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TOXICOCINÉTICA

Prof. Dr. Rodrigo Molina Martins


Disciplina: Toxicologia 8º Período
rodrigomolina2@hotmail.com
TOXICOCINÉTICA
• É o estudo do comportamento de um agente nos
diferentes compartimentos do organismo, que são
dependentes dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e eliminação;
• É “o movimento do elemento tóxico dentro do
organismo”.
TOXICOCINÉTICA

• O efeito tóxico é geralmente proporcional à


concentração do agente no sítio molecular de ação,
denominada também de tecido-alvo;

• Entretanto, em face da dificuldade da determinação de


sua concentração no sítio de ação;

• Quantifica-se a concentração do agente tóxico no


sangue, predominantemente no plasma, que constitui
o tecido acessível e em constante comunicação com os
tecidos alvos.
ABSORÇÃO
É a passagem de substância do local de contato para
circulação sanguínea;
Nessa passagem, essa barreira passa por diversas
barreiras que são as membranas;
Os xenobióticos atravessam as membranas por
diferentes mecanismos, dependendo de suas
propriedades físico-químicas:
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DE
MEMBRANAS
• As membranas celulares geralmente têm espessura
variável de 7 a 9 nm e são constituídas de dupla
camada de fosfolipídios com grupos polares e
apolares.
TRANSPORTE PASSIVO

• Este mecanismo depende do gradiente de


concentração e das características físico-químicas dos
agentes químicos, que são compreendidas em:

- Filtração: passagem de moléculas polares,


hidrossolúveis, pelos poros aquosos da membrana;
- Difusão lipídica: passagem de moléculas hidrofóbicas,
geralmente maior que 600 dáltons, por difusão através
de membranas.

• Agentes químicos podem ser transportados por


carregadores nas membranas DIFUSÃO
PASSIVA. ATP
MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DE
MEMBRANAS
TRANSPORTE PASSIVO

• Diferentemente do processo de transporte


ativo, aqui a passagem através de membranas
se faz a favor do gradiente de concentração;
• Os eletrólitos fracos, representados pelas
substâncias de natureza ácida ou alcalina,
possuem na sua forma ionizada pouca
afinidade a lipídios;
IMPOSSIBILITANDO ASSIM A SUA
PASSAGEM POR DIFUSÃO LIPÍDICA

SOMENTE A SUA FORMA NÃO IONIZADA


CONSEGUE TRANSPOR AS MEMBRANA
TRANSPORTE PASSIVO
• Portanto, as substâncias
de natureza ácida
atravessam as
membranas muito mais
facilmente em pH ácido,
enquanto as de natureza
alcalina encontrarão
melhor condição em pH
alcalino.
TRANSPORTE PASSIVO

• A maioria dos agentes tóxicos são ácidos


fracos ou bases fracas que possuem um ou
mais grupos funcionais capazes de se
ionizarem;

• A extensão desta ionização dependerá do pH


do meio (plasma, estômago, intestino ou
urina) em que a substância está presente e do
seu próprio pKa (toxicante).
pH em que 50% da toxicante encontra-se no
estado ionizado e 50% em estado não ionizado.
TRANSPORTE PASSIVO

• A depender do pH e pKa do meio, pode-se


encontrar o fármaco/toxicante em sua
FORMA IONIZADA (hidrossolúvel) ou NÃO
IONIZADA (lipossolúvel).

