FASES DA

INTOXICAÇÃO
PARTE I

Dra. KARLA FLISTER

 INTOXICAÇÃO

É o conjunto de efeitos nocivos representados pelos sinais e sintomas

que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação do
agente químico com o sistema biológico.

QUATRO
FASES DA INTOXICAÇÃO
FASES DA INTOXICAÇÃO

EXPOSIÇÃO

TOXICOCINÉTICA

TOXICODINÂMIC
A

FASE CLÍNICA
 FASES DA INTOXICAÇÃO
EXPOSIÇÃO
É a fase em que ocorre o contato entre o toxicante e a superfície
corpórea do organismo.
➢ VIA DE INTRODUÇÃO:

✓ Relativo a gravidade: Intravenosa > respiratória >

intraperitoneal > subcutânea > intramuscular >
intradérmica > oral > dérmica.

✓ Relativo a frequência: Gastrintestinal1 >

respiratória2 > cutânea3 .

Propriedades
Dose e concentração
físico-químicas
 FASES DA INTOXICAÇÃO
EXPOSIÇÃO

➢ FREQUÊNCIA DE EXPOSIÇÃO: importante para determinação da

intensidade e do efeito tóxico.
AGUDO
Até 24 horas

SUB-AGUDO
até 1 mês ou mais

SUB-CRÔNICO: DE
1 a 3 meses

CRÔNICO: a partir
de 3 meses (anos)
 FASE
TOXICOCINÉTICA
MSc. KARLA FLISTER
 TOXICOCINÉTICA

É a ciência que estuda o movimento das substâncias química no corpo.

Absorção Distribuição Biotransformação Excreção

TOXICOCINÉTICA
 ABSORÇÃO

É a passagem do toxicante do local de exposição

para os fluidos circulantes (sangue).

FATORES IMPORTANTES PARA A ABSORÇÃO

❖ Mecanismos de transporte através das membranas;
❖ Propriedades físico-químicas ;
❖ Locais de absorção.

Exposição Absorção
 MECANISMOS DE TRANSPORTE
ATRAVÉS DE MEMBRANAS
1- Espessura: 7 a 9 nm 2-Bicamada de fosfolipídeos

3- Inserção de proteínas 4-Impermeável a moléculas polares e íons e

permeável a moléculas apolares (lipofílica)
 MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS
DE MEMBRANAS

PROCESSOS PASSIVOS PROCESSOS ATIVOS

Não há gasto de energia
-Difusão simples ou passiva
-Difusão facilitada
Interferência ativa das membranas
e com gasto de energia.
-Transporte ativo
-Fagocitose
-Pinocitose
 DIFUSÃO SIMPLES
 Processo mais comum;

[↑Moléculas] [↓Moléculas]
passagem

 Lipossolúvel
 Peso molecular adequado
 DIFUSÃO FACILITADA

[↑Moléculas] [↓Moléculas]

passagem
PROTEÍNA
TRANSPORTADORA
(Sem gasto de energia)

A velocidade depende da
disponibilidade dos transportadores
 TRANSPORTE ATIVO

[↓Moléculas] [↓Moléculas]

PROTEÍNA passagem
TRANSPORTADORA
(Gasto de energia)

✓ A velocidade depende da disponibilidade dos transportadores;

✓ Pode haver inibição competitiva pelo mesmo transportador.
✓ EX: Chumbo usa o transportador do Cálcio e o tálio usa o transportador do
ferro.
 FAGOCITOSE E PINOCITOSE

Invaginação da membrana para englobar as partículas e formar

vesículas intracelulares que se destacam da membrana para o meio
intracelular.

Endocitose : Ex: vitaminas

B12 pelas paredes intestinais
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS QUE
INTERFEREM NA ABSORÇÃO

❖ pH e Coeficiente de partição;
❖ Peso molecular;
❖ Grau de dissociação iônica;
❖ Forma;
❖ Estabilidade química
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS QUE
INTERFEREM NA ABSORÇÃO

pH do meio: Potencial que quantifica o grau de acidez ou

basicidade de uma substância.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

ÁCIDO pH ALCALINO
Estômago Intestino
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS QUE
INTERFEREM NA ABSORÇÃO

❑ Constante de dissociação iônica (pKa): Constante

de equilíbrio que define o pH onde o toxicante se
encontra 50% em sua forma ionizada e não ionizada
(molecular).

pK = pH + log [íon]
[molecular]

