Fármacos

Farmacocinética clínica (Parte II)

Prof. Me Carlos Renato Nogueira
Mestre em Psicofarmacologia (UFC)
Recapitulando

Conforme estudado em disciplinas

anteriores, sabemos que para que um
ativo consiga exercer suas ações
terapêuticas é necessário que o mesmo
consiga alcançar a corrente sanguínea.
Conseguimos perceber também que o
processo absortivo depende do pH da
substância, do tamanho molecular, da
forma farmacêutica e da via pela qual foi
administrado. Após esta etapa temos a
distribuição, metabolização e excreção.
Cinética clínica

Uma vez disponível na corrente sanguínea

o princípio ativo é distribuído aos órgãos e
tecidos e, sua fração livre*, poderá então
iniciar o processo de metabolização.
Agora veremos, de modo um pouco mais
aprofundado como uma substância
química é metabolizada, visualizando o
papel dos sistemas metabolizadores,
alterações estruturais dos metabólitos e
implicações clínicas.
Excreção
Metabolismo

O prefixo “meta” significa mudança ou

alteração. Portanto, do ponto de vista
químico a estrutura química dos
metabólitos gerado após a metabolização
é distinta do produto original.
Vale salientar que a metabolização de
fármacos ocorre por sistemas enzimáticos
presentes nas células hepáticas e cujo
propósito final é obter produtos mais
hidrofílicos e menos tóxicos que a
molécula de origem.
Esquema geral

Compostos poli-
hidroxilados, hidrossolúveis
e prontamente excretáveis.

Composto original,
lipofílico
Fase-I

Durante a metabolização ligações

covalentes presentes na molécula são
rompidas por reações de oxidação, (Inativos) (inativos)

redução ou hidrólise na chamada fase-I e

que é dependente do complexo
enzimático P-450.
Os produtos dessas quebras são instáveis
TÓXICO !
quimicamente e mais reativos, o que pode
trazer danos no fígado e outros órgãos,
caso haja toxicidade ou existam
deficiências nos sistemas antioxidantes
recrutados na fase-II.
Citocromo P-450

O citocromo P450 foi descoberto por

Martin Klingenberg e David Garfinkel em
1958. O termo é usado para descrever as
enzimas que emitem coloração rosa (pink)
quando submetidas à espectrofotometria
à 450nm em comprimento de onda.
A nomenclatura destas enzimas é iniciada
com CYP (CYtochrome P450) seguido de
um conjunto de letras e números como A CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP2E1. Podemos ler esta enzima como: CYP3A4, correspondem a cerca de 90% do
metabolismo oxidativo dos fármacos disponíveis no
Enzima citocromal de família 2, subfamília mercado farmacêutico mundial.
E e o gene codificador é o 1.
(psicofármacos) (maioria dos ativos)
Fase-II

Embora as transformações metabólicas de

fase-I conduzam à geração de metabólitos
de maior polaridade, frequentemente elas
Oxidação Glutationa (GSH)
são insuficientes para assegurar o Redução Glicuronídeo
aumento da hidrofilia e a consequente Hidrólise Sulfato
Glicina
eliminação por via renal. Metionina
Cisteína
Sendo assim, as reações de fase-I tem por
objetivo funcionalizar a estrutura do
fármaco, de modo a torná-lo substrato
para as reações de fase II, onde enzimas
transferases conjugam o metabólito com
grupamentos antioxidantes
Importância

O objetivo de se conhecer o metabolismo

de um fármaco consiste em elucidar as
características dos metabólitos gerados na
fase I deste processo, afinal diversos
produtos são gerados.
Muitos metabólitos podem gerar lesões ao
fígado, no entanto, alguns podem ser mais
ativos e possuir ações mais específicas do
que a droga de origem, possibilitando sua
síntese e disponibilidade imediata,
oferecendo mais segurança em pacientes
hepáticos.
 Inativo. Inativo.

Conjugação (acetilação)

CYP-3A4 CYP-3A4
(hidrólise) (desmetilação)

(mais ativo!) (maior ½ vida!)

Possíveis ações tóxicas na medula

óssea, interações covalentes
indesejáveis com os granulócitos,
ativação da desgranulação de basófilos
(alergias) e hepatotoxicidade.
 Metabólito conjugado com o
glicuroníeo pela UDP-Glucuronídeo
transferase (UDPGT).

