Farmacocinética e Biogalénica

Exame final - Ano lectivo 2009-2010

05 de Janeiro de 2010

I PARTE

Instruções: Relativamente a cada questão apenas uma das opções se pode considerar certa. Assinale-a
clara e inequivocamente com uma cruz no local respectivo da folha de resposta.

1. Num adulto com 70 kg, a clearance hepática de um fármaco cujo metabolismo é limitado pelo
caudal sanguíneo no fígado é aproximadamente

a) 3,6 L/h
b) 120 mL/min
c) 81 L/h
d) 4500 mL/min

2. Qual das seguintes características está mais provavelmente associada a um elevado volume
aparente de distribuição?

a) Penetração da barreira hemato-encefálica

b) Elevada razão de extracção hepática
c) Distribuição na água total do organismo
d) Extensa ligação aos constituintes dos tecidos

3. Considere um fármaco X (V=35 L/70kg; t1/2= 8,1 h) prescrito em administração por perfusão I.V.
para obter e manter uma concentração plasmática eficaz e não tóxica de 20 µg/mL, precedida de
uma dose de carga por bólus I.V.; a velocidade de administração durante a perfusão (k0) e a dose
de carga (DL) adequadas neste caso são:

a) 60 mg/h ; 700 mg
b) 60 mg/h ; 70 mg
c) 700 mg/dia ; 700 mg
d) 60 µg/h ; 700 µg

4. O efeito de 1ª passagem refere-se a uma perda de fármaco por

a) eliminação rápida
b) metabolismo hepático
c) distribuição nos tecidos periféricos
d) baixa solubilidade

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5. No modelo aberto de 2 compartimentos com administração por bólus i.v.

a) a semi-vida é definida como (ln2/ k10).

b) a eliminação ocorre sempre por processos não lineares.
c) existem 2 espaços virtuais entre os quais ocorrem processos de transferência de massa
d) o volume de distribuição referido à área sob a curva depende exclusivamente das
microconstantes de distribuição.

6. Durante uma perfusão contínua de teofilina a 50mg/h a concentração no estado estacionário é

de 15mg/L. Com base numa recolha de 200 mL de urina em 3 horas com uma concentração
Curinária= 75mg/L, a clearance renal e a fracção excretada na urina são, respectivamente

a) 0,333 L/h ; 0,25

b) 3,33 L/h ; 0,10
c) 5,56 mL/min ; 0,10
d) 55,6 mL/min ; 0,25

7. A clearance de um fármaco

a) é directamente proporcional à semi-vida.

b) é inversamente proporcional ao volume de distribuição referido à fracção livre.
c) é sempre mais elevada no caso de fármacos com um efeito de primeira passagem significativo.
d) é o volume de plasma que contém a quantidade de fármaco que é eliminado na unidade de
tempo.

8. Qual das seguintes afirmações é verdadeira para um processo de ordem zero?

a) na maior parte dos fármacos a cinética de eliminação é de ordem zero.

b) o sistema biológico é limitante da velocidade ou um processo saturável.
c) a semi-vida é independente da dose.
d) a velocidade é proporcional à concentração do fármaco.

9. O fármaco X é administrado oralmente na dose de 100 mg por dia e tem os seguintes parâmetros
farmacocinéticos: biodisponibilidade sistémica = 100%; semi-vida = 1 dia; volume de distribuição
= 20 litros. No estado estacionário, a quantidade média de fármaco no organismo é

a) 7,21 mg
b) 144 mg
c) 173 mg
d) 346 mg

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10. A administração i.v. de uma dose única de 1 g de um fármaco origina uma concentração inicial de
4 mg/L. A semi-vida do fármaco é de 12 h. A administração de 1 g de fármaco de 12 em 12 h
originará a concentração máxima desejada de 12 mg/L

a) após 1 dia
b) após 6 dias
c) após 12 dias
d) nunca, no regime posológico referido.

11. O aumento da ligação às proteínas plasmáticas de um fármaco

a) diminui a sua semi-vida.

b) diminui a dose requerida para obter o mesmo efeito.
c) diminui o seu volume de distribuição.
d) é mais acentuado nos doentes geriátricos.

12. Um antibiótico está comercializado sob a forma de cápsulas de 250 e 500 mg, sendo usualmente
administrada de 12 em 12 horas. O fármaco em questão tem as seguintes características
farmacocinéticas: F= 0,77; fe= 0,58; V= 105 L; ke= 0,0654 h-1 (assuma o modelo de 1
compartimento e considere a absorção instantânea).

a) A clearance renal é de 2,88 L/h

b) A AUC após uma dose oral de 250 mg é de 36,4 mgh/L
c) A fracção restante no organismo ao fim de 3 semi-vidas de eliminação é de 0,875
d) A concentração de tetraciclina ao fim de 6 horas aós a toma de uma dose de 1 g é de 4,95
mg/L

13. Foi administrada a um doente uma dose oral de 0,1 mg de clorpropamida (hipoglicemiante oral;
ácido; pka= 5,0). Que quantidade de fármaco se encontra disponível para ser absorvida no
estômago a pH= 2,0 ?

a) 99,9 µg
b) 90,0 µg
c) 100 µg
d) 79,0 µg

14. A equação de Wagner-Nelson

a) permite calcular a quantidade total de fármaco excretado.

b) é aplicável a qualquer modelo farmacocinético desde que a eliminação do fármaco seja de 1ª
ordem.
c) é dada por Ct + ke (AUC)/(AUMC).
d) só é aplicável a fármacos com cinética de eliminação de 1ª ordem.