Substâncias são melhores absorvidas em sua forma molecular

 LOCAIS DE ABSORÇÃO
❑ Principais vias:
 VIAS DE ABSORÇÃO
TGI OU ORAL

Principal via de absorção

Locais: estômago e intestino (CP,
pKa e pH) e *Mucosa oral: cocaína,
estricnina e opióides

Difusão passiva (maioria);

Transporte ativo
 VIAS DE ABSORÇÃO
TGI OU ORAL

1. CONTEÚDO ESTOMACAL: ↑ absorção com estômago vazio

FATORES QUE INFLIENCIAM

2. SECREÇÕES GASTROINTESTINAIS, [ENZIMÁTICA] E ACIDEZ: podem

provocar mudanças na atividade e alterar a absorção ou inativar (curare,
insulina, peçonhas de cobra)

3. MOTILIDADE INTESTINAL: ↑da motilidade ↓ a absorção

4. METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM PELO FÍGADO:

Ciclo entero-hepático
 VIAS DE ABSORÇÃO
TGI OU ORAL
✓ Papel da Glicoproteína P (gpP): ↓da biodisponiblidade
SISTEMA PORTA-HEPÁTICO

Xenobióticos absorvidos pelo intestino

passam no FÍGADO

que pode remover substâncias

potencialmente nocivas antes de entra na
circulação sistêmica
 BIODISPONIBILIDADE

Fração (%) da dose administrada que atinge a circulação sistêmica

na sua forma ativa, estando disponível para ser distribuída e causar
seus efeitos.

FATORES VARIANTES:
✓ Metabolismo hepático de primeira passagem;
✓Dose, forma farmacêutica e via de administração;
✓Fatores individuais.
BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
 VIAS DE ABSORÇÃO
VIA PULMONAR

✓ Extensão da área pulmonar (90 m2 e

400 milhões de alvéolos);
✓ 90% das intoxicações ocupacionais;
✓ Permeabilidade e vascularização que
facilitam a difusão passiva;

FATORES:
✓ Coeficiente de partição sangue/ar;
✓ ↑ partícula: ↓ penetração alveolar;
✓ Solubilidade do gás;
 VIAS DE ABSORÇÃO
VIA PULMONAR

Podem atingir os brônquios e os

alvéolos e causar lesão tardia.
 VIAS DE ABSORÇÃO
VIA PULMONAR
 ABSORÇÃO RESPIRATÓRIA
NASOFARÍNGEA (partículas > 5 μm)
Eliminação por espirro ou limpeza

TRAQUEOBRONQUIOLAR (2 - 5 μm)
Remoção com o muco ou fagocitose

ALVÉOLOS (PARTÍCULAS< 1 ΜM)

Absorção sistêmica, fagocitose ou remoção
com o muco
 VIAS DE ABSORÇÃO
VIA PULMONAR
 Mecanismos de defesa: atividade ciliar, incorporação de muco e
reflexo nervoso de expulsão

 Retenção nos alvéolos: pneuconiose

 VIAS DE ABSORÇÃO
ABSORÇÃO DÉRMICA
A pele é impermeável a compostos hidrossolúveis e íons, porém
permeável a tóxicos lipossolúveis (nicotina, organofosforados,
pentaclorofenol (desinfetante) e metilmercúrio).

BARREIRA LIMITANTE:
estrato córneo

DERME
(altamente irrigada)
* folículos pilosos
 VIAS DE ABSORÇÃO
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO DÉRMICA

1.LIGADOS AO ORGANISMO

✓ Superfície corporal: ↑ no homem;

✓ Volume total de água (+hidratação da

pele): ↑ no homem e grávida;

✓ Abrasão da pele;

✓ Fluxo sanguíneo através da pele:

↑inflamação ou hiperemia e grávidas (pés
2X e mãos 6X);

✓ Pilosidade: ↑ absorção 3,5 a 13X

 VIAS DE ABSORÇÃO
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO DÉRMICA

2.LIGADOS À PRESENÇA DE OUTRAS SUBSTÂNCIAS:

✓ Vasoconstritores: ↓ absorção cutânea ex. cocaína.

✓ Veículos: auxiliam na absorção ou retiraram o ar do

folículo piloso ↑ absorção transfolicular.

