O impacto da indução enzimática

no tratamento da epilepsia
Profa. Dra. Katia Lin
CRM-SC 9197

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologia e Neurofisiologia Clínica.

Centro de Epilepsia de Santa Catarina (CEPESC). Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).
 E p i l e p s i a e i n d u ç ã o e n z i m át i c a

EDITORA OMNIFARMA LTDA. Rua Capitão Otávio Machado, 410 - São Paulo, SP - CEP 04718-000 - PABX: 55.11.5180-6169 - E-mail: atendimento@editoraomnifarma.com.br.
Diretor Executivo: Marcelo Valente. Diretor: José Eduardo Valente. Assistente Administrativo: Marcello Colosimo e Francine Albuquerque. Contato: Magali de Souza.
Coordenador de Produção e Diagramação: Edson Honorio. Webdesigner: Fernando F. dos Santos. Revisão: Renata Del Nero. © 2017 Editora OMNIFARMA Ltda. - Todos
os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/98. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida, sem autorização prévia, por escrito da Editora OMNIFARMA
Ltda., sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. O conteúdo deste material é de inteira responsabilidade
dos autores. Código da Publicação: 4826.2017. Distribuição exclusiva à classe médica.
2
 I n d u ç ã o e n z i m át i c a e fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s

O impacto da
indução enzimática
no tratamento
da epilepsia
Profa. Dra. Katia Lin
CRM-SC 9197
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Neurologia e Neurofisiologia Clínica.
Centro de Epilepsia de Santa Catarina (CEPESC). Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

introdução
A epilepsia é um dos distúrbios neurológi-
cos mais comuns, correspondendo à segun-
da doença neurológica mais vista na aten-
ção primária de saúde, estando à frente das
doenças cerebrovasculares. Cerca de 65 mi-
lhões de pessoas em todo o mundo sofrem
de epilepsia. Se levarmos em conta o censo
nacional do Instituto Brasileiro de Geogra-
fia e Estatística (IBGE) do ano de 2010, a
projeção populacional brasileira para 2017,
e considerarmos a prevalência de epilepsia
em aproximadamente 2%, temos, pelo me-
nos, 4 milhões de pacientes com epilepsia
no Brasil.
Desde a descoberta do brometo de potás-
sio por Sir Charles Locock (Lancet, 1857) há
mais de 150 anos, os fármacos antiepilépti-
cos são a base do tratamento antiepiléptico
para a grande maioria dos indivíduos com
epilepsia. Atualmente, há no Brasil, mais
de 20 opções de fármacos antiepilépticos e
até 25% dos pacientes com epilepsia fazem
uso de dois ou mais fármacos antiepilépti-
cos diária e cronicamente, proporção que
aumenta para 75% se considerarmos os pa-
cientes com epilepsia farmacorresistentes
atendidos em centros terciários de saúde.
A indução enzimática foi inicialmente re-
conhecida como um fator complicador para
o tratamento das epilepsias há mais de 30
anos por Perucca (1978), embora somente
nas últimas décadas e com o advento de fár-
macos antiepilépticos mais modernos é que
esse assunto tem recebido mais atenção.

