridans, mas a gentamicina é a droga
de escolha.

2.2.2. Gentamicina

A gentamicina, juntamente com a amicacina, compõem as principais drogas

desta classe para o tratamento de infecções causadas por enterobactérias e
Pseudomonas aeruginosa. Esta droga também tem sido usada para tratamento tópico
em formulações de colírios, pomadas e cremes. A sua aborção por via intramuscular é
completa, mas em infecções graves a via endovenosa é a preferida. A gentamicina tem
efeito sinérgico com a ampicilina no tratamento de infecções graves por enterococos, e
com a oxacilina no tratamento de infecções graves causadas por estafilococos sensíveis
a esta droga. Como todo aminoglicosídeo, tem ação limitada em infecções do sistema
nervoso central. Pode ser indicada em infecções urinárias, com alta taxa de cura. A
gentamicina (assim como a amicacina) é uma boa opção para ser utilizada na forma de
aerossol em pacientes com infecções pulmonares crônicas (exacerbação da fibrose
cística e bronquiectasias infectadas).

A gentamicina pode ser utilizada na profilaxia cirúrgica em procedimentos no

trato gênito-urinário (TGU) e gastrintestinal (TGI), para casos de alergia a
betalactâmicos. Para pacientes com doença valvar e que forem ser submetidos a
procedimentos cirúrgicos no TGI e TGU não existe mais indicação de uso de
gentamicina para a profilaxia de endocardite.

2.2.3. Amicacina:
A amicacina é o aminoglicosídeo semi-sintético mais utilizado na prática clínica,
e é um derivado da canamicina. É o mais resistente à inativação pelas enzimas
produzidas por enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. Esta caraterística mantém
sua atividade contra bactérias que se tornaram resistentes à gentamicina e outros
aminoglicosídeos naturais. Na segunda metade do século XX, a amicacina foi bastante
utilizada no tratamento de infecções graves em pacientes hospitalizados. O uso
continuado e intensivo deste antibiótico por várias décadas elevou a taxa de resistência
detectada nas enterobactérias e Pseudomonas. Mais recentemente, com a substituição
dos aminoglicosídeos por antibióticos beta-lactâmicos (carbapenêmicos) de largo
espectro no manejo de infecções hospitalares graves e em pacientes imunossuprimidos,
tem sido comum identificar isolados multirresistentes como a Klebsiella pneumoniae
produtora de carbapenemase (KPC), Acinetobacter baumannii, que mantém
suscetibilidade à amicacina. Por isto, ela é hoje uma das principais drogas no arsenal
terapêutico no tratamento de infecção causada por enterobactérias, Pseudomonas
aeruginosa e Acinetobacter baumannii resistentes às cefalosporinas e penicilinas de
amplo espectro e aos carbapenêmicos.

A amicacina também está indicada no tratamento de infecções por estafilococos

em associação com a oxacilina, em casos de endocardite e pode ser usado no início do
tratamento (3 a 5 dias) em infecções graves de outros sítios (pneumonia, sepse, celulite).
A amicacina e a claritromicina são as principais drogas do esquema de
tratamento de infecções causadas por Mycobacterium abscessus, que é uma
micobactéria não tuberculosa associada a infecção em próteses.
Existem alguns aminoglicosídeos que são utilizados apenas por via oral por não terem
absorção significativa e agirem localmente na luz intestinal, por exemplo a neomicina e
a paromomicina. Várias destas drogas estão disponíveis também em formulações para
uso tópico (oftálmico e cutâneo). Existe também relatos de uso dos aminoglicosídeos na
composição de cimento ósseo para cirugias de artroplastia, solução de irrigação, esferas
revestidas com antibiótico para inserção nas lesões de osteomielite crônica, entre outras

Os antibióticos aminoglicosídeos assumem um papel importante no arsenal terapêutico

antibacteriano desde a década de 1940, especialmente em casos de infeções graves
causadas por bactérias gram-negativas aeróbias entre
elas Klebsiella spp., Serratia  spp., Enterobacter spp., Citrobacter  spp.,  Haem
philus spp., Acinetobacter  spp e cepas de Pseudomonas aeruginosa (Leggett, 2017;
BRASIL, 2007).
Figura ilustra um Estrutura da estreptomicina, estrutura básica dos subgrupos de
aminoglicosídios. Fonte: SILVA, 2010.

Com amplo espectro de atividade, os aminoglicosídeos podem ser usados em casos de:

 Septicemias
 Infeções do trato urinário
 Endocardites
 Infeções respiratórias
 Infeções intra-abdominais
 Meningites em recém-nascidos
 Infeções oculares
 Osteomielites
 Infeções de articulações

2.3. Efeito do medicamento

Segundo Sousa (2006), os aminoglicosídeos são inibidores da síntese das proteínas e

têm como local de ação a subunidade 30S do ribossoma bacteriano. A sua ligação, de
forma específica e irreversível, a um determinado local do rRNA 16S da subunidade
30S do ribossoma reflete-se na tradução do mRNA, o que se traduz na incorporação de
aminoácidos incorretos na cadeia polipeptídica durante a síntese proteica, tendo como
consequência proteínas “non sense”, que, ao serem integradas na membrana
citoplasmática da bactéria, altera a sua permeabilidade seletiva.

