DA EXPOSIÇÃO À INTOXICAÇÃO

fases da intoxicação
manifestação
contato deslocamento biológica
 INTOXICAÇÃO
“Processo patológico causado por
substâncias endógenas ou exógenas,
caracterizado por desequilíbrio fisiológico,
consequência das alterações bioquímicas
no organismo.
O processo de intoxicação é evidenciado
por sinais e sintomas ou mediante dados
laboratoriais e pode ser desdobrado em
quatro fases:
- exposição/absorção
- toxicocinética
- toxicodinâmica
- clínica.”
LEMBRETE (MORAES; SZNELWAR; FERNICOLA, 1991)
EFEITO TÓXICO – é a manifestação
bioquímica da toxicidade, com sinais e
sintomas indesejáveis e nocivos,
toleráveis ou letais, decorrente da
interação entre um toxicante e um
organismo vivo.
FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO
 FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO

1. Dose ou concentração: dose administrada (mg por kg de p.c.) ou a

concentração de contato (ex.: mg de substância/m3 de ar; mg/g; mg/l etc), que
apresenta uma relação muito consistente com a resposta tóxica.
 FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO

2. Via de Introdução no organismo

Intravenosa
 FONTES DE EXPOSIÇÃO
Respiratória
MEDICAMENTOS,
Intraperitonial ALIMENTOS, TRABALHO,
AMBIENTE NATURAL ETC
ABSORÇÃO
e Sub-cutânea
Magnitude do Efeito Exemplos:
Tóxico Intramuscular
X a) DL50 para o DDT (ratos)
Rapidez de Resposta Intradérmica
 pele = 2 500 mg/kg
Oral  oral = 118 mg/kg
= superior a
Dérmica

b) Hg0 – Absorção TGI é quase nula enquanto via pulmonar é quase 100%.
c) Cocaína – rapidez na absorção: pulmonar (fumada como crack) > nasal > oral.
 FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO

3. Duração e frequência da exposição - período de tempo total durante o qual

o organismo é exposto e o número de incidências ocorridas durante essa exposição.
im Ex.1: Fluorose óssea e dental

Fluorose dental
soma dos fatores =
quantidade de flúor
ingerido + duração da
exposição + estágio da
amelogênese.

Causas mais comuns de fluorose:

- inalação de poeiras/fumos de flúor na indústria; uso do carvão como combustível;
consumo de água potável fluoretada; consumo de chá (Tea brick).
- Índia - causa mais comum = consumo de água de poços com alto teor de F- (flúor
acima dos níveis recomendados).

Freqüência ⇒ (BIO) Disponibilidade

Ex.2: Benzeno: - Curta Exp. = perturbações do SNC
- Médio Exp. = afeta SN com diferentes efeitos
- Longa Exp. = aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos

FREQUÊNCIA BIODISPONIBILIDADE

BENZENO TEMPO DE EFEITO DANOSO

EXPOSIÇÃO
AGUDA PERTURBAÇÕES NO SNC
SNC COM DIVERSAS
MÉDIO PRAZO
MANIFESTAÇÕES
APLASIA DE MEDULA ÓSSEA E
LONGO PRAZO
T+: Muito tóxico HIPERPLASIA DE LEUCÓCITOS
 FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO

4. Propriedades físico-químicas e arranjo espacial da substância x Organismo

(Toxicidade)
AGENTE QUÍMICO ORGANISMO

Membranas biológicas
4.1 Solubilidade

4.2 Coeficiente de partição

4.3 Grau de ionização

4.4 Tamanho e estado físico da

molécula

4.5 Esterioquímica
 4.1 Solubilidade ou coeficiente de solubilidade - propriedade física da matéria
relacionada com a capacidade de um soluto ser dissolvido por um solvente.
- Fatores que podem influenciar na solubilidade: temperatura; íons presentes no meio (íon comum
ou razão entre a quantidade de soluto e de solvente na solução); diferença de eletronegatividade
entre os átomos/íons ou funções químicas que compõem a substância, gerando um dipolo ou não;
o pH do meio e o pKa do composto (ácido ou base); o tipo de matriz que contêm o composto; o
excipiente presente na formulação.

