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CITOCROMO P450

1. INTRODUO

O emprego concomitante de medicamentos pode ser necessrio para a obteno do resultado teraputico desejado ou para o tratamento de doenas coexistentes. Quando um paciente recebe vrios frmacos ao mesmo tempo, essencial que o mdico conhea o potencial das associaes medicamentosas especficas para produzir interaes adversas. Com o advento de novos antidepressivos nos ltimos anos, o mdico depara-se com a necessidade de memorizao de um grande volume de informaes acerca de interaes medicamentosas ou com a necessidade de consultas frequentes a textos sobre o assunto. O conhecimento acerca das enzimas que compem o chamado sistema citocromo P450 tem permitido uma maior compreenso dos mecanismos envolvidos nessas interaes e, portanto, um enfoque mais global e racional (ROCHA; HARA).

2. CITOCROMO P450

Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqncia CYP450) uma superfamlia muito ampla e diversificada de hemoprotenas encontrada na bactria, archaea e eukaryotas (FIGURA 1). Citocromos P450 usam uma pletora de compostos exgenos e endgenos como substratos nas reaes enzimticas. Geralmente elas formam parte de multicomponentes das cadeias de transferncia de eltron, chamado de sistemas contendo P450.

FIGURA1: Citocromo P450 Oxidase (CYP2C9) Fonte: wikipdia

reao

mais comum

catalisada

pelo

citocromo

P450

uma

reao

monooxigenase, isto , insero de um tomo de oxignio em um substrato orgnico (RH) enquanto o outro tomo oxignio reduzido gua:
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RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

As enzimas CYP tm sido identificadas em todas as linhagens vivas, incluindo mamferos, aves, peixes, insetos, vermes, echinoideas, urochordatas, plantas, fungos, mycetozoas, bactrias e archaeas. Mais de 7.700 seqncias distintas de CYP so conhecidas (at setembro de 2007; veja a pgina web do Comit de Nomenclatura do P450 para a atualizao desses nmeros). O nome citocromo P450 derivado do fato que estas so protenas celulares ('cyto') coloridas ('cromo'), com um "pigmento de 450 nm", assim chamada pela caracterstica "pico Soret" formada pela absoro da luz de comprimento de ondas prximo a 450 nm quando o ferro hemo reduzido (freqentemente com ditionito de sdio) e complexado em monxido de carbono. 2. 1. DEPRESSO TESTE DE GENOTIPAGEM PARA MEDICAMENTOS ANTIDEPRESSIVO

2. 1. 2. TESTE DO CITOCROMO P450

Medicamentos para a depresso so usualmente prescritos com base nos sintomas e histria mdica. Para algumas pessoas, que j foi tentado primeiro antidepressivo alivia sintomas de depresso e tem efeitos colaterais tolerveis. Para muitos outros, no entanto, encontrar o medicamento certo leva tentativa e erro. Para algumas pessoas, pode levar vrios meses ou mais para encontrar o antidepressivo adequado. Testes de genotipagem, como citocromo P450 testes podem acelerar o processo de identificao dos medicamentos que possam trabalhar melhor.

Com os resultados do teste do citocromo P450 pode-se dividir as pessoas em quatro tipos de capacidade de metabolizar medicamentos:

1. Metabolizadores pobres: As pessoas desse grupo metabolizam uma determinada droga mais lentamente do que o normal, assim o medicamento pode se acumular em seu sistema. Isto aumenta a probabilidade do medicamento causar efeitos adversos.
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2. Metabolizadores normais: Se o teste mostra que voc processar certos antidepressivos normalmente, mais provvel a se beneficiar do tratamento e ter menos efeitos colaterais que so pessoas que no metabolizam os medicamentos especficos tambm. 3. Metabolizadores intermedirios: Porque voc tem pelo menos um gene envolvido no metabolismo de drogas que no funciona normalmente, voc no pode processar alguns medicamentos, bem como metabolizadores normais. 4. Metabolizadores ultra-rpidos: Nestes casos, os medicamentos deixam o corpo muito rapidamente muitas vezes antes que eles tenham a chance de trabalhar corretamente. Limitaes de teste Embora tenham potencial, os testes de genotipagem tm limitaes, pois h outros fatores metablicos envolvidos que podem afetar a forma como um antidepressivo age e que no so indicados por testes de citocromo P450.

Testes de citocromo P450 no til para todos os antidepressivos, mas pode fornecer informaes sobre como a pessoa poder metabolizar medicamentos como: fluoxetina, duloxetina, fluvoxamina, paroxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, nortriptilina, amitriptilina, iomipramina, desipramina e imipramina.

2. 2. INTERAES MEDICAMENTOSAS: ANTIDEPRESSIVOS NOVOS E O SISTEMA CITOCROMO P450

RESUMO: A maioria dos frmacos sofre biotransformao, frequentemente envolvendo a oxidao no fgado. Recentemente, descobriu-se que algumas enzimas do sistema enzimtico citocromo P450 so responsveis pelos primeiros passos metablicos da maioria dos frmacos. Algumas drogas podem inibir enzimas P450 e esta inibio pode levar a interaes potenciais com outros frmacos. Muitos estudos tm focalizado o sistema citocromo P450 e seu papel em interaes medicamentosas potenciais. Este artigo apresenta as evidncias in vitro e in vivo da inibio de enzimas do sistema citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A3/4) por antidepressivos recentemente introduzidos no mercado (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, sertralina e venlafaxetina) e sua relevncia
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clnica potncial(AU).