Os aminoglicosídeos têm rápida atividade bactericida, ou seja, causam a morte da

bactéria, e essa morte depende da concentração: quanto maior essa concentração, maior
é a taxa de destruição bacteriana (BRUNTON, 2012).

A ação pós-antibiótica também caracteriza este grupo de antibióticos, isto é, a atividade

antibacteriana residual que persiste depois do antibiótico atingir concentrações
plasmáticas inferiores às concentrações mínimas inibitórias (CMI), também está
dependente da dose Devido ao alvo onde atuam esses fármacos pode haver ocorrência
de resistência bacteriana e ela se dá através de três mecanismos:

 Alteração dos sítios de ligação no ribossoma;

 Alteração na permeabilidade;
 Modificação enzimática da droga.

Porém o desenvolvimento da resistência durante o tratamento é raro. (BRASIL,

2007).

Segundo (BOLLELA ,2010), a resistência aos aminoglicosídeos pode se manifestar

através de três mecanismos bioquímicos distintos:

 Alteração do receptor da droga;

  Diminuição da penetração da droga na bactéria e
 Produção de enzimas que modifiquem ou inativem o antibiótico.

Essas características tornam germes anaeróbicos, Burkholderia cepacia e

Stenotrophomonas maltophilia resistentes a essa classe de antibióticos.

Por outro lado, as bactérias também podem desenvolver resistência adquirida aos
aminoglicosídeos. Nesse caso, são considerados fatores como frequência de uso dos
antibióticos.

2.4. Indicações terapêuticas

Para adultos e crianças, o jeito tradicional de se administrar aminoglicosídeos se dá

calculando a dose diária baseada no peso e dividindo-a em duas a três doses diárias isto
apenas para os seres com função renal normal.

Nos pacientes com função renal alterada, a dose é reduzida e ou seu intervalo é
aumentado, ou então indica-se a dosagem do nível sérico para monitorização de sua
concentração.

A estratégia de alta dose com intervalo prolongado utiliza uma maior dose,
baseada no peso, administrada em intervalos de 24 horas, isto apenas pacientes
com função renal normal; esses intervalos são ainda maiores nos pacientes com
disfunções renais ou em neonatos com peso <2.000 g).

Tabela ilustra as Doses iniciais sugeridas, doses de manutenção e concentrações séricas

desejadas de aminoglicosídeos com múltiplas administrações diárias em pacientes
adultos com clearance de creatinina estimado acima de 90 mL/min.
2.4.1. Terapia de Alta Dose com Intervalo Prolongado

A atividade bactericida dos aminoglicosídeos é concentração-dependente.

 Quanto mais elevada a razão “pico/MIC”, maiores a taxa e a extensão de morte
bacteriana. O objetivo farmacodinâmico é maximizar a concentração da droga no sítio
de infeção. A atividade bactericida ótima para os aminoglicosídeos é alcançada quando
a concentração é aproximadamente 8 a 10 vezes a MIC. Aminoglicosídeos possuem
efeito pós-antibióticos (EPA). A variação relatada de EPA varia de 30 minutos a 8
horas. Fatores que influenciam a EPA incluem: o valor de pico da dose precedente de
aminoglicosídeo, in vivo > in vitro, diminuída pela neutropenia e aumentada na
presença de β-lactâmicos.
2.4.2. A captação de aminoglicosídeos pelas células tubulares renais e ouvido
interno é saturável
 Isso sugere que altos picos não resultam em maior risco de toxicidade. Uma dose única
de aminoglicosídeos resulta em concentração significativamente menor da droga no
tecido cortical renal comparada com a mesma dose total administrada em infusão
contínua ou em doses divididas. Dados sugerem que o modelo de administração três
vezes ao dia está associado com nefrotoxicidade que ocorre mais rapidamente, com
maior intensidade e de duração mais longa, quando comparado com o modelo de uma
vez ao dia. Dados e experiências clínicas sugerem também que a terapia de alta dose
com intervalo prolongado pode ser menos nefrotóxica quando comparada com regimes
tradicionais.

2.4.3. Resistência adaptativa de bacilos Gram-negativos a aminoglicosídeos

 também conhecida como efeito da primeira exposição, refere-se à down-regulation da
captação de aminoglicosídeos pelas células bacterianas, seguida da exposição inicial do
organismo à droga, tornando portanto o micro-organismo refratário à ação bactericida
das doses subsequentes. Um longo intervalo entre as doses pode ser obtido com um
regime de administração uma vez ao dia, o que permite um período mais longo livre da
medicação, durante o qual as bactérias não ficam expostas aos aminoglicosídeos – os
quais preservam, dessa forma, sua atividade bactericida.

