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Química Medicinal

Segunda edição

Gareth Thomas
Universidade de Portsmouth
Química Medicinal

Segunda edição
Química Medicinal
Segunda edição

Gareth Thomas
Universidade de Portsmouth
Copyright # 2007 John Wiley & Sons Ltd, The Atrium, Portão Sul, Chichester, West Sussex PO19
8SQ, Inglaterra

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Biblioteca do Congresso de Dados de Catalogação na Publicação

Thomas, Gareth, Dr.


Química Medicinal: uma introdução / Gareth Thomas. - 2ª ed.
p. ; cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN 978-0-470-02597-0 (pano: ALK papel.) - ISBN 978-0-470-02598-7 (pbk: ALK papel..)
1. Química farmacêutica. I. Título.
[DNLM: 1. Química Farmacêutica. 2. Drug Design. 3. Avaliação da droga. 4. Farmacocinética. QV 744 T4567m de 2007]

RS403.T447 2007
615'.19-DC22
2007026412

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ISBN 978-0-470-02597-0 (HB)


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ácido responsável fabricado a partir de silvicultura sustentável, na qual pelo menos duas árvores são plantadas para cada um
usado para a produção de papel.
Conteúdo

Prefácio à Primeira Edição xv

Prefácio à Segunda Edição xvii

Agradecimentos xix

abreviaturas xxi

1 Uma introdução de medicamentos, a sua acção e descoberta 1


1.1 Introdução 1
1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos? 1
1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico 3
1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design
7
1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis 9
1.4.1 Biodisponibilidade 9
1.4.2 Solubilidade 10
1.4.3 Estrutura 10
1.4.4 Estabilidade 11
1.5 Fontes de ligações e drogas 14
1.5.1 fontes etnofarmacêutico 15
1.5.2 Fontes vegetais 15
1.5.3 fontes marinhas 17
1.5.4 Microrganismos 18
1.5.5 As fontes animais 20
1.5.6 colecções de compostos, bases de dados e de síntese 20
1.5.7 A patologia do estado de doença 21
1.5.8 As forças de mercado e 'me-too drogas' 21
1.6 Métodos e vias de administração: a fase farmacêutica 21
1.7 Introdução à acção da droga 24
1.7.1 A fase farmacocinético (ADME) 25
1.7.2 A fase farmacodinâmica 32
1.8 Classificação das drogas 33
1.8.1 estrutura química 33
1.8.2 acção farmacológica 34
1.8.3 Physiological classi fi cação 34
1.8.4 Os pró-fármacos 35
1.9 Perguntas 35
vi CONTEÚDO

2 Estrutura de droga e a solubilidade 37


2.1 Introdução 37
2.2 Structure37
2,3 Stereochemistry e concepção de medicamentos 38
2.3.1 grupos estruturalmente rígidos 38
2.3.2 formação 39
2.3.3 Con fi guração 41
2.4 Solubilidade 44
2.4.1 Solubilidade e a natureza física do soluto 44
2,5 Soluções 46
2.6 A importância da solubilidade em água 47
2.7 Solubilidade e a estrutura do soluto 49
2.8 A formação de sal 50
2,9 A incorporação de grupos solubilizantes em água em uma estrutura 52
2.9.1 O tipo de grupo 52
2.9.2 grupos reversíveis e irreversíveis 53
2.9.3 A posição do grupo solubilizante água 53
2.9.4 Os métodos de introdução 54
2.9.5 Melhorar a solubilidade lipídica 59
2.10 métodos de formulação de melhorar a solubilidade em água 59
2.10.1 cosolventes 59
2.10.2 soluções coloidais 59
2.10.3 Emulsões 60
2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade de fármacos ácidos e básicos 61
2.12 Partition 63
2.12.1 determinação prática de Coeficiente de partição fi coeficientes 65
2.12.2 determinação teórica de Coeficiente de partição fi coeficientes 66
2.13 surfactantes e amphiphiles 66
2.13.1 solubilização da droga 69
2.13.2 micelas mistos, como sistemas de entrega de droga 71
2.13.3 As vesículas e lipossomas 72
2.14 Perguntas 72

3 Estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura- 75


3.1 Introdução 75
3.2 relação estrutura-actividade (SAR) 76
3,3 A alteração do tamanho e forma 77
3.3.1 Alterando o número de grupos metileno na cadeia e anéis 77
3.3.2 Alterar o grau de insaturação 78
3.3.3 Introdução ou remoção de um sistema de anel 78
3,4 Introdução de novos substituintes 80
3.4.1 grupos metílicos 81
3.4.2 grupos halogéneo 83
3.4.3 Os grupos hidroxi 84
3.4.4 grupos básicos 84
3.4.5 Carboxílico e grupos ácido sulfónico 85
3.4.6 Tióis, sulfuretos e outros grupos de enxofre 85
3,5 Alterando os substituintes existentes de um chumbo 86
estudo 3.6 de caso: uma investigação SAR para descobrir bisfosfonatos geminais potentes 87
3,7-relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR) 90
análise 3.7.1 Regressão 93
3.7.2 Os parâmetros lipofílicos 94
CONTEÚDO vii

3.7.3 parâmetros eletrônicos 99


3.7.4 parâmetros estéricos 102
3.8 Perguntas 110

4 droga design assistido por computador 113


4.1 Introdução 113
4.1.1 Models 114
4.1.2 métodos de modelação molecular 115
4.1.3 Computação gráfica 116
4.2 mecânica Molecular 117
4.2.1 Criando um modelo molecular usando mecânica molecular 120
4.3 dinâmica Molecular 123
4.3.1 Análise conformacional 124
4.4 mecânica quântica 124
4.5 Docking 127
4.5.1 De novo desenhar 128
4,6 Comparando estruturas tridimensionais pela utilização de sobreposições 130
4.6.1 Um exemplo do uso de superposições 132
4.7 farmac�oros e alguns de seus usos 133
A cristalografia de raios-X 4.7.1 alta-resolução ou RMN 133
4.7.2 Análise da estrutura dos diferentes ligandos 134
4.8 estruturas proteicas Modelando 135
4,9 QSAR tridimensional 136
4.9.1 vantagens e desvantagens 140
4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos 141
4.11 Perguntas 143

5 A química combinatória 145


5.1 Introdução 145
5.1.1 A concepção de sínteses combinatórias 147
5.1.2 As técnicas gerais utilizadas na síntese combinatória 148
5.2 O método de suporte sólido 148
5.2.1 Métodos gerais em suporte sólido química combinatória 150
5.2.2 síntese paralela 152
5.2.3 técnica de mistura e separação de Furka 155
5.3 Métodos de codificação 157
5.3.1 marcação química sequencial 157
5.3.2 Ainda é sistema tag código binário 160
5.3.3 marcação computadorizada 161
5,4 síntese combinatória em solução 161
5.4.1 síntese paralela em soluo 162
5.4.2 A formação de bibliotecas de misturas 163
5.4.3 Bibliotecas formadas usando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe) 164
5.4.4 Bibliotecas produzido usando dendrímeros como suportes solúveis 164
5.4.5 Bibliotecas formadas usando reagentes fl uorocarbon 165
5.4.6 Bibliotecas produzido usando agentes de eliminação ligados a resina 166
5.4.7 Bibliotecas produzidos utilizando reagentes ligados a resina 168
5.4.8 captura de resina de produtos 168
5.5 Deconvolution 169
5,6 de alta capacidade de rastreio (HTS) 170
5.6.1 Ensaios bioquímicos 171
5.6.2 ensaios de culas inteiras 173
5.6.3 batidas e as taxas de sucesso 173
viii CONTEÚDO

5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca 174


5.8 Perguntas 175

6 Medicamentos de fontes naturais 177


6.1 Introdução 177
6.2 bioensaios 179
6.2.1 Testes de rastreio 180
6.2.2 Testes de monitorização 183
6,3 desreplicação 185
6.4 Anise estrutural da substância isolada 186
6.5 Composto activo desenvolvimento 188
6.6 procedimentos de extracção 189
6.6.1 Considerações gerais 190
6.6.2 métodos vulgarmente utilizados de extracção 191
6.6.3 Limpando procedimentos 195
6.7 métodos de fraccionamento 195
6.7.1 partição líquido-líquido 196
6.7.2 métodos cromatográficos 199
6.7.3 A precipitação 200
6.7.4 Destilação 200
6.7.5 diálise 202
6.7.6 Eletroforese 202
História 6.8 Caso: a história de Taxol 202
6.9 Perguntas 206

7 Membranas biológicas 207


7.1 Introdução 207
7.2 A membrana plasmática 208
7.2.1 componentes lipídicos 209
7.2.2 Os componentes proteicos 211
7.2.3 O componente carbohidrato 213
7.2.4 As semelhanças e diferenças entre as membranas de plasma em células diferentes
213
7.2.5 As paredes celulares 214
7.2.6 superfícies exteriores célula bacteriana 217
7.2.7 superfícies exteriores Animal Cell 218
7.2.8 vírus 218
7.2.9 Tissue 219
7.2.10 A pele humana 219
7.3 A transferência de espécies através de membranas celulares 220
7.3.1 Osmosis 220
7.3.2 filtração 221
7.3.3 A difusão passiva 221
7.3.4 Difusão facilitada 223
7.3.5 O transporte ativo 223
7.3.6 A endocitose 224
7.3.7 Exocytosis 225
7,4 acção da droga que afecta a estrutura das membranas celulares e paredes
225
7.4.1 Agentes antifúngicos 226
7.4.2 Agentes antibacterianos (antibióticos) 230
7.4.3 Os anestésicos locais 244
7.5 Perguntas 249
CONTEÚDO ix

8 Os receptores e os mensageiros 251


8.1 Introdução 251
8.2 A natureza química da ligação de ligandos a receptores 252
8.3 Estrutura e classi fi cação de receptores 254
8,4 modo geral de operação 256
8.4.1 Superfamília Tipo 1 259
8.4.2 Superfamília tipo 2 260
8.4.3 Superfamília Tipo 3 263
8.4.4 Superfamília Tipo 4 264
8,5 relações Ligando-resposta 265
8.5.1 Determinação experimental de ligandos de curvas de concentração-resposta 266
8.5.2 relações concentração-resposta de agonista 267
8.5.3 relações-receptor de concentração de antagonista 268
8.5.4 Os agonistas parciais 271
8.5.5 dessensibilização 272
8,6 teorias-receptor do ligando 272
8.6.1 teoria de ocupação de Clark 272
8.6.2 A teoria taxa 277
8.6.3 O modelo de dois estados 278
acção 8.7 Drogas e design 279
8.7.1 Agonistas 279
8.7.2 Antagonistas 281
8.7.3 Citalopram, um antidepressivo antagonista descoberto por uma abordagem racional 282
8.7.4 b- bloqueadores 285
8.8 Perguntas 289

9 Enzimas 291
9.1 Introdução 291
9.2 Classi fi cação e nomenclatura 293
9.3 sítios activos e acção catalítica 295
9.3.1 activação alostérica 297
9,4 regulamento da actividade da enzima 298
9.4.1 covalente modi fi cação 298
9.4.2 controlo alostérica 298
9.4.3 controlo Proenzima 300
9.5 O fi c natureza específica da acção da enzima 300
9.6 Os mecanismos de acção da enzima 302
9.7 Os factores físicos gerais que afectam a acção da enzima 302
9.8 Cinética enzimática 303
9.8.1 reacções de substrato individuais 303
9.8.2 reacções substrato múltiplos 305
9.9 Os inibidores de enzimas 306
9.9.1 Inibidores reversíveis 307
9.9.2 inibição irreversível 312
9.10 inibidores do estado de transição 318
9.11 As enzimas e concepção de medicamentos: algumas considerações gerais 320
9.12 Os exemplos de drogas utilizadas como inibidores da enzima 321
9.12.1 sulfonamidas 321
9.12.2 Captopril e afins drogas 323
9.12.3 As estatinas 326
9,13 Enzimas e resistência aos medicamentos 329
9.13.1 Alterações na concentração de enzimas 330
X CONTEÚDO

9.13.2 Um aumento na produção do substrato 331


9.13.3 As alterações na estrutura da enzima 331
9.13.4 O uso de uma via metabólica alternativa 332
9,14 ribozimas 332
9.15 Perguntas 332

10 Os ácidos nucleicos 335


10.1 Introdução 335
10.2 ácido desoxirribonucleico (ADN) 336
10.2.1 Estrutura 337
10.3 As funções gerais de ADN 338
10.4 Genes 339
10,5 Replication 340
10,6 de ácido ribonucleico (ARN) 341
10,7 O ARN mensageiro (ARNm) 342
10,8 ARN de transferência (ARNt) 343
10,9 ribossomal ARN (ARNr) 345
síntese 10,10 Proteína 345
10.10.1 Ativação 345
10.10.2 Iniciação 346
10.10.3 Alongamento 347
10.10.4 Rescisão 348
10,11 síntese de proteínas em células procarióticas e eucarióticas 348
10.11.1 células procarióticas 348
10.11.2 células eucarióticas 350
10.12 inibidores da síntese de proteínas bacterianas (agentes antimicrobianos) 350
10 . 12.1 aminoglicosídeos 351
10.12.2 cloranfenicol 355
10.12.3 As tetraciclinas 356
10.12.4 macrolídeos 359
10.12.5 lincomicinas 360
10,13 Drogas que os ácidos nucleicos alvo 362
10.13.1 Antimetabólitos 362
Os inibidores de enzimas 10.13.2 368
10.13.3 agentes intercalantes 372
10.13.4 agentes alquilantes 374
10.13.5 drogas anti-sentido 377
10.13.6 agentes Cadeia clivagem 379
10,14 Vírus 380
10.14.1 Estrutura e replicação 380
10.14.2 Classi fi cação 381
10.14.3 doenças virais 383
10.14.4 drogas antivirais 384
10,15 tecnologia de ADN recombinante (engenharia genética) 389
Gene 10.15.1 clonagem 389
10.15.2 As aplicações médicas 392
10.16 Questions 401

11 Farmacocinética 403
11.1 Introdução 403
11.1.1 Geral classi fi cação das propriedades farmacocinéticas 405
11.1.2 regimes medicamentosos 405
11.1.3 A importância de farmacocinética na descoberta de medicamentos 406
análise da concentração de droga e 11,2 sua terapêutico significância 407
CONTEÚDO XI

11.3 modelos farmacocinéticos 409


11.4 A administração intravascular 411
11.4.1 Distribuição 412
11,5 administração extravascular 425
11.5.1 Dissolução 428
11.5.2 Absorção 429
11.5.3 dose oral única 430
11.5.4 O cálculo de t max e C max 433
11.5.5 doses orais repetidas 434
11.6 O uso de farmacocinética em design de drogas 435
11,7 Extrapolação das experiências com animais para os seres humanos 435
11.8 Perguntas 436

12 metabolismo da droga 439


12.1 Introdução 439
12.1.1 A estereoquímica do metabolismo da droga 439
12.1.2 fatores biológicos que afetam o metabolismo 440
12.1.3 Os fatores ambientais que afetam o metabolismo 443
12.1.4 Espécies e metabolismo 443
12.1.5 As enzimas e metabolismo 443
12.2 implicações farmacológicas secundárias do metabolismo 443
12.2.1 metabólitos inativos 444
12.2.2 metabolitos com uma actividade semelhante à droga 444
12.2.3 metabolitos tenham uma actividade diferente à droga 444
12.2.4 metabólitos tóxicos 445
12.3 Sites de ação 445
12,4 Fase I as reacções metabólicas 446
12.4.1 Oxidação 446
Redução 12.4.2 448
12.4.3 hidrólise 448
12.4.4 Hidratação 449
12.4.5 Outras reações de Fase I 449
12,5 Exemplos de Fase I as reacções metabólicas 449
12,6 Fase II rotas metabólicas 454
12,7 Farmacocinética de metabólitos 457
12,8 metabolismo de drogas e a concepção de medicamentos 458
12.9 Os pró-fármacos 460
pró-fármacos 12.9.1 bioprecursor 461
12.9.2 prfmacos portador 462
pró-fármacos 12.9.3 fotoactivados 464
12.9.4 A concepção dos sistemas de pró-fármacos transportador para fins c especi fi 465
12.10 Questions 475

13 agentes quelantes e Complexos 477


13.1 Introdução 477
13.2 As formas e estruturas dos complexos 478
13.2.1 ligantes 479
13.2.2 ligandos Bridging 483
títulos 13.2.3 metal-metal 483
13.2.4 clusters metálicos 483
13,3 metal-ligante afinidades 485
As constantes de equilíbrio e infinito 13.3.1 Af 485
13.3.2 Duro e ácidos suaves e bases 487
xii CONTEÚDO

13.3.3 O médico significância geral da estabilidade do complexo 488


13.4 As funções gerais de complexos de metal em processos biológicos 488
13,5 usos terapêuticos 491
envenenamento 13.5.1 metal 491
agentes 13.5.2 Anticancer 494
13.5.3 antiartr�icos 497
13.5.4 complexos Antimicrobial 498
13.5.5 complexos metálicos fotoactivados 499
13,6 acção de drogas e de quelação de metal 501
13.7 Perguntas 501

14 O óxido nítrico 503


14.1 Introdução 503
14,2 A estrutura do óxido nítrico 503
14,3 As propriedades químicas de óxido nítrico 504
14.3.1 Oxidação 505
formação 14.3.2 Sal 506
14.3.3 Reacção como um electrófilo 507
14.3.4 Reacção como um agente oxidante 507
14.3.5 A formação do complexo 508
14.3.6 complexos de óxido nítrico com ferro 508
14.3.7 As propriedades químicas dos complexos de óxido nítrico 510
14.3.8 A química de compostos relacionados 512
14.4 A produção celular e o papel de óxido nítrico 514
14.4.1 Modo Geral de ação 516
14.4.2 Conveniência de óxido nítrico como um mensageiro químico 518
14.4.3 Metabolism 518
14,5 O papel do óxido nítrico em estados fisiológicos e patofisiológicos 519
14.5.1 O papel do óxido nítrico no sistema cardiovascular 519
14.5.2 O papel do óxido nítrico no sistema nervoso 520
14.5.3 óxido nítrico e diabetes 522
14.5.4 óxido nítrico e impotência 522
14.5.5 óxido nítrico e o sistema imunitário 523
14,6 possibilidades terapêuticas 524
14.6.1 Os compostos que reduzem a geração de óxido nítrico 524
14.6.2 Os compostos que fornecem óxido nítrico 526
14.6.3 A abordagem genética 529
14.7 Perguntas 529

15 Uma introdução para a síntese de drogas e análogo 531


15.1 Introdução 531
15,2 Algumas considerações gerais 532
15.2.1 As matérias-primas 532
15.2.2 Considerações práticas 532
15.2.3 O projeto total 532
15.2.4 O uso de grupos protectores 533
15,3 Assimetria em sínteses 534
15.3.1 O uso de reacções não-estereosselectivos para produzir centros fi c stereospeci 535
15.3.2 A utilização de reacções estereosselectivas para produzir centros stereogenetic 535
15.3.3 métodos gerais de síntese assimétrica 541
15.3.4 Métodos de avaliação da pureza de estereoisómeros 547
15.4 Designing sínteses orgânicas 548
15.4.1 Uma introdução à abordagem de desconexão 548
CONTEÚDO xiii

15.4.2 síntese convergente 554


15,5 síntese orgânica parcial de xenobióticos 556
15.6 Perguntas 557

16 O desenvolvimento de drogas e produção 559


16,1 Introdução 559
16,2 desenvolvimento Chemical 560
16.2.1 questões de engenharia química 561
planta 16.2.2 Química: considerações de saúde e segurança 562
16.2.3 Síntese de controlo de qualidade 563
16.2.4 Um estudo de caso 563
16,3 testes farmacológicos e toxicológicos 565
16,4 metabolismo de drogas e farmacocinética 569
desenvolvimento 16,5 Formulação 570
16.6 Produção e controle de qualidade 570
protecção 16,7 Patente 571
16,8 Regulamento 572
16.9 Perguntas 573

Selecionado leitura adicional 575

Respostas a perguntas 579

Índice 601
Prefácio à Primeira Edição

Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e posterior, ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um
conhecimento da química no nível um de um grau ciências da vida universitária. O texto discute os princípios químicos
utilizados para a descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como
necessário. Os leitores não precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.

Capítulo 1 se destina a dar uma visão geral do assunto e também inclui alguns temas de interesse periférico para
medicamentos químicos que não são discutidas mais adiante no texto. Capítulo 2 discute as abordagens utilizadas para
descobrir e drogas de design. Os capítulos restantes cobrir as principais áreas que têm uma influência directa sobre a
descoberta e design de drogas. Estes capítulos são organizados, tanto quanto é possível, em uma sucessão lógica.

A abordagem química medicinal é mantido o mais simples possível. Cada capítulo tem um resumo de seu conteúdo em
que as palavras-chave são impressos em negrito. O texto também é apoiado por um conjunto de perguntas no final de
cada capítulo. Respostas, às vezes na forma de referências a seções do livro, são listados separadamente. Uma lista de
outras leituras recomendadas, classificadas de acordo com o assunto, também está incluído.

Gareth Thomas
Prefácio à Segunda Edição

Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e subsequentes ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um conhecimento
da química no Nível 1 de um grau de ciência da vida universitária. O texto discute os princípios químicos utilizados para a
descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como necessário. Os leitores não
precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.

A segunda edição do Medicinal Chemistry, uma Introdução tem um novo layout que eu espero que
apresenta o assunto de uma forma mais lógica. As principais alterações que são Capítulo 2 foi reescrita
como três capítulos separados, ou seja, a estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura, a
concepção de fármacos assistida por computador e a química combinatória. Dois novos capítulos intitulados
Drogas partir de fontes naturais e desenvolvimento de medicamentos e Produção foram adicionados. O
texto foi simplificada e estendida se necessário, com uma série de histórias de casos, novos exemplos e
tópicos. Entre os novos temas são uma discussão de anticorpos monoclonais e drogas fotodinâmica. A
inclusão dos novos capítulos e novo material exigiu uma redução nas introduções biológicas e químicas de
alguns tópicos e a omissão de algum material incluído na primeira edição. Além disso,

Capítulo 1 introduz e apresenta uma visão geral da química medicinal. Isto é seguido por capítulos que discutem os
principais métodos utilizados na concepção de fármacos e o isolamento de drogas a partir de fontes naturais. Capítulos
7-14 estão preocupados com uma discussão dos aspectos mais especializados da química medicinal. A fi nal dois
capítulos descrevem a síntese de drogas e análogo, desenvolvimento e produção. capítulos apropriados têm uma
introdução esboço para a biologia relevante. Cada capítulo é apoiado por um conjunto de perguntas. As respostas a estas
perguntas, às vezes na forma de referências a seções e figuras no livro, são listados separadamente. Uma lista atualizada
de leitura adicional, classi fi cados acordo com o assunto, também está incluído.

Gareth Thomas
Agradecimentos

Gostaria de agradecer a todos os meus colegas e alunos, passado e presente, cuja ajuda habilitado esta segunda
edição do meu livro a ser escrito. Em particular, eu gostaria de rethank todos aqueles que me ajudaram com a
primeira edição. Gostaria especialmente de agradecer o seguinte por sua ajuda com a segunda edição: Dr L. Banting;
Dr. J. Brown por mais uma vez atuando como meu dicionário farmacologia vida; Dr. P. Cox para o seu conselho sobre
modelagem molecular; Dr. J. Gray para corrigindo as secções sobre anticorpos monoclonais; Dr. P. Howard por me
trazer até à data com os avanços da química combinatória e me permitir usar suas notas de aula; Dr. Tim Mason, A.
Barrow e Dr. D. Brimage; Dr. A. Sautreau para revisão e correção Capítulo 6; Robin Usher e seus colegas no Mobile
Link Library Um por sua ajuda na obtenção de trabalhos de pesquisa; Dr. G. White; e Professor D. Thurston por seu
apoio. Meus agradecimentos são também devido ao Dr. J. Fetzer da Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim,
Alemanha para as imagens dos equipamentos utilizados no rastreio de alto rendimento. Gostaria também de
reconhecer que a principal fonte de informação histórica dada no texto é Drug Discovery, a História, por W. Sneader,
publicado por John Wiley and Sons Ltd.

Eu gostaria de oferecer um agradecimento muito especial para as equipas médicas dedicadas NHS que
trataram meu mieloma ao longo dos últimos anos. Sem o seu excelente atendimento eu não teria sido aqui para ter
escrito este livro. Em especial, gostaria de agradecer o Dr. R. Corser, Dr. T. Cran fi eld e os outros médicos do
Departamento de Hematologia do Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, os enfermeiros e pessoal auxiliar de
Ward D16, Rainha Alexandra Hospital, Portsmouth, Dr. K. Orchard , o Dr. C. Ottensmier e respectivo pessoal no
Southampton general Hospital e os enfermeiros e pessoal auxiliar de Wards C3 e C6 em Southampton general
Hospital.

Finalmente, gostaria de agradecer a minha esposa para o design da capa para a primeira edição e os esboços
incluídas neste texto. Seu apoio ao longo dos anos tem sido uma contribuição essencial para a minha completar o texto.
ABREVIATURAS xxi

abreviaturas

UMA adenina
Abe abequose
CA Adenilato-ciclase
ÁS enzimas de conversão da angiotensina

ACh acetil colina


ADAPTAR abzima terapia de prodroga dirigida por anticorpos

ADEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao anticorpo


ME ADICIONE Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
ADR Reação adversa à droga
AUXILIA imuno adquiriu síndrome de deficiência de fi
Ala alanina
AMP monofosfato de adenosina
Arg arginina
áspide aspartato
ATP Trifosfato de adenosina
AUC Área sob a curva
AZT zidovudina
BAL Britânica anti-Lewisite
BESOD eritrócito de bovino superóxido dismutase
C citosina
CaM calmodulina
acampamento monofosfato de adenosina cíclico
Cbz N- ( Benziloxicarboniloxi) succinamida
Cl Liberação
CNS Sistema nervoso central
CoA coenzima A
CoMFA análise campo molecular comparativa
CYP-450 família do citocromo P-450
Cys cisteína
CX Concentração de X
dATP trifosfato de desoxiadenosina
de excesso diastereoisomérico
DHF ácido diidrofólico
DHFR diidrofolato redutase
DMPK metabolismo de drogas e farmacocinética
DNA Ácido desoxirribonucleico

dTMP Deoxythymidylate-5 0- monofosfato


dUMP Desoxiuridilato-5 0- monofosfato
CE Comissão enzima
EDRF fator relaxante derivado do endotélio
xxii ABREVIATURAS

EDTA ácido etilenodiaminotetraacético


ee excesso enantiomérico

DUENDE Efluente fator de carga

EMEA Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos

EPC Convenção sobre a Patente Europeia

EPO Europeu de Patentes Of fi ce

Es parâmetro estérico Taft

F biodisponibilidade

MANIA Flavin adenina


FDA Food and Drug Administration (EUA)
FdUMP 5-Fluoro-2 0- monofosfato deoxyuridyline
FGI interconversão de grupos funcionais
FH 4 tetrahydrofolate
FMO Flavin monooxigenases
Fmoc grupo 9-Fluorenylmethoxychloroformyl
FUdRP 5-Fluoro-2 0- ácido desoxiuridílico
G guanina
GABA g- ácido aminobutírico
GC guanilato ciclase
GDEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao gene
PIB difosfato de guanosina
GI Gastrointestinal
Gln glutamina
Glu ácido glutâmico
Gli Glycine
5 0- GMP guanosina 5 0- monofosfato
GSH glutationa
GTP trifosfato de guanosina
HAMA anticorpos anti-ratinho humanos
Hb Hemoglobina
HbS hemoglobina falciforme
Dele histidina
VIH immunode humano doença fi ciência
hnRNA ARN nuclear heterogéneo
HTS Rastreio de alto rendimento
IDDM diabetes mellitus dependente de insulina

Ig imunoglobulinas
Ile isoleucina
IP 3 Inositol-1,4,5-trifosfato
IV intravenoso
EU ESTOU intramuscular
KDO 2-ceto-3-deoxyoctanoate
kX velocidade de reacção constante para a reacção X

LDA diisopropilamida de lítio


ABREVIATURAS xxiii

LDH desidrogenase lactose


Leu leucina
Lys lisina
MA (A) autorização de comercialização (aplicação)

mab Anticorpo monoclonal


Mach receptor colinérgico muscarínico
MAO monoamina oxidase
MCA Agência de Controle de Medicamentos

MESNA 2-Mercaptoethanesulphonate
Conheceu metionina
MO orbitais moleculares

Moz grupo 4-Methoxybenzyloxychloroformyl


SR refratividade molar
ARNm RNA mensageiro
nach receptor colinérgico nicotínico
NAD º dinucleótido adenina nicotinamida (forma oxidada)
NADH dinucleótido adenina nicotinamida (forma reduzida)
NADP º fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma oxidada)
NADPH fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma reduzida)
NAG b- N- acetilglicosamina
NAM b- N- ácido acetilmurâmico
NCI Instituto Nacional do Câncer (EUA)
NOS O óxido nítrico sintase
P-450 Citocromo P-450-oxidase
PABA p ácido aminobenzóico
PCT Tratado de Cooperação de Patentes

PDT Terapia fotodinâmica


PEG Polyethyene glicol
PG prostaglandina
Phe fenilalanina
PO Per os (pela boca)
pré-ARNm ARN prenúncio
Pró prolina
ptRNA ARN transcrito primário
QSAR relação quantitativa estrutura-actividade
QX Taxa de fluxo sanguíneo para X

RMM massa molecular relativa


ARN Ácido ribonucleico
S unidades Svedberg

SAM S- adenosilmetionina
SAR relação estrutura-actividade
Ser serina
SIN-1 3-Morfolino-sydnomine
T timina
xxiv ABREVIATURAS

TDRP ácido Deoxythymidylic


THF ácido tetrahidrofólico
Thr treonina
tRNA ARN de transferência

Tyr tirosina
você uracila
UDP difosfato de uridina
UDPGA ácido glucurónico difosfato de uridina
UDRP ácido desoxiuridílico
Val valina
Vd O volume de distribuição
QUEM Organização Mundial da Saúde
1
Uma introdução às drogas, sua
ação e descoberta

1.1 Introdução

O objectivo principal da química medicinal é a concepção e descoberta de novos compostos que são adequados para
utilização como fármacos. Este processo envolve uma equipe de trabalhadores a partir de uma ampla gama de
disciplinas, como química, biologia, bioquímica, farmacologia, matemática, medicina e informática, entre outros.

