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Farmacogenética
Profa. Cátia Lira do Amaral
Quais aspectos podem resultar em variabilidade
de resposta aos fármacos?
• Doenças
• Alterações farmacocinéticas
• Alterações farmacodinâmicas
• Fatores ambientais
• Fatores genéticos
Fonte: Silva, Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 37(3), 2004
Anos 1950
Enzima Glicose-6-fosfato
Desidrogenase (G6PD)
Afrodescendentes
(deficientes na enzima)
Modernização dos
métodos analíticos para
análise da sequência e
expressão de genes
Farmacogenética Individualizar o
tratamento farmacológico
em razão das
características genéticas
de uma pessoa.
Farmacogenômica
IDENTIFICAR SUBPOPULAÇÕES
O que são polimorfismos genéticos?
Atividade da
proteína
codificada
https://curiosoando.com/wp-content/uploads/2014/10/SNP_ADN.png
Polimorfismos genéticos que afetam o
metabolismo de fármacos
Excreção renal
Principal via de eliminação de fármacos e
metabólitos hidrossolúveis
Oxidação
Redução
Hidrólise
Conjugação
Acetilação
Excreção biliar Glucoronidação
Sulfatação
Metilação
https://mariliaescobar.files.wordpress.com/2010/12/imagem12.png
Idade
Polimorfismos Gênero
Genéticos
Atividade
Enzimática
Inibição Doenças
Química Hepáticas
Indução
Química
Estudos clínicos
Dose
(baseada em metabolizadores intermediários)
Metabolizadores Metabolizadores
Lentos Rápidos
Toxicidade
eficácia terapêutica
Quando o polimorfismo tem importância clínica?
Causas da Variabilidade:
Adesão terapêutica
Doenças sistêmicas
Interações medicamentosas
Dieta
Estágio da doença
Variações genéticas
(+ 50 alelos) Varfarina
Metabólito inativo
Ajuste de dose
28-60%
140 a 180%
Nortriptilina (mg)
Meyer, 5, 669-676, 2004
Polimorfismos TPMT
(Tiopurina metiltransferase)
TPMT – principal enzima metabolizadora no tecido hematopoiético
Ex: Azatioprina,
mercaptopurina, tioguanina
quimioterapia leucemia e
doenças inflamatórias da
bexiga
Ação:
S-metilação
Metabolizadores
lentos
Atividade TPMT
Membrana
Ex: Pravastatina (redutor de colesterol)
Repaglinida (antidiabético)
http://medicinapertutti.altervista.org/farmacologia/farmacologia_cellulare_e_molecolare/img_far_cel_e_mol/glicoproteina_p.jpg
Exon 21 (G2677T) Expressão e função
Glicoproteína P do transportador
Exon 26 (C3435T)
Células CD4
Carga viral
Polimorfismos Receptores de
Fármacos
Polimorfismos em íntrons dos canais de sódio
Carbamazepina (antiepiléptico)
Agonista β adrenérgico
Polimorfismos podem
influenciar a resposta
regular ao tratamento com
agonistas beta inalados
Salbutamol
β2-agonista
Broncodilatação
Fonte: Israel, Am J Respir Crit Care Med. 162(1):75-80, 2000.
Peak
Expiratory
Flow
$$$$$
Genotipagem / Sequenciamento
( número de informações) SUS?