2.4.4. Diminui a emergência de subpopulações resistentes. 

A multiplicação de bactérias seguindo uma dose de aminoglicosídeo foi prevenida por
regimes em que o pico de concentração da droga foi pelo menos 8 vezes maior que a
MIC.
 

Critérios de Exclusão

o Insuficiência renal (clearance de creatinina <30 mL/min ou declínio

de função renal rapidamente progressivo)
o Gravidez
o Sinergia para infeções por Gram-positivos
o Ascite
o Queimados (>20% da superfície corporal)
2.5. Contra indicação
2.6. efeitos colaterais

 
Terapia Tradicional/Convencional

Compreende doses reduzidas e administração mais frequente do aminoglicosídeo,

usando parâmetros farmacocinéticos para determinar a dose e a frequência para atingir
os valores-alvos de pico e de vale

Efeito adversas

Reações alérgicas nesta classe de drogas são raras, o que a torna uma boa alternativa no
caso de infeções graves (BOLLELA, 2010). Esses antibióticos não apresentam
hepatotoxicidade e não são conhecidos seus efeitos sobre a hematopoese ou sobre a
cascata de coagulação (SILVA, 2010). As reações adversas mais recorrentes nessa
classe são a nefrotoxicidade e a ototoxicidade, sendo a paralisia neuromuscular a mais
rara. Todos os aminoglicosídeos são potencialmente nefrotóxicos, porém os que
apresentam mais risco são a neomicina, tobramicina e gentamicina.

Após uma semana ou ate 10 dias de tratamento pode acontecer essa manifestação como
uma insuficiência renal aguda do tipo não oligúrica, por necrose tubular aguda, a
interrupção do tratamento reverte esse problema. Fatores de risco incluem: uso
concomitante de outras drogas nefrotóxicas, idade avançada, doença hepática
subjacente, uso prévio de aminoglicosídeos e estados hipovolêmicos (BRASIL, 2007).

As injúrias renais são induzidas pelo acúmulo dos aminoglicosídeos nas células
nefróticas, inclusive nas células mesangiais, causando uma desregulação nos
mecanismos fisiológicos das filtrações glomerular e tubular, além de aumentar os níveis
de creatinina sérica, edemas intracelulares, apoptose e necrose das células do túbulo
proximal (Martínez-Salgado et al., 2007).

É importante salientar sobre a possibilidade de ocorrência da ototoxicidade por conta da

sua irreversibilidade, podendo ocorrer mesmo após a interrupção do uso da droga. Ela é
determinada pela atividade da droga em células ciliadas e no órgão de Corti e ainda há a
possibilidade de lesão dos dois ramos do 8º par craniano pela inibição local da síntese
de proteínas. Os aminoglicosídios mais tóxicos ao aparelho auditivo são: neomicina,
canamicina e amicacina. (BRASIL, 2007; SILVA, 2010).
A paralisia neuromuscular é uma complicação rara, sendo vista em situações especiais,
como na absorção de altas doses intra-peritoneais ou de infusões rápidas do
medicamento. Alguns pacientes estão mais susceptíveis a esta complicação, como
aqueles com miastenia gravis, hipocalcemia, hiperfosfatemia, botulismo, nos quais os
aminoglicosídeos não devem ser utilizados. O tratamento é feito com administração de
gluconato de cálcio (BRASIL, 2007).
Conclusão

Após a execução do inerente trabalho concluiu-se que:

 Aminoglicosídeos são antibióticos de amplo uso clínico, em função de sua eficácia

contra bacilos gram-negativos e de seu sinergismo positivo com outros antibióticos no
tratamento de infeções por agentes gram-positivos.
 Os aminoglicosídeos: São na sua maioria muito utilizados na prevenção e no
tratamento de infeções pós-operatórias em cirurgia cardíaca.
 O principal efeito colateral desta classe de antibióticos é a nefrotoxicidade, que pode
ocorrer em até 20% dos pacientes. Embora usualmente reversível, a lesão renal causa
maior tempo de internação e, consequentemente, maiores custos. Ainda mais
importante é o fato de nefrotoxicidade estar associada a maior mortalidade nestes
pacientes. Existem alguns fatores de risco conhecidos para nefrotoxicidade, bem como
algumas medidas de prevenção. Esta revisão irá descrever os aspectos mais relevantes
deste importante efeito colateral do tratamento com aminoglicosídeos.  
 Um dos aspectos apontado a respeito do tema é que, apesar do risco de
nefrotoxicidade, os aminoglicosídeos continuam como importante opção terapêutica
no tratamento das infeções, em função de sua eficácia e custo. A sua prescrição de
maneira correta pode diminuir ou atenuar consideravelmente a sua toxicidade. Nesse
sentido, é fundamental conhecer quais são os fatores de risco relacionados à
nefrotoxicidade e tentar corrigi-los, quando possível

.
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