UNISINOS

Curso de Medicina
Introdução à Farmacologia

Farmacocinética e Absorção

Eduardo C. Palma
 FARMACOCINÉTICA
“Estuda os processos que ocorrem desde o momento em
que se administra determinada dose de um
medicamento até o aparecimento de qualquer efeito
terapêutico e término da ação”

Medida do perfil de concentração do fármaco no

organismo em função do tempo.

Medida da concentração do fármaco e seus metabólitos

em fluidos biológicos em intervalos de tempo pré-
determinados.
- sangue/plasma - fezes
Fluidos biológicos: - tecido - saliva
- urina - outros
 FARMACOCINÉTICA

DADOS
(Cp x t)

Modelos matemáticos: descrevem as

concentrações em função do tempo e prevêem
as concentrações em situações não estudadas.

Obtenção dos PARÂMETROS

FARMACOCINÉTICOS.

(Obs: para cada etapa farmacocinética teremos

os parâmetros farmacocinéticos representativos)
 Obtenção dos parâmetros farmacocinéticos
Tempo (h) Cp (ug/mL)
0 0
0,25 0,302
0,5 0,545
1 1,1
1,5 1,19
Cmáx 2 1,26
4 1,1
6 0,82
Ke e t1/2 8 0,589
12 0,299
ASC 16 0,213
24 0,158

tmáx tempo (h)

Perfil farmacocinético clássico para a administração oral de fármacos.

Obtenção dos parâmetros farmacocinéticos

CMT

CME

tempo (h)

Janela terapêutica
ABSORÇÃO
D
M
E
 Definição

“Absorção: num sentido amplo pode ser definido

como o conjunto dos fenômenos que conduzem ao
aparecimento do fármaco na circulação sanguínea
após administração extravascular.”
 Dinâmica do processo absortivo

FF oral
sólida
Desintegração/
Liberação Luz intestinal

Partículas sólidas
dispersas

Dissolução

Fármaco em solução

Difusão

Embora o exemplo refira-se a Absorção membrana

administração por via oral,
as etapas descritas devem Circulação
ocorrer para qualquer
via de administração
(exceto IV)
 Desintegração (válido para as ff sólidas)
•Processo influenciado por diversos fatores, relacionados
principalmente à forma farmacêutica (sólidas) e tecnologia de
obtenção.

Alguns fatores que influenciam a desintegração:

• Processo de fabricação. • Granulometria.
• Natureza dos excipientes. • Força e velocidade de compressão.
• Solubilidade do fármaco. • Condições de armazenagem.

A desintegração pode
determinar a velocidade
da absorção?
 Dissolução
•Constitui uma das etapas determinantes no processo de
absorção e portanto objeto de muitos estudos clínicos.

•Processo pelo qual um fármaco é liberado de sua forma

farmacêutica e se torna disponível para ser absorvido pelo
organismo.

•A dissolução não depende mais apenas da forma

farmacêutica mas também das características físico-
químicas do fármaco.
 Dissolução

Alternativas para aumentar a velocidade de dissolução:

• Diminuir o tamanho das partículas*.

* Partículas extremamente pequenas tendem a aglomerar e atrasar a dissolução.

• Usar um sal do fármaco (solúvel).

• Uso da forma amorfa ou polimorfo mais solúvel.

• Usar a forma anidra.

 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

Características:
fluidez;
flexibilidade;
resistência elétrica (à passagem de moléculas ionizadas);
impermeabilidade relativa a moléculas altamente polares.
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

Ao longo do trato gastrintestinal....

Tempo de
Local pH Espessura trânsito médio

Boca 7 Fina. Epitélio de camadas múltiplas e pequena Curto

área superficial (0,02 m2)

Esôfago 5-6 Muito fina. Epitélio de revestimento Curto.

estratificado sem queratina.
Normal. Epitélio monolamelar simples com
Estômago 1-3 área de superfície discreta (0,15 m2). Menor 30-40
débito sanguíneo que o intestino.

Duodeno 5,5-6,5 Normal. Área superficial grande (200 – 400 Pequeno

m2) microvilosidades e alto débito sanguíneo
Intestino delgado 7-7,5 (1L/min ou mais). Próx. 4h.

Intestino grosso 5,5-7 Grossa. Área superficial baixa (0,5 a 1 m2). Próx. 24h
Contém apenas rugosidades.
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

Mecanismos de transporte dos fármacos através da

membrana

1) Difusão Passiva : mecanismo predominante. A taxa de

difusão obedece a lei de Fick.
Cext

concentração

concentração
Menor
Maior
Cint
onde, n
dC/dt= velocidade de difusão
D = coef. de difusão
A = área da membrana
Na prática: ∆C = CGI
N = espessura da membrana
k = coef. de partição octanol/água
∆C= CGI - Cplasma
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

1) Difusão Passiva
• Também deve ser considerada a ionização do fármaco no local
de absorção: Teoria da difusão não iônica.
• Relação entre pH e pKa. Só a forma neutra difunde
passivamente – influência em todos os processos de transporte
no organismo
• Cálculo da razão entre fração ionizada e não-ionizada
(Henderson e Hasselbalch)
• Simplificando:
Determina o
Natureza do Caráter do predomínio das
fármaco: ácido
ou básico (pka)
+ meio: ácido ou
básico (pH)
= formas neutras (não
ionizadas) ou
carregadas
(ionizadas)
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

(Transportes mediados por carreador)

2) Difusão facilitada: Sem gasto de energia, respeitando o

gradiente de concentração. Saturável. Ex.: vit. B12, citarabina..