NÃO IONIZADA IONIZADA


AB ↔ A+ + B-

NÃO IONIZADA LIPOSSOLÚVEL BEM ABSORVIDA

Equação de Henderson-Hasselbalch
TRANSPORTE PASSIVO

Para ácidos:
pH = pKa + log [A-]/[HA]
[A-] ionizado [HA] Não ionizado
pKa - pH= log NI/I

Para bases:
pOH = pKb + log [B]/[BH+]
[B] Não ionizado [BH+] Ionizado
pKb - pH= log I/NI
TRANSPORTE PASSIVO

DESAFIO 1: observando uma situação hipotética para uma


substância ácida com pKa = 7,5 e o pH estomacal de 1,5 têm-
se:
pH = pKa + log [A-]/[HA]
1,5 = 7,5 + log[A-]/[HA]
-6 = log[A-]/[HA]
10-6 = [A-]/[HA]
1/1000000 = [A-]/[HA]

Tem-se 1.000.000 partes da forma [HA] (não ionizada) para


cada 1 forma [A -], sendo assim a forma não ionizada
predomina, logo a absorção é alta nesse meio.
TRANSPORTE PASSIVO

DESAFIO 2: Considerando em outro exemplo um fármaco


alcalino com pKb = 3 e em um meio com pOH = 8, logo:

pOH = pKb + log [B]/[BH +]


8 = 3 + log [B]/[BH +]
5 = log [B]/[BH +]
10 5 = [B]/[BH +]
100000/1 = [B]/[BH +]

Para cada 1 forma [BH+] (ionizada) há 100.000 na forma [B]


(não ionizada), sendo então a absorção alta nesse meio.
TRANSPORTE ATIVO

• Processo caracterizado por consumo de energia (ATPase),


movimento de substâncias contra o gradiente de
concentração;
• Ocorre mediante a ação de proteínas carregadoras de
moléculas, as quais apresentam seletividade perante as
substâncias, podendo ser saturáveis.
PINOCITOSE

• É um processo especial de passagem de partículas líquidas


através de células, por mecanismo semelhante a fagocitose
que é a ingestão de partículas sólidas;
ABSORÇÃO

• As principais vias de exposição aos agentes


tóxicos no organismo são:

ORAL
(INGESTÃO)

DÉRMICA RESPIRATÓRIA
(CONTATO) (INALAÇÃO)
ABSORÇÃO DÉRMICA
• A pele é relativamente impermeável a maioria dos íons, bem como às
soluções aquosas;

• Entretanto, é permeável a grande número de toxicantes sólidos, gases e


líquidos lipossolúveis;

• Algumas substâncias atuam diretamente sobre a pele: (ácidos, bases,


certos sais e oxidantes), podendo causar:

CORROSÕES MUTAÇÃO GÊNICA

SENSIBILIZAÇÃO

QUANDO O EFEITO SE ESTENDE AOS


TECIDOS MAIS PRODUNDOS DA DERME,
PROMOVE EFEITOS SISTÊMICOS
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
• Partículas sólidas, líquidas, substâncias voláteis e os gases alcançam os
alvéolos pulmonares atingindo a circulação sanguínea;
• Partículas suspensas no ar;

TAMANHO DAS PARTÍCULA RETENÇÃO DESTINO


Absorção sistêmica.
Absorção pelo sistema linfático.
˂ 1µm Alvéolos pulmonares Fagocitose por macrófagos.
Remoção com muco, por meio de
movimentos ciliares.
Remoção com o muco, por meio
2 – 5 µm Traqueobronquiolar de movimentos ciliares.
Fagocitose por macrófagos.
Eliminação por assopro, espirro ou
> 5 µm Nasofarínge limpeza.
ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA

• A absorção de gases e substâncias voláteis depende


basicamente de sua solubilidade no sangue e ocorre
principalmente nos pulmões;

• A relação de solubilidade nos dois meios é denominada


coeficiente de partição sangue/ar e é constante para cada
gás.