A SOLUBILIDADE PORTANTO É UM FATOR NA DETERMINAÇÃO DA TOXICIDADE DE

SUBSTÂNCIAS:
1) O toxicante deve ser solúvel em fluidos corporais ou
convertido em uma forma solúvel no órgão ou sistema
para ser absorvido pelo organismo.
 Se a força intermolecular do soluto for mais intensa
do que a interação com o solvente, então o soluto não
se solubiliza, permanecendo a ligação original.
 Se a nova interação for mais forte, o soluto se
solubilizará, rompendo as ligações intermoleculares
das substâncias.
2) O toxicante, em geral, está em solução: dissolvido em
um veículo ou disperso em um meio sólido (matriz). Os
medicamentos também contêm excipientes,
adicionados para cumprir funções de consistência ou
forma desejada e de estabilidade e armazenamento.
 Grupos que aumentam as propriedades
hidrofílicas: -OH, -NH, -SO2H, -SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3
 4.2 Coeficiente de Partição (octanol/água)
Coeficiente de partição O/A, estabelece a razão entre a distribuição do
composto em fase lipídica ou aquosa e portanto, oferece um índice da
tendência de um composto de atravessar membranas, ser armazenado ou
excretado do organismo.

A polaridade como um todo, de uma molécula, depende

da geometria molecular e da diferença de
eletronegatividade entre átomos/íons e grupos
funcionais que a formam.
 Quanto mais lipofílico ⇒ > absorção
 Quanto maior o CPO/A ⇒ > absorção
4.3 Grau de ionização
A maioria das substâncias químicas são ácidos ou bases fracas e possuem um
ou mais grupos funcionais ionizáveis.
• pKa = log negativo da constante de ionização do toxicante

• pH do compartimento orgânico - plasma, estômago, intestino

Determinam a proporção entre:

formas Ionizadas (I) e não-ionizadas (NI)
nos compartimentos orgânicos
 CONSEQUÊNCIAS DO MECANISMO DE IONIZAÇÃO
1) Absorção e Distribuição do toxicante: entre os compartimentos
orgânicos depende do seu pKa e do pH do meio;
2) Excreção: Influência do pH urinário na excreção dos toxicantes
(ácidos e bases fracas).
 ED 2: RESPONDA COM A SUA DUPLA
Lembrando: O grau de ionização depende do pka do composto e do pH do
meio.
ASPIRINA = pKa 3.2
(ácido fraco)
pKa = 3.2
100mg oral

Monte as equações de Henderson-Hasselbach

ESTRICNINA = pKb 8.0

(base fraca)
pKb = 8.0 100mg oral

pH sangue = 7.4; pH estômago= 1.4; pH intestino = 6.4

1) Monte as equações de Henderson-Hasselbach, para ambos os compostos acima, e a partir

dos resultados obtidas responda e explique: como ocorre a absorção dessas substâncias
(rápida, lenta ou não ocorre) em cada compartimento biológico acima.
2) Descreva a toxicocinética da estricnina. Qual a fonte natural de obtenção da estricnina. Existe
antídoto para a intoxicação por esta substância? Qual o protocolo de tratamento?
3) Algumas formulações de medicamentos contêm excipientes. Cite pelo menos 5 tipos e explique
suas funções, bem como, de que forma eles podem interferir na toxicidade dos fármacos.
 4.4 Tamanho e estado físico da molécula
a) partículas - Molécula pequena  maior facilidade de atravessar membranas

b) gases, vapores (solventes) - depende da pressão de vapor e da solubilidade da

substância no sangue
Quando a fase de dispersão é um
líquido, a solubilidade do gás é
governada pela lei de Henry:
Sg = kH Ƥg

Sg = solubilidade do gás
kH = constante de Henry
Ƥg = pressão parcial do gás
 CONSEQUÊNCIA DE PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS NA
CAPACIDADE DE ATRAVESSAR AS MEMBRANAS
MOLÉCULAS MOLÉCULAS MOLÉCULAS MOLÉCULAS
GASES POLARES POLARES
HIDROFÓBICAS COM CARGAS
PEQUENAS GRANDES