3
 E p i l e p s i a e i n d u ç ã o e n z i m át i c a
O que é indução enzimática?
A biotransformação de qualquer medi-
camento, vitaminas e outras substâncias
exógenas (xenobióticos) ingeridos pelo in-
divíduo, bem como substâncias endógenas
como hormônios, nos mais diversos órgãos,
mas predominantemente no fígado, é um
dos determinantes mais importantes para
seu perfil farmacocinético. O metabolismo
dessas substâncias no interior do orga-
nismo humano pode ser dividido em duas
categorias:
•  Fase 1: oxidação, redução e hidrólise.
•  Fase 2: conjugação.
Enquanto processos oxidativos são media-
dos principalmente pelo sistema microsso-
mal hepático, através da família das enzi-
mas do citocromo P450 (CYP), as reações
de conjugação são conduzidas pela enzima
uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferase
(UGT). A atividade tanto do CYP, quanto da
UGT pode ser influenciada por fatores ge-
néticos, ambientais (exógenos) e endógenos,
resultando em variações individuais signi-
ficativas no metabolismo dos fármacos.
O sistema CYP consiste em um conjunto
de enzimas oxidativas da superfamília das
hemoproteínas. Quinze isoenzimas CYP
são as responsáveis pela metabolização de
substâncias endógenas (como hormônios) e
4
exógenas (xenobióticos) em humanos, cada
uma sendo um produto de um gene espe-
cífico, com especificidade quanto ao subs-
trato e a via metabólica. Cada isoforma é
representada por três algarismos identifi-
cando sua família e sua subfamília: (1) um
número arábico representa a família; (2) as
letras A até E designam sua subfamília; (3)
outro número arábico designa a isoforma
específica, produto de um gene único. Essas
enzimas estão localizadas no retículo endo-
plasmático e na membrana mitocondrial
no interior dos hepatócitos e, em menor
proporção, no intestino, rins, pulmões, pele
e cérebro (Figura 1).
20%
50%
30%
  CYP3A4   CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6  Outros
Figura 1. No fígado humano, as isoenzi-
mas CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CY-
P3A4 são responsáveis pela biotrans-
formação de 80% dos xenobióticos.
 I n d u ç ã o e n z i m át i c a e fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s

A UGT expressa-se como duas famílias – enzimático, o processo de perda de indução

UGT1 e UGT2 – no fígado e no intestino
humanos, estando envolvida no metabo-
lismo de substâncias endógenas, como hor-
mônios sexuais masculinos e femininos,
eicosanoides, bilirrubina, tiroxina e ácido
araquidônico.
A indução enzimática ocorre, portanto,
quando um fármaco indutor enzimático
(Tabela 1) se liga a receptores de determi-
nada isoenzima CYP estimulando seu fun-
cionamento através do aumento da trans-
crição gênica e da síntese dessa isoenzima.
Esse processo é gradual e dose-dependen-
te, ocorrendo ao longo de dias ou semanas.
Por outro lado, após a retirada do indutor
também será gradativo.
Como o uso de fármacos antiepilépticos é,
na grande maioria das vezes, prolongado,
podendo perdurar por toda uma vida, não
somente a combinação de fármacos antie-
pilépticos poderá ocorrer ao longo da vida,
como também o surgimento de comorbida-
des clínicas (diabetes, doenças cardiovas-
culares, distúrbios psiquiátricos etc.), sujei-
tando o paciente à politerapia e a todas as
consequências inerentes à interação medi-
camentosa. Desse modo, o conhecimento
dos principais medicamentos indutores en-
zimáticos e suas interações medicamento-
sas clinicamente relevantes é fundamental
para uma boa prática médica.

Tabela 1. Fármacos antiepilépticos indutores enzimáticos.