A descoberta ou o projeto de um novo medicamento não requer apenas uma descoberta ou processo de design, mas
também a síntese da droga, um método de administração, o desenvolvimento de testes e procedimentos para estabelecer
como ele opera no corpo e uma avaliação de segurança. descoberta de drogas também pode exigir investigação
fundamental sobre a natureza biológica e química do estado de doença. Estes e outros aspectos do design de drogas e
descoberta exigir a entrada de especialistas em muitos outros campos e químicos assim medicinais precisa ter um
conhecimento esboço dos aspectos relevantes destas campos.

1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos?

As drogas são estritamente definidos como substâncias químicas que são usados ​para prevenir ou curar doenças em seres
humanos, animais e plantas. o atividade de uma droga é o seu efeito farmacêutico sobre o assunto, por exemplo, analgésico ou b- bloqueador,
enquanto que a sua potência é a natureza quantitativa desse efeito. Infelizmente a droga termo também é usado pelos meios de
comunicação e público em geral para descrever as substâncias tomadas pelo seu psicótico ao invés de efeitos medicinais. No
entanto, isto não significa que estas substâncias não podem ser usados ​como drogas. Heroína, por exemplo, é um analgésico
muito eficaz e é utilizado como tal na forma de diamorfina em casos de cancro terminais.

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
2 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

CH 3 COO

Heroína O
NCH 3

CH 3 COO

As drogas actuam por interferência com processos biológicos, de modo nenhum fármaco é completamente segura. Todos

drogas, incluindo aquelas não-medicamentos, tais como a aspirina e o paracetamol (Fig. 1.1) que estão vulgarmente
disponíveis sobre o contador, actuar como venenos, se tomados em excesso. Por exemplo, overdoses de paracetamol
lata faz com que coma e morte. Além disso, em adição aos seus efeitos beneficios ciais a maioria das drogas não
têm-bene fi efeitos biológicos ciais. Aspirina, que é vulgarmente usado para aliviar dores de cabeça, podem também
causar irritação gástrica e sangramento oculto em algumas pessoas, o não-beneficios efeitos ciais de algumas drogas,
como a cocaína e heroína, são tão indesejável que a utilização destas drogas tem que ser estritamente controladas pela
legislação. Estes efeitos indesejáveis ​são comumente referido como efeitos colaterais. No entanto, os efeitos colaterais
não são sempre não benéfico; O termo tamb inclui efeitos biológicos que são benéficos para o paciente. Por exemplo, o
anti-histamínico prometazina está licenciado para o tratamento da febre dos fenos, mas também induz a sonolência, que
podem auxiliar o sono.

Figura 1.1 Aspirina e paracetamol

A resistência aos fármacos ou tolerância ( taquifilaxia) ocorre quando uma droga não é eficaz no controlo de
uma condição médica. Ela surge em pessoas para uma variedade de razões. Por exemplo, a eficácia de barbitúricos
frequentemente diminui com o uso repetido, porque o corpo desenvolve função oxidase mista no fígado que
metabolizam o fármaco, o que reduz a sua eficácia. O desenvolvimento de uma enzima que metaboliza a droga é
uma razão relativamente comum para a resistência à droga. Outra razão geral para resistência a drogas é a

desregulação de receptores (ver secção 8.6.1). A infra-regulação ocorre quando a estimulação repetida dos
resultados areceptor no receptor a ser discriminado. Isto resulta na droga a ser menos eficaz porque há menos
receptores disponíveis para que actuam sobre. No entanto, regulação negativa tem sido utilizada terapeuticamente
em diversos casos. O uso contínuo
1,3 droga descoberta e PROJETO: Um esboço histórico 3

de factor de libertação de gonadotrofina, por exemplo, faz com que os receptores de gonadotrofina que controlam o ciclo menstrual

para ser regulados negativamente. É por isso que as drogas gonadotrofina semelhantes são usados ​como contraceptivos. A

resistência às drogas podem também ser devido ao aparecimento de uma elevada proporção signi fi cativa de estirpes resistentes de

micro-organismos. Estas estirpes surgem naturalmente e podem multiplicar-se rapidamente e tornam-se a estirpe predominante

actualmente desse microrganismo. antimaláricos estão provando menos eficazes por causa de um aumento na proporção de estirpes

resistentes a drogas do parasita da malária.

Novas drogas estão constantemente necessário para combater a resistência aos medicamentos, mesmo que ele pode ser

minimizado pelo uso correto dos medicamentos pelos pacientes. Eles também são necessários para melhorar o tratamento de doenças

existentes, o tratamento de doenças fi cados recém identi e a produção de medicamentos mais seguros pela redução ou eliminação de

efeitos colaterais adversos.

1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico

Desde os tempos antigos, os povos do mundo têm tido uma ampla gama de produtos naturais que eles
usam para fins medicinais. Estes produtos, obtidos a partir de fontes animais, vegetais e minerais, eram por
vezes muito eficaz. No entanto, muitos dos produtos eram muito tóxico e é interessante notar que os gregos
usavam a mesma palavra pharmakon para ambos os venenos e medicamentos. Informações sobre esses
remédios antigos não estava prontamente disponível para os usuários até a invenção da imprensa no
século XV fi. Isso levou à publicação generalizada e circulação de Herbals e farmacopeias, o que resultou
em um rápido aumento no uso, e uso indevido, de remédios de ervas e outros. Desvio de tártaro emético
(tartarato de potássio antimônio) foi a razão para o seu uso ser proibido pelo parlamento de Paris em 1566,
provavelmente o primeiro gravado proibição do seu tipo. O uso de tais recursos atingiu seu auge no século
XVII. No entanto, a melhoria das comunicações entre praticantes nos séculos XVIII e XIX resultou na
remoção progressiva das preparações que foram ineficazes ou demasiado tóxica a partir de ervas e
Farmacopeias.

O início do século XIX viu a extracção de substâncias puras a partir de material vegetal. Estas substâncias foram de
qualidade consistente, mas apenas alguns dos compostos isolados mostraram-se satisfatórios como agentes terapêuticos.
A maioria foram encontrados para ser demasiado tóxico apesar de muitos, tais como morfina e cocaína, por exemplo,
foram amplamente prescrito pelos médicos.

A pesquisa para fi nd medicamentos menos tóxicos do que aqueles baseados em fontes naturais resultou na introdução
de substâncias sintéticas como drogas no final do século XIX e sua utilização generalizada no século XX. Este
desenvolvimento baseou-se nas estruturas de compostos farmacologicamente activos conhecidos, agora referido como conduz.
A abordagem adoptada pela maioria dos trabalhadores do século XIX era de sintetizar estruturas relacionadas com a do
chumbo e testar estes compostos para a atividade desejada. Estes compostos relacionados com chumbo são agora
referidos como análogos.

O desenvolvimento racional de drogas primeira sintéticos foi realizado por Paul Ehrlich e Sacachiro Hata que
produziu arsphenamine em 1910 pela combinação de síntese com fiável
4 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

rastreio e avaliação biológica procedimentos. Ehrlich, no início do século XIX, tinha reconhecido que tanto o
benefício cial e propriedades tóxicas de um fármaco foram importantes para a sua avaliação. Ele percebeu que as
drogas mais eficazes mostrou uma maior selectividade para o microrganismo alvo do seu hospedeiro. Por
conseguinte, para comparar a eficácia de diferentes compostos, que expressa a selectividade de um fármaco e,
consequentemente, a sua eficácia em termos de índice quimioterapêutico, que definida como:

índice quimioterapêutico ¼ dose mínima curativa ð 1: 1 º


Dose máxima tolerada

No início do século XIX Ehrlich estava à procura de um agente antiprotozoário mais seguro com o qual para tratar a sífilis
do que a atoxyl então utilizado atualmente. Ele e Hata testado e catalogado em termos do seu índice terapêutico mais de 600
compostos de arsénio estruturalmente relacionados. Isto levou a sua descoberta em 1909 que arsphénamine (salvarsan) pode
curar ratinhos infectados com sífilis. Esta droga foi encontrado para ser eficaz em seres humanos, mas teve que ser usado
com cuidado extremo, uma vez que foi muito tóxico. No entanto, ele foi usado até a década de 1940 meados quando foi
substituído por penicilina.

OH HCl.NH 2 HCl

H2 N como O
HO Como Como OH NH 2.
Com um

atoxyl Arsphenamine (salvarsan)

método de abordagem de Ehrlich ainda é uma das técnicas básicas usadas para projetar e avaliar novas
drogas em química medicinal. No entanto, seu índice quimioterápico foi atualizado para levar em conta a
variabilidade dos indivíduos e é agora definida como a sua, o índice ou a relação terapêutica recíproca:

Índice terapêutico ¼ LD 50 ð 1: 2 º
ED 50

onde LD 50 é a dose letal necessária para matar 50 por cento dos animais do teste e ED 50 é a dose que produz uma
resposta terapêutica eficaz em 50 por cento dos animais do teste. Em teoria, quanto maior índice terapêutico de um
fármaco, maior é a sua margem de segurança. No entanto, devido à natureza dos dados utilizados na sua derivação, os
valores de índice terapêutico só pode ser usado como um guia para a utilidade limitada relativa dos diferentes compostos.

O termo relação estrutura-actividade (SAR) Agora, é usado para descrever a abordagem de Ehrlich para a descoberta
de medicamentos, o qual consistiu de sintetizar e testar uma série de compostos estruturalmente relacionados (ver
Capítulo 3). Apesar de tentativas para relacionar quantitativamente estrutura química a acção biológica foram primeiro
iniciada no século XIX, não foi até a década de 1960 que Hansch e Fujita desenvolveram um método que incorporaram
com sucesso medições quantitativas em determinações de relação estrutura-actividade (ver secção

3.4.4). A técnica é denominada QSAR (-relação quantitativa estrutura-actividade).


1,3 droga descoberta e PROJETO: Um esboço histórico 5

métodos QSAR foram posteriormente ampliado por uma série de outros trabalhadores. Um dos usos mais bem
sucedidos de QSAR tem sido no desenvolvimento na década de 1970 do cimetidina agentes antiúlcera e ranitidina.
Ambos SAR e QSAR são partes importantes dos fundamentos da química medicinal.

CH 3
NCN CHNO 2
N
CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3 (CH 3) dois NCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3
NH O

cimetidina ranitidina

Ao mesmo tempo em que Ehrlich estava investigando o uso de drogas arsenicais para tratar a sífilis, John Langley
formulou sua teoria da substâncias receptivo. Em 1905 Langley proposto que as assim chamadas substâncias
receptivas no corpo poderia aceitar ou um composto estimulante, o que iria provocar uma resposta biológica, ou um
composto não-estimulante, o que impediria uma resposta biológica. Essas idéias foram desenvolvidas por trabalhadores
subsequentes e a teoria da receptores tornou-se um dos conceitos fundamentais de química medicinal. locais do
receptor ( ver capítulo 8) toma geralmente a forma de bolsas, fendas ou outras cavidades na superfície de certas
proteínas e glicoproteínas no organismo vivo. Eles não devem ser confundidos com os locais activos (ver secção 9.3),
que são as regiões de enzimas, onde ocorrem as reacções químicas metabólicas. Aceita-se agora que a ligação de um
agente químico, chamado de ligando ( ver secção 8.1), com um conjuntos de receptores em marcha uma série de
acontecimentos bioquímicos que resultam num efeito biológico ou fisiológico. Além disso, uma droga é mais eficaz
quando a sua estrutura ou uma parte significativa da sua estrutura, tanto no que respeita à forma molecular e
distribuição de electrões ( estrutura estereoeletrônica), é complementar com a estrutura estereoeletrônica do receptor
responsável pela acção biológica desejada. Uma vez que a maioria das drogas é capaz de assumir um certo número de
conformações diferentes, a conformação adoptada quando o fármaco se liga ao receptor é conhecida como o seu conformação
activa.

A secção da estrutura de um ligando que se liga a um receptor é conhecido como o seu


farmacóforo. As secções da estrutura de um ligando que compreendem um farmacóforo pode ou não estar a
uma certa distância, em que a estrutura. Eles não têm que ser adjacentes um ao outro. Por exemplo, os
átomos de azoto quaternário que se crê formarem a farmacóforo do agente de bloqueio neuromuscular
tubocrarine são separados na molécula por uma distância de 115,3 nm.

CH 3
+ CH 3
N
HO
CH 3
H
Tubocrarine OO

CH 3 H
O
+
N
CH 3 OH
OCH 3
6 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

O conceito de receptores também dá uma razão de efeitos colaterais e uma abordagem racional para formas de eliminar
seus piores efeitos. Acredita-se agora que os efeitos secundários podem surgir quando a droga se liga, quer ao receptor
responsável pela resposta biológica pretendida ou a receptores diferentes.

A meados e final do século XX viu uma explosão do nosso entendimento da química de estados de doença,
estruturas e processos biológicos. Este aumento do conhecimento tem dado químicos medicinais uma imagem mais
clara de como os medicamentos são distribuídos através do corpo, transportados através das membranas, o seu modo
de funcionamento e metabolismo. Este conhecimento tem permitido químicos medicinais para colocar grupos que
influenciam a sua absorção, a estabilidade de uma bio-sistema, distribuição, metabolismo e excreção na estrutura
molecular de uma droga. Por exemplo, a no local estabilidade de uma droga e, portanto, a sua potência poderia ser
aumentada por racionalmente modificar a estrutura molecular do fmaco. Ésteres e amidas N-substituídas, por exemplo,
têm estruturas com formas semelhantes e distribuições de electrões (Fig. 1.2A) mas amidas N-substituídas hidrolisam
mais lentamente do que os ésteres. Por conseguinte, a substituição de um grupo éster por um grupo amida
N-substituído maio

aumentar a estabilidade do fármaco, sem alterar a natureza da sua actividade. este poderia possivelmente levar a um
aumento quer a potência ou o tempo de duração da atividade de uma droga, melhorando suas chances de alcançar
seu local de ação. No entanto, a alteração de um grupo ou a introdução de um grupo podem alterar a natureza da
actividade do composto. Por exemplo, a mudança do grupo éster em procaína para uma amida (procainamida) altera a
actividade de um anestésico local para um anti-arrítmico (Fig. 1.2b).

.. ..
ORC
: ORC
:

.. ..
..OU 1 NH
R1
grupo éster grupo amida
(uma)

H2 N COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2 H2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
procaína procainamida
(B)

Figura 1.2 (a) As formas semelhantes e delinear estruturas electrónicas (estruturas estereoeletrônicas) de grupos amida e éster. ( b) Procaína
e procainamida

Drogas normalmente têm de atravessar barreiras de membrana de lípidos não-polares (ver secções 7.2 e 7.3), a fim de atingir o seu

local de acção. À medida que a natureza polar do fármaco aumenta geralmente torna-se mais difícil para o composto para atravessar

essas barreiras. Em muitos casos, os fármacos cujas estruturas contêm grupos carregados não irá facilmente passar através das

membranas. Por conseguinte, estruturas carregadas podem ser utilizadas para restringir a distribuição de uma droga. Por exemplo,

sais de amónio quaternários, que são carregadas permanentemente, pode ser usado como uma alternativa para uma amina em uma

estrutura, a fim de restringir a passagem de um fármaco através de uma membrana. A estrutura da neostigmina anticolinesterase,

desenvolvido a partir de fisostigmina, contém um quaternário


1,3 droga descoberta e PROJETO: Um esboço histórico 7

grupo amónio que dá a molécula de uma carga permanente. Isso interrompe a molécula de atravessar a barreira
sangue-cérebro, o que impede a actividade CNS indesejável. No entanto, a sua miotine análogo pode formar a base livre. Como
resultado, é capaz de atravessar as membranas lipídicas e causa efeitos colaterais indesejados no SNC.

CH 3 OCONHCH 3

Eu 3 N + OCONMe 2
NN
CH 3

CH 3
neostigmine
fisostigmina

Eu
Eu
+ OCONHMe
Eu 2 NH Ácidos OCONHMe
Eu 2 N
bases

Miotine

Serendipity sempre desempenhou um papel importante na descoberta de drogas. Por exemplo, o desenvolvimento
de penicilina por Florey e Chain só foi possível porque Alexander Fleming observou a inibição de staphylococcus por notatum
Penicillium. Apesar de nossa maior base de conhecimento, ainda é necessário escolher o ponto de partida correto para
uma investigação, se um resultado de sucesso deve ser alcançado e sorte ainda desempenha um papel na escolha
desse ponto. Este estado de coisas não vai mudar e, sem dúvida, a sorte também vai levar a novas descobertas no
futuro. técnicas no entanto, modernas, tais como modelao molecular computorizada ( veja Capítulo 4) e química
combinatória ( ver Capítulo 5) introduzido na década de 1970 e 1990, respectivamente, são susceptíveis de reduzir o
número de descobertas intuitivas.

Dois dos factores necessários para a acção de drogas são as que fi drogas TS e se liga ao alvo.
modelagem molecular permite ao investigador para prever as formas tridimensionais de moléculas alvo e. Ele permite
que os trabalhadores para verificar se a forma de uma vantagem potencial é complementar à forma do seu alvo. Ele
também permite calcular o energia de ligação
libertada quando uma molécula se liga ao seu alvo (ver secção 4.6). A modelagem molecular foi reduzida a necessidade de
sintetizar cada análogo de um composto de chumbo. Também é frequentemente utilizado retrospectivamente para confirmar as
informações obtidas de outras fontes. A química combinatória originado no campo da química de péptidos, mas agora foi
expandida para cobrir outras áreas. É um grupo de técnicas disponíveis para a produção simultânea de grandes números de
compostos, conhecidos como bibliotecas, para os testes biológicos. Por conseguinte, ele é usado para estudos de
estrutura-actividade e para descobrir novos compostos de chumbo. Os procedimentos podem ser automatizados.

1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design

No início da descoberta da droga século XIX e design foi em grande parte realizado por indivíduos e foi uma questão de
sorte ao invés de investigação estruturada. Durante o último século, um grande aumento em nosso conhecimento fi c
cientifica geral significa que a descoberta hoje de drogas
8 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

requer considerável trabalho em equipe, os membros da equipe de ser especialistas em vários campos, como
medicina, bioquímica, química, modelagem molecular computadorizada, farmacêutica, farmacologia, microbiologia,
toxicologia, fisiologia e patologia. A abordagem é agora mais estruturado, mas um resultado de sucesso ainda
depende de um certo grau de sorte.
A abordagem moderna à droga descoberta / design depende dos objectivos do projecto. Estes objectivos
pode variar de alterar a farmacocinética de um fármaco existente para a descoberta de um novo composto.
Uma vez que os objectivos do projecto ter sido decidido que a equipe irá selecionar um ponto de partida
adequado e decidir como deseja proceder. Por exemplo, se o objetivo é modificar a farmacocinética de um
medicamento existente o ponto de partida é geralmente que a equipe de drogas e design tem de decidir o
que estrutural modi fi cações precisam ser investigadas a fim de alcançar os fi cações Modi desejados.
Alternativamente, se o objectivo é encontrar um novo medicamento para uma doença específica fi c o ponto
de partida pode ser um conhecimento da bioquímica da doença e / ou o microrganismo responsável por esta
doença (Fig. 1.3).

investigação fundamental para o processo da doença e suas causas

processos bioquímicos e biológicos da doença e / ou a sua causa

Equipe decide onde a intervenção é mais provável para trazer a Avaliação resultado desejado dos

Equipa decide a estrutura de um composto de chumbo adequado

Design of a via de síntese para produzir o composto de chumbo

os testes biológicos e toxicológico inicial Síntese de análogos

A selecção do análogo com a actividade óptima

Ensaios clínicos e MAA

Figura 1.3 Os passos gerais na descoberta de uma nova droga para um estado de doença c especi fi

processo causando antes de iniciar a investigação concepção de medicamentos. A informação obtida é utilizada pela
equipe para decidir onde a intervenção seria mais provável para trazer o resultado desejado. Uma vez que o ponto de
intervenção foi selecionada a equipe tem que decidir sobre a estrutura de um composto, chamado de Composto de chumbo, que
poderia trazer a mudança necessária. Um número de candidatos são geralmente considerados, mas à custa de drogas que
produzem dita que a equipe tem que escolher apenas um ou dois destes compostos para atuar como o composto chumbo.
A seleção fi nal depende da experiência da equipe de pesquisa.

Os compostos de chumbo são obtidos a partir de uma variedade de fontes que variam de extracção de compostos a partir
de fontes naturais (ver Capítulo 6), utilizando a síntese química combinatória
1,4 LEADS e análogos: Alguns propriedades desejáveis 9

(Ver o Capítulo 5), pesquisando bases de dados e colecções de compostos (ver secção 1.5.6) para candidatos adequados e
fontes etnofarmacológicos (ver secção 1.5.1). No entanto, qualquer que seja o ponto de objectivo e de partida, todas as
investigações começar com a selecção de um bioensaio (s) apropriado (ver secção 6.2), o qual vai indicar se o composto é
susceptível de ser activo contra o estado de doença e também, se possível, a potência de compostos activos. Estes ensaios
são muitas vezes referidos como triagem programas. Eles também podem ser realizadas em fases diferentes na descoberta
de medicamentos, a fim de rastrear compostos activos. Uma vez que o chumbo activo foi encontrado, que é sintetizado e a
sua actividade determinada. estudos SAR (ver Capítulo

3) são, em seguida, levada a cabo pela síntese e teste de compostos, designado por análogos,
que estão estruturalmente relacionados com o chumbo, a fim de encontrar a estrutura com a actividade óptima. Estes
estudos podem fazer uso de QSAR (ver secção 3.4) e química computacional (ver Capítulo 4) para ajudar a descobrir
a natureza desta estrutura ótima de atividade. Este analógico, caso fosse economicamente viável, ser desenvolvido e,
finalmente, se cumpridas as normas MAA, colocados em uso clínico (ver Capítulo 16).

1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis

1.4.1 Biodisponibilidade

A actividade de uma droga está relacionada com a sua biodisponibilidade, que é definido como a fracção da dose de um
fármaco que se encontra na circulação geral (ver secção 11.5). Por conseguinte, para um composto ser apropriado como
uma vantagem que deve ser biodisponel. A fim de avaliar a biodisponibilidade de um composto deve ser disponível da
prateleira ou ser sintetizados. Síntese de um composto pode resultar na síntese de um composto inactivo, o que pode ser
caro, tanto em tempo e dinheiro. A fim de evitar trabalho desnecessário e despesa na síntese de moléculas inactivas,
Lipinski et al. propôs um conjunto de quatro regras que prever se uma molécula era susceptível de ser biodisponível
oralmente. Estas regras podem ser resumidos como tendo:

uma massa molecular inferior a 500;

um valor calculado de log P menos do que 5;

menos do que dez grupos aceitadores de ligações de hidrogénio (por exemplo, -O- e -N-, etc);

menos do que cinco grupos de ligação dador de hidrogénio (por exemplo, NH e OH, etc).

Onde P é calculado o coeficiente de partição para o sistema octanol / água (ver secção
2.12.1). Qualquer composto que não cumprir duas ou mais das regras é improvável que seja biodisponível, ou seja, é pouco
provável que seja ativo. regras de Lipinski são baseados em múltiplos de cinco e assim são muitas vezes referida como a regra
de ves fi. Outros investigadores têm desenvolvido métodos semelhantes para avaliar a biodisponibilidade das moléculas
anteriores para a sua síntese. No entanto, deve-se perceber que Lipinski e de outros regras semelhantes são apenas diretrizes.
10 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

1.4.2 Solubilidade

A solubilidade é discutido em mais pormenor no capítulo 2. No entanto, um requisito para os compostos que são potenciais
candidatos a fármacos é que eles são solúveis, em certa medida em ambos os lípidos e a água. Compostos que se dissolvem
prontamente em solventes lipídicos são referidos como lipofílico ou
hidrofóbica compostos. As suas estruturas muitas vezes contêm grandes números de grupos não-polares, tais como anéis de
benzeno e éter e grupos éster funcionais. Os compostos que não se dissolvem prontamente em lidos, mas facilmente se
dissolvem em água são conhecidos como hidrofílico ou
lipofóbicos compostos. As suas estruturas contêm grupos polares tais como ácido, amina e grupos funcionais
hidroxilo. O equilíbrio entre os grupos polares e não-polares numa molécula define o seu carácter lipofílico: compostos
com um elevado grau de caráter lipofílico terá uma boa solubilidade lipídica, mas uma solubilidade em água fraca; Por
outro lado, os compostos com um baixo grau de caráter lipofílico tendem a ser fracamente solúvel em lípidos, mas têm
uma boa solubilidade em água. É desejável que os terminais e os análogos têm um equilíbrio entre a sua solubilidade
em água e a sua lipofilicidade. A maioria dos medicamentos são administrados quer como preparações aquosas ou
sólidas e por isso necessita de ser solúvel em água, a fim de ser transportado através do corpo para o seu local de
acção. Por conseguinte, fraca solubilidade em água podem dificultar, ou mesmo impedir o desenvolvimento de uma
boa ligação ou análogo. Por exemplo, um dos factores que impediam o desenvolvimento do taxol anticancro droga foi
a sua fraca solubilidade em água. Isto tornou difícil a obtenção de uma formulação para administrationby infusão
intravenosa, a via normal para drogas anti-cancro (ver secção

6.8). No entanto, uma concepção cuidadosa da forma em que a droga é administrada (o forma de dosagem) pode, em
muitos casos superar esta falta de solubilidade em água (ver secções 2.13 e
6.8). As drogas também requerem um certo grau de solubilidade em lípidos, a fim de passar através de membranas (ver secção
7.3.3). No entanto, se ele tiver um grau excessivo de lipofilicidade pode tornar-se presa em uma membrana e assim tornam-se
ineficazes. A lipofilicidade de um composto é frequentemente representado pela partição coeficiente de que o composto no um
definida sistema de solventes (ver secção 2.12.1).

1.4.3 Estrutura

A natureza das estruturas de condutores e análogos irão determinar a sua capacidade para se ligar a
receptores e outros locais alvo. Ligação é a formação, quer temporária ou permanente, de ligações
químicas entre o medicamento ou análogo com o receptor (ver secções 2.2 e 8.2). A sua natureza
influenciará a operação de um receptor. Por exemplo, a ligação da maioria dos fármacos ou análogos toma
a forma de um equilíbrio (ver secção 8.6.1) em que as formas de droga ou analógicos, fracas ligações
electrostáticas, tais como pontes de hidrogénio e forças de van der Waals', com o receptor. Em última
análise, o medicamento ou análogo é removido da vizinhança do receptor por meio de processos naturais e
isso faz com que os processos biológicos, devido à actividade do receptor de parar. Por exemplo, pensa-se
que a benzocaína anestésico local (ver secção 7.4.3) age desta maneira.
1,4 LEADS e análogos: Alguns propriedades desejáveis 11

duração de operação. Por exemplo, o melfalano, a qual é usada para tratar o cancro, deve a sua acção às fortes
ligações covalentes que forma com o ADN (ver secção 10.13.4).

Cl

NH 2

HOOCCHCH 2 N

melfalano Cl

Amajor consideração na selecção de ligações e análogos é a sua estereoquímica. Reconhece-se agora que as
actividades biológicas dos enantiómeros individuais e dos seus racematos pode ser muito diferente (ver secção 2.3 e a
Tabela 1.1). Por conseguinte, é necessário avaliar farmacologicamente enantiómeros individuais, bem como quaisquer
racematos. No entanto, muitas vezes é difícil obter especí fi cos enantiômeros em estado puro (ver secção 15.3). Ambas
estas considerações tornam a produção de compostos opticamente ativos caros e químicos assim medicinais muitas
vezes preferem para sintetizar compostos de chumbo que não são opticamente activa. No entanto, isso nem sempre é
possível e um número de estratégias existentes para produzir compostos com especi fi c centros estereoquímicos (ver
secções 6.5 e 15.3).

1.4.4 Estabilidade

estabilidade do fármaco pode ser dividido em duas áreas principais: a estabilidade após a administração e prazo de validade.

Estabilidade após administração

Uma droga só será eficaz se, após a administração, é suficientemente estável para atingir o seu local alvo no suf
concentração fi ciente (ver secção 1.6) para produzir o efeito desejado. No entanto, assim que uma droga é administrada o
corpo começa a removê-lo pelo metabolismo (ver secção
1.7.1 e Capítulo 12). Por conseguinte, para um fármaco para ser eficaz, deve ser estável por tempo suficiente depois da
administração para quantidades su fi cientes de que para atingir o seu local alvo. Em outras palavras, não deve ser metabolizado também
rapidamente no sistema circulatório. Três estratégias são comumente usados ​para melhorar a droga no local a estabilidade, a saber:

modificando a sua estrutura;

administrar o fármaco como um pró-fármaco mais estável (ver secção 12.9.4);

utilizando uma forma de dosagem adequada (ver secção 1.6).