- Moléculas polares pequenas não carregadas eletricamente < 10% H2O e moléculas
apolares passam por difusão simples (gradiente de concentração).
- Moléculas carregadas; iônicas ou muito grandes - podem atravessar membranas
associadas a proteínas na superfície, que atuam como canais: difusão facilitada,
transporte ativo, ou pinocitose – difusão passiva ou ativa ( .
 4.5 Esterioquímica
Ramo importante da estereoquímica  estudo de moléculas quirais.
 Propriedades físico-químicas dos enantiômeros são idênticas (densidade,
solubilidade, ponto de fusão, ponto de ebulição ).
 Mas o par de moléculas difere entre si na distribuição espacial, o que influencia a
reatividade da molécula e portanto a sua atividade biológica.
 Nas moléculas com atividade biológica, o efeito desejado está quase sempre presente
em um dos enantiômeros, enquanto o outro pode até levar a efeitos adversos graves.

Ex: Talidomida, droga administrada como mistura racêmica, causou a má formação

de fetos.

Isômeros (+)-R-talidomida e a (-)-S-talidomida - respostas biológicas diferentes

 (+)-R-talidomida - tratamento da hanseníase e de câncer (mieloma múltiplo)
 (-)-S-talidomida - causa a má formação de fetos (Ex. focomelia, etc)
 FATORES QUE AFETAM A INTOXICAÇÃO

5. Suscetibilidade Individual
Variabilidade Biológica e
FATORES SÓCIO- AMBIENTAIS
5.1 Nutrição

5.2 Consumo alcoólico

5.3 Tabagismo

5.4 Sexo e Gestação

5.5 Obesidade

5.6 Polimorfismos genéticos

5. Suscetibilidade Individual

5.1 Nutrição
Podem atrasar ou favorecer a absorção dos toxicantes:
 Reação direta com componentes da dieta
 Alteração do esvaziamento gástrico
 Alteração do trânsito intestinal
 Alteração da flora intestinal
 Modificação do metabolismo de primeira passagem
 Modificação do metabolismo CYP1A2/3A4 (inibição por cafeína, suco de pomelo etc)
5.2 Consumo alcoólico
-Consumo crônico  indução enzimática  aumenta a biodisponibilidade de
metabólitos tóxicos de fármacos, como no caso do paracetamol.
-Consumo agudo
inibição enzimática  potencialização do efeito de
depressores do SN; aumenta risco de hemorragias
digestivas (AINE).
5.3 Tabagismo

 Indução do metabolismo do CYP1A2  favorece a eliminação de

cafeína, propranolol, anticoagulantes, diazepam………….
Consequência:
Ao deixar de fumar  alteração na concentração de fármacos
 reações tóxicas

5.4 Sexo e Gestação

 5.5 Obesidade
 compostos muito lipossolúveis são retidos na camada de gordura por mais tempo
antes de atingirem o sítio alvo.
 a distribuição do toxicante, que tende a se acumular em tecido gorduroso, é
afetada pois o fluxo de sangue/g de gordura é maior nos obesos que nos magros.
 5.6 Polimorfismos genéticos = múltiplos alelos de um gene em uma população
Cerca 30% de genes humanos apresentam polimorfismos.
Se existem polimorfismos genéticos em enzimas implicadas no
metabolismo de xenobióticos, significa que a população contém subgrupos
(fenotipos) que diferem na capacidade de realizar reações bioquímicas
específicas.
SUBSTRATO CYP-450 METABOLITOS
Fármaco que 3A4 hidrofílicos
sofre 2C9 rapidamente
metabolismo 2D6
excretados pelos
lipofílico 1A2
rins
METABOLISMO
INIBIDOR
Agente que CONCENTRAÇÕES POTENCIAL
interfere na SÉRICAS PARA
capacidade da PROVOCAR
enzima para EFEITOS
SÃO METABOLIZADORES LENTOS
metabolizar o ADVERSOS
substrato
Tabela 1. Polimorfismos nos genes do CYTP450 envolvidos em reações adversas (GILMAN,
1996).

Tabela 2. Farmacogenética das reações de fase II.

