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Dose extravascular e

Absorção sistêmica
Profa. Cátia Lira do Amaral
Cinética de absorção
Constante de Quantidade
Primeira ordem: velocidade restante a ser
de absorção absorvida

Velocidade de absorção = Ka . Aa

Ordem zero:

Velocidade constante
Administração extravascular versus intravenosa

• Velocidade de absorção é • Velocidade de absorção


máxima; menor;
• Velocidade de eliminação • Velocidade de eliminação é
é mínima. maior.
Biodisponibilidade

IV, bolus, 650 mg

Oral, 650 mg
Biodisponibilidade relativa

Forma farmacêutica A x Forma farmacêutica B


Estudo de biodisponibilidade relativa entre duas formulações orais de cloridrato
de ranitidina, em voluntários sadios após administração de dose única

Curva média da concentração


plasmática da ranitidina
(medicamentos referência e
teste) versus tempo dos 34
voluntários que concluíram o
estudo.

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5342
Estudo de biodisponibilidade relativa entre duas formulações orais de cloridrato
de ranitidina, em voluntários sadios após administração de dose única

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5342
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5342
A disposição cinética de moxifloxacino 400 mg por via oral em jejum e pós-
prandial. A partir dos dados de ASC0-t e Cmax, avalie se a alimentação altera a
absorção do moxifloxacino.
Tempo (h) Jejum (mg/L) pós-prandial (mg/L)
0
1 2,2 1,5
1,5 2,6 2
2 2,4 2,1
2,2 2,3 2,2
3 2,2 2,3
4 1,8 2,2
6 1,6 1,7
8 1,5 1,5
10 1,3 1,3
12 1,1 1
16 0,76 0,75
24 0,55 0,5
36 0,31 0,3
48 0,12 0,12
A. ASC0-20 = 34,4 h x ug/mL
B. ASC0-20 = 34,2 h x ug/mL
Allen et al. Formas farmacêuticas e sistemas
de liberação de fármacos. 9 ed

Razão Cmax = 3,5/6 = 0,58 Razão ASC = 34,2/34,4 = 0,99


Alteração da dose

Dose Aumento proporcional na concentração plasmática

*Se demais fatores  Tmax inalterado


permanecerem  Cmax aumentado
constantes!
 ASC aumentado
Alteração da cinética de absorção
Disposição é velocidade limitante Absorção é velocidade limitante

Veloc. absorção

Veloc. Eliminação
Disposição é velocidade limitante Absorção é velocidade limitante

Caso A Caso B Caso C


- t½ de absorção é - t½ absorção é maior - t½ absorção é maior que a t½ de
muito menor que caso A. eliminação;
que a t½ de - Pico ocorre mais tarde que A e B
eliminação; - Mas a t½ de absorção ( Tmax).
é menor que a t½ de - Cmax é menor que A e B.
- Maior parte do eliminação;
fármaco foi - Absorção lenta.
absorvida e - Pico ocorre mais - Grande fração não absorvida
pouco foi tarde que A ( Tmax). após o tempo de pico.
eliminado até o - Muito fármaco no local de
tempo de pico. - Cmax é menor. absorção ou eliminado.
Qual fármaco tem maior velocidade de
absorção?
Porque?
Razão de absorção: Ka1 > Ka2 > ka3

Mesma biodisponibilidade!!!!!
Exemplo ilustrativo!!!!!
Não é regra!!!!
Absorção a partir de soluções
- Diferença de concentração entre membranas;

- Movimento do fármaco:
- Fatores fisiológicos
- Fatores físico-químicos.
Absorção gastrintestinal

 Se perfusão do fármaco limita absorção

 Se permeabilidade do fármaco limita absorção


Absorção gastrintestinal

Se perfusão do fármaco limita absorção Estômago: superfície 0,15m2


débito sanguíneo 0,15ml/mi

 Área superficial Intestino: superfície 200 a 400m2,

% de dose remanescente para ser absorvida


Ácido acetilsalisílico débito sanguíneo 1l/min
 Permeabilidade
 Fluxo sanguíneo
Estômago
Área de absorção
Fluxo sanguíneo local
Intestino

Absorção

Absorção
Minutos Intestino > Estômago
Esvaziamento gástrico
1 1 Paracetamol + Metoclopramida
( motilidade)
2 Paracetamol
2
3 Paracetamol + Propantelina
3 ( motilidade)

Diarreias
Movimento excessivamente
rápido.
Compromete absorção
Velocidade de
Absorção
esvaziamento Nimmo J et al. Br Med J, 1:587-588, 1973.
Esvaziamento gástrico