COEFICIENTE TEMPO DE FATOR


SUBSTÂNCIA DE PARTIÇÃO EQUILÍBRIO LIMITANTE
SANGUE/AR (MINUTOS)

Clorofórmio 15 Superior a 60 Respiração

Etileno 0,14 8 a 21 Circulação


ABSORÇÃO PELA VIA RESPIRATÓRIA
ABSORÇÃO ORAL

• A exposição aos toxicantes no trato digestivo


é uma via relevante para diferentes classes de
xenobióticos;

• A ingestão pode ser acidental, por meio de


água ou alimentos contaminados, ou
voluntária, no ato suicida ou na ingestão de
drogas ou fármacos de abuso.
ABSORÇÃO ORAL

• É a principal via para administração de medicamentos,


muitos dos quais são responsáveis pelos efeitos adversos no
organismo;

• A absorção pode ocorrer tanto no estômago como no


intestino A absorção depende da variação de pH,
irrigação, características anatômicas e das propriedades
físico-químicas do agente tóxico;

• A barreira no processo de absorção de substância é formada


pela mucosa do trato digestivo e pelos epitélios capilares;

• Daí a facilidade de absorção de substâncias lipofílicas por


difusão facilitada.
ABSORÇÃO ORAL

• A absorção por essa via depende dos seguintes fatores:

- Variação de pH e pKa (eletrólitos fracos);

- Irrigação do órgão (fígados, baço e rins);

- Propriedades físico-químicas do agente tóxico (lipossolubilidade e


grau de ionização);

- Presença das microvilosidades intestinais (maior área de


superfície);

- Composição alimentar (pode alterar a absorção de certos metais, a


exemplo do chumbo, a qual sua absorção é aumentada);

- Presença de alimento (altera o tempo de esvaziamento gástrico e


motilidade intestinal).
ABSORÇÃO POR OUTRAS VIAS

• PARENTERAL

UTILIZADAS NA TERAPÊUTICA E PELOS


DEPENDENTES DE FÁRMACOS E DROGAS
DE ABUSO, DO TIPO COCAÍNA E HEROÍNA
DISTRIBUIÇÃO

• Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pelo


sistema linfático nos diferentes órgãos;

• O equilíbrio de distribuição é atingido mais facilmente


nos tecidos que recebem grande circulação dos fluídos
(Ex: coração, cérebro e fígado);

• É mais lento nos órgãos pouco irrigados (Ex: ossos,


unhas, dentes e tecido adiposo);

• TECIDOS DEPÓSITOS ( afinidade ou poder de retenção).

• Ex: Anestésicos e pesticidas tem afinidade pelo tecido


adiposo e o chumbo pelo tecido ósseo.
DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO

• A distribuição do agente tóxico vai depender, dos


seguintes fatores:
- Fluxo sanguíneo;
- Ligação com proteínas plasmáticas;
- Diferenças regionais de pH (grau de ionização);
- Coeficiente de partição óleo/água de cada substância
(lipossolubilidade);

• Intensidade e duração do efeito tóxico depende da


concentração do agente nos sítio de ação;

• Para alcançar os sítios de ação, a substância deve


atravessar o endotélio vascular e então estar no estado
molecular, lipossolúvel e não ligado a proteínas
plasmáticas.
DISTRIBUIÇÃO

• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:

- Albumina, lipoproteínas e α1-glicoproteína ácida;

- A porção ligada (fração de reserva) do xenobiótico é


temporariamente inativa e incapaz de atravessar a
membrana;

- Portanto, qualquer fator que aumente o grau de


ligação proteica tende a afetar a distribuição de
xenobióticos.

Faz com que se mantenha na circulação sistêmica, dificultando


assim, sua distribuição para outros compartimento.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:

- A albumina representa o componente mais importante


por ser a mais abundante e por sua afinidade a grande
número de substâncias;

- Os fármacos de caráter ácido (fenobarbital, naproxeno,


indometacina, ácido valproico) ligam-se quase que
exclusivamente à albumina;

- Enquanto, os de caráter básico (quinidina e


imipramina) ligam-se preferencialmente à α1-
glicoproteína ácida.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:

- A competição entre dois xenobióticos pelo mesmo sítio de


ligação das proteínas tende a impedir mutuamente a
fixação, aumentando suas porções livres;

- Esse mecanismo é importante na interação entre as


substâncias podendo haver aumento do efeito tóxico.