Aqui temos as reações de metabolismo da Venlafaxina (Efexor). Este ativo é um antidepressivo dual (inibidor da
recaptação de noradrenalina e serotonina) que se transforma em desvenlafaxina (Desve) após as reações de fase-I
pela CYP2D6. A desvenlafaxina é um metabólito ativo da venlaxafina que apresenta maior ação noradrenérgica
central e oferece melhor benefício para pacientes hepáticos com menores ações gastrintestinais.
Alterações na biotransformação

Com o envelhecimento os níveis

enzimático das CYP-P450 reduzem,
tornando os idosos uma população mais
vulnerável à sofrer de efeitos indesejáveis
induzidos por fármacos.
Este fato se soma ao de esta população
geralmente ser polimedicada, o que
agrava a chance de interações
medicamentosas ou descontrole das
patologias presentes.
Diversos ativos podem afetar os níveis das CYP,
alguns elevando (indutores) e outros reduzindo o
quantitativo destas enzimas (inibidores).
Substratos - Indutores - Inibidores das CYP
Isoforma da CYP-P450 Substratos
cafeína, paracetamol,
CYP 1A2 propranolol, naproxeno
ondansentrona, verapamil
CYP 2C19 omeprazol, indometacina
tricíclicos, ISRS, venlafaxina,
CYP 2D6*** antipsicóticos, beta-
bloqueadores,
metoclopramida, diuréticos
macrolídeos, estatinas,
CYP 3A4*** antiretrovirais, AINES,
benzodiazepínicos,
esteróides contraceptivos,
beta-bloqueadores,
verapamil, haloperidol
CYP 2E1 etanol, paracetamol
Indutores
componentes do cigarro
fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina,
dexametasona
fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina,
dexametasona, sinvastatina,
atorvastatina
etanol, Isoniazida,
rifampicina
Inibidores
ciprofloxacino, alopurinal,
cimetidina, aciclovir,
verapamil
carbamazepina, prednisona
ranitidina, cimetidina,
amiodarona, fluoxetina
ranitidina, cimetidina,
amiodarona, clorafenicol,
ciprofloxacino, claritromicina,
ritonavir e antifúngicos
azólicos (muito potentes)
dissulfiran
Metabolismo não microssomal

As biotransformações não microssomais

constituem reações metabólicas de fase-I
catalisadas por oxido-redutases
mitocondriais (monoaminoxidases) ou
citosólicas (álcool desidrogenasse,
prostaglandina redutase).
Entre os processos oxidativos não
microssomtais de fase-I, as MAO possuem
papel central no catabolismo das
catecolaminas e de fármacos
estruturalmente correlacionados a estes
neurotransmissores.
Fármacos não metabolizados pelo P450
Metabolismo do alcool
Metabolismo do etanol

O medicamento Myrkl contém lactobacilos, vitamina B12,

cisteína e funciona como um suplemento antioxidante que
auxilia o fígado na metabolização do etanol. Ressaltando
que outros mecanismos estão envolvidos com o
metabolismo alcoolico, não revertendo-o completamente.
Para fixar!
Os AINES são fármacos que atuam inibindo enzimas chamadas de cicloxigenases,
sendo capazes de reduzir a formação de mediadores inflamatórios. Sabe-se que estas
medicações possuem diversos efeitos nocivos à saúde humana, porém, quando em
doses mais baixas podem ser extremamente úteis e necessários. Supondo que
tenhamos um paciente idoso, que realiza uso de nimesulida 20mg/kg por via oral
durante 15 dias, todos os meses, para controlar sintomas de artrose e, em dado
momento de sua vida, precisa recorrer ao uso de cetoconazol 200mg/kg durante os
mesmos 15 dias para tratar uma infecção fúngica. O que, porventura, poderia ser
relatado ou percebido no paciente, pelo farmacêutico?

a)Pode relatar dificuldade para respirar, tosse e sintomas de asma.

b)Provavelmente experimentará mais dores articulares e limitação motora.
c)Pode perceber aumento em sua PA, gastrite e inchaço nas pernas.
d)Poderá apresentar sensação de tonturas e sintomas de hipoglicemia.
e)Poderiam ocorrer lesões hepáticas induzidas pelo cetoconazol.
Caso clínico
Paciente J. C. S, 65 anos portador de DM tipo II apresenta sua glicemia de jejum em torno de
110-120mg/dL de sangue em em jejum e, quando busca atendimento clínico em uma
farmácia, percebe que sua glicemia está marcando 185mg/dL nas mesmas condições
dietéticas. Refere ao farmacêutico que têm se sentido mais cansado que o habitual, notando
inclusive certo inchaço nas pernas, porém sem alterações em seus hábitos normais.
Quando interrogado pelo farmacêutico, refere que usa hidroclorotiazida de 25mg uma vez ao
dia, metformina de 500mg duas vezes ao dia e, em decorrência de dores articulares
provocadas pela artrose, vem fazendo o uso de prednisona 20mg uma vez ao dia, há uma
semana. Deste modo, o farmacêutico, percebendo uma interação entre os fármacos, poderia
recomendar:
a)Substituir a hidroclorotiazida pela indapamida
b)Aumentar a dosagem da metformina
c)Substituir a prednisona por outra medicação
d)Aconselhar a insulinização do paciente
e)Associar a metformina com um outro ativo