Neutros Indutores fracos Indutores potentes

Clonazepam Clobazam Carbamazepina

Etossuximida Lamotrigina Fenitoína

Gabapentina Topiramato Fenobarbital

Lacosamida Oxcarbazepina

Levetiracetam Primidona

Valproato

Vigabatrina

5
 E p i l e p s i a e i n d u ç ã o e n z i m át i c a
Mecanismos e exemplos de indução enzimática
A indução metabólica do sistema CYP re-
sulta na aceleração da biotransformação de
seus substratos, reduzindo seus níveis séri-
cos e facilitando sua excreção (Tabelas 2 e
3). Em última análise, a indução enzimática
possibilita, através da regulação ascenden-
te e da proliferação de isoenzimas CYP es-
pecíficas, ao fígado desintoxicar não só os
fármacos antiepilépticos, substratos dessa
isoenzima, mas também hormônios e subs-
tâncias químicas nocivas como carcinóge-
nos e pesticidas, estimulando sua elimina-
ção do organismo.
Os fármacos são eliminados do organismo
através da excreção renal em sua forma
inalterada ou através de sua biotransfor-
mação hepática em um ou mais metabóli-
tos, que podem ser ativos ou não, seguidos
Tabela 2. Fármacos indutores enzimáticos e seus alvos CYP.
CYP1A2
Carbamazepina
Fenitoína
Fenobarbital
Ritonavir
Rifampicina
Omeprazol
6
de sua depuração renal. As isoformas do
CYP são variáveis de indivíduo para indiví-
duo e estão sujeitas a importantes diferen-
ças entre sexo e etnia, de acordo com as ca-
racterísticas genéticas de seus citocromos.
Por exemplo, o CYP2C19 exibe polimorfis-
mo genético, com cerca de 5% dos caucasia-
nos e 20% da população asiática apresen-
tando atividade insuficiente dessa isoforma
específica, estando sujeitos a sinais de in-
toxicação mesmo com doses habituais de
fenitoína (substrato do CYP2C19) que deixa
de ser biotransformado apropriadamente,
acumulando-se no organismo.
A interação medicamentosa pode resultar
tanto da indução quanto da inibição dessas
enzimas hepáticas. O grau de indução ou
CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4
Carbamazepina Carbamazepina Carbamazepina
Fenitoína Prednisona Fenitoína
Fenobarbital Rifampicina Fenobarbital
Rifampicina Topiramato
Oxcarbazepina
Dexametasona
Adaptado de Brodie MJ, et al., 2013.
 I n d u ç ã o e n z i m át i c a e fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s

Tabela 3. Principais isoenzimas CYP responsáveis pela

metabolização dos medicamentos mais utilizados (seus substratos).

Amitriptilina Cafeína Clomipramina Clozapina

CYP1A2 Ciclobenzaprina Estradiol Haloperidol Imipramina

Teofilina Verapamil Varfarina Zolmitriptano

Diclofenaco Ibuprofeno Naproxeno Glipizida

Losartana Glibenclamida Amitriptilina Fenobarbital

CYP2C9
Fenitoína Valproato Fluoxetina Fluvastatina

Rosiglitazona Tamoxifeno Varfarina

Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Diazepam

Fenitoína Fenobarbital Amitriptilina Carisoprodol

CYP2C19 Citalopram Clomipramina Clopidogrel Ciclofosfamida

Imipramina Nelfinavir Progesterona Propranolol

Valproato Varfarina

Tamoxifeno Carvedilol Metoprolol Amitriptilina

Clomipramina Fluoxetina Imipramina Paroxetina

Haloperidol Risperidona Clorfeniramina Clorpromazina

CYP2D6
Clonidina Codeína Donepezila Duloxetina

Fluvoxamina Metoclopramida Nortriptilina Propranolol

Tramadol Venlafaxina

Amiodarona Anticoncepcionais Hormônios endógenos Benzodiazepínicos

Carbamazepina Etossuximida Cetoconazol Corticoides

Albendazol Claritromicina Zolpidem Alprazolam

Diazepam Midazolam Amitriptilina Clomipramina

Clozapina Haloperidol Imipramina Mirtazapina

CYP3A4 Quetiapina Risperidona Sertralina Ciclosporina

Tacrolimo Indinavir Ritonavir Saquinavir

Ziprasidona Anlodipino Diltiazem Nifedipino

Verapamil Atorvastatina Lovastatina Sinvastatina

Estradiol Progesterona Testosterona Dapsona

Fentanila Metadona Sildenafila

Adaptado de Brodie MJ, et al., 2013.