3) Transporte ativo: Seletividade, inibição competitiva por

congêneres, gasto de energia, saturabilidade e contra um
gradiente. Ex.: fluorouracil.

ATP ATP
(Para o transporte ativo)
ATP
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

4) Transporte através de poros (Convecção): semelhante a

difusão facilitada. Ocorre a passagem de substâncias de baixo PM
(100-400) através de poros hidrofílicos.
Sangue

5) Pinocitose:
Intestino
fármacos lipofílicos e com peso
molecular acima de 1.000. Formação de vesículas na membrana.

6) Transportadores intestinais (Tsuji & Tamal, 1996): presentes

na membrana basolateral (intestino) e apical (sangue) fazem a
absorção de nutrientes essenciais para o organismo e por
similaridade, participam da absorção (e efluxo) de alguns fármacos.
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

Exemplos de transportadores intestinais

Transportador Fármacos relacionado

Transportador de aminoácidos Gabapentina, metildopa, baclofeno.
(ativo / facilitado)

Transportador de oligopeptídeos Cefadroxil, cefalexina, capropril.

(PEPT1, facilitado)

Glipoproteína P (efluxo)
(MDR-1, ativo) – presente em Etoposídeo, ciclosporina-A, vinblastina.
vários tecidos: BHE, fígado, rins.

Transportador de ácidos Pravastatina, ácido salicílico.

monocarboxílicos (facilitado)
 Aspectos fisiológicos relacionados à absorção

Comparação entre um transporte passivo e mediado por

carreador

absorção do fármaco
Velocidade de Difusão passiva

Mediado por carreador

Concentração do fármaco

Se houver limitação no processo absortivo em função

da saturação do transporte, pode-se buscar outra via de
administração.
Para exercitar um pouco....
A Sra. P.H.S, 58 anos, portadora de mal de Parkinson, fazia tratamento
com a associação de fármacos levodopa/carbidopa (250/25 mg) há
mais ou menos 3 anos e estava bem adaptada ao tratamento, obtendo
um excelente controle dos sintomas da doença. Nos últimos dias, por
achar que estava um pouco acima do peso, resolveu aderir a uma
excelente dieta para perder peso, recomendada por uma amiga que
havia lido em uma revista. Nesta dieta deveria eliminar os
carbohidratos e ingerir basicamente só proteínas (carnes e derivados,
produtos lácteos...). Como esta dieta só iria durar 15 dias imaginou que
não haveriam maiores problemas. No entanto no 3º dia após o início da
dieta, ela observou que os sintomas do mal de Parkinson se agravaram
e embora ela continuasse a tomar a sua medicação normalmente,
parecia que essa não fazia mais efeito. Na sua opinião, existe relação
entre a dieta e a medicação? Explique.
 Absorção: fatores que influenciam

Fatores que afetam a absorção (oral) e impactam na

biodisponibilidade
Ligados ao fármaco

Coeficiente de partição octanol/água (Log P)

Estabilidade no TGI (frente aos diferentes pHs e
enzimas)
Tipo de sal.
Polimorfismo e Grau de hidratação.
Efeito de primeira passagem.
Interações (líquidos, alimentos e outros).
 Absorção: fatores que influenciam

Ligados ao fármaco: polimorfismo

Comparação dos perfis plasmáticos obtidos com a administração oral de suspensões de

palmitato de cloranfenicol com diferentes razões dos polimorfos a e b (% polimorfo b).
Doses equivalentes de 1,5 g. (Retirado de SCHARGEL, L. & YU, A.B.C. Applied
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 4ª Ed. McGraw Hill., 1999)
 Absorção: fatores que influenciam

Ligados ao fármaco: volume líquido na administração.

Médias das concentrações plasmáticas em indivíduos sadios recebendo dose simples de

comprimidos de aspirina (650 mg) e eritromicina (500 mg) com diferentes volumes de
água. (Retirado de SCHARGEL, L. & YU, A.B.C. Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics. 4ª Ed. McGraw Hill., 1999)
 Absorção: fatores que influenciam

Fatores que afetam a absorção (oral) e impactam na

biodisponibilidade

Ligados à formulação Ligados ao paciente

Via de administração Idade
Morfotipo
Forma farmacêutica
TGI
Tamanho das partículas
Doenças hepáticas e
Adjuvantes utilizados renais

Tecnologia de preparação
 Conceito relacionado a absorção

Efeito de primeira passagem

• Metabolização extensiva do fármaco antes de chegar na

corrente circulatória.

• Predominantemente hepática. Também ocorre na parede

intestinal e pulmões.

• Doses muito maiores por via oral comparadas com a i.v.

• Pode ser saturável (raro). Aumento da dose gera aumento

mais que proporcional nos níveis plasmáticos.

• Pode ser fonte de variabilidade interindividual.

Efeito de primeira passagem
Absorção: parâmetros farmacocinéticos

Velocidade de absorção

Concentração máxima (Cmax)

Tempo para pico de concentração (tmax)

Extensão de absorção

Área sob a Curva (ASC0-t e ASC ∝)

0-∝
(Relacionado diretamente com a BIODISPONIBILIDADE)
Capítulos 2 e 4.