O principal método para aumentar a estabilidade do fármaco no sistema biológico é o de preparar um análogo mais
estável com a mesma actividade farmacológica. Por exemplo, pilocarpina,
12 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

tabela 1.1 As variações nas actividades biológicas de estereoisómeros

primeiro estereoismero segundo estereoismero Exemplo

Ativo Atividade do mesmo tipo o R e S isómeros do antimalárico


e potência cloroquina têm potências iguais

Cl N

NHCH (CH 3) CH 2 CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2

Ativo Atividade do mesmo tipo o E isómero de dietilestilbestrol, um estrogio mais fraco,


mas, é de apenas 7% tão activo como o Z isômero

C2 H5

OH
HO

C2 H5

Ativo Atividade de um tipo diferente S- A cetamina é um anestésico enquanto que


R- Cetamina tem pouca ação anestésica, mas é um
agente psicótico

O
cetamina

Cl NHCH 3

Ativo nenhuma atividade S- uma- Metildopa é uma droga hipertensiva mas o R isómero
é inactivo

HO
S- α- metildopa COOH

HO CH 2 NH 2

CH 3

Ativo Ativo, mas diferente Talidomida: o S isómero é um sedativo e


efeitos colaterais tem efeitos secundários teratogénicos; a R isómero é também um

sedativo, mas não tem actividade teratogénica

NH
S- talidomida
O
O
OONH

o qual é usado para controlar o glaucoma, rapidamente perde a actividade porque o anel de lactona se abre facilmente sob
condições fisiológicas. Por conseguinte, o abaixamento da pressão intra-ocular por pilocarpina tem a duração de cerca de três
horas, necessitando de administração de 3-6 doses por dia. No entanto, a substituição de C-2 de pilocarpina por um azoto
produz um carbamato isostérico
1,4 LEADS e análogos: Alguns propriedades desejáveis 13

que tem a mesma potência que a pilocarpina, mas é mais estável. Embora este análogo foi descoberto em
1989, não foi aceite para uso clínico.

C-2
N N N

N N N
N

Hidrólise
HOOC O
O O
O HO

pilocarpina analógico carbamato

o no local estabilidade de uma droga pode também ser melhorada através da formação de um complexo com um reagente
adequado. Por exemplo, complexação com hidroxipropil- b- ciclodextrina é utilizada para melhorar tanto a estabilidade e
solubilidade da talidomida, que é utilizado para inibir a rejeição de transplantes de medula óssea no tratamento da leucemia. A
meia-vida de uma solução diluída do fármaco é aumentado de 2,1 a 4,1 horas, enquanto os seus aquosas aumenta a
solubilidade de 50 a 1700 m g ml. 1

As ciclodextrinas são oligossacarídeos cilíndricas fl sem fundo ower-em forma de pote que consistem em cerca de 6-8
unidades de glucose. O exterior do 'fl or-pot' é hidrófila em carácter enquanto que o interior tem uma natureza hidrofóbica.
As ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão em que a parte da molécula hóspede é realizada dentro
da estrutura fl or-pote (Fig. 1,4). A natureza hidrófoba do interior da estrutura de ciclodextrina provavelmente significa que a
interacção hidrofóbica desempenha um papel importante na formação e estabilidade do complexo. Além disso, verificou-se
que a estabilidade de uma droga no local é muitas vezes melhorada quando o local activo de um fármaco encontra-se no
interior do cilindro e diminuiu quando se encontra no exterior do cilindro. Além disso, verificou-se que a formação destes
complexos pode melhorar a solubilidade em água, a biodisponibilidade e a acção farmacológica e reduzir os efeitos
secundários de alguns fármacos. No entanto, uma elevada concentração de ciclodextrinas na corrente sanguínea pode
causar nefrotoxicidade.

COOH COOH

COOH

Figura 1.4 representações esquemáticas dos tipos de complexos de inclusão formados por ciclodextrinas e prostaglandinas. O tipo de complexo
formado está dependente do tamanho da cavidade

a formação de pró-fármaco também pode ser usado para melhorar a estabilidade do fármaco. Por exemplo, a ciclofosfamida, o

qual é utilizado para tratar uma série de carcinomas e linfomas, é metabolizada em


14 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

o fígado com a mostarda de fosforamidato correspondente, a forma activa do fármaco.

OPHN H2 N OP

CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl HO N

CH 2 CH 2 Cl O CH 2 CH 2 Cl

ciclofosfamida
mostarda de fosforamidato

Os fluidos gástricos altamente ácidas pode causar extensa hidrólise de um fármaco no tracto gastrointestinal (tracto GI).
Isto irá resultar em baixa biodisponibilidade. No entanto, a estabilidade da droga no tracto gastrointestinal pode ser melhorado
pela utilização de revestimentos entéricos, os quais se dissolvem apenas quando o fármaco atinge o intestino delgado.

Em muitos casos, mas não todos (ver secções 2.2 e 8.2), uma vez que uma droga levou a cabo a sua função precisa
ser removido do corpo. Isso ocorre pelo metabolismo e excreção e assim um potencial medicamento não deve ser muito
estável, que não é metabolizado. Além disso, o fármaco não deve acumular-se no corpo, mas ser excretado. Estes
aspectos da estabilidade do fármaco deve ser investigado nas investigações pré-clínicos e clínicos antes do lançamento
do medicamento no mercado.

Validade

Prazo de validade é o tempo necessário para a atividade farmacológica da droga a diminuir a um nível inaceitável. Este
nível depende da droga individual e por isso não há universal especi fi cação. No entanto, 10 por cento de decomposição
é muitas vezes tomada como um limite aceitável, desde que os produtos de decomposição não são tóxicos.

deterioração Prazo de validade ocorre através da degradação microbiana e as interacções químicas e reacções adversas.
deterioração microbiana pode ser evitado por preparação da forma de dosagem na forma e armazenamento apropriado sob
condições estéreis. Ele também pode ser reduzida pelo uso de excipientes antimicrobianos. interacções químicas adversas
entre os componentes de uma forma de dosagem também pode ser evitado através da utilização de excipientes adequados.
Decomposição por reacção química é geralmente provocada por calor, luz, oxidação atmosférica, a hidrólise por humidade
atmosférica e racemização. Estes podem ser minimizados por armazenamento correcto com a utilização de refrigeradores,
recipientes à prova de luz, tampas estanques ao ar e os excipientes apropriados.

1.5 Fontes de ligações e drogas

Originalmente drogas e ligações foram derivados a partir de fontes naturais. Estas fontes naturais ainda são importantes
fontes de compostos de chumbo e novas drogas, no entanto, a maioria dos compostos de chumbo são agora descobertos
no laboratório usando uma variedade de fontes, tais como remédios populares locais (etnofarmacologia), investigações
sobre a bioquímica da patologia
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 15

de estados de doença e rastreio de alto rendimento de colecções de compostos (ver o Capítulo 5), bases de dados e outras
fontes de literatura de compostos orgânicos.

1.5.1 fontes etnofarmacêutico

A triagem dos remédios populares locais ( etnofarmacologia) tem sido uma fonte frutífera de compostos de chumbo e
muitos agentes terapêuticos importantes. Por exemplo, o quinino antimalárico a partir de casca de quina, os
estimulantes cardíacos de dedaleira (Fig. 1,5) e a reserpina antidepressivo isolado a partir de Rauwol fi a serpentina.

Figura 1.5 purpurea Digitalis, dedaleira comum. As folhas contêm cerca de 30 diferentes compostos cardioactivos. Os principais
componentes desta mistura são glicósidos, com agliconas de digitoxigenina, gitoxigenina e gitaloxigenin. Duas séries de compostos são
conhecidos, aqueles em que R, o resíduo de hidrato de carbono (glicona) do glicosido, ou é um tetrassacárido ou uma cadeia de
trissacido. Muitos dos compostos isolados foram formados por secagem das folhas antes da extracção. Digitoxina, um derivado de
trissacido de digitoxigenina, é o único composto a ser utilizado clinicamente para tratar a insuficiência cardíaca congestiva e arritmias
cardíacas

1.5.2 Fontes vegetais

Em química medicinal, 'planta' inclui árvores, arbustos, gramíneas, etc., bem como o que normalmente se associa com a planta
prazo. Todas as partes de uma planta, a partir de raízes para semear cabeças e fl ores, pode actuar como a fonte de um
chumbo. No entanto, a recolha de amostras de plantas devem ser realizados com a devida consideração do seu impacto
ambiental. A fim de ser capaz de repetir
16 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

os resultados de uma coleção e, se necessário cultivar a planta para garantir o abastecimento dos compostos
produzidos pela planta, é essencial que um registro botânico total da planta é feita se ele ainda não existir. Este
registro deve conter uma descrição e fotos da planta e quaisquer espécies relacionadas, onde foi encontrado
(coordenadas GPS) e suas condições de crescimento. Um registro detalhado da coleção de amostras colhidas
também deve ser mantida desde a constituição química de uma planta pode variar de acordo com as estações do
ano, o método utilizado para a sua recolha, o armazenamento local de colheita e método de preparação para
posterior transporte para o laboratório de investigação. Se o material vegetal deve ser enviado para um destino
distante que devem ser protegidos contra a decomposição por exposição a condições ambientais inadequadas, amostras
verdes para o armazenamento e transferência pode dar origem a alterações químicas constituintes por causa da
acção de enzimas que ocorrem durante o processo de secagem. Consequentemente, a extracção da amostra
verde não seco é muitas vezes preferível, especialmente como mudanças químicas devido à acção de enzimas é
minimizada quando a amostra verde é extraído com etanol aquoso.

amostras de plantas são normalmente extraído e submetido a programas de rastreio (ver Capítulo 6). Uma vez
que o rastreio mostra que um material contém um composto activo o problema torna-se uma extracção de, puri fi
cação e avaliação da actividade farmacológica. No entanto, o isolamento de um composto puro de valor terapêutico
pode causar problemas ecológicos. O agente anticancro Taxol (fig. 1.6), por exemplo, foi isolada a partir da casca
de

O HO
CH 3 COO
OH
CH 3 CH 3
C 6 H 5 CONH O
CH 3 O H
C6 H5 NCH 3
CH 3
OH
H O HO
OH
OCOCH 3 Morfina
C 6 H 5 COO
OH C 2 H 5
taxol
N

CH 3
H
N N
O
N C2 H5
CH 3 OOC NH H
OCH
H CH 3 O OCOCH 3
3
H
CHO N
COOCH 3
OH
pilocarpina vincristina

Figura 1.6 Exemplos de algumas das drogas em utilização clínica obtidos a partir de plantas. Taxol e vincristina são agentes anticancerosos isolado
a partir de Taxus breifolia e Vinca rosea Linn, respectivamente. A pilocarpina é utilizado para tratar o glaucoma e é obtido a partir de Pilocarpus
jaborandi Holmes Rutaceae. A morfina, que é utilizado como um analgésico, é isolado a partir da papoula
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 17

a árvore fi c Yew Paci (ver secção 6.8). Seu isolamento a partir desta fonte requer a destruição desta árvore de
crescimento lento. Consequentemente, a produção de grandes quantidades de Taxol a partir do fi Paci c Yew pode
resultar na destruição total da árvore, um estado de coisas que é ecologicamente inaceitável.

Uma abordagem diferente para a identificação de fontes úteis é o utilizado por Hostettmann e Marston, que
deduziu que, devido ao clima plantas africanas deve ser resistente ao ataque de fungos constante, pois eles contêm
componentes biologicamente ativos. Esta linha de raciocínio levou-os a descobrir uma variedade de compostos
activos (Fig. 1,7).

OR O OH

H
OO
HO OO
O

OH O OH

OH
Uma chave derivado naphthoxirene: R =
β- D- glucopyaranosyl Uncinatone A cromeno

Figura 1.7 Exemplos dos compostos anti-fúngicos descobertos por Hostettmann e Marston

Um certo número de drogas em utilização clínica de hoje têm sido obtidos a partir de extractos de plantas (ver Fig. 1.6). Por
conseguinte, é de vital importância que plantas, arbustos e árvores de fontes do mundo estão protegidos a partir de uma maior
erosão como não há dúvida de que eles vão produzir agentes terapêuticos ainda úteis no futuro.

1.5.3 fontes marinhas

Antes do pouco uso meados do século XX era feito de produtos marinhos em qualquer povo ou medicina comum.
Nos últimos 40 anos, estas fontes têm produziu uma multiplicidade de compostos activos e drogas (Fig. 1.8) com
potencial de utilização médica. Estes compostos exibem uma variedade de actividades biológicas e são uma
importante fonte de novos compostos de chumbo e medicamentos. No entanto, deve ser tomado cuidado para que
a exploração de uma droga não põem em perigo as suas fontes marinhas, tais como micro-organismos marinhos,
fungos, casca de peixes, esponjas, plantas e cobras mar. microrganismos marinhos e fungos podem ser cultivadas
em tanques de fermentação numa escala comercial. fermentação microbiana é um processo em descontínuo, o
composto requerido ser extraída a partir dos organismos maduros por métodos baseados nos descritos no Capítulo
6. Como bem como drogas,

fontes marinhas também produzir os compostos mais tóxicas conhecidas pelo homem. Algumas destas toxinas, tais como a
tetrodotoxina e saxitoxina (fig. 1.8), são utilizadas como ferramentas em trabalhos de investigação neuroquimica, investigar a
natureza molecular do potencial de acção e NA º canais
18 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

COOH
NH 2 O
EM CH 2 OCOMe
N H NH NH 2 +
NH 2 N
OH 2 N NH
HOOCCH (CH 2) 3 CONH S N N
HOCH 2
+ NH
O N
H 2 NN OH HO

cefalosporina C HO

saxitoxin
HO

Ara-A

HO

COOH Eu
HO
OO
H Eu
HMeMe OH NH O COOH

H2 N OH
C H CH 2 OH COOH
NH
HN
MeMe HH H HO
H
OH ácido domoic

Avarol tetrodotoxin

Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Ser-CysArg-Gly-Lys-Cys-amida

ziconotide

Figura 1.8 Exemplos de compostos activos isolados a partir de fontes marinhas (Me representa um grupo metilo). Avarol é reportado como sendo
um inibidor do vírus eficiência immunode fi. Extrai-se a partir da esponja avara Disidea.
A cefalosporina C antibiótico foi isolado a partir do fungo chrysogenium Acremonium (Cefalosporina acremonium). Foi o chumbo para uma
ampla gama de compostos activos, alguns dos quais são utilizados como medicamentos (ver secção 7.5.2). ácido domoic, que tem
propriedades anti-helmínticas, é obtido a partir de Chondria armata.
A tetrodotoxina e saxitoxina exibem actividade anestésica local, mas são altamente tóxicos para os seres humanos. Tetrodotoxina é encontrado
em peixes da ordem Tetraodontiformis e saxitoxina é isolado a partir de alguns agellates dino fl marinhos. Ara-A é um FDA - aprovado antiviral
isolado a partir da esponja crypta Tethya. Ziconotida é o ingrediente activo de Prialt, que é utilizado para tratar a dor crónica. É um análogo do o- conopeptido
MVIIA, que ocorre no caracol marinho magnus Conus.

(Ver secções 7.2.2 e 7.4.3). Embora tetrodotoxina e saxitoxina são estruturalmente diferentes que são ambos
acredita-se bloquear a abertura externa destes canais.

1.5.4 Microrganismos

Observou-se o efeito inibidor de microrganismos já em 1877 por Louis Pasteur, que mostrou que os
micróbios podem inibir o crescimento do bacilo antraz na urina. Mais tarde, em 1920, Fleming demonstrou
que notatum penicilina inibida staphylococcus
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 19

C Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp -NHCH 2 CH 2 OH
H
gramicidin A NH
H2 N

NH
CH 2 CONH NH C
HO
CH 3 CH
S OH
2 N
NH OH
NÃO CH 3 O
O
COOH

benzilpenicilina
HO H 3 C CHO O

HO HO O
Sar Sar -NHCH 3
HO

L-MeVal L-MeVal
Estreptomicina
D-Val L-Pro O D-Val L-Pro O
H OH
L-Thr L-Thr N
O
N NH
HOCH 2 OHH
NÃO N

O NH 2 H OH HH
CH 3 CH ó2

dactinomicina pentostatina

Figura 1.9 Exemplos de drogas produzidos por fermentação microbiana. Um gramicidina, benzilpenicilina (penicilina G) e
estreptomicina são antibióticos isolados a partir de Bacillus brevis, notatum Penicilina e
Streptomyces griseus, respectivamente. Os agentes anti-cancerígenos dactinomicina e pentostatina são obtidos a partir de
Streptomyces parvulus e Streptomyces antibioticus, respectivamente

culturas, o que resultou no isolamento de penicilina (fig. 1,9) por cadeia e em Florey
1940. Em 1941 Dubos isolado de um extracto de protea farmacologicamente activa a partir de Bacillus brevis que mostrou
conter o gramicidina antibiótico. Este foi concomitante com Waksman que postularam que as bactérias do solo deve
produzir antibióticos como o solo contém algumas bactérias patogénicas de excrementos de animais. Seu trabalho em
amostras de solo, eventualmente, levou Schatz et al. para a descoberta e isolamento, em 1944, da estreptomicina a partir
do antibiótico actinomiceto Streptomyces griseus. Esta descoberta desencadeou a busca mundial atual para medicamentos
produzidos por microrganismos. Até à data vários milhares de compostos activos foram descobertos a partir desta fonte,
por exemplo, o antibiótico cloranfenicol ( Streptomyces venezuelae), o imunossupressor ciclosporina A ( Tolypocladium in fl
atum Gams) e griseofulvina (antifúngico Penicilliumgriseofulvum) ( Fig. 1.9). Uma vantagem importante da utilização de
microrganismos como fonte é que, unlikemany de fontes themarine e plantas, eles são facilmente recolhido, transportado e
cultivadas em tanques de fermentação para utilização na indústria.
20 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

1.5.5 As fontes animais

HO
-NHCH 3
Eu Eu
NH 2

HO O CH 2 CHCOO
OH
Phe OH Eu Eu

Val Adrenaline
tiroxina
Asg

Gln N-terminal
extremidades da Thr

Sua GlnIlue Gli


Glu Val cadeia C-terminal
Lys

Leu Cys_S_S_Cys_Ser_Leu_Tyr_Gln_Leu_Glu_Asg_Tyr_Cys_Asn
cadeia Cys Thr_Ser_Ileu
Pro

Cys__S___S__ extremidades da S Thr

S Tyr

Gln Ser His_Leu_Val_Glu_Ala_Leu_Tyr_Leu_Val_Cys_Gly_Arg_Gly_Phe_Phe

Insulina

produtos de origem animal têm sido usadas desde os tempos antigos. No entanto, não foi até ao final do século XIX
que tiróide e extractos medulares adrenais foram utilizadas para tratar pacientes. Investigação de extractos
medulares adrenais resultou no isolamento da adrenalina hormona puro (epinefrina), em 1901. No entanto, não foi
até 1914, que foi isolado puro tiroxina. Isto foi seguido em 1921 pelo isolamento de insulina a partir de extractos
pancreáticos por Banting e Best. Esta insulina activado para ser produzido comercialmente a partir de fontes de
bovino e de suíno. Alguns insulina ainda é produzido a partir destas fontes. No entanto, na parte posterior do século
XX insulina foi produzida a partir de bactérias utilizando técnicas de engenharia genética recombinante (ver secção
10.15.2). Fontes animais ainda são usados ​para pesquisa hormonal, mas raramente são usados ​para produzir
comercialmente drogas.

1.5.6 colecções de compostos, bases de dados e de síntese

Todas as grandes empresas farmacêuticas manter extensas colecções de compostos conhecidos como bibliotecas. bibliotecas
menores são detidos por certas universidades. Uma abordagem importante para a descoberta de chumbo é colocar os
membros destas bibliotecas através de uma adequada rastreio de alto rendimento ( HTS) (ver secção 5.6). O rastreio de
grandes números de compostos podem ser muito caros para que as empresas farmacêuticas tendem a testar grupos de
compostos que são seleccionados com base em critérios especi fi ed pela empresa. Estes critérios podem consistir em
estruturas semelhantes químicas, química e propriedades físicas, as classes de composto e a estrutura do alvo.
1.6 MÉTODOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: a fase FARMACÊUTICA 21

As empresas farmacêuticas também manter bancos de dados de compostos e as suas propriedades, quando conhecido. Leads são

encontrados através de pesquisa essas bases de dados para compostos que satisfazem os critérios das empresas. Estes compostos,

denominados exitos, são sintetizadas, se necessário, antes de serem testados para a actividade biológica por HTS.

A indústria farmacêutica faz uso extensivo de química combinatória (veja Capítulo 5) para sintetizar compostos
para testes em telas de alto rendimento. técnicas de modelação molecular (ver Capítulo 4) pode ser usado para
apoiar esta selecção, combinando as estruturas de ligações potenciais para tanto as estruturas de compostos com
actividades semelhantes, ou o domínio alvo. O último requer um conhecimento detalhado de ambas as estruturas
tridimensionais do local de ligando e alvo.

1.5.7 A patologia do estado de doença

Uma abordagem importante para selecção composto de chumbo é usar a bioquímica da patologia da doença alvo. A
equipe de selecionar um ponto em um caminho crítico na bioquímica em que a intervenção pode levar ao resultado
desejado. Isso permite que o químico medicinal, quer sugerir possíveis compostos de chumbo ou para realizar uma
literatura e banco de dados de pesquisa abrangente para identificar compostos encontrados no organismo ( compostos
endógenos) e compostos que não são encontrados no organismo ( compostos exógenos ou

xenobióticos) que podem ser biologicamente activa no local da intervenção. Assim que a equipe ter decidido o que
compostos pode ser ativo, os compostos são sintetizados de modo que sua ação farmacêutica pode ser avaliada.

1.5.8 As forças de mercado e 'me-too drogas'

O custo da introdução de uma nova droga ao mercado é extremamente elevado e continua a aumentar. Um
tem que ser muito certo de que uma nova droga vai ser lucrativo antes de ser colocado no mercado.
Consequentemente, a decisão do conselho de diretores para comercializar um medicamento ou não,
depende em grande parte nas informações fornecidas pelo departamento de contabilidade em vez de
considerações éticas e médicas. Uma maneira de reduzir os custos é para as empresas a produzir drogas
com atividades similares e estruturas moleculares para os dos seus concorrentes. Essas drogas são
conhecidas como as 'me-too drogas'. Eles servem a um propósito útil em que eles dão ao praticante uma
escolha de medicação com modos de acção semelhantes. Esta escolha é útil em várias situações,

1.6 Métodos e vias de administração: a fase farmacêutica

A forma em que um medicamento é administrado é conhecido como o seu forma de dosagem. As formas de dosagem podem ser

subdivididos de acordo com a sua natureza física para o estado líquido, semi-sólido e sólido
22 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

formulações. As formulações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Cremes, unguentos e géis são normalmente
considerado como formulações semi-sólidas, ao passo que os comprimidos, cápsulas e produtos moldados tais como supositórios
e pessários são classificados como formulações sólidas. Estas formas de dosagem normalmente consistirá do componente activo
e outros ingredientes ( excipientes). Os excipientes podem ter um número de funções, tais como llers fi (grandes quantidades de
agentes proporcionando), lubrificantes, ligantes, conservantes e antioxidantes. Uma alteração da natureza dos excipientes pode
significativamente afectar a libertação do ingrediente activo a partir da forma de dosagem. Por exemplo, a fenitoína
anticonvulsivante foi encontrado para ser absorvida rapidamente quando a lactose é utilizada como um ller fi. Isto resultou em
pacientes que recebem doses tóxicas. Em contraste, quando o sulfato de cálcio foi usada como uma ller fi, a taxa de absorção foi
tão lento que o paciente não receba uma dose terapêutica.

HN

O
NHO

fenitoína

Alterações na preparação do princípio activo, tal como o uso de um solvente diferente para a puri fi cação, podem
afectar a biodisponibilidade de um fármaco (ver secção 11.5) e, consequentemente, a sua eficácia. Isto indica a importância
de ter procedimentos de controle de qualidade de tudo incluído para medicamentos, especialmente quando eles atingem a
fase de fabrico.
O desenho das formas de dosagem situa-se no campo técnico da farmacêutica, mas também deve ser considerado pelo
químico fármacos, quando o desenvolvimento de um fármaco a partir de um composto de chumbo. Não é por utilização tendo
uma droga maravilha se não pode ser embalada numa forma que torna biologicamente disponível, bem como aceitável para o
paciente. Além disso, a utilização de uma forma de dosagem incorrecta pode tornar o medicamento ineficaz e potencialmente
perigoso.
As drogas são geralmente administradas topicamente ou sistemicamente. As rotas são classificadas como sendo tanto parentérica
ou enteral ( Fig. 1.10). As vias parentéricas são aqueles que evitam o trato (tracto GI) gastrointestinal, o método mais comum
sendo a injecção intramuscular (IM). No entanto, outras vias parentais são injecção intravenosa (IV), injecção subcutânea (SC)
e sistemas de entrega transdérmica. sprays nasais e inaladores são também vias parenterais. A via de administração entérica é
onde a droga é absorvida a partir do canal alimentar (administrado por via oral, PO), rectal e rotas sublinguais. A via
seleccionada para a administração de um fármaco dependerá da estabilidade química da droga, tanto quando está do outro
lado de uma membrana ( absorção) e em trânsito para o local de ação ( distribuição). Também será influenciada pela idade e
capacidades físicas e mentais dos pacientes que usam essa droga. Por exemplo, as alterações metabólicas relacionadas com
a idade, muitas vezes resultam em pacientes idosos que necessitam de doses mais baixas da droga para alcançar o resultado
clínico desejado. Esquizofrénicos e pacientes com condições que necessitam de medicação constante estão particularmente
em risco de qualquer sobredosagem ou subdosagem. Nestes casos, uma injeção intramuscular de liberação lenta, que só
precisam ser dadas uma vez em cada 2-4
1.6 MÉTODOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: a fase FARMACÊUTICA 23

ENTERAL PARENTERAL
rota, por rota, por
exemplo. através de exemplo. intravenoso desejado biológica
administração oral injeção DEPÓSITOS
atividade
DE TECIDO
tracto
GI
corrente corrente ALVO
FÍGADO
sanguínea sanguínea
Absorção LOCAL

Membrana
membrana membrana
tracto GI tracto GI colateral indesejado
METBOLISM
efeito

EXCREÇÃO
material não
EXCREÇÃO
absorvido
através do trato
GI (fezes)

RIM PULMÕES
(urina) (gases expirados)

Figura 1.10 As principais vias de administração e a distribuição da droga no corpo. A distribuição de um fármaco é também fi modi ed por
metabolismo, o que pode ocorrer em qualquer ponto no sistema

semanas em vez de uma dose diária, pode ser a utilização mais eficaz do medicamento. Por conseguinte, numa fase
apropriada no início do seu desenvolvimento, a concepção de um fármaco deve também ter em conta a natureza dos
seus grupos-alvo. É um desperdício de tempo e recursos, se se verificar que uma droga que é bem sucedido no
laboratório não pode ser administrado de uma forma conveniente para o paciente.

Uma vez que o fármaco entra na corrente sanguínea é distribuído em torno do corpo e por isso uma parte do fármaco é
ou perdida por excreo, metabolismo de outros produtos ou está ligado a outros do que o seu local alvo locais biológicos.
Como resultado, a dose administrada é, inevitavelmente, maior do que aquele que seria necessário se todo o fármaco atingiu
o local apropriado de acção biológica. A dose de um medicamento administrado a um paciente, é a quantidade que é
necessária para alcançar e manter a concentração necessária para produzir uma resposta favorável no local de acção
biológica. uma dose demasiado elevada geralmente provoca efeitos colaterais inaceitáveis, enquanto demasiado baixa
resulta de uma dose em uma falha da terapia. Os limites entre qual o fármaco é um agente terapêutico eficaz é conhecido
como o seu janela terapêutica ( Fig. 1.11). A quantidade de um fármaco no plasma pode conter, juntamente com eliminação processos
(ver secção 11.4) que irreversivelmente remover o medicamento a partir do seu local de acção, resulta na concentração da
droga atingir uma chamada platô valor. uma dose demasiado elevada dará um plateau acima da janela terapêutica e efeitos
secundários tóxicos. Uma dose demasiado baixa irá resultar no planalto abaixo da janela terapêutica e tratamento ineficaz.

A dose de uma droga e como ele é administrado é chamado o regime de drogas. Drogas esquemas podem variar a partir de
uma única dose tomada para aliviar uma dor de cabeça, as doses diárias normais tomadas para contrariar os efeitos da epilepsia e
diabetes, para infusões intravenosas contínuas para
24 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

overdose
tóxica

janela

concentração de droga
terapêutica
no plasma terapêutico
falha

Tempo

A Figura 1.11 Uma simulação de uma janela terapêutica para um fármaco, administrada em doses fi xado em intervalos de tempo fixos ( ")

pacientes gravemente doentes. Os regimes são projetados para manter a concentração da droga dentro da janela
terapêutica no local de acção para o período de tempo que é necessário para o sucesso terapêutico.