7
 E p i l e p s i a e i n d u ç ã o e n z i m át i c a
inibição varia de acordo com a substância
e sua concentração, seja ela endógena, seja
exógena, e é isoforma-específico.
Interações medicamentosas nas quais a
metabolização de um fármaco é inibida
causam o seu acúmulo no organismo e
consequente aumento da intensidade e du-
ração de seus efeitos biológicos. Por outro
lado, sua indução, ou seja, uma aceleração
em sua metabolização, levando à redução
de seus níveis séricos, resulta, em última
instância, em perda de eficácia da substân-
cia induzida.
Alguns fármacos antiepilépticos, como a
carbamazepina, são capazes de autoin-
dução, isto é, a carbamazepina induz seu
próprio metabolismo de forma que, aproxi-
madamente três a quatro semanas depois
do início de sua administração há redução
gradual de seus níveis séricos, e sua dose
deve ser aumentada para se evitar crises
epilépticas.
O topiramato é frequentemente considera-
do um fármaco não indutor enzimático; no
entanto, estudos clínicos têm demonstrado
indução enzimática de substâncias como
o estradiol em pacientes com epilepsia do
sexo feminino em uso de topiramato, sen-
do dose-dependente com relevância clínica
quando se utiliza doses maiores que 200
mg de topiramato ao dia.
8
A comorbidade psiquiátrica é comum em
pacientes com epilepsia, sendo frequente
o uso concomitante de medicamentos an-
tidepressivos e antipsicóticos com fárma-
cos antiepilépticos nesses pacientes. Uma
vez que esses medicamentos psicotrópicos
são geralmente metabolizados pelo sis-
tema CYP, sabe-se atualmente que o uso
concomitante de fármacos antiepilépticos
indutores enzimáticos é capaz de reduzir
os níveis séricos de antidepressivos tricí-
clicos, inibidores seletivos da recaptação
de serotonina, inibidores da recaptação da
serotonina e noradrenalina e antipsicóticos
típicos e atípicos em até 25% a 50%. No caso
particular do haloperidol, seu uso concomi-
tante com a carbamazepina pode reduzir
seus níveis séricos em até 50% a 60%.
Outro exemplo de indução enzimática clini-
camente relevante se dá pelo uso concomi-
tante de fármacos antiepilépticos indutores
enzimáticos e agentes quimioterápicos.
Numerosos estudos têm demonstrado que
crianças com leucemia linfoblástica aguda
possuem três vezes mais chances de reci-
diva tumoral e pior sobrevida associados ao
uso concomitante de teniposídeo e meto-
trexato com fármacos antiepilépticos indu-
tores enzimáticos. Além disso, falhas tera-
pêuticas têm sido observadas também com
o uso concomitante de agentes imunossu-
pressores e terapia antirretroviral e fárma-
cos antiepilépticos indutores enzimáticos.
 I n d u ç ã o e n z i m át i c a e fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s
Vale destacar que pacientes com epilepsia
em uso de fármacos antiepilépticos indu-
tores enzimáticos estão sujeitos também a
deficiências vitamínicas (vitamina D, vita-
minas do complexo B, ácido fólico, vitamina
Casos clínicos ilustrativos
•  Caso clínico 1
Masculino, 68 anos, contador aposentado,
teve acidente vascular encefálico isquêmico
prévio com hemiparesia no dimidio esquer-
do, com predomínio braquiofacial, há dois
anos, tendo como comorbidades dislipide-
mia e fibrilação atrial crônica, em uso de
varfarina 5 mg/dia e sinvastatina 20 mg/
dia. Há um mês, teve primeiro episódio de
crise epiléptica do tipo focal evoluindo para
tônico-clônica bilateral, iniciando com pa-
restesia seguido por clonias em mão esquer-
da e marcha jacksoniana envolvendo todo o
membro superior esquerdo e face ipsilateral,
com aproximadamente cinco minutos de du-
ração. Segundo episódio, semelhante, há três
dias, motivando a atual consulta. Pergun-
ta-se: qual fármaco antiepiléptico iniciar?