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15. Durante a realização de um ensaio de biodisponibilidade foi administrado, a um grupo de
voluntários, um fármaco sob duas formas farmacêuticas diferentes, de acordo com o
delineamento de ensaio cruzado completo.

% Dissolução aos 15
Forma farmacêutica Dose (mg) AUC 0-inf. (mghL-1)
min
Cápsulas a 700 mg 1 cápsula 405 90%
Comprimido a 600 mg 1 comprimido 435 75%

a) A biodisponibilidade das cápsulas relativamente aos comprimidos é de 89,7%

b) Sabendo que a biodisponibilidade absoluta dos comprimidos é de 95%, a biodisponibilidade
absoluta das cápsulas é de 76%
c) As cápsulas apresentam uma biodisponilidade absoluta superior à dos comprimidos, uma vez
que possuem uma % de dissolução superior ao fim de 15 minutos
d) Sabendo que a biodisponibilidade absoluta do fármaco é de 95% e a sua fracção absorvida
usando os comprimidos é de 89%, a biodisponibilidade oral dos mesmos é de 84,6%

16. Considere uma fármaco administrado por via oral com elevado coeficiente de extracção hepática
(E= 75%) e com uma absorção de 90%. A fracção da dose que atinge a circulação sanguínea é

a) 0,225
b) 0,750
c) 0,250
d) 0,900

II PARTE

Instruções: Responda a 2 das 5 questões seguintes evitando material supérfluo.

1. Num modelo simplificado de eliminação em que um fármaco é eliminado a 40% por via renal e a
60% por via metabólica (com a formação do metabolito como passo limitante) demonstre que ke =
ku + km
em que ke , ku e km são as constantes de velocidade deliminação global, urinária e metabólica
respectivamente.
2. Defina margem terapêutica, indicando o seu significado e a sua utilidade.
3. Defina tempo médio de residência, incluindo a equação utilizada para o seu cálculo e a sua
utilidade no caso de administração oral de uma forma sólida em que a dissolução é limitante.
4. Deduza a equação que nos dá o valor da concentração média no estado estacionário (Cmed) para
um fármaco administrado na dose D e com o intervalo e que obedece ao modelo de um
compartimento. Considere administração i.v.
5. O cetoconazol e a rifampicina são, respectivamente, um inibidor competitivo e um indutor do
CYP3A4. Para uma nova substância activa, que é substrato do CYP3A4, a que ensaios procederia a
fim de verificar a possível interacção?

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 III PARTE

Durante o desenvolvimento de um novo coxib foram realizados diversos estudos in vitro e clínicos cujos
resultados são apresentados de seguida e servem para resolver as questões colocadas.

Estudo de biodisponibilidade
Neste estudo realizado com seis voluntários saudáveis pretendeu-se estudar a biodisponibilidade
absoluta do novo coxib pela administração concomitante de 200 mg per os e de uma perfusão de 100
mg de fármaco marcado (13C) durante 0,5 h. Os perfis plasmáticos e alguns dos resultados obtidos
apresentam-se de seguida:

12000 Perfis plasmáticos coxib

Concentração
plasmática coxib
Tempo Concentração plasmática (ng/mL) (ng/mL)
10000
(h) Perfusão iv Per os
0.17 3668 0 8000

0.33 6926 0
0.5 10193 0 6000

0.75 9339 415.7

Perfusão iv 100 mg
1 -- 2384 4000 Administração PO 200 mg
1.5 -- 5092
2 6030 6594 2000
2.5 -- 7276
3 4249 7414
0
6 1487 4485 0 5 10 15 20
8 738.4 2584 Tempo (h)
12 182.1 731.6
24 2.731 12.09
100000 Perfis plasmáticos coxib
Concentração
Perfusão iv Administração plasmática coxibe
100 mg/0,5 h p.o. 200 mg (ng/mL)
10000 Perfusão iv 100 mg
AUC
33589 48381 Administração PO 200 mg
(ngh/mL)
Vss (L) 9 9 1000

100

10

1
0 5 10 15 20

Tempo (h)

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Estudo de distribuição no sangue/plasma in vitro
Neste estudo utilizou-se sangue e plasma humano obtido de três voluntários saudáveis e testou-se in
vitro a capacidade de ligação do coxib às células sanguíneas e às proteínas plasmáticas. Os resultados
obtidos apresentam-se na tabela seguinte:

Concentração de coxib Fracção ligada no plasma

(µg/mL)
0,1 0,995

0,5 0,999
1 0,999
10 0,999

Com base nos resultados dos estudos apresentados responda às seguintes questões:

1. Aplicando o método dos resíduos aos dados p.o. obtém-se os seguintes valores:
-1
C e0 = 35 668 ng / mL ; C a0 = 41233 ng / mL ; ka = 0.6365 h . Os valores de tempo de latência (t0) e de
Cmax são respectivamente:

a) 2,20 h; 3511 ng/mL

b) 0,947 h; 6934 ng/mL
c) 0,475 h; 7185 ng/mL
d) 2,00 h; 7309 ng/mL

2. A fracção livre nos tecidos após administração i.v. (VT = 39L) é:

a) dependente da concentração do coxib

b) é menor que a fracção livre no plasma
c) 0,001
d) 0,0065

3. Considerando uma margem terapêutica de 1 µg/L a 10 mg/L, o regime posológico deverá consistir
no seguinte intervalo de administração e na seguinte dose de manutenção

a) τ = 24 h; D = 100 mg
b) τ = 12 h; D = 100 mg
c) τ = 24 h; D = 50 mg
d) τ = 36 h; D = 100 mg

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4. Com este regime a flutuação é de:

a) 4,45x103
b) 4,45
c) 2,85x103
d) 2,85

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