A concepção de um regime de dosagem eficaz exige não só um conhecimento dos efeitos biológicos de uma droga, mas
também a sua farmacocinético propriedades, isto é, a sua taxa de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do corpo. É
possível para uma droga a ser ineficaz por causa da utilização de um regime de dosagem incorrecta. Quando quinacrina foi
introduzido como um substituto para a quinina na década de 1940 verificou-se ser ineficaz a níveis de dose baixa ou muito
tóxico para os níveis elevados de dosagem necessárias para combater a malária. Quinacrine só foi utilizado com sucesso
depois de suas propriedades farmacocinéticas foram estudados. Verificou-se ter uma velocidade de eliminação lenta e assim, a
fim de manter uma dose terapêutica segura que era necessário utilizar grandes doses iniciais, mas apenas as doses de
manuteno subsequentes pequenas para manter a concentração dentro da sua janela terapêutica. Este regime de dosagem
reduzida a toxicidade para um nível aceitável.

NH N

CH 3 O

N Cl

quinacrine

1.7 Introdução à acção da droga

Acredita-se que a acção de um fármaco para ser devido à interacção de droga que com enzimas, receptores e outras
moléculas encontradas no corpo. Quando uma ou mais moléculas de fármaco se ligam ao alvo endógeno e moléculas
exógenas, que causam uma mudança na ou inibir a actividade biológica destas moléculas. A eficácia de um fármaco na
concretização destas modificações geralmente depende da estabilidade do complexo droga-alvo, ao passo que o
sucesso médico da intervenção farmacológica normalmente depende de moléculas suficiente de droga ligam-se a su
moléculas alvo fi ciente de ter um efeito marcante sobre o curso do estado de doença.

O grau de actividade do fármaco está directamente relacionada com a concentração do fármaco no meio
aquoso em contacto com a molécula alvo. Os fatores que efetuam esse
1,7 INTRODUÇÃO À ACÇÃO DE DROGAS 25

concentração num sistema biológico podem ser classificados dentro do fase farmacocinética e a fase
farmacodinâmica da acção do fármaco. A fase farmacocinético refere-se ao estudo dos parâmetros que
controlam o percurso do fármaco a partir do seu ponto de administração até ao seu ponto de acção. A fase
farmacodinâmica diz respeito à natureza química da relação entre a droga e o seu alvo, por outras palavras, o
efeito da droga no corpo.

1.7.1 A fase farmacocinético (ADME)

A fase farmacocinético da acção do fármaco inclui o Absorção, distribuição, metabolismo e Excreção (ADME) do
fármaco. Muitos dos fatores que a ação da droga in fl uência se aplicam a todos os aspectos da fase de
farmacocinética. Solubilidade (ver Capítulo 2), por exemplo, é um factor importante na absorção, distribuição e
eliminação de uma droga. Além disso, a taxa de dissolução do fármaco (ver secção 11.5.1) controla a sua actividade
quando esse medicamento é administrado como um sólido ou suspensão por via enteral (ver secção 1.6)

Absorção

Absorção isusually definida como a passagem da droga a partir do seu local de administração para o sistema circulatório
geral, após a administração entérica. O uso do termo não se aplica a discussões administração parenteral. A via enteral
mais comum é, por administração oral. Drogas administradas desta maneira ter ab para fora 24 horas à passagem
através do tracto gastrointestinal (tracto GI). tempos de trânsito individuais para o estômago e intestino delgado são
cerca de 20 minutos e 6 horas, respectivamente. Os compostos podem ser absorvidos por todo o comprimento do trato
GI, mas algumas áreas irá atender uma droga melhor do que outros.

A absorção de drogas através de membranas e barreiras de tecido (ver Capítulo 7) pode ocorrer por uma série de
diferentes mecanismos (ver secção 7.3). No entanto, em geral, moléculas neutras são mais facilmente absorvidos através de
membranas do que as espécies carregadas. Por exemplo, ionização de aspirina administrada por via oral é suprimida no
estômago por ácidos produzidos pelas células parietais do estômago. Como um resultado, ele é absorvido nesta forma não
carregada através de revestimento do estômago para dentro da corrente sanguínea, em quantidades significativas.

COOH
-
COO

OCOCH 3 H2 O OCOCH 3
+
+ H

Aspirina

As principais propriedades estruturais de um fármaco que regem a sua boa absorção a partir do trato gastrointestinal são a
sua solubilidade aquosa (ver Capítulo 2) e o equilíbrio entre a sua polar (hidrófilo) e grupos não polares (hidrofóbicos) (ver secção
1.4.2). Se a solubilidade em água da droga é muito baixo que vai passar através do tracto gastrointestinal sem uma quantidade
significativa de ser absorvida. Drogas que são demasiado polar tenderá a ser absorvida por difusão paracelular, que só é
prontamente
26 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

disponível no intestino delgado e é geralmente mais lenta do que a difusão transcelular sofrido pelo menos
compostos polares e não-polares (ver secção 11.5.2). As drogas que são absorvidas por difusão transcelular são
geralmente absorvida ao longo de todo o comprimento do tracto GI. Se a droga é muito não polar (lipofílica) que
será absorvido e permanecem no interior lipídica das membranas das células que formam a membrana. A regra de
Lipinski ves fi (ver secção 1.4.1) é útil para avaliar se um composto é susceptível de ser absorvida a partir do tracto
GI. No entanto, esta regra tem suas limitações e os resultados de seu uso só deve ser usado como um guia e não
tomado como sendo absoluta.

O grau de absorção pode também estar relacionada com a área de superfície da região de tecido ao longo do qual a
absorção é de ocorrência e o momento em que o fármaco passa em contacto com esta região. Por exemplo, pode ser
demonstrado por cálculo, utilizando a equação de Henderson-Hasselbalch (ver secção 2.11) que a aspirina serão quase
totalmente ionizado no intestino delgado. Por conseguinte, a aspirina não deve ser prontamente absorvida nesta região do tracto
GI. No entanto, a área de superfície muito grande do intestino delgado (300 m 2) juntamente com o tempo gasto nesta região (
6
horas) resulta em aspirina a ser absorvido em quantidades significativas nesta regi do tracto GI. Exemplos de alguns de
outros factores que podem efectuar o grau de absorção de uma droga são:

o pH do meio a partir do qual ocorre a absorção (ver secção 2.11);

partição coeficiente da droga (ver secção 3.7.2);

forma de dosagem da droga (ver secção 1.6);

tamanho de partículas do fármaco (ver secção 11.5.1); e

para drogas administradas oralmente, em qualquer sólido ou forma de emulsão, a sua taxa de dissolução (ver secção
11.5.1), entre outros.

Deve notar-se que a forma do medicamento que é absorvido não é, necessariamente, a forma que é responsável pela sua
acção. Benzocaína, por exemplo, é absorvida como a sua molécula neutra, mas actua na sua forma carregada.

H2 N COOCH 2 CH 3 H3 N + COOCH 2 CH 3

forma inactiva transportados através das membranas forma ativa

benzocaína

Distribuição

A distribuição é o transporte do fármaco a partir do seu ponto inicial de administração ou absorção no seu sítio de
acção. A rota principal é através da circulação do sangue, embora alguns distribuição ocorre através do sistema
linfático. Uma vez que o fármaco é absorvido é rapidamente distribuída ao longo de todas as áreas do corpo atingidas
pelo sangue. Isto significa que o
1,7 INTRODUÇÃO À ACÇÃO DE DROGAS 27

Propriedades físicas de sangue química e terá um efeito considerável sobre a concentração da droga atingir
o seu local alvo.
As drogas são transportadas na corrente sanguínea, quer como uma solução de moléculas de droga ou ligado às proteínas do
soro, geralmente albuminas. A ligação de drogas para as proteínas do soro é geralmente reversível.

Droga Ð Droga complexo de proteína de soro

moléculas de fármaco ligadas a proteínas do soro não têm qualquer efeito farmacológico até que sejam libertados a partir dessas
proteínas. Por conseguinte, este equilíbrio pode ser um importante factorin controlo da actividade farmacológica de um fármaco (ver
secção 11.4.1). No entanto, é possível para uma droga para deslocar a partir de uma outra proteína que se forma um complexo mais
estável, isto é, tem uma forte nidade fi af para essa proteína. Este aspecto da proteína de ligação pode ser de uma importância
considerável na concepção de regimes terapêuticos que envolvem mais do que uma droga. Por exemplo, o deslocamento de
agentes antidiabéticos por aspirina pode provocar choque hipoglicémico e assim a aspirina não deve ser utilizado por pacientes que
tomam estes medicamentos. Proteína de ligação também permite que drogas com baixa solubilidade em água para atingir o seu
local alvo. As drogas proteicas complexo actua como um depósito, mantendo a droga na concentração su fi ciente no local alvo para
provocar uma resposta. No entanto, uma baixa concentração de proteína do plasma também pode afectar a distribuição de uma
droga em algumas doenças tais como a artrite reumatóide como o 'sistema de transporte reduzida' é incapaz de fornecer uma
concentração su fi ciente do fármaco ao seu local alvo. Proteína de ligação também podem aumentar a duração de acção, se o
complexo de fármaco-proteína é demasiado grande para ser excretada através dos rins por filtração glomerular fi.

factores principais que na distribuição de influência são a solubilidade e estabilidade de fármacos no ambiente biológico
do sangue. Moderadamente compostos solúveis em água podem ser depositadas nos vasos sanguíneos, que conduz a
restrições em fluxo sanguíneo. Esta deposição pode ser influenciado pelo efeito commonion (ver secção 2.4.1). estabilidade
do fármaco é de especial importância na medida em que as proteínas do soro podem actuar como enzimas que catalisam a
decomposição do fármaco. Decomposições como estas podem resultar em uma dose mais elevada do fármaco a ser
necessário, a fim de alcançar o efeito farmacológico desejado. Este aumento da dose aumenta o risco de efeitos
secundários tóxicos no paciente. No entanto, a forma activa de alguns medicamentos é produzido pela decomposição da
forma administrada do fármaco. Os fármacos que funcionam desta forma são conhecidos como pró-fármacos ( ver secção
12.9). A primeira a ser descoberto, em 1935, foi o prontosil bactericida. -se Prontosil não está ativa, mas é metabolizado no
local à sulfanilamida antibacteriana. A sua descoberta abriu o caminho para o devolvement de uma vasta gama de
sulfonamida antibacteriana drogas sulfa (). Estes foram os únicos antibióticos eficazes disponíveis até à introdução de
penicilina geral no final dos anos 1940.

NH 2 O O
NH 2 Metabolismo H 2 N
S
N S NH 2
H2 N N O
O

Prontosil sulfanilamida
28 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

O padrão de distribuição de uma droga através dos tecidos que formam os vasos sanguíneos dependerá em grande parte
da natureza do tecido (ver secção 7.2.9) e sobre a solubilidade lipídica do fármaco. Por exemplo, em geral, o pH dos tecidos ( pH
7,0) a formação de vasos sanguíneos é menos básica do que a do plasma ( pH 7,4). Os fármacos ácidos tais como a aspirina,
que ionizam em solução aquosa, existe em grande parte na forma dos seus aniões no plasma ligeiramente básica. Uma vez
que as moléculas não carregadas são transferidas mais prontamente do que os iões carregados estes aniões ácidos tendem a
permanecer no plasma e não se mover para fora do plasma para os tecidos circundantes dos vasos sanguíneos.
Consequentemente, os ácidos têm uma tendência para ficar no plasma, em vez de passar para o tecido circundante.
Inversamente, uma quantidade significativa de uma droga básica tende a existir como moléculas neutras no plasma. Como
resultado, as bases são mais propensos a passar para os tecidos circundantes do plasma. Além disso, uma vez que a base
tenha passado para dentro do tecido a forma carregada da base é provável que predominam e de modo que o fármaco tende a
permanecer no tecido. Isto significa que a base é eficazmente removido do plasma, o que perturba o equilíbrio no plasma para
favorecer a formação da base livre, o que resulta numa maior absorção da base para o tecido (Fig. 1.12). Como resultado, as
drogas básicas, ao contrário de fármacos ácidos, tendem a ser mais amplamente distribuído em tecidos.

No plasma (pH ~ 7,4, ligeiramente básico) tecido (pH ~ 7,0, neutro)

Transferidos como HA
drogas de ácido H + + A- HA Existe como HA
não carregado

Existe principalmente como Existe principalmente como no


Transferidos como
+
medicamentos básicos BH + H + + B: não carregado B: H +B : BH +

A Figura 1.12 As espécies envolvidas na transferência de fármacos ácidos e básicos do plasma para os tecidos circundantes

lipofilicidade de uma droga (ver secções 1.4.2 e 3.7.2) também irá influenciar a sua distribuição. Altamente fármacos
lipofílicos pode facilmente introduzir e acumulam-se em depósitos de gordura de seres humanos. Estes depósitos gordos, que
constituem até 15 por cento em peso do corpo de indivíduos normais e 50 por cento em pessoas obesas, pode actuar como
depósitos farmacologicamente inertes para medicamentos, que pudessem terminar a sua acção. Por exemplo, a concentração
do anestésico tiopental-ultra-curta acção cai rapidamente após a administração a um nível ineficaz porque acumula nos
depósitos de tecido adiposo do corpo. Ele é libertado lentamente a partir destes depósitos em concentrações que são
demasiado baixa para provocar uma resposta farmacológica.

CH 3 CH 2

H
CH 3 CH 2 CH 2 CH NÃO
tiopental
CH 3 - +
O N S Na

A distribuição de fármacos ao cérebro, implica ter que atravessar o barreira sangue-cérebro (BBB) ​( consulte a
secção 7.2.9). Esta barreira protege o cérebro de ambos e exógeno
1,7 INTRODUÇÃO À ACÇÃO DE DROGAS 29

CH 3 N 3
OCH
N CH 3 O N
N

Cl N
Cl N
Cl N
Ph O
Ph
F
diazepam Clobazopam

midazolam

S S
+
H

N Cl N Cl
+
CH 2 CH 2 CH 2 CH N( CH 2 CH 2 CH 2 NH CH
(
3) dois 3) dois

clorpromazina
+
NH 2 + NH 3
H

CH 3 CH 3

Anfetamina

A Figura 1.13 As estruturas de alguns dos fármacos que são capazes de atravessar a barreira sangue-cérebro

compostos endógenos. A extensão para a qual as drogas lipofilicas são capazes de atravessar essa barreira varia: drogas altamente
lipofilicos, tais como o diazepam, midazolam e clobazopam (Fig. 1.13), são rapidamente absorvidos, enquanto menos fármacos
lipofílicos são absorvidos mais lentamente. drogas polares são, quer incapazes de atravessar a BHE ou o fazem apenas numa
extensão muito limitada. Por exemplo, os cálculos utilizando a equação de Henderson-Hasselbalch (ver secção 2.11) mostram que,
pelo pH do sangue, 99,6 por cento de anfetamina e de 98,4 por cento de clorpromazina existir nas suas formas com carga (Fig.
1.13). No entanto, estas drogas polares são ainda su fi cientemente lípido solúvel para atravessar a BBB. Algumas drogas polares
podem atravessar por um mecanismo de transporte activo (ver secção

7.3.5). Outros compostos endógenos polares, tais como aminoácidos, açúcares, nucleósidos e pequenos iões (Na º , Li º, Ca 2 º
e K º) também são capazes de atravessar a BBB.

Metabolismo

metabolismo de drogas (ver Capítulo 12) é a biotransformação do fármaco em outros compostos ( metabolitos) que são
geralmente mais solúveis em água do que a sua droga mãe e são normalmente excretados na urina. Geralmente
envolve mais do que uma via e resulta na formação de uma sucessão de metabolitos (Fig. 1.14). Estes
biotransformações ocorrem principalmente no fígado, mas também pode ocorrer no sangue e outros órgãos, como o
cérebro, pulmões e rins. Os fármacos que são administrados por via oral geralmente passar através do fígado antes de
atingir o sistema circulatório geral. Consequentemente, algumas das drogas será metabolizada antes de atingir a
circulação sistêmica. Esta perda é geralmente referido como quer o fi efeito de primeira passagem ou metabolismo-pass
primeiros ( ver secção 11.4.1). Outras perdas metabólicas também será encontrado antes do fármaco atinge o seu local
alvo, o que significa que é
30 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

CH 3
CH 2 CH 3
NHCOCH 2 N
CH 2 CH 3
CH 3

A lidocaína

outros
Oxidação metabólitos
desalquilação Hidrólise

CH 3 CH 3
HO CH 3
CH 2 CH 3 H Hidrólise
NHCOCH 2 N NH 2
NHCOCH 2 N
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
CH 3 CH 3
CH 3
2,6-dimetilanilina
3-Hydroxylignocaine Monoethylglycylxylidide
oxidação

metabolitos
CH 3
desalquilação
Outros
HO NH 2

Oxidação
CH 3

CH 3
4-Hidroxi-2,6-dimetilanilina

NHCOCH 2 NH 2 oxidação
HO CH 3
H outros
CH 3
metabólitos
NHCOCH 2 N
Glycylxylidide CH 2 CH 3
CH 3 COOH

3-Hydroxymonoethyl
HO NH 2
- glycylxylidide

CH 3

outros ácido
metabólitos 2-amino-4-hidroxi-3methylbenzoic

A Figura 1.14 Um esboço das vias metabólicas conhecidas da lidocaína anestésico local

importante para administrar uma dose suficientemente grande para su fi ciente do fármaco para atingir o seu local alvo.

metabolismo de drogas podem produzir metabolitos que são farmacologicamente inertes, têm o mesmo ou diferente de acção
para o fármaco original ou são tóxicos (ver secção 12.2). As excepções são pró-fármacos (ver secções 1.8.4 e 12.9) em que o
metabolismo é responsável pela produção de um fármaco activo, por exemplo o não-esteróides anti-em inflamatória agente
sulindac é metabolizado para o sulfureto activo (Fig. 1,15). Além disso, os produtos do metabolismo de um fármaco pode ser usado
como pistas para o desenvolvimento de um novo medicamento.
1,7 INTRODUÇÃO À ACÇÃO DE DROGAS 31

F F
SOCH 3 SCH 3

Metabolismo

(redução)
HOOCCH 2 CH HOOCCH 2 CH

CH 3 CH 3

forma administrada inactiva da droga metabolito sulfureto activa da droga

sulindac

A Figura 1.15 Um esboço da via metabólica para a formação da forma activa de sulindac

Excreção

A excreção é o processo pelo qual as substâncias não desejadas são removidas do corpo. A principal via de excreo de
drogas e seus metabolitos é através do rim em solução na urina. No entanto, um número significativo de fármacos e os
seus produtos metabólicos também são excretados através do intestino nas fezes. Outras formas de excreção da
droga, tais como a expiração, a transpiração e a amamentar, não são geralmente significante excepto em
circunstâncias específicas. As mulheres grávidas e lactantes são recomendados para evitar tomar medicamentos por
causa da possibilidade de dano biológico para o feto e recém-nascido. Por exemplo, o uso de talidomida por mães
grávidas na década de 1960 resultou na formação de fetos malformados induzida por drogas ( teratogenesis). Estima-se
que o uso da talidomida levou ao nascimento de 10.000 crianças gravemente mal formados.

Nos rins drogas são excretados por qualquer glomerular de filtração ou secreção tubular.
No entanto, algumas das espécies perdidas por estes processos são reabsorvidos por um processo de reciclagem conhecido
como reabsorção tubular. No rim, os glomérulos agir como um fi ltro permitindo a passagem da água, pequenas moléculas e iões,
mas impedindo a passagem de grandes moléculas e células. Consequentemente, glomerular infiltração excrets pequenas
moléculas de droga não ligada, mas não os complexos maiores de droga-protea. A secreção tubular sobre o outro lado é um
processo de transferência activa (ver secção 7.3.5) e assim por ambas as moléculas de droga ligadas e não ligadas pode ser
excretado. No entanto, ambos estes sistemas de excreção têm uma capacidade limitada e não todo o fármaco pode ser eliminado.
Além disso, a doença renal pode aumentar ou diminuir consideravelmente a taxa de excreção do medicamento pelo rim.

reabsorção tubular é um processo normalmente empregue em compostos de retorno, tais como água, aminoácidos,
sais e de glucose, que são importantes para o bem-estar do corpo a partir da urina para o sistema circulatório, mas que
também irá retornar as moléculas da droga. O mecanismo de reabsorção é principalmente difusão passiva (ver secção
7.3.3), mas o transporte activo (ver secção 7.3.5) também está envolvido, especialmente para os iões de lítio e de
glicose. A reabsorção de compostos ácidas e básicas é dependente do pH da urina. Por exemplo, fazendo com que a
urina alcalina em casos de envenenamento por drogas ácidas, tais como a aspirina, fará com que estas drogas de modo
a formar sais iónicos, o que irá resultar numa fi cativamente signi inferior reabsorção tubular uma vez que a passagem da
forma carregada de uma droga através de um lípido membrana é mais difícil do que a passagem da forma não carregada
de droga que.
32 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

tais como anfetaminas, acidi fi cação de urina pode, por uma razão semelhante, reduzir a reabsorção.

Controlo de pH urinário também é necessário para drogas cuja concentração atinge um nível na urina que
resulta na cristalização (Cristalúria) no tracto urinário e nos rins com danos nos tecidos subsequente. Por
exemplo, recomenda-se que a urina é mantida a um pH alcalino e tem um mínimo de fl uxo de 190 ml h 1 quando
sulfonamidas são administrados.

A excreção ocorre também através dos intestinos e do intestino através apuramento biliar a partir do fígado. O fígado é
ligado ao intestino pelo canal biliar e alguns compostos são excretados por esta via. No entanto, muito grandes moléculas são
metabolizados para os compostos mais pequenos antes de ser excretado. No entanto, uma fracção de alguns dos fármacos
excretados são reabsorvidos através da ciclo entero-hepática. Esta reabsorção pode ser reduzido pelo uso de substâncias
adequadas na forma de dosagem, por exemplo, a colestiramina resina de permuta iónica é usada para reduzir os níveis de
colesterol, prevenindo a sua reabsorção.

otimização de chumbo e ADME

A droga deve chegar ao seu local de ação em suf quantidade fi ciente para ser eficaz. Uma das tarefas do químico
medicinal é levar um composto activo e modificar a estrutura para alcançar as propriedades ADME desejados. No
entanto, tendo propriedades ADME satisfatórios não é o único requisito para uma nova droga. A droga candidato
também deve ser:

potencialmente eficazes no tratamento de um paciente;

livre de patentes existentes;

produzido em quantidades su fi ciente;

capaz de ser dispensado numa forma de dosagem aceitável para o paciente;

não deve ser muito tóxico para uso;

não deve apresentar teratogenicidade ou mutagenicidade;

e desenvolvimento comercial deve ser rentável.

O não cumprimento desses aspectos adicionais de descoberta de medicamentos e design vai significar que os trabalhos sobre o

candidato é interrompido antes que o projeto prossegue últimos seus estágios preliminares.

1.7.2 A fase farmacodinâmica

Farmacodinâmica está preocupado com o resultado da interação de drogas e corpo em seu local de ação, ou
seja, o que a droga faz ao corpo. Sabe-se agora que uma droga é mais
1.8 CLASSIFICAÇÃO DE DROGAS 33

eficaz quando a sua forma e distribuição de electrões, isto é, a sua estrutura estereoeletrônica, é complementar
com a estrutura estereoeletrônica do local alvo.
O papel do químico medicinal é para conceber e sintetizar uma estrutura de drogas que tem o máximo de efeitos
benéficos com um mínimo de efeitos secundários tóxicos. Este projeto tem que levar em conta as características
estereoeletrônicas do site de destino e também fatores como a estabilidade da droga no local, a sua polaridade e suas
solubilidades relativas em meios aquosos e lípidos. A estereoquímica do fármaco é particularmente importante como
estereoiseros, muitas vezes têm efeitos biológicos diferentes que vão desde inactivo até altamente tóxica (ver secção 1.4.3
e a Tabela 1.1).

Drogas agem no seu local alvo por qualquer inibir ou estimular um processo biológico com, esperançosamente,
beneficios resultados ciais para o paciente. Para trazer estas mudanças a droga deve se ligam ao site de destino, isto é,
a sua potência dependerá da sua capacidade de se ligar a esse site. Esta ligação é ou reversível ou permanente. No
primeiro caso, a ligação é devido para ligações electrostáticas, tais como fracas forças de ligação de hidrogénio e de
van der Waals. A ligação tem a forma de um equilíbrio dinâmico com as moléculas da droga repetidamente se ligar a e
de ser libertado do seu local alvo (ver a secção 8.6). Consequentemente, neste caso, a duração de uma droga de ação
vai depender de quanto tempo ele permanece no local de destino. ligação permanente geralmente requer a formação de
ligações covalentes fortes entre a droga andits alvo. Nesse caso, a duração da acção dependerá da força da ligação. No
entanto, em ambos os casos, a estrutura do fármaco deve conter grupos funcionais adequados em posições que
correspondem às estruturas apropriadas no local alvo.

1.8 Classificação das drogas

As drogas são classi fi cado em formas diferentes, dependendo de onde e como as drogas estão a ser utilizados. Os
métodos de interesse para medicamentos químicos são a estrutura química e acção farmacológica, que inclui o local
de acção e do sistema alvo. No entanto, enfatizou-se que outros fi cações classi, como a natureza da doença, são
utilizados tanto em química medicinal e outros campos, dependendo do que o uso deve ser feito da informação. Em
todos os casos, é importante ter em mente que a maioria das drogas têm mais de um efeito sobre o corpo e assim que
uma droga pode ser listado em várias categorias diferentes dentro de um esquema de classi fi cação.

1.8.1 estrutura química

As drogas são agrupadas de acordo com a estrutura do seu esqueleto de carbono ou químicos classi fi cações, por
exemplo, esteróides, penicilinas e peptídeos. Infelizmente em química medicinal este fi classi catião tem a desvantagem
de que os membros do mesmo grupo apresentam, muitas vezes diferentes tipos de actividade farmacêutica. Esteróides,
por exemplo, têm actividades muito diferentes: testosterona é uma hormona sexual, a espironolactona é um diurético e
ácido fusidico é um agente antibacteriano (Fig 1.16.).
34 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

COOH
H O HH
HO
O OAc
OH
H H
H
H
H H H HH
H (CH 3) dois C = CHCH 2 CH 2

O O Saco HO H

testosterona espirolactona Ácido fusídico

A Figura 1.16 Exemplos de diversidade de acção de compostos pertencentes à mesma classe (Ac acetilo;)

Classi fi cação por meio de estrutura química é útil para medicamentos químicos que estão preocupados com a
síntese e estrutura-actividade relações.

1.8.2 acção farmacológica

Esta classi fi cação listas de medicamentos de acordo com a natureza do seu comportamento farmacodinâmica, por
exemplo, diuréticos, hipnóticos, estimulantes respiratórios e vasodilatadores. Este classi fi cação é particularmente útil
para os médicos procuram um tratamento alternativo de drogas para um paciente.

1.8.3 Physiological classi fi cação

A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um fi cação classificadas com base no sistema do corpo em que a droga
age. Esta classi fi cação especí fi es dezessete locais de ação da droga. No entanto, um método mais prático, mas sistema
menos detalhada frequentemente usado pelos químicos medicinais baseia-se em quatro classi fi cações, a saber:

1. Agentes que actuam sobre o sistema nervoso central (SNC). O sistema nervoso central consiste
do cérebro e da medula espinhal. As drogas que actuam sobre o SNC são o psicotrópica drogas que efeito humor ea neurológico
medicamentos necessários para distúrbios do sistema nervoso fisiológicas, tais como a epilepsia e dor.

2. agentes farmacodinâmicas. Estes são drogas que atuam sobre o corpo, interferindo com o
as funções corporais normais. Eles incluem drogas, tais como vasodilatadores, estimulantes respiratórios e agentes

anti-alérgicos.

3. Os agentes quimioterapêuticos. Originalmente estes eram medicamentos tais como antibióticos e fungicidas

que destruídos os microrganismos que eram a causa de uma doença num hospedeiro involuntário. No entanto, o
classi fi cação também já se sinónimo com os fármacos utilizados para controlar o cancro.
1.9 PERGUNTAS 35

4. agentes diversos. Esta classe contém medicamentos que não fi t para os outros três
categorias, por exemplo hormônios e drogas que agem em funções endócrinas.

1.8.4 Os pró-fármacos

Os pró-fármacos são compostos que são farmacologicamente inertes mas convertido por enzima ou de acção química na
forma activa da droga no ou perto do seu local alvo. Por exemplo, levodopa, utilizada para tratar a síndroma de Parkinson, é
o pró-fármaco para o neurotransmissor dopamina. A dopamina é demasiado polar para atravessar a barreira sangue-cérebro,
mas não é um sistema de transporte para os aminoácidos, tais como levodopa. Uma vez que o pró-fármaco entra no cérebro
que é descarboxilado para a dopamina droga activa (Fig. 1,17).

COOH H COOH H
HO HO HO NH 2

NH 2 NH 2
HO HO HO

levodopa dopamina

Barreira hematoencefalica

A Figura 1.17 Uma representação esquemática da formação de dopamina a partir de levodopa

1.9 Perguntas

1 Prever, dando uma razão para a previsão, o provavelmente efeito geral do referido estrutural
mudança em ambos os no local estabilidade ou a acção farmacológica do fármaco indicado.

(A) A introdução de orto grupos etilo em dimetilaminoetil 4-aminobenzoato de metilo.