A maioria das estatinas são extensamente
metabolizadas pelo sistema CYP, bem como
medicamentos anti-hipertensivos e varfa-
rina. Portanto, a prescrição concomitante
de fármacos antiepilépticos indutores en-
K etc.) e distúrbios hormonais (hipotiroidis-
mo subclínico, disfunção sexual, redução
da fertilidade etc.) em virtude de redução
dos níveis séricos e aumento da eliminação
de vitaminas e hormônios endógenos.
zimáticos (como carbamazepina, fenobar-
bital e fenitoína) pode resultar em redução
dos níveis plasmáticos da sinvastatina em
até 75%. No caso da varfarina, há necessi-
dade de se aumentar sua dose em até dez
vezes para se obter o efeito desejado. Assim
sendo, o cuidado na retirada dos fármacos
antiepilépticos indutores é também funda-
mental, uma vez que o metabolismo do an-
ticoagulante será alentecido e, se sua dose
não for reduzida, há risco de hemorragias
maciças.
De acordo com o guideline da International
League Against Epilepsy (ILAE) publicado
em 2013, que revisou a literatura de 1940
a 2012 procurando responder à pergunta:
“Com base nas melhores evidências dispo-
níveis, qual é a monoterapia inicial ideal
para pacientes com epilepsia recém-diag-
nosticada ou não tratada?”, para idosos com
crises focais, encontrou-se nível A de evi-
dência para gabapentina ou lamotrigina.
9
 E p i l e p s i a e i n d u ç ã o e n z i m át i c a
•  Caso clínico 2
Paciente feminina, 30 anos de idade, secre-
tária, com diagnóstico recente de epilepsia
do lobo temporal por esclerose mesial tem-
poral, não deseja engravidar. Em uso de an-
ticoncepcional hormonal oral. Pergunta-se:
qual fármaco antiepiléptico iniciar?
De acordo com o relatório “Tendências
do uso de métodos anticoncepcionais no
mundo – 2015” da Organização Mundial
da Saúde (ONU), 64% das mulheres em um
relacionamento estável usaram métodos
anticoncepcionais para não engravidar e
cerca de 79% das mulheres no Brasil utili-
zaram métodos contraceptivos em 2015. Os
métodos mais utilizados para contracepção
no mundo foram, em ordem decrescente:
ligadura de trompas (28%), anticoncepcio-
nais orais, preservativos e vasectomia.
O uso combinado de fármacos antiepilépti-
cos indutores enzimáticos e anticoncepcio-
nais orais pode levar a falhas na eficácia da
contracepção hormonal. Desse modo, o mé-
todo contraceptivo mais recomendado para
mulheres em uso de fármacos antiepilép-
ticos indutores enzimáticos é o dispositivo
intrauterino (DIU). No caso de anticoncep-
cionais orais, recomenda-se a utilização da-
10
queles contendo ≥ 50 mcg de estrógeno e/
ou complementação com método de barrei-
ra. O impacto dos fármacos antiepilépticos
indutores enzimáticos em outras formas
de contracepção, como anel vaginal e ade-
sivos/patches hormonais, ainda precisa ser
esclarecido.
Por outro lado, é importante lembrar que
essa interação medicamentosa entre fár-
macos antiepilépticos e hormônios sexuais
pode ser bidirecional. A lamotrigina, por
exemplo, sofre uma interação reversa com
os anticoncepcionais orais, sendo que estes
últimos estimulam o metabolismo da lamo-
trigina e reduzem sua concentração plas-
mática em até 40% a 65%.
No caso dessa paciente, provavelmente em
uso de anticoncepcional oral de baixa do-
sagem hormonal (já que os anticoncepcio-
nais orais contendo ≥ 50 mcg de estrógeno
são dificilmente encontrados nas farmá-
cias, pois são menos utilizados por causa
do aumento de risco trombogênico, cardio-
vascular etc.), boas opções de fármacos an-
tiepilépticos seriam a lacosamida ou o leve-
tiracetam, que são fármacos antiepilépticos
eficazes para o tratamento de crises focais e
não indutores enzimáticos (Tabela 1).
 I n d u ç ã o e n z i m át i c a e fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s