Água (↑ contato) ↑ Hidratação da pele 3 a 5X = ↑

absorção 3X;

Agentes tensoativos Reverte a estrutura da queratina

(α para β): ↑ abs. de subst.
(sabão e detergentes) hidrossolúveis;

Solventes orgânicos Remove do extrato córneo os

lipídeos e lipoproteínas tornando
(metanol+clorofórmio) (+) poroso e (-) seletivo.
 VIAS DE ABSORÇÃO
AÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS SOBRE A PELE

EFEITO LOCAL SEM ABSORÇÃO ÁCIDOS E BASES FORTES

CUTÂNEA

EFEITO LOCAL E SISTÊMICO ARSÊNIO E BENZENO

EFEITO SISTÊMICO SEM DANO INSETICIDAS CARBAMATOS

NO LOCAL

✓ Substâncias alcalinas: causam necrose liquefativa com saponificação e penetração

continuada nos tecidos favorecendo um dano mais extenso ;
✓ Substâncias ácidas: causam necrose tipo coagulação criando escaras e limitando a lesão
posterior;
VIAS DE ABSORÇÃO
OLHO

ABSORÇÃO ATRAVÉS DA
CONJUNTIVA PODENDO CAUSAR
TOXICIDADE SISTÊMICA
 DISTRIBUIÇÃO
 Movimento do toxicante absorvido até seu sítio de ação
e outros tecidos através do sangue e linfa.
 DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 Toxicantes presentes no plasma permanecem na forma

livre ou ligados a proteínas plasmáticas:

ALBUMINA (↑): BETA-GLOBULINAS

Fármacos de caráter Esteroides e metais
ácido: AINE’s e pesados
anticonvulsivantes

GLICOPROTEÍNA ÁCIDA
Fármacos de caráter
básico: Imipramina,
clorpromazina,
propranolol
 DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

❖ Taxa de ligação a proteínas plasmáticas

•Baixa ligação a proteínas = alta

eliminação= menor duração do efeito
Obs:toxicante total (livre+ ligado)

•Alta ligação a proteínas (↑80%) = baixa

eliminação = maior duração do efeito.
Obs: taxa de deslocamento
 DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

1. Competição entre as substâncias. Ex: varfarina deslocada pela AAS

2. Condições patológicas: reduzir a quantidade de albumina. EX:

FATORES QUE INFLIENCIAM

síndrome nefrótica que causa hipoalbuminemia.

3. ↑ proteínas plasmáticas. Ex: maior ligação da imipramina

4. pH: altera a taxa de ligação.

Ex: teofilina: ↑ a ligação quando as proteínas com o pH é aumentado.

5. Idade: crianças tem menos albumina.

Ex: efeitos tóxicos em doses elevadas.
 DISTRIBUIÇÃO
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

É o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco

do organismo na mesma concentração presente no plasma.

COMPARTIMENTO LÍQUIDO
PLASMÁTICO EXTRACELULAR

ÁGUA CORPORAL
TOTAL
 COMPARTIMENTO PLASMÁTICO
• Tóxico com ↑ massa molecular e ↑ taxa ligação
proteínas fica retido compartimento plasmático
(vascular):
• ↓Vd próximo ao volume de plasma (~4 L/ 70 kg)

LÍQUIDO EXTRACELULAR
• Tóxico com ↓ massa molecular (HIDROFÍLICO)
passa para o líquido intersticial mas não atravessa
a célula:
• Vd (líquido extracelular = volume de plasma + água
intersticial)= ~14 L/ 70 kg (20% da massa
corporal)

ÁGUA CORPORAL TOTAL

• Tóxico com ↓ massa molecular (LIPOFÍLICO) passa

para o líquido intersticial e atravessa a célula:
• Vd = ~42 L/ 70 kg (60% da massa corporal)
 DISTRIBUIÇÃO
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

Volume “aparente” reflete o grau de distribuição do toxicante nos

tecidos.

TOXICANTES COM BAIXO VD

Ficam retidos no compartimento vascular

TOXICANTES COM ALTO VD

Sofrem ampla distribuição nos tecidos: muscular,

adiposo e outros compartimentos não vasculares
 OUTROS DEPÓSITOS
 TECIDOS DE DEPÓSITO

 Tecido adiposo: DDT e clordano

 Ossos: Chumbo, flúor e tetraciclina

 Núcleo dos hepatócitos: Mepacrina

 BARREIRAS BIOLÓGICAS
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA:
Células justa- postas revestidas de astrócitos associado a menor
concentração proteica do fluido intersticial

astrócitos (barreira e atividades

metabólicas, transporte e
comunicação)
BARREIRAS BIOLÓGICAS
PLACENTA:
Bombas de efluxo e biotransformação.
 BIOTRANSFORMAÇÃO