(B) A substituição do grupo amino na estimulante anfetamina CNS


(PhCH 2 CH (NH 2) CH 3) por um grupo trimetilamónio.

(C) A substituição do grupo éster no anestésico acetato de 4-aminobenzoato de locais


(Benzocaína).

2 Indicar os fatores gerais que precisam ser considerados ao projetar uma droga.

3 Explicam o significado de termos: (a) composto de chumbo, (b) forma de dosagem, (c) administração entérica
de drogas, pró-fármaco (d) regime de droga, (e), (f) farmacóforo e (g) excipiente.

4 De definir o significado da fase termos da farmacocinética e farmacodinâmica na fase


contexto da acção do fármaco. Liste os principais fatores gerais que afetam essas fases.
36 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery

5 A anfetamina droga (PhCH 2 CH (NH 2) CH 3) liga-se à albumina de proteína na corrente sanguínea.


Prever como uma redução no pH seria esperado para influenciar essa ligação? A albumina é carregado negativamente a pH
7,4 e electricamente neutra a um pH de 5,0.

6 Discutem os efeitos gerais que os estereoisómeros podem ter sobre a actividade de uma droga. Desenhe o R
e S isómeros do anestésico cetamina. Indicar quais das estruturas você desenhou é o principal responsável pela sua
atividade anestésica.

7 Sugerem estratégias para melhorar a estabilidade do composto A no tracto gastrointestinal. o que


pode ser o efeito geral destas estratégias sobre a acção farmacêutica do composto A?

HO
O
(UMA)

HO O

8 Explicam o significado do termo receptor.

9 Quais são as regras Lipinski? Use as regras Lipinski para determinar qual das seguintes
são compostos provável de ser biodisponível por via oral. Dar uma razão para sua decisão. ( Nota: o registro P
Os valores são imaginários, mas deve ser tomado como real por apenas esta pergunta!)

(uma) (B) (C)

OH OH
NH 2 NH 2
OH
OH O O
COOH NN
HO

NH N HOOC HOOC

Registro P = 5.2
N CH 3 CH 3

N
H 2 NN H 2 NN

Registro P = 2.6 Registro P = 5,7

10 Listar os requisitos desejáveis ​para uma vantagem.


2
estrutura de droga e a solubilidade

2.1 Introdução

A estrutura química e solubilidade de uma droga tem uma signi fi cativo na influência sobre a sua actividade (ver secções
1.4.2 e 1.4.3). Este capítulo discute os aspectos destas propriedades dos compostos no âmbito da descoberta de drogas
e de criação.

2.2 Estrutura

As drogas actuam por ligação aos seus domínios de destino. Esta ligação só é possível se as suas estruturas
estereoeletrônicas são complementares às dos seus domínios alvo. Os compostos são acreditados para se ligar ao seu
local alvo, quer por ligações electrostáticas fracas, tais como ligações de hidrogénio e das forças de van der Waals ou
ligações covalentes fortes. Acredita-se que a acção dos compostos que usam ligação fraca para se ligar ao seu domínio
alvo para ser devido a estas ligações ser repetidamente quebrado e reformado (ver secção 8.6.1). Acção que é devido à
formação de ligação covalente forte acredita-se ser baseado no composto de reacção com um composto chave na via
biológica do estado de doença, para formar um composto estável que é inactivo no que via biológica. Por exemplo, muitos
fármacos anticancerígenos actuar através da formação de ligações covalentes fortes com ADN (ver secção 10.13.4).
Contudo, independentemente do tipo de ligação formada ao alvo, as ligações só podem ser formadas se o composto pode
aproximar suficientemente perto para o seu alvo. Por conseguinte, um potencial candidato a fármaco deve ter uma estrutura
química e uma forma que são compatíveis com as do seu domínio alvo.

A forma geral da estrutura de uma molécula é uma consideração importante na concepção de um análogo. Algumas
características estruturais impor um considerável grau de rigidez em uma estrutura, enquanto outros fazem a estrutura mais
flexível. Outras estruturas de dar origem a estereoisómeros, os quais podem apresentar diferentes potências, tipos de
actividade e de efeitos secundários indesejados (ver Tabela 1.1). Isto significa que é necessário avaliar farmacologicamente
indivíduo

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
38 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

estereoisómeros e racematos. Por conseguinte, a estereoquímica de compostos devem ser tidas em conta quando se
selecciona-las para uso como condutores e análogos. A modelagem molecular (ver Capítulo 4) é frequentemente utilizado para
avaliar a fi t e características de ligação de uma ligação ao seu alvo antes de começar um programa de desenvolvimento de
drogas. Ele também pode ser usado em diferentes etapas do desenvolvimento para avaliar a forma como os análogos da droga
são ligação ao local alvo. No entanto, a medida em que se pode explorar esta técnica vai depender de nosso conhecimento da
estrutura e bioquímica do sistema biológico alvo.

2,3 Stereochemistry e concepção de medicamentos

Está agora bem estabelecido que a forma de uma molécula é normalmente um dos factores mais importantes que afectam
a actividade da droga. Consequentemente, a forma geral da estrutura de uma molécula é uma consideração importante na
concepção de um análogo. Algumas características estruturais impor um considerável grau de rigidez em uma estrutura,
enquanto outros fazem a estrutura mais flexível. Outras estruturas de dar origem a estereoisómeros que podem exibir
potências diferentes, tipos de actividade e de efeitos secundários indesejados (ver secção 1.7.2 e a Tabela 1.1). Além
disso, foi demonstrado que é possível que alguns enantiómeros a racemizar sob condições fisiológicas. Por exemplo, a
talidomida desenvolvido na década de 1950 como um comprimido para dormir foi originalmente comercializado como seu
racemato. Esta droga foi encontrada após o uso para ser teratogénico, causando anomalias fetais. S- enantiómero que tinha
as propriedades teratogénicos enquanto o R- enantiómero era um sedativo com propriedades não teratogénicos. No
entanto, constatou-se também usando coelhos que ambos os enantiómeros racemizar sob condições fisiológicas. A
talidomida é agora utilizado no tratamento de mieloma múltiplo.

NH O
Sob condições fisiológicas

O racemato O NH
O NH
OONH OO

S- Talidomida (sedativo) R- Talidomida (teratogénica)

Este e outros similares são exemplos tornar necessária a avaliar farmacologicamente ambos os enantiómeros e
racematos de um candidato de droga individuais. Por conseguinte, a estereoquímica de compostos devem ser tidas em
conta quando se selecciona-las para uso como condutores e análogos. No entanto, a medida em que se pode explorar
essas características estruturais dependerá de nosso conhecimento da estrutura e bioquímica do sistema biológico
alvo.

2.3.1 grupos Estruturalmente rígidas

Os grupos que são estruturalmente rígido são grupos insaturados de todos os tipos e sistemas de anel saturados (Fig.
2.1). O primeiro inclui ésteres e amidas, assim como sistemas conjugados alifáticos e sistemas de anel aromáticos e
heteroaromáticos. A ligação destas estruturas rígidas
2.3 estereoquímica E DESIGN DE DROGAS 39

CH 3

HH CHH
CH + CH 3
N CH 3
C N C CH 3 OOC
CH 3
C HH
H
1-etoxicarbonil-2trimethylaminocyclopropane
(acetilcolina imitador)
A selegilina (inibidor da MAO)

OO CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
C
+
CH 3
N CH 3
CH 3 OOC
CH 3
HH

NH 2 acetilcolina

Procaína (anestésico local)

Figura 2.1 Exemplos de grupos estruturais que impõem uma forma rígida sobre as secções de uma molécula. As áreas sombreadas representam as
secções rígidas da molécula

para um local alvo podem dar informação sobre a forma do referido local, bem como a natureza da interacção entre o local e o
ligando. As estruturas rígidas também pode ser utilizado para determinar a conformação assumida por um ligando quando ele se
liga ao seu local alvo (ver secção 2.3.2). Além disso, o facto de que a estrutura é rígida significa que podem ser substituídos por
estruturas rígidas alternativas de um tamanho e forma semelhante para formar análogos que podem ter características de ligação
diferentes e, possivelmente, como um resultado, uma actividade ou potência diferente.

2.3.2 Conformação

Os primeiros trabalhos nos anos 1950 e início dos anos 1960 por Schueler e Archer sugerido que a flexibilidade das
estruturas de ambos os ligandos e os receptores representavam o mesmo ligando de ser capaz de ligar-se a diferentes
subtipos de um receptor (ver secção 8.3). Archer também concluir-se que apareceu um ligando para assumir
conformações diferentes quando se ligado aos diferentes subtipos de um receptor. Por exemplo, a acetilcolina exibe
actividade tanto muscarico e nicotico. Arqueiro et al. sugeriu que a atividade muscarínica foi devido à anti ou
conformação escalonada enquanto a actividade nicotínico foi devido ao syn ou forma eclipsada (Fig.2.2). Estes
trabalhadores com base esta sugestão em sua observação de que o anti

conformação de 2-tropanil etanoato metiodeto liga-se preferencialmente a receptores muscarínicos, enquanto o syn conformação
se liga preferencialmente aos receptores nicotínicos. As estruturas de ambos os compostos contêm um resíduo de
colina acetil bloqueado na conformação apropriada pela estrutura em anel. Este e investigações subsequentes
levaram à conclusão de que o desenvolvimento de análogos com conformações restritas ou rígidas poderia resultar na
ligao selectiva de medicamentos a locais alvo, o que poderia resultar em drogas muito activos com efeitos colaterais
indesejáveis ​reduzidos.
40 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

+ +
N CH
EU3 -
CH 3 N CHEU3 -
CH 3 OCOCH 3

OCOCH 3

2 β- Tropanilo ethanoate metiodido 2 α- Tropanilo ethanoate metiodido

CH 3 CH 3

CH 3 +
CH 3 +
N OCOCH 3 N
CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2

OCOCH 3
syn- acetilcolina anti - acetilcolina

Figura 2.2 o syn e anti confórmeros de acetilcolina e 2-tropanil etanoato metiodeto

Os principais métodos de introdução de restrições conf ormacionais são usando substituintes volumosos, estruturas
insaturadas ou sistemas de anéis pequenos. Os sistemas de anel pequenas são geralmente a escolha mais popular (Fig. 2.3).
Inall casos as estruturas usedmust ser chosenwithcarebecause therewill ser sempre a possibilidade de impedimento estérico irá
impedir a ligação do análogo ao alvo. Uma outra limitação é knowingwhich ligação para restringir. Mesmo em simplemolecules
numerosos eclipsado, staggeredand acanhado conformações são possíveis (Fig.2.4). No entanto, se a informação su fi ciente é a
modelagem molecular disponível (ver Capítulo 4) pode ser usado para superar esses desafios.

NH
HO * * NH 2

restrição conformacional HO
pela utilização de um
NNH dopamina
NH 2 anel de
* (uma)
restrição conformacional
pela utilização de um

O impedimento anel de
NNH
estérico entre os
átomos de H provoca HO NH 2
histamina H NH 2 conformacional
HH
H C restrição HO
H
(C)
(B) NNH

Figura 2.3 Exemplos da utilização de restrições conformacionais para produzir análogos de histamina e dopamina. Bonds marcados com * podem
apresentar livre rotação e formam inúmeras conformistas. ( a) restrição conformacional do * bondmarked em histamina através da utilização de uma
estrutura de anel. ( b) restrição conformacional da ligação com a marca * em histamina pelo uso de impedimento estérico. ( c) restrição
conformacional dos títulos marcados com * em dopamina pela utilização de uma estrutura de anel

Os dados biológicos obtidos utilizando análogos de conformação restrita pode ser de uso na determinação
da conformação mais bioactiva do ligando. Se o análogo exibe o mesmo ou um maior grau de actividade que o
composto de chumbo pode concluir-se que o
2.3 estereoquímica E DESIGN DE DROGAS 41

+
N (CH 3) 3 N
H H
HH
2
1
CH C
C
CH 3 CO OC +
CH 3 CO O HH
N (CH 3) 3
HH
H H H HH O
HH NÃO

CH 3 CO HH O CH 3 CO O H+
HH N (CH 3) 3
C C C C
HHO
+
HNH H HN
N (CH 3) 3 HH H
HOH

Figura 2.4 Exemplos de algumas das principais conformações da ligação C1-C2 de acetilcolina. Outras conformaes ocorrer sobre as
ligações simples C-N e C-S

analógico tem a conformação correcta para a ligação a esse site. No entanto, se as exposições analógicos nenhuma
actividade o resultado pode ser devido ou a impedimento estereoquímico entre o grupo de restrição e o alvo ou o
análogo possuindo uma conformação incorrecta. Neste caso modelagem molecular pode ser de alguma ajuda para
determinar se uma conformação que encaixa no local alvo pretendido (ver secções 4.5 e 4.9).

Também foi observado que um certo grau de flexibilidade em um fármaco melhora frequentemente a acção do referido

medicamento. Isto é lógico quando se lembra que uma droga tem de se ligar ao seu alvo para iniciar a sua acção. Consequentemente,

uma droga conformacionalmente constrangidos pode não interagem fortemente com o seu site de destino devido a uma fi pobre t para

esse site. Uma estrutura mais flexível pode ser capaz de ajustar a dar uma melhor fi t ao seu local alvo. Além disso, uma droga flexível

pode ser capaz de chegar ao local-alvo mais facilmente do que uma droga mais sulcadas.

2.3.3 Con fi guração

Con fi centros gurational impor uma forma rígida em seções da molécula em que ocorrem. Contudo, a sua presença dá
origem a isomerismo óptico e geométrico. Uma vez que estes estereoisômeros têm diferentes formas e propriedades
muitas vezes eles vão se comportar de maneira diferente em sistemas biológicos. estereoisómeros biologicamente
activos, por exemplo, muitas vezes exibem diferenças nas suas potências e / ou actividades (ver Tabela 1.1). Estas
variações farmacológicas são particularmente provável quando um centro de estereoquímica está localizado numa
posição crítica na estrutura da molécula. A consequência destas diferenças é que é necessário para fazer e testar
separadamente os estereoisómeros individuais e o racemato de um fármaco. Uma exceção maio ser feitas quando um
estereoisómero de um potencial candidato a fármaco é extraído de uma fonte natural (ver Capítulo 6).

A estereoquímica de um fármaco terá uma influência sobre as propriedades farmacodinâmicas e


farmacocinéticas de um composto no. Nos estereoisómeros fase farmacodinâmicos e, onde aplicel, os seus
racematos, geralmente exibem as seguintes propriedades gerais:

actividades e potências quase idênticos;


42 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

? atividades quase idênticos, mas significativamente diferentes potências;

actividades completamente diferentes (em um caso extremo um isómero pode ser inactivo);

o comportamento dos enantiómeros individuais será diferente ao do racemato.

Em todas estas situações pode também ser observadas diferenças importantes nos efeitos colaterais dos estereoisómeros e
racematos.
Estas variações significa que os compostos promissores que possuem um centro quiral tem de ter os seus enantiómeros puros
individuais e quaisquer racematos relevantes testados para efeitos de actividade e secundários. Consequentemente, os químicos
medicinais geralmente tentar evitar sintetizar análogos que contêm centros quirais, devido à dificuldade de obtenção de
enantiómeros puros e o aumento do custo do seu desenvolvimento e testes. No entanto, pode não ser possível ou necessário para
testar todos os enantiómeros de um composto quando ele é isolado a partir de uma fonte natural (ver Capítulo 6).

A in fl uência de con fi guração no ADME

Absorção A natureza estereosselectiva de alguns dos processos que ocorrem em ADME pode resultar em estereoisómeros
que apresentam diferentes propriedades farmacocinéticas. Na absorção as taxas de absorção dos enantiómeros puros
individuais de medicamentos que são absorvidos por transporte activo (ver secção 7.3.5) pode ser diferente. Por exemplo, (
) norgestrel é absorvida pelo
duas vezes a taxa de ( º) norgestrel através de membranas bucal e vaginal enquanto que a L-dopa é absorvida mais rapidamente do
que o seu enantiómero D-dopa. No entanto, a absorção de enantiómeros por difusão passiva (ver secção 7.3.3) não é normalmente
estereosselectiva assim as taxas de absorção de enantiómeros são geralmente idênticas. Além disso, os racematos podem ser
absorvidas a uma taxa diferente para os seus enantiómeros individuais puros.

CH 3 CH 3
OH

CH CH
CH CH OH

O O

(-) Norgestrel (+) Norgestrel

COOH

H NH 2 COOH H 2HN

CH 2 CH 2

OH OH

OH OH

- D Dopa eu - Dopa
2.3 estereoquímica E DESIGN DE DROGAS 43

OH CH 2 COCH 3 OHCH 2 COCH 3

ph H
H ph
O O OO

S- ( -) - varfarina R - (+) - varfarina

via principal via menor

OH CH 2 COCH 3
OH OH
HO
ph C
C
H OHCH 2 OHCH 2 H

OO H CH 3 CH 3
H H
ph ph
S- 6-Hydroxywarfarin
OO OO

R, S - (+) - derivado de álcool R, R - (+) - derivado de álcool

Figura 2.5 As diferentes rotas utilizadas no metabolismo da varfarina

Distribuição Estereoseletividade parece ter pouca in fl uência sobre o transporte de estereoisômeros através do sistema
circulatório. No entanto, foi demonstrado que alguns enantiómeros ligam-se preferencialmente a uma proteína de plasma fi c
específica. Nos seres humanos, por exemplo, R- propanolol liga-se preferencialmente a albumina humana, enquanto o S isômero
prefere uma- glicoproteína ácida. Em contraste, estereo-selectividade pode, dependendo do mecanismo de transferência, em
influenciar o movimento de drogas através das membranas que separam um compartimento do corpo a partir de outro.

Metabolismo Muitos processos metabólicos são estereosseletiva. Por conseguinte, estereoisómeros que são metabolizados
por estes processos podem exibir diferentes padrões de comportamento. Por exemplo, theymight, como os enantiómeros de
varfarina, ser metabolizado por vias diferentes para formar diferentes metabolitos (Fig.2.5). Alternativamente, a sua na Vivo estabilidades
pode ser diferente. Por exemplo, o tempo de semi-vida de S- indacrinona é 2-5 horas, mas o valor para o R

isómero é de 10-12 horas. Estas e outras diferenças entre estereoisómeros acredita-se ser muitas vezes devido ao
stereospeci fi c natureza das acções das enzimas envolvidas em processos metabólicos.

HOOCCH 2 O HOOCCH 2 O
ph ph

CH 3 Cl CH 3
Cl
O O
Cl Cl

S- indacrinona R- indacrinona
44 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

Excreção A estereo-selectividade modesta foi reportado na excreção renal de algumas drogas, tais como a
cloroquina, pindolol e terbutalina.

Cl N HO OH

OCH 2 CHCH 2 NHCH (CH 3) 2NH CHCH 2 NHCCH


(
NHCH
CH( 2) 3 CN ( 2 H 5) 2 3) 3
HO
OH
CH 3

A cloroquina (antimalárica) Pindolol (anti-hipertensivo, anti-angina Terbuline (antifúngico)


e anti-arrítmico)

2.4 Solubilidade

A solubilidade de uma droga, tanto em água e lípidos é um factor importante para a sua eficácia como agente terapêutico
e no desenho da sua forma de dosagem, por exemplo, a absorção de drogas a partir do tracto GI para o sistema
circulatório, por difusão passiva (ver secção 7.3) depende deles ser solúvel em água. Além disso, a passagem das
drogas através de outras membranas também vai depender delas tendo o equilíbrio correcto de água e de lípidos
solubilidades (ver secções 1.4.2 e 1.7.1). A distribuição da droga através do sistema circulatório, e daí a sua acção,
também dependerá em certa medida do facto de ter uma solubilidade em água razoável. Além disso, para ser eficaz, a
maioria dos medicamentos têm de ser administrados em formas de dosagem que são solúveis em água.

solubilidade do Adrug depende onboth a estrutura química do composto (ver a secção 2.8) e a natureza do solvente
(ver secção 2.6). Sempre que um composto pode existir em diferentes formas polimórficas sua solubilidade também vai
depender da sua forma polimórfica.
Vários métodos de prever a solubilidade de um composto num solvente têm sido propostos mas nenhum destes
métodos é precisa e suficientemente abrangente para uso geral. Por conseguinte, a solubilidade de um fármaco é sempre
determinado pela experiência. Uma vez que a maioria das drogas são administradas à temperatura ambiente (25 C) e a
temperatura do corpo é 37 ° C a solubilidade de drogas é geralmente medida e registada a estas temperaturas. Contudo,
a correlação entre as actividades de uma série de drogas com estruturas similares e as suas solubilidades em água é
usualmente pobre. Isso indica que há outros fatores que desempenham papéis importantes no controle da atividade de
drogas.

2.4.1 solubilidade e a natureza física do soluto

A solubilidade de sólidos em todos os solventes é dependente da temperatura, geralmente aumentando com o aumento
da temperatura. No entanto, existem algumas exceções. Em química medicinal as solubilidades à temperatura ambiente
(por drogas administradas em solução) e o corpo
2,4 SOLUBILIDADE 45

As temperaturas são de importância primária. A solubilidade de substâncias pouco solúveis em água que ionizam pode ser gravado

nas unidades de solubilidade normais (centímetros 3 por 100 centímetros 3 [% v / v], gramas por 100 gramas de solvente [% w / w], g 3 por

100 centímetros 3 [% w / v], molaridade e molalidade). Ele também pode ser gravado em termos de sua chamada produto de solubilidade

(K sp). de solubilidade do produto é a constante de equilíbrio para um sistema heterogénea a uma temperatura constante, que consiste

em uma solução saturada de um sal fracamente solúvel C X UMA y em contacto com o sal sólido não dissolvido. Ele é definido como:

K sp ¼ ½ C º X ½ UMA y ð 2: 1 º

K sp é uma medida do limite de solubilidade do sal, maior o seu valor o mais solúvel do sal.

A solubilidade de um soluto que ioniza em solução será deprimido pela presença de um ião a partir de uma fonte
diferente. Por exemplo, a presença de A iões a partir de um composto BA iónico que produz A iões em solução irá deprimir a
ionização de uma AC composto iónico e, por conseguinte, a sua solubilidade. Este fenómeno é conhecido como o Efeito do
ião comum. Por exemplo, os iões hidrogénio produzidos no estômago irá reduzir a ionização de todos os fármacos ácidos
moderadamente solúveis em água, no estômago, o que pode melhorar a sua absorção na corrente sanguínea através da
parede do estômago através do aumento da concentração de moléculas de droga ionizadas em solução (ver secção 1.7.1).
moléculas não carregadas são normalmente transportados mais facilmente através das membranas biológicas do que as
moléculas carregadas (ver secção 7.3.3). No entanto, deve ser percebido que o grau de ionização não é o único factor que
pode afectar a absorção de uma droga.

A solubilidade de líquidos em solventes geralmente aumenta com a temperatura. No entanto, a situação é


complicada pelo facto de que alguns sistemas de soluto-solvente podem existir como duas ou mais fases imiscíveis em
certas combinações de temperatura e composição.
A solubilidade de um gás num líquido depende da temperatura e da pressão do gás, a sua estrutura (ver a secção
2.8) e a natureza do solvente (ver secção 2.9). À medida que a temperatura aumenta a solubilidade de quase todos
os gases diminui. Por exemplo, água isenta de ar e dióxido de carbono pode ser preparado por ebulição a água para
remover destes gases. À temperatura constante a solubilidade ( C g) de um gás que não reage com o líquido é
directamente proporcional à sua pressão parcial ( P g). Esta relação é expressa matematicamente pela Lei de Henry:

Cg¼ Kg Pg ð 2: 2 º

Onde K g é uma constante, a temperatura constante. O valor de K g é uma propriedade característica do gás.

Lei de Henry aplica-se separadamente para cada um dos componentes de uma mistura de gases e não a mistura como
um todo. Ele é obedecida por muitos gases em uma ampla faixa de pressões. No entanto, gases que reagem com o
líquido geralmente mostram largas desvios da lei de Henry. Por exemplo, a uma temperatura constante de gases
moderadamente solúveis, tais como o hidrogénio, azoto e oxigénio dissolvem-se em água de acordo com a Lei de Henry,
mas gases muito solúveis, tais como o amoníaco e cloreto de hidrogénio que reagem com a água não obedecem
46 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

A lei de Henry. gases moderadamente solúveis que reagem com um pouco de água mostrar pequenos desvios da lei de Henry.

Uma consequência da Lei de Henry é que a concentração de um gás dissolvido em um fluido biológico é muitas vezes
expressa em termos da sua pressão parcial como contra as unidades à base de massa mais convencionais (ver secção 2.4).
Por exemplo, em pessoas saudáveis, a pressão parcial de oxigénio ( p O 2) no sangue arterial é de cerca de 100 mmHg, enquanto
no sangue venoso é aproximadamente 40 mmHg.

O aumento da solubilidade de um gás com o aumento da pressão é a base da medicina hiperbárica. Em algumas
situações, as células do corpo não consegue obter o oxigénio su fi ciente, mesmo quando o paciente respira em oxigénio
puro. Por exemplo, no envenenamento por monóxido de carbono a monóxido de carbono liga-se à hemoglobina, o que
impede que tomar-se o oxigénio nos pulmões. Como resultado, os tecidos são privadas de oxigénio e o doente pode morrer.
Para aliviar esta condição de oxigénio puro é administrado sob pressão para o paciente. O aumento da pressão resulta em
oxigénio directamente dissolvendo-se no plasma, o que mantém os tecidos su fi cientemente fornecido para a recuperação
de ocorrer. No entanto, oxigénio puro também é altamente tóxico e só deve ser administrado em condições estritamente
controladas.

2,5 Soluções

Uma solução consiste em partículas, moléculas ou iões, geralmente da ordem de 0,1-1 nm de tamanho, disperso num solvente.
O pequeno tamanho do soluto significa que não podem ser detectados a olho nu e pelo que as soluções têm uma aparência
uniforme. Como uma partícula se move através do soluto do solvente é geralmente rodeada por uma região de moléculas de
solvente, que se movem com o mesmo através da solução. Este fenômeno é chamado solvatação ou, se se trata de moléculas de
água,
hidratação. A natureza desta interacção entre as partículas de soluto e as moléculas de solvente solvatadas não é totalmente
compreendido. No entanto, acredita-se que as moléculas solvatadas são ligados ao soluto por uma variedade de forças de
atracção fracas, tais como ligações de hidrogénio, forças de van der Waals e interacções dipolo-dipolo (Fig. 2,6). As
moléculas de solvente solvatadas são acreditados para estabilizar a solução, evitando que as partículas de soluto de
coagulação em partículas suficientemente grandes para serem precipitados. Segue-se que quanto mais forte a solvatação, o
mais estável a solução e a melhor a solubilidade do soluto.

Chave: -
+ - +
-
Soluto - - +
+
- +

+
-
+ -
Solvente . - +
+
-
+
- +
- + +
+ -
- -

+
- + - +
-
+ -
+
+
- +
-

Figura 2.6 Uma representação dos atracções electrostáticas dipolo-dipolo entre as moléculas dos mesmos tipos anddifferent. atracções
dipolo-dipolo ocorrer onde thepositive extremidades andnegative de thedipoles estão em estreita proximidade
2.6 A IMPORTÂNCIA DA SOLUBILIDADE EM ÁGUA 47

Solutos são geralmente classificados como um ou outro polar ou não-polar. solutos polares ter dipolos permanentes e por isso
existem fortes forças de atracção electrostáticas entre as partículas e as moléculas de água polares. Como resultado, os
compostos polares, onde eles são capazes, formar soluções aquosas estáveis. Por outro lado, solutos n polares não têm
qualquer dipolo ou uma que é consideravelmente menor do que os encontrados em solutos polares. As forças de atracção
entre as moléculas não polares e a água são susceptíveis de ser moléculas fracos e por isso não polares são geralmente
menos solúveis em água do que os compostos polares. No entanto, os compostos não-polares são normalmente mais solúvel
em solventes não-aquosos, tais como hexano e lípidos do que os compostos polares. Pouco se sabe sobre a estrutura das
soluções formados quando um soluto se dissolve em um lípido no estado líquido. A estabilidade destas soluções se acredita
ser devido a interacções hidrofóbicas, ligações de hidrogénio e outras dipolo-dipolo forças de atracção entre o soluto e as
moléculas lipídicas. Na prática, uma guia para a solubilidade de um composto num solvente pode ser previsto utilizando a regra
do polegar: como se dissolve como.

Um certo número de propriedades físicas das soluções varia com as mudanças nas condições físicas, tais como a
temperatura ea pressão. Soluções cujas propriedades são linearmente
proporcional à concentração do soluto são referidos como soluções ideais. Por outro lado, as soluções, cujas
propriedades não são linearmente proporcional à concentração do soluto são conhecidos como não-ideal soluções.
Este comportamento não-linear é devido à influência de interacções intermoleculares na solução. Em geral, uma
solução mais concentrada, o mais provável é que exibem um comportamento não-ideal. No entanto, o comportamento
não-ideal aparente também será exibido por solutos que dissociam ou associados na solução se os graus de
associação e de dissociação não são levados em conta.