 ED 2 EM DUPLA – continuação
Pesquise e responda, sempre referenciado
4) A interação química entre substâncias pode gerar efeitos inesperados por alteração na absorção, na
biotransformação ou na excreção de um ou mais dos toxicantes que estão interagindo. A figura abaixo
mostra quatro tipos de efeitos que as substâncias podem apresentar quando exercem influencia umas
sobre as outras. Explique cada um dos gráficos e preencha o retângulo acima de cada um deles, com o
nome atribuível a cada uma das interações.

5) O sulfato de bário (BaSO4) é utilizado como contraste em exames radiológicos por ser insolúvel e não
tóxico. Porém os íons Ba2+ são muito tóxicos e principalmente seus sais, como o BaCl2. Mas o BaSO4
não reage com o ácido clorídrico do estômago formando o sal tóxico? Sim ou não? Explique a sua
resposta.
6) Em 2003 houve uma morte confirmada e 15 suspeitas de intoxicação após exames radiológicos que
utilizaram BaSO4 da marca CELOBAR. A industria farmacêutica empregou, para a obtenção do
BaSO4 , o carbonato de bário (BaCO3) e o contraste em contato com o HCl estomacal formou o sal
II - TOXICOCINÉTICA

estudo da velocidade
com a qual ocorre a
alteração da
concentração de
toxicantes, no
organismo, por unidade
de tempo.
 POR QUE É IMPORTANTE
CONHECER A TOXICOCINÉTICA
DE UMA SUBSTÂNCIA?

1. Permite estimar os efeitos tóxicos tomando por base a

concentração, a dose ou a quantidade de toxicante e a
frequência de exposição ao qual o organismo é exposto;

2. Permite explicar e prever a variabilidade da resposta entre

indivíduos diferentes, frente à uma mesma exposição de
uma mesma substância, com base no comportamento
cinético da absorção, da distribuição e da eliminação;

3. Fornece elementos razoáveis para definir a melhor terapia

para o tratamento de uma intoxicação.
 FASES DA TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO

ADBE
ABSORÇÃO

Sangue
Portal

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO
 TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO

A absorção é aquele conjunto de processos ativos e passivos (

passagem através das membranas corporais e) que permite a
passagem de uma substância do seu local de administração para a
circulação sistêmica.
 VIAS DE INTRODUÇÃO

Barreira Biológica

Cutânea

Gastrintestinal
Agente Sistema
tóxico Alveolar biológico

Vascular

Hematoencefálica

Placentária
 ABSORÇÃO CUTÂNEA
• Dificultada pelo extrato
córneo Fatores que influenciam
 Relacionados ao A.T.
 lipossolubilidade, tamanho da
molécula, grau de dissociação,
viscosidade, volatilidade.
 Relacionados ao organismo
 Superfície corpórea, integridade
da pele, vascularização no local
de contato, pilosidades
 Relacionados à presença de outras
substâncias na pele
 Vasoconstritores, veículos, água,
agentes tensoativos, solventes
orgânicos.
 EXEMPLOS ONDE A PELE EXIBE
EVIDÊNCIAS DE EXPOSIÇÃO À TOXICANTES

Duas principais características observadas são: cor e grau de umidade da pele; e uma
terceira, o odor.

Pele excessivamente seca – frequente em intoxicação por antidepressivos tricíclicos

(ADTs), anti-histamínicos e alcalóides da beladona.
Pele úmida - em intoxicação com mercúrio, arsênio, tálio, carbamatos e organofosforados.
Pele ruborizada - exposição a doses tóxicas de monóxido de carbono, nitritos, anfetaminas,
glutamato de monsodium e ADTs.
Pele com aparência cianótica (azulada por deficiência de oxigênio no sangue) - doses
mais altas de cianeto, monóxido de carbono e nitritos.
Pele com aparência de icterícia (amarela devido à presença de pigmentos biliares no
sangue) - intoxicação por arsênio, gás arsina (AsH3), ferro, corantes de anilina e tetracloreto
de carbono.
Pele exalando odores não naturais (secretados de tóxicos originais ou seus metabólitos, e
também podem ser exalados pelos pulmões ou estarem presentes em amostras de tecido) -
odores aromáticos de hidrocarbonetos; odor de violetas pela ingestão de terebintina;
odor de amêndoa amarga por intoxicação com cianeto; odor de ovo podre por
intoxicação com H2S e H2C; odor de hálito de alho exposições a alguns compostos de
selênio e metais.
 REAÇÕES ADVERSAS CAUSADAS POR
ABSORÇÃO DÉRMICA (não sistêmica)
À TOXICANTES