Ex.: doenças hepáticas;

- As concentrações alcançadas nos tecidos depende do fluxo


sanguíneo e da afinidade dos xenobióticos aos
componentes teciduais.
DISTRIBUIÇÃO
• Ligação de agentes tóxicos às proteínas plasmáticas:

- A competição entre dois xenobióticos pelo mesmo sítio de


ligação das proteínas tende a impedir mutuamente a
fixação, aumentando suas porções livres;

- Esse mecanismo é importante na interação entre as


substâncias podendo haver aumento do efeito tóxico.

Ex.: doenças hepáticas;

- As concentrações alcançadas nos tecidos depende do fluxo


sanguíneo e da afinidade dos xenobióticos aos
componentes teciduais.
DISTRIBUIÇÃO

• Volume de distribuição (Vd):

- É o parâmetro toxicocinético que indica a extensão da


distribuição de uma substância;
- Este índice expressa o volume teórico dos
compartimentos onde o xenobiótico estaria
uniformemente distribuído;
- MAIORES valores de (Vd) indica que o xenóbiotico é
distribuídos aos vários compartimentos do organismos
e com uma pequena fração no plasma;
- MENORES valores de (Vd) indica que o xenobiótico
premanece no plasma ligado as proteínas plasmáticas.
DISTRIBUIÇÃO

• Ligação de agentes tóxicos às proteínas


plasmáticas:

- A toxicidade vai depender do seu (Vd), mas nem


sempre o local de maior distribuição será o mais
lesado;
- As vezes um órgão funciona como simples
depósito;
- Porém, esse acúmulo pode lhe conferir
toxicidade, a exemplo: Flúor na matriz óssea que
causa fluorese.
DISTRIBUIÇÃO
• Barreira Biológica:

- Cada membrana constitui uma barreira na passagem


de substâncias dissolvidas no sangue para os tecidos;

- Destaca-se as que protegem o cérebro e o feto contra


a ação de xenobióticos:
o Barreira hematoencefálica
o Placenta (ação de alguns quimioterápicos e
pesticidas, tem sistema enzimático próprio).

- Apresentam estruturas anatômicas e funcionais que lhe


permitem uma capacidade seletiva maior de substâncias
(transporte ativo de absorção).
BIOTRANSFORMAÇÃO

• Os xenobióticos absorvidos são excretados sob a forma


inalterada ou modificada quimicamente;

• Biotransformação é toda alteração que ocorre na


estrutura química da substância no organismo;

• Transforma substâncias pouco polares e lipossolúveis


em substâncias mais polares e hidrossolúveis,
facilitando assim a sua excreção;

• A biotransformação é catalisada por enzimas


inespecíficas que são amplamente distribuídas pelo
organismo, porém o tecido de maior concentração é o
hepático.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• Outros órgãos como pulmões, rins, adrenais, pele


e mucosa gastrintestinal, também possuem
enzimas que metabolizam agentes químicos;
• Sistema do citocromo P450 (CYP);
• Muitos fármacos lipossolúveis não são
rapidamente eliminados do organismo e devem
ser conjugados ou metabolizados a compostos
mais polares e menos lipossolúveis para serem
excretados;
• O metabolismo quase sempre resulta em
inativação do composto.
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO

• FASE 1
- Reações catabólicas (oxidação, redução e
hidrólise);
- Produtos mais reativos, tóxico ou carcinogênicos.
• As reações de Fase 1 introduzem um grupo
reativo (Ex: hidroxila) na molécula, resultando no
aumento da hidrofilicidade;
• A seguir esse grupo atua como ponto de ataque
para o sistema de conjugação;
• Pode ocorrer bioativação dos xenobióticos mais
tóxicos.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• FASE 2
- Reaçõs anabólicas, envolvem conjugação
- Produtos inativos

• Essas reações são caracterizadas pela


incorporação de moléculas endógenas às
moléculas do xenobiótico proveniente das
reações de FASE 1, via de regra, para deixar os
produtos inativos.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• Efeito de primeira passagem