Conclusão
A epilepsia é uma condição crônica, que re- o tratamento de comorbidades ao longo da
quer tratamento prolongado com fármacos vida. Deve ser lembrado que a possibilida-
antiepilépticos, os quais sujeitam os pacien- de de interação medicamentosa existe sem-
tes ao risco de interações medicamentosas pre que um segundo fármaco for utilizado
tanto entre os próprios fármacos antiepi- ou mesmo descontinuado no curso de um
lépticos quanto entre os fármacos antiepi- tratamento.
lépticos e outras medicações utilizadas para

Desse modo, o fármaco ideal deve ter as seguintes características:

Cinética linear,
Cem por cento de   com mínima Mínima ligação Ausência de
biodisponibilidade variabilidade a proteínas interações
oral. inter- e plasmáticas. medicamentosas.
intra-paciente.

Eliminação renal, sem necessidade

Meia-vida de 12 a 24 horas, permitindo
de biotransformação hepática para
o uso apenas uma a duas vezes por dia,
minimizar o potencial de interações
melhorando a adesão.
medicamentosas.

Referências bibliográficas e leitura complementar

1. Brigo F, Ausserer H, Tezzon F, Nardone R. When one plus one makes three:
the quest for rational antiepileptic polytherapy with supraadditive anticon-
vulsant efficacy. Epilepsy Behav. 2013;27(3):439-42.
2. Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM, Gidal BE, Vecht CJ, Schmidt D. Enzyme
induction with antiepileptic drugs: cause for concern? Epilepsia. 2013;54(1):
11-27.
3. Brodie MJ, Sills GJ. Combining antiepileptic drugs--rational polytherapy?
Seizure. 2011;20(5):369-75.
4. Gerard EE, Meador KJ. Managing Epilepsy in Women. Continuum (Minneap
Minn). 2016;22(1 Epilepsy):204-26.
5. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Guerreiro C, Kälviäinen
R, et al.; ILAE Subcommission on AED Guidelines. Updated ILAE evidence
review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monothe-
rapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2013;54(3):551-63.
6. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)--
part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs.
Clin Pharmacokinet. 2013;52(11):927-66.
7. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)-
-Part 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between
AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet.
2013;52(12):1045-61.
8. Perucca E. Clinical consequences of microsomal enzyme-induction by
antiepileptic drugs. Pharmacol Ther 1978;2:285-314.
9. Santulli L, Coppola A, Balestrini S, Striano S. The challenges of treating
epilepsy with 25 antiepileptic drugs. Pharmacol Res. 2016;107:211-9.
10. Schmidt D. Drug treatment strategies for epilepsy revisited: starting
early or late? One drug or several drugs? Epileptic Disord. 2016;18(4):
356-66.
11. Shorvon S, Perucca E, Engel Jr J. The treatment of epilepsy. 4 Ed. United
Kingdom: Wiley-Blackwell, 2016.
12. Vajda FJ, Eadie MJ. The clinical pharmacology of traditional antiepileptic
drugs. Epileptic Disord. 2014;16(4):395-408.
13. Yacubian EMT, Contreras-Caicedo G, Ríos-Pohl L. Tratamento medicamen-
toso das epilepsias. São Paulo: Leitura Médica Ltda, 2014.
14. Zaccara G, Perucca E. Interactions between antiepileptic drugs, and bet-
ween antiepileptic drugs and other drugs. Epileptic Disord. 2014;16(4):
409-31.

11
Neil, UCB

Somos dedicados.
Somos diferentes. Somos a UCB.
Tudo o que fazemos começa com uma simples questão: como
isso fará a diferença na vida das pessoas?

Líderes mundiais em biofarmacêutica, focados na pesquisa

e descoberta de novas moléculas, nos conectamos com a ciência
para alcançar o potencial das duas disciplinas: química e biologia.

Nossa motivação é atender às necessidades dos pacientes,

desenvolvendo produtos inovadores nas áreas terapêuticas do
sistema imunológico e sistema nervoso central, para transformar
a vida dessas pessoas.

BR/VI/1707/0024/Julho 2017 – Material destinado ao profissional da saúde

SAC 0800-166-613
www.ucb-biopharma.com.br ©2016 UCB Pharma S.A. Junho 2016.