IRRITAÇÕES - podem surgir na pele devido à exposição prolongada a solventes, ácidos, álcalis,
detergentes. Depois de um tempo a pele resseca-se, tornando-se sensível, avermelhada, e
surgem fissuras.
DERMATITES ALÉRGICAS POR CONTATO - tipo de reação causada pela alta sensibilidade da pele
a cobalto (presente em detergentes e pigmentos coloridos), crômio (presente em cimento, couro,
produtos para proteção contra ferrugem etc.), níquel (presente em objetos niquelados como
bijuterias, chaves, moedas e ferramentas), além borrachas e certos tipos de plásticos e adesivos.
A exposição continuada a pequenas porções destas substâncias, que em geral não causariam mal,
podem aumentar a sensibilidade. Os sintomas são erupções, inchaço, coceira e bolhas.
IRRITAÇÃO OCULAR - Ácidos, álcalis e solventes são exemplos de substâncias que podem causar
irritação nos olhos, desde um leve desconforto temporário até danos permanentes.
 ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL

FATORES QUE INFLUENCIAM

 Relacionados ao toxicante
 Lipossolubilidade
 Dissociação
 Propriedades irritativas
e eméticas
 Resistência ao pH estomacal, enzimas
digestivas e enzimas da microflora
intestinal.
 Relacionados ao organismo
 Estado de plenitude ou vacuidade GI
 Concentração enzimática e acidez
 Motilidade intestinal
 Relacionados à exposição
 Efeito de primeira passagem
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM
OU
ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA

• 100% via oral

• 50% via retal
• 0% via sublingual

Metabolismo de primeira
passagem (pré-sistêmico):
o fármaco ou toxicante é
metabolizado pelo fígado
ou pela parede intestinal
antes de ser absorvido.
Reduz a biodisponibilidade
da substância, mesmo
sendo ela absorvida pelo
intestino.
 INFLUÊNCIA DA VIA DE EXPOSIÇÃO NA
AÇÃO DA SUBSTÂNCIA NO
ORGANISMO

ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO via oral

(VO)
- Absorvido pelo trato GI, o fármaco é
liberado no fígado através da veia porta, o
que permite ao fígado metabolizá-lo antes
de alcançar a circulação sistêmica.
- Processo responsável pelo efeito de
primeira passagem.
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO via
intravenosa (IV), transdérmica ou
subcutânea
- Penetra diretamente na circulação
sistêmica e pode atingir os órgãos-alvo
antes de sofrer modificação hepática.

O efeito de primeira passagem afeta a

biodisponibilidade = a formulação oral
de um fármaco, que sofre extenso
metabolismo de primeira passagem, deve
ser administrada em dose muito maior do
que a formulação IV equivalente do mesmo
fármaco.
Fig. Efeito da via de exposição do organismo
sobre a ação de substâncias.
 ABSORÇÃO PULMONAR

FATORES QUE INFLUENCIAM

 Relacionados ao toxicante
 Absorção – forma física: Gás, Vapor ou
Aerodispersóide (partícula sólida e
líquida);
 Hidrossolubilidade
 Solubilidade no ou reação com o sangue
 Relacionados ao organismo
 Umidade das mucosas
 Temperatura e pressão
 Freqüência cardíaca e respiratória
 Extensa área de absorção – superfície
pulmonar ~90 m2
 Rápida intoxicação – área capilar cerca de
140 m2
ABSORÇÃO PULMONAR

Partículas > 5 m  remoção mecânica

Partículas 1-5 m  remoção mucociliar

Alvéolos

Partículas < 1 m  absorção

ABSORÇÃO PULMONAR
ABSORÇÃO PULMONAR
 ABSORÇÃO PULMONAR
F.R e F.C.

CA/S = coeficiente de distribuição alvéolo/sangue