Fatores que aceleram Fatores que reduzem


Posição decúbito, lado Distúrbios que causam
direito estase gástrica:
- enxaqueca
- neuropatia diabética
- estrogênio (mulheres)

Taxa de absorção Taxa de absorção


Absorção gastrintestinal x local de aplicação

Estômago x jejuno x colo (todos em jejum)

colo
Absorção gastrintestinal

Se permeabilidade do fármaco limita absorção

 Fármacos polares x peso molecular

 Transportadores especializados: influxo x efluxo

 Estado físico (sólido, líquido, gasoso)


Partícula =  Absorção

Dissolução
Variação na absorção oral em formulações diferentes
de comprimidos de digoxina com a mesma Solução oral > cápsulas > comprimido
concentração (0,25 mg), porém partículas de
tamanhos diferentes.
Adaptado: Lindenbaum e cols., N. Engl. J. Med., 1344, 1971.
Causas de alterações na biodisponibilidade oral

Efeito de primeira passagem


Causas de alterações na biodisponibilidade oral
Considerar: Indução e inibição enzimática!!!!

Sinvastatina + suco de pomelo

Sinvastatina + água
Preparações com revestimento entérico

Uso:
• Fármacos destruídos pelas secreções gástricas;

• Fármacos instáveis no pH gástrico;

• Fármacos que causam irritação gástrica.


Exemplo prático...

ácido valpróico (Depakene®)


(anticonvulsivante)

Devo ingerir em jejum ou com alimento????


Depakene® (ácido valpróico)

Apresentações farmacêuticas:
Espalhar no alimento
Cápsulas 250mg
Comprimidos revestidos 300 e 500 mg Ingerir inteiro
(Liberação entérica)
Xarope 250mg/5mL “Evitar irritação local da
boca e do estômago”
Ingerir em jejum ou com alimento?
Não afeta eficácia quando o equilíbrio já foi alcançado
(uso crônico como anticonvulsivante) Bula Depakene
Dose única, ácido valpróico
Alimentos

Comprimidos Cápsulas sprinkle


 Tmax  Tmax
De 4 para 8h De 3,3 para 4,8h

Fármaco no Dissolução Fármaco em Absorção Fármaco


medicamento Solução Absorvido

Ác valproico, o comprimido é de liberação entérica


Grânulos grandes Grânulos pequenos
- Cápsulas (25 mm x 9 mm) (0,3 a 1,8 mm)
- Comprimidos (8 a 12 mm diâmetro)

O tempo de trânsito gástrico


difere entre as formas
farmacêuticas?
Estômago Intestino delgado

Grânulos grandes
Grânulos pequenos

Fonte: Tozer e Rowland, 2009, p. 140 Utilizou-se material que não se desintegra, isento de fármaco
Alterações no tempo de trânsito no estômago

Alimentos: ↑ tempo de trânsito gástrico de sólidos.


(> tempo após refeição abundante)
(>>>> tempo se grânulos grandes)

Porque?

Estômago apresenta atividade de peneira quando em presença


de alimentos.

Sólidos com diâmetro maior do que 7-10mm passam para o


intestino delgado mais lentamente e com menor previsibilidade
do que aqueles com diâmetro pequeno.
O que acontece com os fármacos?

Rápida Rápida Baixa


dissolução no dissolução no dissolução
estômago intestino
Rápida dissolução no estômago
Situação mais comum;
Fármacos permeáveis e solúveis;
Maior parte está em solução no estômago (rápida dissolução).

Apressar o esvaziamento gástrico = acelerar a absorção de fármacos

Ex: paracetamol, comprimido de liberação imediata.


Rápida dissolução no intestino
Não dissolve no estômago;
Dissolução ocorre no intestino
Apressar o esvaziamento gástrico = acelerar a absorção de fármacos
Ex: ácido valpróico, comprimido revestido, liberação entérica
Irritante gástrico
Penicilina ou eritromicina  são hidrolisada no pH ácido e inativadas

Alimentos + comprimidos grandes = alteração da absorção.


Não usar quando necessita de absorção rápida e confiável.
Baixa dissolução
Pouco solúveis ou insolúveis no fluído gástrico ou intestinal
Se sólido e o tempo de permanência no TGI é insuficiente para
ocorrer dissolução  reduz absorção
Ex: Albendazol
“O efeito de albendazol no sistema farmacológico é aumentado se a dose
for administrada com uma refeição rica em gorduras, pois aumenta a
absorção em cerca de 5 vezes” Bula, Zentel

Gorduras atrasam os esvaziamento gástrico


Lenta liberação do estômago

 Tempo para o fármaco se dissolver antes de entrar no intestino

Favorece a biodisponibilidade

Qual o benefício dos comprimidos mastigáveis????