Toda alteração que as substâncias sofrem na sua estrutura química

no organismo, por mecanismos bioquímicos (enzimas), com
objetivo de formar substâncias mais polares e hidrossolúveis,
resultando na perda ou na diminuição de seu efeito farmacológico
e/ou de sua toxicidade, facilitando a eliminação.
 BIOTRANSFORMAÇÃO

REAÇÕES DE FASE I EXEMPLOS

-OXIDAÇÃO Inserção de grupamentos

sulfidrila (-SH), hidroxila
-REDUÇÃO (-OH), amina (-NH2) ou
-HIDRÓLISE carboxila (-COOH)

Torna os compostos mais polares (hidrossolúveis)

Fígado, intestino, pulmões, placenta etc..
 BIOTRANSFORMAÇÃO
• BIOATIVAÇÃO
Substância Composto bioativado
Cocaína Norcocaína
Paration Paraoxon
Metanol Ácido fórmico
Anilina Fenoxiidrolamina
Amitriptilina Nortriptilina
Codeína Morfina
Digitoxina Digoxina
Metanfetamina Anfetamina
 BIOATIVAÇÃO DA AFLATOXINA B1
 Biotransformado pelo fígado (CYP450): reações de fase I e II.

Conjugado com
Bioativada → AFB1-
glutationa → eliminado
8,9-epóxido → DNA na urina e fezes
BIOTRANSFORMAÇÃO ETANOL

ETANOL

ÁLCOOL
DESIDROGENASE

ACETALDEÍDO

ALDEÍDO
DESIDROGENASE

ÁCIDO
ACÉTICO
 BIOTRANSFORMAÇÃO
REAÇÕES DE FASE II
CONJUGAÇÃO
CYP (FASE I):
HIDROXILAÇÃO

FASE II:
Uridina-difosfato-
glicuroniltransferase

Ácido glicurônico
 BIOTRANSFORMAÇÃO
 Reações de Fase II:

REAÇÃO PA
GLICURONIDAÇÃO cloranfenicol, aas, fenacetina, morfina
SULFATAÇÃO fenóis, esteroides
METILAÇÃO neurotransmissores
ACETILAÇÃO sulfonamidas, hidralazina, isoniazida
CONJUGAÇÃO glutationa ou aminoácidos

❖ Não precisa obrigatoriamente passar pela reação de fase I

(morfina, heroína, codeína);
❖ Também pode gerar metabólitos ativos (muito raro).
 LOCAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

 Fígado (COMPLEXO P450)

 Pulmões

 Mucosa intestinal

 Pele

 Placenta
 CITOCROMO P450
 Sistema enzimático: enzima+ heme (citocromo): oxidação
 Citocromo P-450 redutase (NADPH): redução
 Citocromo b5= fora da membrana do RE liso;
 Descritos mais de 267 famílias de enzimas → 5.000 genes.

CYP + Família +
Subfamília + Gene
Ex: CYP +3+ A +2
 CITOCROMO P450

CYP2D6

CYP2C9

Concentração de isoformas no fígado Drogas metabolizadas

 CITOCROMO P450

Isoforma Drogas
Ciclosporina, eritromicina, etinilestradiol,
CYP3A4
midazolam, nifedipina
Antipsicóticos, tricíclicos, β – bloqueadores,
CYP2D6
opioides
CYP2C9 Varfarina, fenitoína
 BIOTRANSFORMAÇÃO

1. DOSE E FREQUÊNCIA: pode ocorrer saturação de uma via e ↑ vias

secundárias. Ex: acetominofeno (conjugação com sulfato 90%) na
intoxicação (conjugação com glutationa)
FATORES QUE INFLIENCIAM

2. DIETA E ESTADO NUTRICIONAL: deficiência (vit B, C e E) ↓ a

velocidade de biotransformação (alteração do estado redox e
diminuição de cofatores). ↓proteínas: ↓metabolização (esqueleto para
as enzimas)

3. Sexo: ↓ metabolização do etanol em mulheres

4. Idade: Fetos possuem 20 – 50% das enzimas do CYP 450 e idosos

(+ menor eficiência dos sistemas de excreção renal e biliar associado a
menor fluxo sanguíneo)
AGENTES INDUTORES OU INIBIDORES DO CYP

Isoformas Indutor Inibidor

CYP1A1/2 Tabaco, omeprazol Amiodarona, fluoroquinolonas

CYP2B6 Fenobarbital, dexametasona Antiretrovirais

Fenobarbital, dexametasona,
CYP2C9 Amiodarona, fluconazol
rifamicina
Cimetidina, cetoconazol,
CYP2C19 Rifamicina
omeprazol
CYP2E1 Etanol, isoniazida Dissulfiram