2.6 A importância da solubilidade em água

solubilidade e comportamento de um fármaco em água é particularmente importante uma vez que as células do nosso corpo,
normalmente contêm cerca de 65 por cento de água. Em actos de água matéria viva como um solvente inerte, um meio de
dispersão para soluções coloidais e uma reagente nucleófilo, em numerosas reacções biológicas. Além disso, ligações de
hidrogénio e interacções hidrófobas em água influenciá as conformações de macromoléculas biológicas, as quais, por sua vez
afectam o seu comportamento biológico. A solubilidade em água também faz com que o teste de toxicidade da droga, a
avaliação da biodisponibilidade e aplicação clínica mais fácil. Como resultado, é necessário avaliar a solubilidade em água da
droga candidatos e, se necessário, criar um razoável grau de solubilidade em água em suas estruturas em um ponto no início
de seu desenvolvimento.

Drogas administradas oralmente como um sólido ou em suspensão tem que dissolver-se no fluido gástrico aquoso
( dissolução, ver secção 11.5.1) antes que eles possam ser absorvidos e transportados através da circulação
sistêmica para o seu local de acção. A taxa e extensão da dissolução de uma droga é um factor importante no
controlo da absorção de droga que. Isto é porque a concentração do fármaco (ver secção 7.3.3) no fluido no lúmen
do intestino é um dos principais factores que regulam a transferência do fármaco através das membranas do tracto
gastrointestinal (tracto GI). A taxa de dissolução depende da área de superfície do sólido, que é dependente tanto da
natureza física da forma de dosagem do fármaco e da química
48 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

estrutura do fármaco. No entanto, o grau de dissolução depende apenas da solubilidade da droga, o que depende
da estrutura química do fármaco. A forma de dosagem é um problema que é normalmente formulação fora do
âmbito da química medicinal, mas a concepção da estrutura de compostos de chumbo com respeito à solubilidade
está dentro do domínio da química medicinal.

Uma vez que a droga tenha entrado no sistema circulatório, quer por absorção ou por administração directa, a sua
solubilidade na água irá influenciar a sua facilidade de transporte para os compartimentos do corpo disponíveis para a
droga. As drogas que são pouco solúveis em água podem ser depositadas em rota para o seu local de acção, o que pode
obstruir os vasos sanguíneos e órgãos danos. Por exemplo, muitos sulfonamidas, tais como sulfametoxazol, tendem a
cristalizar no rim, o que pode resultar em lesão hepática grave e rim. A solubilidade em água também afecta a facilidade
de transporte da droga através das membranas celulares encontrados em todo o sistema circulatório geral.

Embora um razoável grau de solubilidade em água é normalmente considerado como um requisito essencial para uma
droga potencial é possível utilizar baixa solubilidade em água na ação da droga e terapia. Por exemplo, embonato de
pirantel, o qual é utilizado para tratar e traça-ancilóstomos infestações do tracto GI, é insolúvel em água. Esta solubilidade
em água fraca acoplada com a natureza polar do sal significa que o fármaco é fracamente absorvida a partir do intestino e
por isso a maior parte da dose é retida no tracto gastrointestinal, local da droga de acção. A baixa solubilidade em água de
uma droga também pode ser usada para produzir depósitos de medicamentos, as formas de dosagem mastigáveis ​e
mascarar fármacos de sabor amargo sabor porque depende da substância de formação de uma solução aquosa.

COOH
O grupo sulfonamida

N OH

S
.
CH 2 H2 N ASSIM
2 NH S
N
OH N
CH 3
CH3

pirantel embonato COOH Sulfametoxazol (antibacteriano)


(Embonato)

A reactividade de água também vai afectar a estabilidade do fármaco no trânsito. A hidrólise por água é
uma das principais vias para o metabolismo de drogas contendo éster, amida e outros grupos hidrolisáveis.
Por exemplo, uma das vias metabólicas de lidocaína anestésico local é de hidrólise para a amina.

CH 3 CH 3
C2 H5
H2O
NHCOCH 2 N NH 2
Hidrólise
C2 H5
CH 3 CH 3

A lidocaína 2,6-dimetilanilina

A produção de compostos com o necessário grau de solubilidade em água no início do desenvolvimento de uma nova
droga pode reduzir consideravelmente o custo global de desenvolvimento desde
2,7 SOLUBILIDADE ea estrutura do soluto 49

não causa quaisquer atrasos nas fases posteriores do desenvolvimento. Por exemplo, se se verificou ser necessário
para produzir um análogo solúvel em água de um composto de chumbo, numa fase posterior do desenvolvimento do
novo análogo teria de ser colocado através do mesmo procedimento de teste abrangente como o composto de
chumbo. Isto exigiria a repetição de caras de toxicidade e ensaios de biodisponibilidade, o que poderia resultar em um
atraso caro no programa de ensaios e possivelmente produção. A importância da solubilidade em água em ação de
drogas significa que uma das metas de desenvolvimento do químico medicinal para um novo medicamento é s para
desenvolver análogos que têm o necessário grau de solubilidade em água.

2.7 Solubilidade e a estrutura do soluto

A estrutura de um composto irá influenciar a sua solubilidade em água e lipidos. A sua solubilidade em água irá
depender do número e natureza dos grupos polares na sua estrutura, bem como o tamanho e natureza do esqueleto
de carbono-hidrogénio do composto. Em geral, quanto maior for a proporção de grupos polares para o número total
de átomos de carbono na estrutura, o mais solúvel em água do composto. grupos polares que ionizam em água
geralmente resultam em uma solubilidade em água maior do que aqueles que não ionizam. No entanto, os
compostos aromáticos que tendem a ser menos solúvel em água do que os compostos não aromáticos
correspondentes. Usando estas observações é possível comparar, de uma forma muito geral, as solubilidades em
água relativas de compostos com esqueletos de carbono semelhantes.

A solubilidade lipídica de um composto depende da natureza e o número de grupos não polares na sua estrutura.
Em geral, quanto maior for o número de grupos não polares na estrutura de um composto, a maior solubilidade lipídica
do composto que. Por conseguinte, a solubilidade de lípidos de análogos pode ser melhorado através da substituição
de grupos polares por significativamente menos grupos polares ou grupos não polares. candidatos a fármacos
potenciais cujas estruturas contêm tanto polar e não-polar grupos irá exibir um grau de solubilidade em água e lipidos.

A solubilidade em água de um composto de chumbo pode ser melhorada por três métodos gerais: a formação de sal (ver
secção 2.8); por incorporação de água de solubilização grupos na sua estrutura (ver secção 2.9), especialmente aqueles que
podem ligação de hidrogénio com a água; e a utilização de formas especiais de dosagem (ver secção 2.10). Na formação de
sal, a actividade do fármaco é normalmente inalterado, embora a sua potência pode ser diferente. No entanto, quando novos
grupos estruturais são incorporados na estrutura de um fármaco a actividade do fármaco pode ser alterado.
Consequentemente, será necessário levar a cabo um programa de ensaios completos sobre o novo análogo. Ambos os fi
cações Modi pode ser um processo caro se eles têm que ser realizadas numa fase tardia no desenvolvimento de
medicamentos. O uso de formas de dosagem especializados, normalmente, não precisa extensas adições para o programa
de ensaios, mas estes métodos de formulação só são adequados para uso com alguns fármacos. No entanto, em algumas
circunstâncias, deve notar-se que a baixa solubilidade em água é uma propriedade desejável para um fármaco (ver secção
2.6).
50 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

2.8 A formação de sal

A formação do sal geralmente melhora a solubilidade em água dos fármacos ácidos e básicos porque os sais destes fármacos
dissociar em água para produzir iões hidratados:

Sal Ð cation º anion

Os iões hidrogénio e hidróxido pode perturbar este equilíbrio se combinar com o catião ou anião apropriado para formar
ácidos ou bases menos solúveis. Por conseguinte, o pH do fluido biológico pode afectar a solubilidade de uma droga e,
como resultado, a sua actividade. Em geral, o aumento da natureza hidrofílica do sal deve aumentar a sua solubilidade em
água. No entanto, existem inúmeras exceções a essa generalização e cada sal devem ser tratados em seus méritos.
drogas ácidas são geralmente convertidos nos seus sais metálicos ou amino enquanto os sais de ácidos orgânicos são
normalmente usados ​para drogas básicas (Tabela 2.1).

Tabela 2.1 Exemplos dos ácidos e bases usadas para formar os sais de fármacos

Ânions e fontes de ânions Cátions e fontes de cátions

etanco etanoato (CH 3 COO ) Sódio iões de sódio (Na º)


Ácido cítrico citrato ( Vejo Fig. 2.15) Cálcio de iões de cálcio (Ca 2 º)
Ácido lático lactato ( Vejo 2.15) Zinco de iões de zinco (Zn 2 º)

Ácido tartárico tartarato ( Vejo Fig. 2.15) Diethanolamine R 2 NH 2 º ( Vejo Fig. 2.15)
Ácido clorídrico cloreto (Cl ) N- metilglucamina RNH 2 CH 3 ( Vejo Fig. 2.15)
Ácido sulfúrico sulfato (SO 42 ) 2-aminoetanol (HN 2 CH 2 CH 2 OH) RNH 3 º
Ácido sulfúrico sulfato de hidrogénio (HSO 4 )

O grau de solubilidade em água de um seu sal vai depender da estrutura do ácido ou da base utilizada para formar o
sal. Por exemplo, ácidos e bases cujas estruturas contêm grupos solubilizantes água irá formar sais com uma solubilidade
em água maior do que os compostos que não contêm estes grupos. (Fig. 2,7). No entanto, se um fármaco é muito solúvel
em água que não se dissolve em lípidos e, portanto, não vai normalmente ser facilmente transportados através das
membranas lipídicas. Isto normalmente resulta quer na sua actividade a ser reduzido ou o tempo para o seu início de
acção a ser aumentada. Deve também notar-se que a presença de uma elevada concentração de iões cloreto no
estômago irá reduzir a solubilidade dos sais de cloreto fracamente solúveis devido ao efeito do ião comum (ver secção
2.4.1).

Os sais insolúveis em água são muitas vezes menos activos do que os sais solúveis em água uma vez que é mais
difícil para os a atingir o seu local de acção (ver secções 1.4.2 e 1.7.1). No entanto, em alguns casos, esta
insolubilidade pode ser utilizado em entregar a droga para seu local de ação. Por exemplo, embonato de pirantel (ver
secção 2.6), que é utilizado para tratar e traça-ancilóstomos infestações do tracto GI, é insolúvel em água e assim não é
removido por absorção a partir do tracto GI, o seu local de acção.
FORMAÇÃO 2,8 SALT 51

O CH 3
C H O
C C H
H OO
HC H
H OOOH
OH
HC H OO
CH 3 C HCHOH HC
O O OCH H
Ácido lático H OHCC
HH OHH
2

C HCHCH
Ácido tartárico O O CN CH
H
OCH 2 CH 2 CH 2
N H Ácido cítrico
OH H
OCH 2 CH 2
H
Dietanolamina N- metilglucamina
(diolamina) (Meglumina)

Figure2.7 Exemplos de estruturas de estruturas de ácidos andbaseswhose containwater solubilisinggroups. As posições possíveis de ligações de hidrogénio

são mostrados pelas linhas tracejadas; pares solitários são omitidos para maior clareza. À temperatura ambiente, é altamente improvável que todas as ligações

de hidrogénio possíveis irá ser formada. Nota: ligações de hidrogénio não são mostrados para os protões ácidos dos ácidos que estes protões são doados para

a base sobre a formação de sal. De igual modo não há ligações de hidrogénio são mostrados para os pares isolados dos grupos amino, porque estes pares

isolados aceitar um protão na formação de sal

Alguns sais insolúveis em água dissociam-se no intestino delgado para libertar o componente de ácido e
de base. Esta propriedade tem sido utilizada na entrega da droga, por exemplo estearato de eritromicina
dissocia-se no intestino delgado para libertar o antibiótico eritromicina, a qual é absorvida como a base livre.
Os sais com uma baixa solubilidade em água pode também ser usada como um depósito de droga. Por
exemplo, penicilina G procaína tem uma solubilidade de cerca de 0,5 g em 100 g de água. Quando este sal
é administrado como uma suspensão por injecção intramuscular ele age como um depósito libertando
lentamente penicilina. formação de sal também é usado para alterar o sabor de medicamentos para
torná-los mais palatável para o paciente. Por exemplo, o cloridrato de clorpromazina antipsicótica é solúvel
em água, mas tem um gosto muito amargo que é inaceitável para alguns pacientes. Contudo,

-
OOC

S
HO

CH 2
N Cl CH 3
+
CH 2 CH 2 CH 2 NH HO

CH 3
-
2
OOC

embonato clorpromazina
52 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

2,9 A incorporação de grupos solubilizantes em água em uma estrutura

A discussão da introdução de grupos solubilizantes em água para dentro da estrutura de um composto de chumbo pode ser
convenientemente dividido em quatro áreas gerais:

o tipo de grupo introduzido;

se a introdução é reversível ou irreversível;

a posição de inserção;

o percurso químico de introdução.

2.9.1 O tipo de grupo

A incorporação dos grupos polares na estrutura de um composto, normalmente, dar origem à formação de um análogo
com uma melhor solubilidade em água do que o seu composto mãe chumbo. grupos polares que quer ionizam ou são
capazes de relativamente fortes forças intermoleculares de atracção com água normalmente irá resultar em análogos
com uma maior solubilidade em água. Por exemplo, a incorporação de álcool fortemente polar, amina, amida, ácido
carboxílico, de ácido e de fósforo grupos oxiácidos sulfónicos, que formam hidratos relativamente estáveis ​com água,
seria esperado para resultar em análogos que são mais solúveis em água do que os formados pela introdução do éter
menos polar, aldeído e grupos funcionais cetónicos. A introdução de grupos acídicos e básicos é particularmente útil uma
vez que estes grupos podem ser usadas para formar sais (ver a secção 2.8), o que daria uma maior gama de formas de
dosagem para o produto final. No entanto, a formação de iões anfotéricos pela introdução de um grupo ácido, quer a uma
estrutura que contém uma base ou de um grupo de base para uma estrutura que contém um grupo ácido pode reduzir a
solubilidade em água. Introdução de grupos fracamente polares, tais como ésteres de ácidos carboxílicos, halogenetos
de arilo e halogenetos de alquilo não irá significantemente melhorar a solubilidade em água e pode resultar em
solubilidade lipídica aumentada. Bem como grupos funcionais individuais, as estruturas de grupo multifuncionais, tais
como resíduos de glucose também pode ser introduzido. Em todos os casos o grau de solubilidade obtida pela
incorporação não pode ser prevista com precisão, uma vez que também depende de outros factores. Consequentemente,
o tipo de grupo introduzido é geralmente selecionada com base na experiência anterior.

A incorporação de resíduos ácidos em uma estrutura de chumbo é menos provável que altere o tipo de actividade mas
pode resultar no análogo apresentando propriedades hemolíticas. Além disso, a introdução de um grupo ácido aromático
geralmente resulta em anti-inflamatória na actividade, enquanto os ácidos carboxílicos com um grupo funcional alfa podem
actuar como agentes quelantes. Isso também significa que a formulação do análogo como o seu sal é restrito para ca t iões
metálicos, principalmente. Isto pode resultar em um excesso destes iões no paciente, o que pode ser prejudicial. Além
disso, a introdução de um grupo ácido em fmacos cujas estruturas contêm básica
2,9 a incorporação de grupos de solubilização ÁGUA EM UMA ESTRUTURA 53

grupos iria resultar na formação de ião dipolar em solução com uma possível redução na solubilidade.

grupos básicos de água solubilizante têm uma tendência para alterar o modo de acção uma vez que as bases muitas
vezes interferem com os neurotransmissores e os processos biológicos que envolvem aminas. No entanto, a sua
incorporação quer dizer que o análogo pode ser formulado como uma grande variedade de sais de ácidos. A introdução de
um grupo de base em fármacos cujas estruturas contêm os grupos de ácido poderia resultar na formação de ião dipolar em
solução com uma possível redução na solubilidade. grupos não ionizáveis ​não têm as desvantagens de grupos ácidos e
básicos.

2.9.2 grupos reversíveis e irreversíveis

O tipo de grupo seleccionado depende também do grau de permanência necessário. Grupos que são ligados directamente
ao esqueleto de carbono do chumbo por ligações menos reactiva C-C, C-O e C-N são susceptíveis de ser irreversivelmente
ligados à estrutura de chumbo. Grupos que são ligadas ao cabo de éster, amida, fosfato, sulfato e ligações glicosídicas são
mais susceptíveis de serem metabolizados a partir do análogo resultante para reformar o chumbo pai como o análogo é
transferida a partir do seu ponto de administração para o seu local de acção. Os compostos com este tipo de grupo
solubilizante estão a actuar como pró-fármacos (ver secção 12.8) e por isso a sua actividade é mais provável que seja o
mesmo que o composto de chumbo-mãe. No entanto, a taxa de perda do grupo de solubilização dependerá da natureza da
rota transferência e isso pode afetar a atividade da droga.

2.9.3 A posição do grupo solubilizante água

A posição do novo grupo solubilizante água irá depender da reactividade do composto de chumbo e a posição da
sua farmacóforo. Inicialmente, o primeiro exige uma apreciação geral da química dos grupos funcionais
encontrados no composto de chumbo. Por exemplo, se a estrutura de chumbo contém os sistemas de anéis
aromáticos que podem ser submetidos a substituição electrof nestes sistemas de anéis, enquanto os grupos
aldeído são susceptíveis a oxidação redução, adição nucleof ílica e condensação. Esta reactividade geral deve
ser tida em conta quando se selecciona um método para introduzir um grupo solubilizante água.

A fim de preservar o tipo de actividade apresentada pelo composto de chumbo, o grupo de solubilização de
água deve ser ligada a uma parte da estrutura que não está envolvida na interacção fármaco-receptor.
Consequentemente, a via utilizada para introduzir um novo grupo de solubilização de água e a sua posição na
estrutura de ligação dependerá das reactividades relativas do farmacóforo e o resto da molécula. Os reagentes
utilizados para introduzir o novo grupo de solubilização de água deve ser escolhido com base no que eles não
reagem com, ou em estreita proximidade com o farmacóforo. Isso vai reduzir a possibilidade do novo grupo que
afectam as interacções fármaco-receptor relevantes.
54 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

2.9.4 Os métodos de introdução

grupos solubilizantes em água são mais bem introduzida no início de uma síntese de fármacos, embora possam ser
introduzidas em qualquer fase. Introdução no início evita o problema de uma introdução mais tarde alterar o tipo e / ou
natureza da interacção fármaco-receptor. awide variedade de vias pode ser utilizado para introduzir um grupo
solubilizante da água, a uma seleccionada dependendo do tipo de grupo a ser introduzido e da natureza química da
estrutura alvo. Muitos destes canais requerem o uso de agentes protectores para evitar reacções indesejadas de
qualquer um do grupo de solubilização água ou a estrutura de chumbo.

grupos de ácido carboxílico por alquilação

grupos de ácido carboxílico podem ser introduzidos por alquilação de álcoois, fenóis e aminas com derivados de ácido
adequadamente substituído: O-alquilação pode ser conseguida através de síntese de Williamson um usando ambos os derivados
de ácidos hidroxi e halo-substituído, ao passo que os derivados única halosubstituido são utilizados para a N- alquilação (Fig.
2,8).

CH 3 CH 3
H H

OO (I) C 2 H 5 OC 2 H 5 / BF 3
OO
CH 3 HOCH 2 COOC 2 H 5 CH 3

O HH O
Temperatura do quarto HH
HO
CH 3 hidrólise (II) Éster H
CH 3
O
2,5% de KOH / CH 3 OH

OH
OCH 2 COOH
Dihidroartemisinina (antimalárica)

BrCH 2 COOH (1 mole)


H2 N ASSIM NH 2 H2 N ASSIM
2
-NHCH 2 COOH
2
NaHCO 3 / C 2 H 5 OCH 2 CH 2 OH

Dapsona (Hansenostáticos antibacteriano) 100 O C / 32 hora Acediasulphone (antibacteriano)

Figura 2.8 Exemplos de introdução de resíduos que contêm grupos de ácido carboxílico por alquilação de álcoois e aminas

grupos de ácido carboxílico por acilação

A acilação de álcoois, fenóis e aminas com o anidrido do ácido dicarboxílico adequado é utilizado para introduzir
uma cadeia lateral contendo um grupo ácido carboxílico na estrutura de chumbo. Por exemplo, anidrido succínico
é usado para produzir succinato de sódio e cloranfenicol sulphathiazole succinilo. Os ésteres e amidas
resultantes podem ser formulados como os seus sais metálico ou de amina. No entanto, uma vez que os ésteres
são susceptíveis de hidrólise em solução aquosa a estabilidade do análogo resultante em solução aquosa tem de
ser avaliada. Por exemplo, succinato de cloranfenicol de sódio é tão instável em solução aquosa que é fornecido
como um pó liofilizado que apenas se dissolve em água
2,9 a incorporação de grupos de solubilização ÁGUA EM UMA ESTRUTURA 55

quando é necessário para o uso. Esta solução deve ser usada dentro de 48 horas.
CO

(Eu)
OH CH 2 OCOCH 2 CH 2 COONa
CO O
O2 N CHCH OH CH 2 OH O2 N CHCH
(Ii) NaOH
NHCOCHCl 2 NHCOCHCl 2

Cloranfenicol (antibacteriano) succinato de cloranfenicol de sódio (antibacteriano)

CO

O
N CO
NS NHSO 2
NH 2 NHCOCH 2 CH 2 COOH
CH 3 CH 2 OH
S NHSO 2

Sulphathiazole (antibacteriano) Succinil sulphathiazole (antibacteriano)

grupos fosfato

Anumber de derivados de halogeneto de ácido fosfórico foram utilizados com sucesso para fixar os grupos de fosfato para grupos
hidroxilo na estrutura da droga. Os grupos hidroxi do halogeneto de ácido deve ser normalmente protegido por um grupo protector
adequado (Fig. 2,9). Estes grupos de protecção são removidos na fase fi nal da síntese para revelar o éster de fosfato de
solubilização água. Os ésteres de fosfato resultantes tendem a bemore estável em solução aquosa do que os ésteres de ácidos
carboxílicos.

Figura 2.9 Alguns métodos gerais de álcoois de fosforilação

grupos de ácido sulfónico

grupos de ácido sulfónico podem ser incorporados nas estruturas de compostos de chumbo por sulfonação directa com
ácido sulfúrico concentrado.

OH OH OH

N N Eu N
H 2 SO 4

vários passos ácido 8-hidroxi-7-iodo


5quinolinesulphonic
8-hidroxiquinolina ASSIM 3 H ASSIM 3 H (anti-séptico tópico)
56 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

Vias alternativas são a adição de bissulfito de sódio para conjugada C - as ligações de C, e a reacção de
aminas primárias e secundárias com bissulfato de sódio e metanal.

ASSIM 3 N / D
NaHSO3
CH = CH - CH = N ASSIM 2 NH 2 CH - CH 2 - CH - NH ASSIM 2 NH 2

ASSIM 3 N / D

N 4- Cinnamylidenesulphanilamide Noprylsulphamide (antibacteriano)

CH 3 CH 3

NaHSO 3
NN CH 3 NN CH 3
HCHO
N-CH 2 ASSIM 3 N / D
O NH O
CH 3 CH 3
59
Noraminopyrine (analgésico, antipirético) Dipirona (analgésico, antipirético)

A incorporação de grupos básicos

grupos solubilizantes em água que contêm grupos básicos podem ser incorporados numa estrutura de chumbo por alquilação e
acilação de álcoois, fenóis e aminas. A alquilação é conseguida através da utilização de um halogeneto de alquilo, cuja estrutura
contém um grupo básico, enquanto a acilação envolve geralmente o uso de halogenetos de ácido e anidridos. Em ambos alquilação
e acilação dos grupos básicos na estrutura do precursor tem de ser ou não reactivo ou protegidos por grupos adequados (Fig.2.10).

derivados de amida são geralmente mais estáveis ​do que os ésteres. Os ésteres são muitas vezes rapidamente hidrolisado
no soro, sendo a reacção catalisada por esterases do soro. Nestes casos, o análogo actua eficazmente como um pró-fármaco
(ver secção 12.8). A introdução de resíduos de amino-ácido de solubilização de água utilizando a química dos péptidos,
métodos de preparação também tem sido utilizado com sucesso para introduzir resíduos básicos (Fig. 2.11).

A reacção de Mannich é também frequentemente utilizada para introduzir grupos bicos em ambas as estruturas de aromáticos
e não aromáticos.

PhCH 2
OC CH 2 OC CH
CH 3 HCHO CH 2 N (CH 3) dois C CH CH 2 N (CH 3) dois

O
NH (CH 3) dois CH 3 vários passos CH 3
COCH 2 CH 3

cloreto de 4-nitrobenzoilo
Dextropropoxifeno (analgésico narcótico)

Poli-hidroxilo e de resíduos de éter

A introdução das cadeias de poli-hidroxi e de éter tem sido utilizado em vários casos para melhorar a solubilidade
em água. 2-hidroxietoxi e resíduos de 2,3-di-hidroxipropoxi ter sido introduzido por reacção do correspondente
hidrina monoclorado e a utilização de epóxidos adequados, entre outros métodos (Fig. 2.12).
2,9 a incorporação de grupos de solubilização ÁGUA EM UMA ESTRUTURA 57

S (I) NaNH2
N-Alquilação
(Ii) Cl (CH 2) 3 N (CH 3) dois
N NH N N
CH 3
CH 2 CH 2 CH 2 NS
1-Azaphenothiazine
CH 3

Prothipendyl (neurolépticos e psychosedative)

N Ph N Ph - +
OH NaNH 2 Com um

O-Alquilação CH 3 CH 3

1-Fenil-1- (2-piridil) etanol N Ph


ClCH 2 CH 2 N (CH 3) dois
OCH 2 CH 2 N (CH 3) dois

CH 3

Doxilamina (antihistimimic, hipnótico)

O-acilação

NÃO 2 CO CH 2 NO NÃO 2
Cl

NN CH 2 CH 2 OH NN CH 2 CH 2 OCO CH 2 NÃO

CH 3 CH 3

O metronidazole (antiprotozoio) Metronidazol 4- (morfolinilmetil) benzoato de metilo (antiprotozoio)

A N-Acilação
O2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)

H 2 NCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)
H2 / Ni de Raney

O2 N COCl H2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)

cloreto de 4-nitrobenzoilo Procainamida (anestésico local)

Figura 2.10 Exemplos da introdução de grupos básicos, por alquilação e acilação. Estes grupos básicos são utilizados para formar os sais
mais solúveis em água do fármaco, de forma que ela é geralmente administrada

O O
O
F COOC 2 H 5 F COOC 2 H 5
F COOC 2 H 5

NHCOOC (CH 3) 3 N N 1,0 M HCl C 2 H 5 OH,


N N
N N
CH 3 CHCOOH F calor F
F
Boc- S- alanina
Eu- cloroformato de butilo
NH COCHNHCOO (CH 3) 3 NH
NH 2 N- cianeto de metilo COCHNH 2
metilmorfolina / 5o

CH 3
CH 3

A Figura 2.11 A introdução de resíduos de aminoácidos utilizando Boc (t-butiloxicarbonilo) como um grupo protector. O segundo passo é a
remoção do grupo protector

Os resíduos de açúcar como grupos água solubilizantes são raramente incorporada por ligações O-glicosídicas mas eles têm sido
associadas a um número de drogas através de ligações N-glicosídicas que envolvem os átomos de azoto de aminas e grupos
hidrazida (Fig. 2,13), bem como N-acilação dos aminoaçúcares por haletos ácidos adequados.
58 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

CH 3 CH 3 CH 3 OH
- +
NaOH OH Com um
CH 2 OH 2 ClCHOHCH
OCH 2 CHCH 2 OH

2-metilfenol

OCH CH 2 CH 2 OH
3 N
O N Etofylline

EM N (broncodilatadora)
OCH OCH
O CH 3
NH 3 N CH 2 CHOHCH 3
Mefenesina (relaxanteNmuscular)
3
N CH3

EM N
A teofilina EM N

(broncodilatadora) CH 3 CH 3
OCH Proxifilina
O
3
N
N CH 2 CHOHCH 2 OH (broncodilatadora)
CH2OH

O N N
Difilina (broncodilatadora)
CH 3

OH OH

N N N
N N NH 3 / CH 3 OH N
N 2 (2) PhCOOCH 2 CH 2 OCH 2 Cl

NH
(C 2 H 5) 3 N (1) [(CH 3) 3Si] 2
H2 N N N H2 N N N CH 2 OCH 2 CH 2 OH
H2 N N
CH 2 OCH 2 CH 2 OCOPh OH
guanina
O aciclovir (antiviral)

A Figura 2.12 Os exemplos dos métodos de introdução de poli-hidroxilo e grupos éter em uma estrutura de chumbo

OH

CH2O
NH2 OH
HO HO
OH CH 2 O
H2 N ASSIM 2 NH 2 NH ASSIM 2 NH 2
glucosamina
HO

95% de etanol / 2-3 horas de calor HO OH

N 4- β- D- Glucosylsulphanylamide (antibacteriano)

OH HO
O NH O N CH
C NHNH 2 C
calor O
O
OH
CH 3 OH
+ OH CO
OH
HO OO
N N

hidrazida do ácido isonicotínico D- Glucuronolactone Glyconiazide (antituberculostatic)


(antituberculostatic)

CH 2 COCl CHO CHO


CH 3 H NH 2 NH CH 2
H CO
H H CH 3
NaOH
N +
OH OH
solvente inerte
OC N
HH
CH 2 OHOH
HO OH HH
CH 2 OH HO
OC
Cl
D- glucosamina Cl
Glucametacina (anti-inflamatório)

A Figura 2.13 Exemplos do uso de resíduos de açúcar para aumentar solubilidades em água de drogas
2.10 FORMULAÇÃO MÉTODOS DE SOLUBILIDADE EM ÁGUA MELHORAR 59

2.9.5 melhorar a solubilidade lipídica

A forma mais comum de melhorar a solubilidade lipídica, quer seja para introduzir grupos não polares na estrutura ou
substitua por grupos polares grupos menos polares. Metilo, fl uoro e grupos cloro (ver secções 3.4.1 e 3.4.2) são comumente
utilizados para este fim. Estas apresentações podem ser produzidos utilizando reacções químicas orgânicas adequadas.