2. 2. 1. CITOCROMOS P450 HUMANOS E SUBSTRATOS

At o momento, so conhecidas 11 famlias do citocromo P450 humano que incluem 30 enzimas ou citocromos diferentes. Alguns desses citocromos (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3/4) so reconhecidamente importantes para o metabolismo de frmacos. As diversas substncias (endgenas ou exgenas) metabolizadas pelas enzimas so denominadas substratos. Cada enzima pode ter afinidade estrutural por uma variedade de substratos. De maneira geral, um frmaco pode ser substrato de um nico citocromo ou de mais de um, seja em um dado momento ou simultaneamente. Ainda, uma droga pode ser substrato de um citocromo e atuar como inibidor deste mesmo citocromo. Por fim, uma droga pode inibir um citocromo que no esteja relacionado com o seu metabolismo. Podemos citar alguns substratos conhecidos dos citocromos 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3/4 envolvidos no metabolismo dos frmacos: amitriptilina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, propranolol,

paracetamol, teofilina, warfarin, omeprazol, astemizole, terfenadina, diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamil, carbamazepina, cisaprida e eritromicina. 2. 2. 2. INIBIO DE CITOCROMOS P450 POR ANTIDEPRESSIVOS NOVOS

O potencial de inibio de enzimas do sistema citocromo P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A3/4) por antidepressivos novos (ADNs), isto , recentemente introduzidos no mercado (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, sertralina e venlafaxina) apresentado na FIGURA 2.

POTNCIA DE INIBIO CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A3/4

Fluvoxamina ALTA

Fluvoxamina

Fluvoxamina Paroxetina

Fluvoxamina Nefazodona

MODERADA

Fluoxetina

Fluoxetina

Citalopram Fluoxetina BAIXA Paroxetina Sertralina Venlafaxina

Fluxetina (?) Paroxetina (?) Sertralina

Sertralina Venlafaxina

Citalopram Fluvoxamina Nefazodona Sertralina Venlafaxina

Paroxetina Sertralina Venlafaxina

FIGURA 2: Alterao nos nveis plasmticos de substratos especficos: Alta = pelo menos 150% de aumento; Moderada = 50% - 150% de aumento; Baixa: menos de 50% de aumento

Adaptado de Ereshesky, 1996; Harvey e Preskorn, 1996

2. 2. 3. INTERAES COM MAIOR POTENCIAL DE REPERCUSSO CLINICA

As interaes medicamentosas potenciais resultantes dos efeitos inibitrios dos ADNs sobre enzimas do sistema citocromo P450 podem ter repercusses clnicas significativas. Existem alguns relatos sugerindo a interao entre ADNs e warfarin (substrato 2C9). Houve aumento do RNI (Razo Normalizada Internacional, medida de atividade anticoagulante) aps 10 dias da introduo de fluoxetina. Tambm houve aumento da concentrao de warfarin em 98% pela fluvoxamina, associado a tempo de protrombina maior. Alguns casos de diteses hemorrgicas foram relatados com a paroxetina, mas sem aumento da concentrao de warfarin ou prolongamento de protrombina. Alm da interao resultante da inibio dos citocromos, outro mecanismo de interao possvel pode envolver alteraes das concentraes de serotonina e modificaes nos receptores 5-HT2 que exercem influncia na trombognese. Em estudo in vivo, a fluvoxamina alterou significativamente a farmacocintica do diazepam (substrato 2C19); portanto, caso seja necessrio o uso concomitante de um hipntico ou ansioltico em pacientes em uso de fluvoxamina, principalmente em
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idosos, parece recomendvel o uso de um benzodiazepnico que no sofra oxidao como, por exemplo, o lorazepam. Os relatos de aumento dos nveis plasmticos de antidepressivos tricclicos, substratos 2D6, em trs a cinco vezes aps a introduo de fluoxetina ou paroxetina no esquema teraputico so comuns e, frequentemente, estes aumentos so acompanhados por sinais de toxicidade do tricclico. A coadministrao de substratos de 3A3/4, principalmente os cardiotxicos (por ex., terfenadina, cisaprida e astemizole) com inibidores deste citocromo, sejam inibidores potentes como o cetoconazol, itraconazol, eritromicina, fluvoxamina e nefazodona, ou menos potentes como a fluoxetina contraindicada. Por exemplo, a administrao concomitante de terfenadina e de cetoconazol, um inibidor de 3A3/4, pode acarretar arritmias ventriculares potencialmente fatais decorrentes do aumento plasmtico de terfenadina no metabolizada. O loratadina, que tem metabolismo diferente dos outros antihistamnicos, a droga de escolha quando se necessitar de um agente desta classe.

REFERNCIAS ROCHA, Fbio Lopes; Novos e HARA, o Cludia. Interaes P450. Medicamentosas Disponvel em:

Antidepressivos

Sistema

Citocromo

http://www.medicina.ufmg.br/edump/clm/citop450.htm. Acesso em: 09 out. 2012.

ROCHA,

Fbio

Lopes;

HARA,

Cludia.

Interaes

Medicamentosas

Antidepressivos Novos e o Sistema Citocromo P450. BR14. 1 Biblioteca Central. Disponvel em: http://bases.bireme.br/cgi-

bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p &nextAction=lnk&exprSearch=229537&indexSearch=ID. Acesso em: 09 out. 2012.

WIKIPDIA:

enciclopdia

livre.

Citocromo

P450.

Disponvel

em:

http://pt.wikipedia.org/wiki/Citocromo_P450. Acesso em: 09 out. 2012. Deprsso Teste de genotipagem para

JUNIOR, Dr. Armando Miguel.

medicamentos antidepressivo. Disponvel em: http://www.medicinageriatrica.com.br/2012/08/21/citocromo-p450-teste-degenotipagem-para-medicamentos-antidepressivo/. Acesso em: 09 out. 2012.