- É a metabololização do fármaco pelo fígado e
pela microbiota intestinal, antes que o fármaco
chegue à circulas sistêmica;

- As via oral e retal (em proporções reduzidas)


estão sujeitas a esse efeito;

- Especial atenção deve ser dada a substâncias que


são administradas por via oral e metabolizadas
por enzimas hepáticas, uma vez que podem ser
ativadas ou inativadas na primeira passagem
pelo fígado.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• FATORES QUE MODIFICAM A


BIOTRANSFORMAÇÃO

- Podem ser classificados em:


o Fatores internos, que são aqueles
relacionados ao próprio sistema biológico
o Fatores externos, que são dependentes das
próprias substâncias, vias de exposição e do
meio ambiente.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• INDUÇÃO ENZIMÁTICA
- O citocromo P450 pode ser estimilado por
substâncias do tipo: hormônios esteroidais,
inseticidas clorados, barbitúricos,
hidrocarbonetos aromáticos etc. (Ex: fenobarbital
e etanol);
- Esse fenômeno acelera a biotransformação de
vários xenobióticos;
- As interações entre fármacos, muitas vezes, são
decorrentes da indução provocada por um
agente;
BIOTRANSFORMAÇÃO

• Ex: Rifampicina (antibiótico) e Varfarina (anti-


coagulante). A rifampicina age como indutor
enzimático e reduz a concentração plasmática
de varfarina.
BIOTRANSFORMAÇÃO

• INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
- Certas substâncias (Ex: Fluoxetina e Cetoconazol)
são capazes de reduzir a biotransformação de
xenobióticos, inibindo a expressão e atividade de
enzimas metabolizadoras;
- Os fármacos sob influência de inibidores, tende a
apresentar efeitos terapêuticos, assim como
efeitos adversos mais acentuados;
- Entretanto, tratando-se de substâncias que
sofrem bioativação, a inibição enzimática tende a
reduzir seu efeito;
BIOTRANSFORMAÇÃO

• Ex: A intoxicação por metanol pode ser


amenizada, retardando sua passagem para
formaldeído, que é o metabólito tóxico.
EXCREÇÃO

• É o processo pelo qual uma substância é


eliminada do organismo;
• Os agentes tóxicos são excretados por diferentes
vias, sob forma de produtos mais hidrossolúveis;
• As vias de excreção mais representativas são:
- Urinária (renal);
- Fecal;
- Pulmonar.
EXCREÇÃO

• Excreção renal
- Os rins exercem papel depurador do sangue,
excretando substância polares e hidrossolúveis;
- São três os mecanismos de formação da urina e
excreção de substâncias:
o Filtração glomerular (xenobióticos ligados à
proteínas não são filtrados, aumentando seu
estado de permanência no organismo);
o Reabsorção tubular (Subst. Lipossolúveis são
reabsorvidos);
o Secreção tubular ( Passagem dos agentes tóxicos
diretamente para urina).
EXCREÇÃO
EXCREÇÃO

• Excreção pelo trato digestório


- A parte não absorvida dos agentes químicos
pela via oral é excretada com as fezes. Ex:
inseticida paraquat e curare.

- Nas fezes além de substâncias não absorvidas


é encontrado produtos de biotransformação
de diversas substâncias procedentes do
fígado.
EXCREÇÃO

• Excreção de substância gasosas e voláteis

- A excreção de gases é inversalmente


proporcional a quantidade de sua solubilização.
Ex: gás etileno (possui baixa solubilidade no
sangue e rápida excreção pelos pulmões);

- O fator limitante da excreção para substâncias


solúveis no sangue é a respiração;
EXCREÇÃO

• Excreção por outra vias

- Saliva: detecção de drogas de abuso (ex:


cocaína, anfetaminas e álcool);

- Leite: excreção de agentes tóxicos pode levar


a contaminação daqueles que o ingerirem;

- Suor e lágrimas.