2.10 métodos de formulação de melhorar a solubilidade em água

A entrega de drogas pouco solúveis em água, insolúvel ou ao seu local de acção pode ser melhorado pela
formulação da forma de dosagem. As técnicas incluem a utilização de co-solventes, as partículas coloidais,
surfactantes (ver secção 2.13), micelas (ver secção 2.13.2), lipossomas (ver secção 2.13.3) e complexação com
compostos solúveis em água, tais como as ciclodextrinas (ver secção 1.4. 4)

2.10.1 cosolventes

A adição de um solvente solúvel em água (co-solvente) pode melhorar a solubilidade em água de um composto
moderadamente solúvel. Os co-solventes para utilização farmacêutica deve ter o mínimo de efeitos tóxicos e não afecta a
estabilidade da droga. Por conseguinte, a concentração do co-solvente utilizado tem de estar dentro do grau aceitável de
toxicidade associado com que co-solvente. Em preparaes farmacticas, a escolha de solventes é geralmente limitado a
álcoois, tais como etanol, propan-2-ol, 1,2-di-hidroxipropano, glicerina e sorbitol e alguns glicóis de polietileno de baixa
massa molecular, no entanto outros solventes são por vezes utilizados. Misturas de co-solventes também são usados
​para alcançar o grau necessário de solubilidade. Por exemplo, o paracetamol é formulado como um elixir em uma
solução aquosa de sacarose através da utilização de uma mistura de etanol e 1,2-di-hidroxipropano.

2.10.2 soluções coloidais

Moderadamente drogas solúveis em água e drogas potenciais pode ser disperso num meio aquoso na forma de partículas de
tamanho coloidal com um diâmetro de 1-1000 nm. soluções coloidais são conhecidos geralmente como sóis. colóides à base de água
são muitas vezes referida como hydrosols. Hydrosols oferecer um método potencial para a formulação de medicamentos que são
fracamente solúveis em água. Por exemplo, hidrossóis dos fármacos pouco solúveis em água de ciclosporina e isradipina foram
preparados e verificou-se ser estável durante cinco ou mais dias. Hydrosols armazenados como pós secos por pulverização têm
sido reconstituída com sucesso como soles líquidos após vários anos de armazenagem sob condições secas e frescas. Hydrosols
usados ​para sistemas de administração parentérica normalmente contêm partículas coloidais com um diâmetro inferior a 200 nm,
porque as partículas coloidais abaixo deste tamanho não irá bloquear pequenos capilares. Eles podem ser preparados por
dissolução de um elevado
60 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

concentração de droga no seio de um solvente orgânico que é miscível com água. Esta solução concentrada é
rapidamente misturada com uma solução aquosa contendo um estabilizador adequado. Estes estabilizadores podem ser
quer um sal electrolítico ou um polímero. Ambos os tipos de actos de estabilizador a ser adsorvido na superfície das
partículas coloidais. No caso de estabilizadores electrolíticos as partículas coloidais obter uma carga electrostática, o que
repele outros partículas coloidais e os impede de coagulação em partículas grandes o suficiente para precipitar.
estabilizadores de polímeros impedir a coagulação por impedimento estérico. O grau de estabilização irá depender da
natureza de ambos o hidrosol e o estabilizador. No entanto, todos os hidrossóis irá cristalizar lentamente e por isso são
normalmente armazenados como pós quer liofilizado ou seco por pulverização.

As soluções coloidais também podem ser preparadas por moagem mecânica de partículas maiores em
sizedparticles.Thisprocess coloidal isnotveryef fi ciente e cento íntimo casesonlyabout5per do material é convertido num sol.
É também produz partículas com tamanhos muito diferentes.
Moderadamente fármacos solúveis em água podem também ser entregues utilizando o chamado nanopartículas.

Estas são partículas coloidais que são ou sólidas (nanoesferas) ou ocos (nanocápsulas). O fármaco é adsorvido
quer no exterior ou preso no interior de ambos os tipos de nanopartícula. Até o momento eles têm sido usados
​apenas para teste experimental e clínica.
As nanopartículas são formadas por uma variedade de métodos que utilizam uma vasta gama de materiais, por exemplo,

polissacarídeos, proteínas, poliacrilatos e poliamidas. A ampla gama de precursores significa que as nanopartículas podem ser

produzidos com propriedades que podem ser utilizados para testar os aspectos específicos de actividade do medicamento.

2.10.3 Emulsões

As emulsões são sistemas em que um líquido é disperso na forma de fi ne gotículas com diâmetros de
0,1-100 m m de um segundo líquido. As formas de dosagem consistem geralmente quer de óleo-em-água (o / w), onde a
forma dispersa é o de óleo ou água-em-óleo (w / o), onde a água é a fase dispersa. Os sistemas mais complexos, onde tanto
as gotas de água são encerradas em gotas de óleo dispersas em água (w / o / w) ou o inverso onde gotículas de óleo são
encerradas em gotas de água dispersos num meio de óleo (o / w / o) são também conhecidos. Estes sistemas de emulsão
são intrinsecamente instáveis ​e assim a formação de uma emulsão estável normalmente requer componentes adicionais
conhecidos como agentes emulsionantes. Estes são agentes tensioactivos (ver secção

2.13), tais como monoestearato de glicerilo e mono-oleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80) que se dissolvem em água e
óleos. As emulsões são frequentemente feitas usando misturas de agentes emulsionantes como esta tem sido encontrado para dar
misturas mais estáveis ​do que os que são preparados utilizando um único agente emulsionante.

Todos os tipos de emuls pode ser utilizado como um veículo de entrega para medicamentos líquidos que não são muito solúveis em

água. No entanto, esta forma de entrega de drogas não é amplamente usada, embora haja algumas provas de que a administração de

algumas drogas como emulsões melhora a sua biodisponibilidade. Por exemplo, griseofulvina administrada por via oral a ratos é mais

prontamente absorvida a partir de uma emulsão de óleo de milho-em-água do que outros tipos de formas de dosagem administradas por

via oral (Fig. 2.14).


2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade dos ácidos e medicamentos básicos 61

Milho óleo-em-água da emulsão


2
griseofulvina
Plasma ( μ m cm 3)
suspensão de óleo de milho
1

suspensão aquosa

4 12 8 20 16 24

horas

A Figura 2.14 A mudança na concentração plasmática de griseofulvina após a administração utilizando formas de dosagem diferentes.
Reproduzido com permissão da PJ Carriganand TR Bates, # Wiley-Liss, Inc, uma subsidiária da John Wiley & Sons, Ltd, 1973 J. Pharm. Sci., 62,
1476 (1973).

2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade de fármacos ácidos e básicos

Aquosos fluidos biológicos são sistemas complexos que contêm uma variedade de diferentes solutos. Estas espécies
irá ter um efeito sobre cada um dos outros solubilidades relativas e as solubilidades de drogas ou xenobióticos
introduzidos no fluido. Eles também controlar o pH do fluido, o que é de importância considerável para a
biodisponibilidade de drogas ácidas e básicas. Um pH ácido ou básico irá aumentar ou reduzir a ionização desses
fármacos com alterações posteriores na sua solubilidade e absorção através das membranas. O grau de ionização de
monobasic fraco ácida drogas com diferentes valores de pH pode ser calculada usando a equação de
Henderson-Hasselbalch:

p K uma ¼ pH º registro ½ forma não-ionizada ð 2: 3 º


½ forma ionizada

Exemplo 2.1. a p K uma de aspirina, um ácido fraco, é de 3,5. Calcular o grau de ionização da aspirina no (b),
intestino (a), estômago e se o pH do conteúdo do estômago é 1 e o pH do conteúdo do intestino é 6.

Substituir os valores de pH e pKa uma na equação (2.3) para cada um dos dois problemas:

(A) 3: 5 ¼ 1 º registro ½ forma sindicalizada (B) 3: 5 ¼ 6 º registro ½ forma sindicalizada


½ forma ionizada ½ forma ionizada

assim sendo: assim sendo:

registro ½ forma sindicalizada registro ½ forma sindicalizada


½ forma ionizada ¼ 3: 1 5 ¼ 2: 5 ½ forma ionizada ¼ 3: 5 6 ¼? 2: 5
62 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

e e
½ forma sindicalizada
½ forma sindicalizada
½ forma ionizada ¼ antilog 2: 5
½ forma ionizada ¼ antilog 2: 5

Um
¼ 316: 23 ¼
antilog 2: 5

¼1
316: 23

Estas figuras mostram que a aspirina é apenas ligeiramente ionizados no estômago (uma molécula ionizada para cada 316
moléculas ionizadas) mas é quase completamente ionizados (316 moléculas ionizados para cada uma molécula ionizada)
no intestino. Como resultado, sob a condições de pH especi fi cado no Exemplo 2.1 aspirina serão mais prontamente
absorvidos no estômago do que no intestino desde que as drogas são mais facilmente transferido através de uma
membrana na sua forma não ionizada. O baixo grau de ionização da aspirina no estômago contribui para a relativa
facilidade da sua absorção a partir do estômago, mesmo que a aspirina é quase insolúvel em água a 37 C. No entanto, o
grau de ionização não é o único fator influenciando a absorção da droga e embora possa oferecer uma boa explicação para
o comportamento de um medicamento não explica a taxa e facilidade de absorção de todas as drogas. Outros fatores
podem ser mais signi fi cativa. Por exemplo, as drogas fracamente acicas tiopental, secobarbitone e barbitona (barbital)
tem p K uma valores de 7,6, 7,9 e 7,8, respectivamente. Consequentemente, seus graus de ionização em água são quase os
mesmos, mas as suas taxas de absorção do estômago são muito diferentes. Isso indica que outros factores para além de
ionização influenciar o transporte destes fármacos através da membrana do estômago. Esta observação é suportada pelo
facto de que os coeficientes de partição coe fi (ver secção 3.7.2) para o sistema de clorofórmio / água destes
medicamentos são consideravelmente diferentes, a saber:

tiopental> 100; secobarbitone> 23 e barbitona> 0: 7

O grau de ionização de monoacidic fraco básico drogas com diferentes valores de pH, também pode ser calculada de
um modo similar usando a equação de Henderson-Hasselbalch para as bases monoacidic:

½ forma ionizada
p K uma ¼ pH º registro ð 2: 4 º
½ forma não-ionizada

A presença de ácidos e bases solúveis em fluidos biológicos pode resultar na formação dos sais correspondentes dos
fármacos ácidos e básicos, que normalmente têm diferentes solubilidades para aqueles dos medicamentos precursores. A
formação de sal é frequentemente usado para melhorar a solubilidade em água de uma droga pouco solúvel (ver a secção 2.8).
No entanto, a formação de sal nem sempre resultar num aumento da solubilidade.

A solubilidade dos compostos, tais como péptidos e proteínas, que contêm tanto grupos ácidos e básicos, é
complicada pela formação de sal interno. Os péptidos e as proteínas têm as suas mais baixas solubilidades perto dos
seus pontos isoeléctricos (Fig. 2.15) em que a solução contém o
2.12 PARTITION 63

+
NH 3 - NH 2
- -
RCHCOO OH RCHCOO
zwiteri�
+ +
NH 3 + NH 3
-
H RCHCOO -
RCHCOO
Solubilidade
zwiteri�
+
NH 2 NH 3
Ponto de isolação eletrica -
RCHCOOH RCHCOO

pH zwiteri�

Figura 2.15 Uma curva de solubilidade típico para um péptido. R representa o resto da estrutura do péptido ou proteína. Deve compreender-se
que os grupos ácidos e básicos não tem que ser adjacentes uns aos outros num péptido ou proteína e que esses compostos têm geralmente
um número de grupos de ácido e de base livre

sal interno (zwitterião). No lado inferior o valor de pH do ponto isoeléctrico de uma proteína ou peptídeo irá formar o catião
correspondente, enquanto que no lado superior, valor de pH que vai formar o anião correspondente. Tanto o catiónico e
formas aniónicas do péptido irá apresentar uma solubilidade mais elevada do que o seu ião dipolar. Estas variações de
solubilidade irá afectar a eficácia terapêutica do péptido e assim vai influenciar o desenho das suas formas de dosagem.

fluidos biológicos, tais como plasma, conter electrólitos dissolvidos e não electrólitos. A presença de um electrólito
numa solução aquosa irá normalmente aumentar a solubilidade de quaisquer outros electrólitos em solução, desde
que os electrólitos não têm quaisquer iões em comum (ver secção 2.4.1). No entanto, a presença de electrólitos reduz
a solubilidade de não-eletrólitos em solução aquosa. Os catiões e os aniões de ligações a forma de electrólito mais
fortes com as moléculas de água e formam hidratos mais facilmente com a água do que as moléculas não-eletrólito.
Como resultado, os iões de deslocar as moléculas não-electrólitos de seus hidratos mais fracos com uma
subsequente redução na solubilidade do não electrólito.

hidrato não electrólito º Ion! Ion hidrato º Não electrólito

Se o electrólito su fi ciente é adicionado a uma solução aquosa a não electrólito é precipitado a partir da solução.
O processo é referido como salga fora. Os péptidos e as proteínas são especialmente sensíveis a salificação e a
técnica é frequentemente usada para isolar estes compostos a partir da solução. Por conseguinte, a solubilidade
de drogas peptídicas em electrólitos é um factor que deve ser considerado no desenho das formas de dosagem
utilizadas em ensaios e com pacientes. A presença de não electrólitos dissolvidos reduz a solubilidade dos
electrólitos. Isto porque a presença do não electrólito reduz a constante dieléctrica do sistema, o que reduz o
grau de ionização do electrólito e resulta em uma diminuição correspondente na solubilidade do electrólito.

2.12 Partition

O transporte de uma droga para o seu local de acção envolve normalmente a droga ter de passar através de um grande
número de membranas lipídicas. Por conseguinte, as solubilidades relativas de um
64 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

droga em meio aquoso ou de lípidos é de considerável importância para o transporte da droga para que o seu local de acção,

especialmente na interface meio aquoso / lípido. Coeficiente de partição coeficientes fi


são uma medida da forma como um composto distribui-se entre dois solventes imiscíveis e assim têm sido feitas tentativas para
correlacionar as actividades dos fármacos com os seus partição lípido / água coe fi coeficientes. Estas correlações têm sido
utilizados com algum grau de sucesso para prever as actividades de compostos que poderiam ser potenciais drogas. No entanto,
os resultados são válidos apenas em situações em que a solubilidade e o transporte por difusão através de uma membrana são
os principais factores que controlam acção da droga.

Não é fácil medir Coeficiente de partição fi coeficientes no local e assim, em vez disso, são utilizados os menos precisos
orgânicos sistemas modelo solvente / solução aquosa. Os Coeficiente de partição fi coeficientes destes sistemas modelo são
geralmente calculadas assumindo soluções ideais, utilizando a equação (2.5).

Coeficiente de partição ð P Þ ¼ ½ Droga na fase orgânica ð 2: 5 º


½ Fármaco numa fase aquosa

A fi ciente de partição coef P é uma constante para o sistema especi fi cado, desde que a temperatura é mantida constante e
soluções diluídas ideais são utilizados. No entanto, uma mudança cinco graus na temperatura normalmente não provocar uma
alteração significativa no valor do coeficiente de partição. Uma vez que a forma carregada de um fármaco não é facilmente
transferida através de uma membrana, de uma forma mais útil de equação (2.5) para as investigações biológicas é:

P ¼ ½ fármaco não ionizado na fase orgânica ð 2: 6 º


½ fármaco não ionizado numa fase aquosa

Os valores de Coeficiente de partição fi coeficientes são normalmente medido em cada 25 C ou 37 C e durante


um soluto particular será diferente para diferentes sistemas de solventes. n- Octanol é a fase orgânica mais
utilizada em investigações farmacológicas, mas outros solventes orgânicos, tais como butanol, clorofórmio e
azeite também são utilizados. A fase aquosa é água ou um tampão de fosfato a pH 7,4, o pH do sangue. Um alto P
valor para a partição coeficiente indica que o composto se difundem prontamente em membranas lipídicas e
tecido adiposo. O composto é dito ser hidrofóbica (água que deia) e ter um alto

hidrofobia. Um baixo P valor indica que o composto é relutantes em introduzir material lipídico e prefere permanecer no
meio aquoso mais polar. Os compostos deste tipo são referidos como sendo hidrofilico (água amar) e ter uma
hidrofobicidade baixa. Hidrofobicidade pode ter um efeito significativo sobre a atividade biológica. Por exemplo, os
compostos com relativamente elevada hidrofobicidade (relativamente alta P valor) irá entrar facilmente uma membrana,
mas irá estar relutantes a sair e portanto não irá ser prontamente transportado através da membrana, se a difusão é o
único mecanismo de transporte para a droga. Isto significa que a droga poderia deixar de atingir o seu local de ação em
suf quantidade fi ciente para ser eficaz (ver secção 11.1), a menos hidrofobia é o fator dominante na sua acção. Por outro
lado, análogos com relativamente baixas hidrofobicidades não será facilmente difundir-se uma membrana e assim poderia
al assim não conseguem atingir o seu local de acção em quantidades eficazes.
2.12 PARTITION 65

Se hidrofobia é o fator mais importante na ação da droga, um aumento na hidrofobicidade geralmente resulta em
um aumento na ação. Por exemplo, os anestésicos gerais são acreditados para actuar por dissolução em
membranas celulares. A partição de octanol / água coeficiente fi coeficientes dos anestésicos éter dietílico,
clorofórmio e halotano são 0,98, 1,97 e 2,3, respectivamente, o que indica que o halotano seria o mais solúvel destes
em membranas lipídicas. Isto corresponde às suas actividades relativas, com halotano sendo o mais potente. Por
conseguinte, a hidrofobicidade de um composto em termos do seu coeficiente de partição é um dos factores
considerados na abordagem QSAR para a concepção de medicamentos (ver Secção 3.7).

2.12.1 determinação prática de Coeficiente de partição fi coeficientes

O método tradicional é o de saturar mutuamente os dois líquidos envolvidos na determinação agitando-os em conjunto
para um determinado período de tempo. No final deste tempo, o composto soluto é adicionado e a agitação é continuada
num banho a temperatura constante até que o sistema atinja o equilíbrio. A concentração do soluto é determinado por um
método apropriado para o soluto e um valor para a partição calculados utilizando equações (2.5) e / ou (2.6). Este método
de determinação Coeficiente de partição fi coeficientes geralmente leva várias horas e por isso nem sempre é viável
quando uma quantidade significativa do composto decompõe-se nesse período de tempo. Uma série de métodos
alternativos estão disponíveis, tais como a utilização de cromatograf ia líquida de alta pressão (ver secção 6.7.2). Este
método baseia-se no particionamento do composto entre um sólido de suporte não-polar, tal como octadecil-sílica ou um
suporte não-polar, com um revestimento de octanol ou outro óleo-não polar e uma fase móvel contendo um pouco de
água. O ciente de partição coe fi pode ser calculada usando:

log P ¼ mLog ð Tempo de retenção th th c ð 2: 7 º

Onde m e c são constantes. Desde equação 2.7 é de ele formar y = mx º c, ela representa uma linha reta.
Consequentemente, os valores de m e c pode ser obtido por mesuring os tempos de retenção de um grupo de
compostos relacionados, cujo coeficiente de partição fi coeficientes são conhecidos e analisando os resultados
usando métodos estatísticos, tais como análise de regressão (ver secção 3.7.1). A precisão do método dependerá dos
compostos escolhidos para o cálculo m e c. Este e outros métodos, tem outras limitações e tantos constantes partição
são agora calculados usando um número de diferentes métodos teóricos (ver secção

2.12.2).
valores cientes coe fi partição são mais frequentemente calculado utilizando um modelo / tampão aquoso octanol.
sistemas alternativos podem ser utilizados, dependendo da natureza da investigação. Por exemplo, o tampão mais
vulgarmente utilizado é de pH 7,4, pode ser utilizado no entanto um tampão com um pH de 6,5, se a investigação
para a absorção gastrointestinal. Além disso, a barreira sangue-cérebro foi modelado usando sistemas de alcano /
água. No entanto, a fraca solubilidade de muitos compostos de alcanos é uma limitação grave à utilização deste
sistema modelo.
66 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

2.12.2 determinação teórica de Coeficiente de partição fi coeficientes

A medição prático de P valores nem sempre é tão fácil como a equação (2.6) poderia sugerir. Consequentemente,
uma série de métodos teóricos foram desenvolvidos para calcular P
valores. O mais popular desses métodos é baseado na medição da P valores de um grande número de compostos e usando
os métodos de análise estatística para se relacionar diferenças nas suas estruturas às diferenças nos seus P valores. Esta
abordagem, desenvolvida inicialmente por Rekker, foi prorrogado por Hansch e colegas de trabalho através da utilização de
programas de computador. O programa CLOGP desenvolvidos por Hansch e colegas de trabalho divide a estrutura de uma
molécula em fragmentos adequados, extrai os valores numéricos correspondentes a partir da sua base de dados e calcula o P
valor do composto.

Os coeficientes de partição coe fi de um composto numa fase orgânica / água systemmay ser calculada a partir da P valor do
mesmo composto num sistema diferente de fase orgânica / água. O trabalho experimental mostrou que para soluções ideais os
dois valores são relacionados pela expressão:

log P 0 ¼ um log P º b ð 2: 8 º

Onde P 0 é o coeficiente de partição no novo sistema de solvente / água orgânico, P é o coeficiente de partição no
sistema octanol / água e uma e b são constantes características do novo sistema de solvente orgânico / água. Os
valores de uma e b são propriedades do sistema e em soluções ideais são independentes da natureza do soluto (Tabela
2.2). Consequentemente, os valores de uma e b para um sistema de solvente particular pode ser calculada medindo o

Tabela 2.2 Os valores de uma e b para vários orgânico / água sistemas de fase em relação ao
sistema octanol / água onde uma ¼ 1 e b ¼ 0

Solvente / Sistema de água em relação ao


sistema octanol / água uma b

butanol 0,70 0,38


Clorofórmio 1.13 1,34
ciclohexano 0,75 0,87
éter dietílico 1.13 0,17
Heptano 1,06 2.85
álcool oleico 0.99 0.58

valores de P e P 0 para um composto e a atribuição de valores padrão para uma e b em um dos sistemas de solventes. Por
exemplo, quando uma ¼ 1 e b ¼ 0 para o sistema de água / octanol, então
uma ¼ 01:13 e b ¼? 0:17 para o sistema de éter / água dietílico.

2.13 surfactantes e amphiphiles

amphiphiles são compostos que têm uma região nas suas moléculas que gosta de um solvente, isto é, dissolve-se na mesma, e
também uma região que não gosta do mesmo solvente, que é, é insolúvel em que
2.13 surfactantes e amphiphiles 67

tabela 2.3 Exemplos de surfactantes. Reproduzido de G. Thomas, Química de Farmácia e Ciências da Vida, 1996, com permissão de
Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson

Composto fórmula estrutural extremidade hidrofóbica. . .


extremidade hidrofílica

tensoativos catiônicos
estearato de sódio CH 3 ( CH 2) 16. . . COO Na º
tensioactivo aniónico
cloreto de dodecilpiridínio C 12 H 25. . . C 5 H 5 N º Cl
hidrocloreto de dodecilamina CH 3 ( CH 2) 11. . . NH 3 Cl
anfolíticos
betaína dodecyl C 12 H 25 N (CH 3) dois CH 2. . . COO
Os tensioactivos não-iónicos

éter monohexyldecyl Heptaoxyethylene CH 3 ( CH 2) 15. . . ( OCH 2 CH 2) 7 OH


Monolaurato de polioxietileno sorbitano Os éteres de polioxietileno dos ésteres de ácido
láurico de sorbitano

solvente. surfactantes são compostos que reduzem a tensão superficial da água (Tabela 2.3). As suas estruturas
contêm ambos (grupo polar) forte hidrófilo e fortes grupos hidrofóbicos (grupo não polar) e de modo que eles se
dissolvem em ambos os solventes polares e não-polares. Eles são classificados como catiónico, aniónico, anfolítico
e tensioactivos não-iónicos, dependendo da natureza dos seus grupos hidrilos. Os surfactantes catiónicos têm um
grupo hidrofílico com carga positiva enquanto os tensioactivos aniónicos ter um grupo hidrofílico com carga
negativa. anfolíticos têm estruturas eletricamente neutras que contêm cargas positivas e negativas. Eles são
zwitteri�s. Os tensioactivos não-iónicos não formem iões em solução. O anfifilo termos e surfactante são
frequentemente utilizados alternadamente. Este será o caso neste texto, que só irá considerar suas propriedades
em solução aquosa.

Os tensioactivos são frequentemente utilizados para preparar soluções aquosas de compostos que são insolúveis ou
fracamente solúveis em água. A parte hidrofóbica da estrutura do surfactante se liga ao composto e a forte af água infinito da
parte hidrófila do agente tensioactivo puxa eficazmente o composto em solução na água. Este comportamento é também a
base da acção detergente. O ligam moléculas de surfactante (detergente) para as partículas de sujidade e a água forte af
infinito dos seus grupos polares puxa as partículas de terra em suspensão em água. Este efeito de solubilização dos agentes
tensioactivos também é de considerável importância na concepção de formas de dosagem.

Em sistemas biológicos tensioactivos dissolver em ambas as membranas médias e lipídicas aquosas e por
isso tendem a acumular-se nas interfaces entre essas fases. Esta propriedade é a razão para a acção
anti-séptico ou desinfectante de alguns surfactantes de amónio não-iónicos e quaternários. Tensioactivos, tais
como cloreto de cetilpiridínio e o octoxinol-9 (Fig. 2.16) dissolver parcialmente na membrana lipídica da célula
alvo. Isso reduz a tensão de superfície da membrana celular, o que resulta em lise e a morte da célula (ver
secção 7.2.5).

Octoxinol-9, nonoxinol-9 e são diferentes de outros anti-sépticos de surfactante na medida em que não se dissolvem nas membranas

celulares de agentes patogénicos. Eles se dissolvem nas membranas celulares de


68 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

C9 H19 (OCH 2 CH 2) n (CH 3) 3 CCH 2 C CH 3 (OCH 2 CH 2) n OH


OH
CH 3

Nonoxinol-9 (spermaticide) Octoxinol-9 (spermaticide)

+
+
CH 3
-
(CH 2) 15 CH 3 Cl N -
CH 2 N R Cl

cloreto de cetilpiridínio CH 3 Cloreto de benzalcônio


(desinfetante) (antisséptico)

A Figura 2.16 As estruturas de alguns tensioactivos biologicamente activas. Um número de nonoynols e octoxinóis são conhecidas, as
suas estruturas contendo diferentes números de unidades de óxido de etileno. Em cada caso, o número após o nome indica o número
médio de unidades de óxido de etileno ( n) por molécula na amostra preparada. O cloreto de benzalcónio é uma mistura de compostos em
que R varia de C 8 para C 18

espermatozóides. Isto imobiliza o esperma, que permite que estes compostos sejam utilizados como espermicidas no controlo da

natalidade.

Naturalmente tensioactivos que ocorrem estão envolvidos numa série de funções corporais. Por exemplo, sais
biliares, que são produzidos no fígado, desempenham um papel essencial na digestão de lípidos no intestino.
Tensioactivos produzidos nas membranas das aveoli evitar a acumulação de água e de muco nos pulmões. Além
disso, um número de drogas com estruturas que contêm um equilíbrio adequado entre os grupos hidrofóbicos e
hidrofílicos também foram relatados como exibindo propriedades tensioactivas (Fig. 2.17).