Anticonvulsivantes, corticoides, Antiretrovirais, cimetidina,

CYP3A4
rifamicina amiodarona, cetoconazol
 ALIMENTOS INDUTORES E
INIBIDORES
INDUTORES INIBIDORES
 Toranja
 Carne grelhada
 Chá – preto
 Erva-de-São-João

 Camomila
 Repolho;

 Brócolis;
 Cravo

 Couve-flor  Gengibre

 Orégano  Alcaçuz
 TOXICANTE

PRODUTOS
FASE I FASE II ESTÁVEIS

*Bioativação Desintoxicação
INTERMEDIÁRIOS
REATIVOS

FASE I

CITOTOXICIDADE GENOTOXICIDADE SENSIBILIZAÇÃO

MECANISMOS DE REPARO

CARCINOGÊNEE
NECROSE HIPERSENSIBILIDADE
TERATOGÊNSE
 EXCREÇÃO
Processo de eliminação do componente tóxico para o
meio externo.
Fecal
Renal (não absorvidas no Pulmonar
(hidrossolúveis) trato digestivo e (gases e vapores)
produtos biliares),

Secreções
(saliva, leite, suor,
lágrimas)

Depuração: Taxa em que o toxicante é excretado, dividida pela concentração média do

toxicante no plasma ou volume de líquido do agente tóxico é depurado por unidade de
tempo
 TEMPO DE MEIA-VIDA (T1/2)
Tempo necessário para que a concentração plasmática de uma
droga caia pela metade (min, horas, dias). Ex (100mg t1/2=8 h)

100mg
50 mg
25mg
12, 5mg
6,25 mg

0mg
 TEMPO DE MEIA-VIDA (T1/2)

↑ T1/2
✓ ↓ do fluxo sanguíneo renal ou
hepático (choque ou hemorragia);
✓ ↓ na capacidade de extrair o tóxico
do plasma (doença renal);
✓ ↓ da biotransformação (cirrose)

↓ T1/2
✓ ↑ do fluxo sanguíneo hepático;
✓ ↓ taxa de ligação as proteínas
plasmáticas;
✓ ↑ da biotransformação ou excreção;
DOSE RESPOSTA X TAXA DE
ELIMINAÇÃO

TOXICANTE A

Efeito tóxico: 2ª dose

TOXICANTE B

Efeito tóxico: 4 ª dose

TOXICANTE C
Não alcança o efeito tóxico
DOSE RESPOSTA X TAXA DE
ELIMINAÇÃO
TOXICANTE A
ELIMINAÇÃO LENTA (T1/2 1ANO)

TOXICANTE B
ELIMINAÇÃO IGUAL A FREQUÊNCIA DE
ADMINISTRAÇÃO (T1/2 1 DIA)

TOXICANTE C
ELIMINAÇÃO RÁPIDA MAIOR QUE A
ADMISTRAÇÃO (T1/2 5 HORAS)
 EXCREÇÃO RENAL

FILTRAÇÃO GLOMERULAR
➢Lipossolúveis: Reabsorvidas pelo túb. cont. proximal
➢Hidrossolúveis: Excretados
➢Restrição: Toxicantes ligados a proteínas plasmáticas
 EXCREÇÃO RENAL

REABSORÇÃO PASSIVA
Depende do pK e do pH da urina (alteração do nível molecular e ionizado)
✓ Alcalinizantes: Bicarbonato de sódio
✓ Acidificantes: Ácido acetilsalicílico**
 EXCREÇÃO
 Eliminação pelas fezes
 Ex: Inseticida paraquat, curare, chumbo
 Marcadores de excreção: sulfobromoftaleína, indocianina
verde.

 Eliminação pulmonar
 Depende da solubilidade no sangue
 Ex: Clorofórmio (muito solúvel) = baixa eliminação
Etileno (pouco solúvel) = alta eliminação
 EXCREÇÃO

 Leite
 Ex: aflatoxina M1, dieldrin, lindano, paration,
paraoxon, chumbo

 Saliva
 Ex: etanol, anfetamina, lítio, cocaína

 Material biológico muito útil para análise (baixa

adulteração e não invasivo)
 DEPURAÇÃO
Depuração corporal total ( CL total): é a soma de todas as
depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores

CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras

As mais importantes são: CLhepática + CLrenal

OBS: volume de líquido do agente tóxico é depurado por unidade de tempo não
mg de substância.
OBRIGADA!!!