S
( CH 3) dois NCH 2 CH 2
N
N Cl N
N CH 2 CH 2 CH 2 NCl
(CH 3) dois
CH 3 O CH 2
CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3) dois

Clorpromazina
A imipramina Pirilamina
(antipsicóticos)
(antipsicóticos) (anti-histamínico)

CH 3 ( CH 2) 3 NH COOCH 2 CH 2 N (CH 3) dois

Tetracaína (anestésico local)

A Figura 2.17 As estruturas de algumas drogas que têm sido relatados como exibindo propriedades surfactantes bem a sua actividade
farmacológica normais

À medida que a concentração de um agente tensioactivo dissolvido em água aumenta, o sistema muda de uma
verdadeira solução para uma solução coloidal. As moléculas de tensioactivo achar mais energeticamente favorável para
formar agregados coloidais conhecidos como micelas em que as secções hidrófobas das moléculas efectivamente formar
uma fase orgânica separada com a parte hidrófila da molécula no meio aquoso (Fig. 2.18). A concentração à qual as micelas
começam a formar-se conhecido como o concentração micelar crítica (CMC). É dependente da temperatura e é normalmente
medida a 25 C. Por exemplo, a cmc para o sulfato de dodecilo de sódio é de cerca de
2.13 surfactantes e amphiphiles 69

dm 0,08 mol 1 a 25 C. Com concentrações apenas acima da cmc as micelas tendem a ser de forma esférica. À medida que a
concentração aumenta as mudanças de micelas a partir de uma esfera cilíndrica de, laminar e outras formas (Fig. 2.18). As
micelas também podem ser formados quando a temperatura de uma concentração constante de um agente tensioactivo é
variada. A temperatura à qual ocorre a formação de micelas é conhecido como o temperatura crítica de micelas (CMC).

final hidrofóbico extremidade


hidrofílica

O aumento da O aumento da
concentração concentração

moléculas de micela esférica micelle micelle laminar


surfactante cilíndrico

A Figura 2.18 estrutura de micela e a sua variação com a concentração. Reproduzido fromG. Thomas, Química de Farmácia e Ciências
da Vida, 1996, com permissão de Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson

Muitas das propriedades físicas de soluções tensioactivas, tais como a tensão superficial, condutibilidade eléctrica e
osmótica exposição pressão uma mudança brusca no ponto de CMC (Fig. 2.19). Consequentemente, as mudanças nestas
medições físicas pode ser usado para indicar o início da formação de micelas e também determinar o valor da cmc para
um surfactante. No entanto, o valor real dependerá da propriedade física usado para determinar o ponto de CMC. O
método mais amplamente baseia-se em medições da tensão superficial.

turvação
Auto-difusão Solubilidade

osmótica

Propriedade

Condutividade elétrica
Auto-difusão pressão
Tensão superficial

concentração cmc do
surfactante

A Figura 2.19 Exemplos gerais das alterações nas propriedades físicas de surfactantes no ponto de CMC. Reproduzido com permissão
de IW Hamley, Introdução ao macias Matéria Polymers, colóides, anfifílicos e cristais líquidos, Fi g. 4,5, # John Wiley and Sons Ltd de
2000

2.13.1 solubilização da droga

Incorporação em micelas adequados podem ser usados ​para solubilizar drogas insolúveis em água e fracamente
solúveis. A maneira pela qual um fármaco é incorporado na micela depende da estrutura do medicamento (Fig. 2.20a).
Os compostos não-polares tendem a acumular-se no
70 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

Soluto com forte


afinidade hidrofílica

soluto não-polar

Soluto com afinidade


hidrofílica fraco
(uma) (B)

Figura 2.20 Solubilização de solutos em uma micela. ( a) solutos n polares. ( b) solutos polares

núcleo hidrofóbico da micela enquanto que compostos polares insolúveis em água são orientados com os seus
grupos polares no sentido da superfície da micela (Fig. 2.20b). A posição do composto polar na micela
dependerão das relativas peias af fi do grupo polar da molécula de soluto para o meio aquoso e as secções
não-polares da molécula para o núcleo hidrofóbico das micelas. Um relativamente forte nidade af fi para o meio
aquoso vai resultar no grupo polar do soluto estar perto ou na superfície da micela enquanto que uma fraca
nidade fi af para o meio aquoso vai resultar no grupo polar a ser localizado mais para o interior da micela. Em
todos os casos, as moléculas de soluto são realizadas na micela por forças intermoleculares de atracção, tais
como ligações de hidrogénio e de ligação hidrófobo.

Incorporação em micelas é utilizado para entregar compostos fracamente solúveis e insolúveis em água para o seu local de
acção, tanto para fins de utilização e ensaio clínico. Por exemplo, a administração parentérica de Anfotericina B, utilizado para
tratar uma ameaça à vida infecções fúngicas. Os sais de anfotericina são apenas ligeiramente solúvel em água e por isso, é
administrado na forma de uma dispersão coloidal de micelas contendo o desoxicolato de sódio e de drogas. Acredita-se que
actuam através da formação de um canal através da parede da célula fúngica (ver secção 7.4.1), que permite que o conteúdo da
célula para vazar para fora.

OH OH
OH

HO OH OH OH OH O
H
OH

OO

HO OH
anfotericina B
NH 2

O uso de micelas, como um veículo de entrega tem um número de desvantagens. e absorção do fármaco, por conseguinte, a
sua actividade é dependente dela ter sido libertado da micela. Além disso, as moléculas de agente tensioactivo que formam as
micelas frequentemente irritar as membranas mucosas e muitos são haemolytically activo. Além disso, surfactantes iónicos podem
reagir com aniónico e fármacos catiónicos e assim agentes tensioactivos não iónicos são mais amplamente utilizados na
preparação de formas de dosagem. Os surfactantes catiónicos são, no entanto, utilizados como conservantes. A incorporação de
um fármaco em uma micela também pode resultar em uma decomposição mais rápida de alguns
2.13 surfactantes e amphiphiles 71

compostos porque as suas moléculas estão em estreita proximidade uns dos outros na micela. No entanto, esta
reactividade melhorada é utilizado em química sintética para promover reacções.
Incorporação em micelas também foi mostrado para reduzir as taxas de hidrólise e oxidação de drogas susceptíveis.
Todos os tipos de surfactantes têm sido mostrados para melhorar a estabilidade destes fármacos, o grau de protecção
geralmente aumentando o ainda mais a droga penetra no núcleo da micela. Por exemplo, benzocaína tem sido
demonstrado ser mais estáveis ​à hidrólise alcalina de homatropina, na presença de agentes tensioactivos não-iónicos.
Isto é provavelmente porque benzocaína é menos polar do que homatropine e suas moléculas estão localizados mais
profundamente no núcleo da micela.

NaOH / H 2 O
H2 N COOC 2 H 5 H2 N COONa + C 2 H 5 OH
Hidrólise

benzocaína

CH 3 CH 3

OH
NaOH / H 2 O
+ CHCOONa
OH Hidrólise

OCOCH OH

homatropine

Micelas também estão envolvidas na digestão dos triglicéridos por mamíferos. Estas gorduras são primeiros
emulsi fi cado por acção mecânica na parte superior do intestino delgado (duodeno). Isto é seguido por hidrólise
dos triglicéridos de 2-monoglicéridos e ácidos gordos, sendo a reacção catalisada por enzimas pancreáticas. Os
ácidos gordos e 2-monoglyerides combinar com sais biliares libertados a partir da vesícula biliar para formar
micelas mistas (ver secção 2.13.2). Estas micelas mistas são transportados para a parede do intestino, onde a
sais biliares, ácido gordo e 2-monoglicéridos são libertados Os ácidos gordos e os 2-monoglicéridos são
absorvidos pelas células do revestimento do duodeno e são reconstituídos em triglicerídeos, que são
incorporados com outros lípidos e proteínas em complexos de lipoproteínas chamados quilomícrons. Estes
quilomícrons são entregues para a linfa e de lá para o sistema circulatório. Enquanto isso os sais biliares mais
polares passam mais abaixo no intestino antes de serem absorvidas para o sistema circulatório e reciclado.

2.13.2 micelas mistos, como sistemas de entrega de droga

micelas mistas são formadas por misturas de surfactantes. selecção adequada dos agentes tensioactivos resulta em
uma micela mista que tem acções irritantes baixo hemolítica e membrana. Por exemplo, o diazepam foi solubilizado e
estabilizado por micelas mistas produzidas a partir de lecitina e colato de sódio. colato de sódio é muito
haemolytically activo, mas esta acção é consideravelmente reduzida pela presença da lecitina, que não tem
actividade hemolítica. Afigura-se que a mistura de surfactantes haemolytically activos e não activos haemolytically
quer reduz ou pára a esta forma de actividade biológica.
72 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE

2.13.3 As vesículas e lipossomas

vesículas são agregados formados a partir de bicamadas esféricas de anfifílicos. lipossomas são vesículas formadas a partir de
lipidos. Por exemplo, fosfolípidos podem actuar como tensioactivos. Eles serão, quando dispersas em água, organizam-se
espontaneamente em lipossomas, desde que a temperatura seja abaixo da assim chamada temperatura de fusão de cadeia do
lípido. Esta é a temperatura a que as mudanças de lípidos a partir de um sólido para um cristal líquido. Na sua forma mais simples,
os lipossomas consistem de uma camada dupla mais ou menos esférica das moléculas de fosfolípidos que rodeiam um núcleo
interior de água (Fig. 2.21). As cabeças polares das moléculas lipidicas exteriores e interiores estão orientados para as moléculas
de água exteriores e interiores. Mais lipossomas complexos têm estruturas que consistem em uma série de conchas bicamada
concêntricas.

bicamada lipídica

Água núcleo preenchido


Água núcleo preenchido

área hidrofóbica da molécula


Hidrofílico (grupo polar) da molécula.

A Figura 2.21 As estruturas de lipossomas

Os lipossomas são utilizados como sistemas de entrega de droga para uma ampla variedade de agentes. O fármaco
é incorporado no interior do lipossoma, drogas hidrofílicas normalmente ocupam o núcleo aquoso enquanto fármacos
hidrófobos são normalmente encontrados nas camadas duplas de lípidos. Os lipossomas utilizados são estáveis ​a
temperaturas corporais normais, mas quebrar a temperaturas mais elevadas. Consequentemente, em teoria, o
medicamento é protegido da degradação e transportado com segurança através do sistema biológico até que o
lipossoma atinge uma área de infecção onde a temperatura é mais elevada. Aqui, o lipossoma decompõe-se,
libertando o fármaco, esperançosamente no local de acção desejado. Apesar desta acção fi c específica apenas a
alguns fármacos, tais como a anfotericina B e antimicótico a doxorrubicina e daunorrubicina fármacos
anti-cancerígenos,

Os lipossomas têm uma estrutura de camada dupla semelhante às membranas biológicas. Por conseguinte, eles têm sido usadas

como membranas de modelo para o estudo da difusão de substâncias para dentro e fora do lipossoma com uma vista para correlacionar

estas observações ao no local comportamento de drogas.

2.14 Perguntas

1 Qual é a significação da estrutura estereoeletrônica de uma droga tão longe como a concepção de medicamentos é

os interessados?

2 Esboço porque a estereoquímica de um composto é importante na concepção de medicamentos.


2.14 PERGUNTAS 73

3 Esboço por meio de exemplos adequados que a significação de (a) grupos estruturalmente rígidos,
(B) conformações e (c) con fi guração tem sobre a concepção de novos medicamentos.

4 Porque é que a solubilidade em água um fator importante para a ação de drogas?

5 De definir o significado dos termos: (a) solução ideal e (b) soluto polar.

6 A solubilidade (% w / w) de oxigénio em água a uma pressão de uma atmosfera e uma temperatura de


20 C é 4,25 mg. Calcular a solubilidade do oxigénio em água, quando a água está em contacto com o ar saturado com vapor de
água a uma pressão de uma atmosfera e uma temperatura de 20 C, se a pressão parcial do oxigénio no ar saturado de água é de
160 mmHg.

7 Listar os recursos estruturais que indicam se um composto é susceptível de ser razoavelmente


solúvel em água. Ilustram a resposta por referência a exemplos adequados.

8 Delinear três métodos gerais pelos quais a solubilidade em água de um composto podem ser melhorados
sem afetar o seu tipo de ação biológica.

9 Sugerir, por meio de equações químicas, uma via para a introdução de cada um dos seguintes
os resuos na estrutura de 4-hydroxybenzenesulphonamide.

(A) um resíduo de ácido,

(B) um resíduo básico,

(C) um resíduo de poli-hidroxi neutro.

10 Calcular o grau de ionização de codeína, pK uma 8,2, em uma solução com um pH de 2. prever como o grau de
ionização pode afectar a facilidade de absorção de codeína em (a), o estômago e (b) no intestino, quando o
pH do fluido do estômago é de 2,0 e o pH de o fluido intestinal é 6.

11 O que em geral as características estruturais são característicos de surfactantes.

12 Propor o meio orgânico / aquoso mais adequado para utilização na determinação P valores
nos seguintes casos.

actividade (um) do SNC.

absorção trato (b) IG.

(C) absorção bucal

13 Explique como micelas e lipossomas poderiam ser usados ​como veículos de entrega de drogas.
3
Estrutura-actividade e as relações
quantitativas estrutura-

3.1 Introdução

o relação estrutura-actividade (SAR) abordagem para a descoberta da droga é baseada na observação de que compostos
com estruturas semelhantes a um fármaco farmacologicamente activo são frequentemente eles mesmos biologicamente
activo. Esta actividade pode ser semelhante ao do composto original, mas diferem em potência e efeitos colaterais
indesejados ou completamente diferente à que é exibida pelo composto inicial. Estas actividades estruturalmente relacionados
são comumente referido como relações estrutura-actividade. Um estudo das relações estrutura-actividade de um composto de
chumbo e dos seus análogos pode ser usada para determinar as partes da estrutura do composto de chumbo que são
responsáveis ​tanto pela sua actividade biológica cial benefício, isto é, a sua farmacóforo ( ver secção 1.3), e também seus
efeitos colaterais indesejados. Esta informação pode ser usada para desenvolver um novo medicamento que tem maior
actividade por selecção da estrutura com a actividade óptima, uma actividade diferente de um medicamento existente e
menos efeitos colaterais indesejados.

o relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR) é uma tentativa, com base na abordagem de SAR, remover o elemento
de sorte a partir de descoberta de drogas. Ele usa propriedades físico-químicas ( parâmetros) para representar as propriedades
de drogas, que se acredita ter um importante na influência sobre a acção da droga. Os parâmetros devem ser propriedades
que são capazes de ser representado por um valor numérico. Estes valores são utilizados para produzir uma equação geral
relativa a actividade do fármaco com os parâmetros. Esta equação permite químicos medicinais para prever a actividade dos
análogos e, como resultado, determinar o que é análogo mais provável para produzir a resposta clínica desejada. Seu uso
leva algum do trabalho da suposição fora de decidir qual análogos de uma vantagem de sintetizar. Isto tem o efeito knock-on
de reduzir custos, uma consideração importante em todas as sociedades comerciais.

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
76 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

3.2 relação estrutura-actividade (SAR)

estudos de relação estrutura-actividade são geralmente realizada fazendo alterações menores para a estrutura de um
eléctrodo para produzir análogos e avaliar o efeito que estas alterações estruturais têm sobre a actividade biológica (ver
secção 3.6 para um caso de estudo). A investigação de numerosos compostos de chumbo e seus análogos tornou
possível fazer algumas generalizações sobre os efeitos biológicos de tipos específicos de alterações estruturais. Estas
alterações podem ser convenientemente classificados como mudando:

o tamanho e forma do esqueleto de carbono (ver secção 3.3.1);

a natureza e grau de substituição (ver secção 3.3.2);

a estereoquímica do chumbo (ver secção 2.3).

A selecção das alterações necessárias para produzir análogos de uma vantagem particular é feita considerando as
actividades dos compostos com estruturas similares e, também a possível química e bioquímica do análogo pretendido.
Acredita-se que as alterações estruturais que resultam em análogos com maior carácter de lípidos pode, quer exibem
actividade aumentada devido a uma melhor penetração da membrana (Fig 3.1a.; n ¼ 3-6) ou redução da actividade devido a
uma redução da sua solubilidade em água (Fig. 3.1b). No entanto, qualquer que seja a mudança, seu efeito sobre

n = 2, IC 50 = 19000
50 (CH 2) n H X
2000
HO

40
atividade antibacteriana

X
OH
30 X (CH 2) n
CI 50

X
1000
HOOC NNH COOH C
20
Mn )(

O
10
X

0 xx X xx 0 (19) (4,8)
xxxx
(8,1)

2 4 6 8 10 2 3 4 5 6
Aumento dos valores de n Aumento dos valores de n

(uma) (B)

Figura 3.1 Exemplos da variação de curvas de resposta com o aumento do número de grupos metileno inserido. ( a) Um estudo realizado
por Dohme et al. na variação da actividade antibacteriana de 4-alquilo resorcinóis substituídos. ( b) A inibição da ECA por análogos de
enalaprilato (Thorsett). Os valores entre parênteses são o IC 50 valores para que análogo

solubilidade em água, o transporte através das membranas, de ligação ao receptor e metabolismo e outras
propriedades farmacocinéticas do análogo deve ser considerado na medida em que é possível, antes de iniciar o
que poderia ser uma síntese caro. Além disso, alterando o
3.3 TAMANHO ALTERAR E FORMA 77

estrutura do composto de chumbo pode resultar em um análogo que é demasiado grande para encaixa seu local alvo
pretendido. -Assistida por computador modelagem molecular (ver Capítulo 4) pode aliviar este problema desde que a
estrutura do alvo é conhecido ou pode ser simulado com algum grau de precisão. No entanto, salienta-se que, embora
seja possível prever o efeito de alterações estruturais haverá numerosas excepções às previsões e assim todos os
análogos deverão ser sintetizados e testados.

3,3 A alteração do tamanho e forma

Os formatos e tamanhos de moléculas pode ser modi fi cado em uma variedade de maneiras, tais como:

a alteração do número de grupos metileno na cadeia e anéis;

aumentando ou diminuindo o grau de insaturação;

introduz ou remove um sistema de anel.

3.3.1 Alterando o número de grupos metileno na cadeia e anéis

Aumentando o número de grupos metileno na cadeia ou anel aumenta o tamanho e o


lipofilicidade ( ver secção 1.4.1) do composto. Acredita-se que qualquer aumento da actividade com o aumento
do número de grupos metileno que é provavelmente devido a um aumento na solubilidade lipídica do análogo, o
que dá uma melhor penetração da membrana (Fig.3.1a). Por outro lado, uma diminuição da actividade com o
aumento do número de grupos metileno que é atribuído a uma redução na solubilidade em água dos análogos
(Fig. 3.1B). Esta redução na solubilidade em água pode resultar na má distribuição do análogo nos meios
aquosos, bem como o aprisionamento do análogo em membranas biológicas (ver secção 2.12). Um problema
adicional com um grande aumento no número de grupos metileno inseridos em estruturas de cadeia é a
formação de micelas (ver secção 2.13.1). a formação de micelas produz grandes agregados que, por causa da
sua forma,

Apresentando a ramificação de cadeia, anéis de tamanhos diferentes e a substituição de cadeias para os anéis, e
vice-versa, também pode ter um efeito sobre a potência e tipo de actividade dos análogos. Por exemplo, a
substituição do átomo de enxofre da clorpromazina antipsicótico por -CH 2- CH 2- produz a clomipramina anti depressivo.

N Cl N CH 2 CH 2 CH 2 Cl
N (CH 3) dois

CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3) dois

clorpromazina clomipramina
78 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

3.3.2 Alterando o grau de insaturação

A remoção das ligações duplas aumenta o grau de flexibilidade da molécula, o que pode tornar mais fácil para o análogo de t fi em
locais activos de receptor e tomando-se por uma conformação mais apropriada. No entanto, um aumento da flexibilidade também
poderia resultar em um orloss mudança de actividade.
A introdução de uma ligação dupla aumenta a rigidez da estrutura. Também pode introduzir a complicação de E e Z
isómeros, que podem ter actividades bastante diferentes (ver Tabela 1.1). Os análogos produzidos através da
introdução de estruturas insaturadas para um composto de chumbo podem apresentar diferentes graus de potência
ou diferentes tipos de actividades. Por exemplo, a potência de prednisona é cerca de 30 vezes maior do que a do
seu composto parental de cortisol, o qual não tem um 1-2 C - ligação C. A substituição do átomo de S dos fármacos
antipsicóticos fenotiazina por um grupo -CH - CH- dá as drogas antidepressivas dibenzazepina, tais como
protriptilina.

C OCH 2 OH C OCH 2 OH
HO OH HO OH

NS N CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3
R
O O
cortisol prednisona medicamentos fenotiazínicos Protriptilina (Vivactil)

A introdução de Ac- - Cgroupwill frequentemente dar análogos que aremore tometabolic sensível
oxidação. Isto pode ou não ser uma característica desejável para a nova droga. Além disso, a reactividade do C-
- C frequentemente faz com que o análogo a ser mais tóxico do que o chumbo.

3.3.3 Introdução ou remoção de um sistema de anel

A introdução de um sistema de anel muda a forma e aumenta o tamanho geral do análogo. O efeito destas
alterações sobre a potência e actividade do análogo não é geralmente previsível. No entanto, o aumento em
tamanho pode ser útil em enchendo um bolso hidrofóbico num local alvo, whichmight reforçar a ligação do
fármaco ao alvo. Por exemplo, tem sido postulado que a actividade inibidora aumentada do análogo de
ciclopentilo (rolipram) de 3- (3,4-dimetiloxifenil) -butyrolactam no sentido de fosfodiesterase de cAMP é devido à
fi grupo ciclopentilo enchendo um bolso hidrofóbico no local activo da presente enzima.

CH 3 O CH 3 O
O O

CH 3 O O
NH NH

3- (3,4-dimetoxifenil) -butyrolactam Rolipram, um antidepressivo, é dez vezes mais activa do que a 3-


(3,4-dimetoxifenil) -butyrolactam.

A incorporação de menor, em comparação com sistemas de anel maior, alicíclicos em uma estrutura de chumbo reduz a possibilidade

de produzir um análogo que é demasiado grande para o seu local alvo. Ele também reduz a possibilidade de complicações causadas pela

existência de conformistas. No entanto, a selecção de


3.3 TAMANHO ALTERAR E FORMA 79

o sistema para um analoguemay particular, dependem do objetivo da alteração. Por exemplo, a tranilcipromina
antidepressivo é mais estável do que o seu análogo 1-amino-2-phenylethene.
NH 2 NH 2

tranilcipromina 1-Amino-2-phenylethene

A inserção de sistemas aromáticos para a estrutura do eléctrodo vai introduzir uma rigidez na estrutura, bem como
aumentar o tamanho do análogo. Esta última significa que os pequenos sistemas aromáticos tais como o benzeno e
cinco membros sistemas heterocíclicos são muitas vezes preferidas para sistemas maiores. No entanto, o p electrões de
sistemas aromáticos podem ou não podem melhorar a ligação do análogo ao seu local alvo. Além disso, os sistemas
aromáticos heterocíclicos também irá introduzir grupos funcionais adicionais na estrutura, que também podem afectar a
potência e actividade do análogo. Por exemplo, a substituição do N- grupo dimetil da clorpromazina por um N- grupo
metilpiperazina produz um análogo (proclorperazina) com o aumento da potência anti-emético, mas reduziu a actividade
neuroléptica. Tem sido sugerido que esta alteração na actividade pode ser devido à presença do grupo de amina terciária
adicional.

NS

Cl NS Cl

CH 2 CH 2 CH 2 CH (N CH 2 CH 2 CH 2 NN CH
3) dois
3

clorpromazina Prochlorperazine

A incorporação de sistemas de anel, em especial sistemas de maior dimensão, para a estrutura de um eléctrodo
pode ser utilizada para produzir análogos que são resistentes ao ataque enzimático por impedindo
estereoquimicamente o acesso da enzima ao grupo funcional relevante. Por exemplo, a resistência de diphenicillin a b- lactamase
acredita-se ser devido ao grupo difenil impedindo a enzima de alcançar o b- lactâmicos. É interessante notar que o
2-phenylbenzylpenicillin não é resistente a b- ataque lactamase. Neste caso, parece que o grupo difenil está muito
longe do b- anel lactama para impedir o ataque do b- lactamase.

CH 3
NHCO
CH 3

HOOC ONS

Diphenicillin ( β- resistente lactamase)

CH 3
NHCOCH 2
CH 3
CH 3
NHCOCH 2
CH 3 HOOC ONS

HOOC ONS

Benzilpenicilina (não β - resistente lactamase) 2-Phenylbenzylpenicillim (não b- resistente lactamase)


80 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

Muitos dos compostos que ocorrem naturalmente farmacologicamente activas potentes, tais como a morfina e alcalóides
curare, têm estruturas tão complexas que não seria económico para a sua síntese em grande escala. Além disso, eles
também tendem a exibir efeitos colaterais indesejados. No entanto, as estruturas de muitos destes compostos contêm vários
sistemas de anel. Nestes casos, uma abordagem para a concepção de análogos destes compostos gira em torno de
determinação do farmacóforo e remoção de quaisquer estruturas de anel excedente. Espera-se que isto também irá resultar
na perda de quaisquer efeitos colaterais indesejados. O exemplo clássico que ilustra este tipo de abordagem é o
desenvolvimento de drogas a partir de morfina (Fig. 3.2).

N
CH 3 OH O
N
N
CH 3 CH 3
C
O
OC 2 H 5

OH
Morfina
OH

levorfanol petidina

CH 3
CH 3 CH 3
N
C CHCH 2 N CH 3 CH 3
CH 3
CO
CH 3

CH 3

OH
pentazocine metadona

Figura 3.2 O farmacoro de morfina foi encontrado para ser a estrutura representada pelas ligações tipo pesado. Poda e modi fi cação
da restante estrutura da morfina resultou no desenvolvimento de ( a)
o mais potente, mas ainda altamente viciante levorfanol, ( b) a muito menos potente petidina, ( c) a pentazocina menos potente e menos
viciante e ( d) o igualmente potentes, mas muito menos viciantes metadona, entre outras drogas

3.4 Introdução de novos substituintes

A formação de análogos através da introdução de novos substituintes na estrutura de uma vantagem pode resultar em
um análogo com significativamente diferentes, por conseguinte, as propriedades farmacocinéticas e química diferente.
Por exemplo, a introdução de um novo substituinte pode provocar alterações significativas em lipofilicidade, que afectam
o transporte do análogo através de membranas e os vários fluidos encontrados no corpo. Seria também mudar a forma,
o que poderia resultar em restrições conformacionais que afetam a ligação para direcionar site. Além disso, a presença
de um novo grupo pode introduzir uma nova via metabólica para o análogo. Essas mudanças, por sua vez afetam as
propriedades farmacodinâmicas do analógico. Para
3.4 INTRODUÇÃO DE NOVOS REPOSIÇÃO 81

exemplo, poderiam resultar em um análogo com aumentada ou diminuída potência, duração de acção, estabilidade
metabólica e efeitos secundários indesejados. A escolha do substituinte dependerá das propriedades que a equipe
de desenvolvimento decidem aumentar em uma tentativa de atingir seus objetivos. Cada substituinte vai conferir as
suas próprias propriedades características do análogo. No entanto, é possível generalizar sobre o efeito da
introdução de um novo grupo substituinte numa estrutura, mas haverá numerosas excepções às previsões.

3.4.1 grupos metílicos

A introdução de grupos metilo geralmente aumenta a lipofilicidade do composto e reduz a sua solubilidade em
água como mostrado por um aumento no valor do coeficiente de partição (Tabela 3.1). Deve melhorar a facilidade
de absorção do análogo numa membrana biológica, mas irá fazer a sua libertação a partir de membranas
biológicas em meios aquosos mais difícil (ver secção 2.13). A introdução de um grupo metilo pode também
melhorar a ligação de um ligando ao seu receptor por enchendo um bolso sobre o local alvo.

Tabela 3.1 A mudança nos coeficientes de partição coe fi ( P) de alguns compostos comuns quando grupos metilo são introduzidos nas suas
estruturas. Quanto maior o valor de P o mais solúvel em lípidos do composto. valores benzeno e tolueno foram medidos usando um n- octanol /
sistema de água, enquanto os restantes valores foram medidos utilizando um sistema de azeite / água

Composto Estrutura P Análogo Estrutura P

Benzeno 135 Tolueno CH 3 490

Acetamide CH 3 CONH 2 83 Proprionamide CH 3 CH 2 CONH 2 360


uréia NH 2 CONH 2 15 N- Methylurea CH 3 NHCONH 2 44

A incorporação de um grupo metilo pode impor restrições de natureza espacial sobre a estrutura de um análogo.
Por exemplo, a ortho- análogo de metilo de difenidramina exibe nenhuma actividade anti-histamínica. harmes et al.
sugiro que isso seja devido à ortho- grupo metilo restringir a rotação em torno da ligação C-O de cadeia lateral.
Isso impede que a molécula de adoptar a conformação necessária para a actividade anti-histamínica. É
interessante notar que o pára- análogo metilo é 3,7 vezes mais activa do que a difenidramina (Fig. 3.3).

A incorporação de um grupo metilo pode ter um dos três efeitos gerais sobre a taxa de metabolismo de um
análogo. Isso pode resultar em ou (1) um aumento da taxa de metabolismo devido a oxidação do grupo metilo,
(2) um aumento da taxa de metabolismo devido a desmetilação pela transferência do grupo metilo para o outro
composto ou (3) uma redução da taxa de metabolismo do análogo.

1. grupo Amethyl ligado a um anel aromático ou uma estrutura pode ser metabolizado a um ácido carboxílico, o qual pode
ser mais facilmente excretado. Por exemplo, a tolbutamida antidiabético é
82 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

H O impedimento estérico entre o átomo de


CHH
hidrogénio e os pares isolados.
..
.. N
Sem o impedimento estereoquímico entre o átomo de
O
N hidrogénio e os pares isolados.

CH 3 H

0- análogo metil ..
O
.. N
difenidramina

p O análogo metil

Figura 3.3 O impedimento estérico da amethyl análogo de difenil-hidramina, que se acredita ser responsável por os análogos, a falta de
actividade

metabolizado no seu derivado de ácido benzóico menos tóxico. A introdução de um reactiva C-CH 3
grupo oferece uma via fi cação Detoxi para compostos de chumbo que são demasiado tóxico para ser de uso.

Oxidação
C 4 H 9 NHCONHSO 2 CH 3 C 4 H 9 NHCONHSO 2 COOH

tolbutamida metabolito menos tóxico

2. A desmetilação é mais provável que ocorra quando o grupo metilo se encontra ligado ao carregado positivamente átomos
de azoto e de enxofre, embora seja possível para qualquer grupo metilo ligado ao átomo de azoto, oxigénio ou de
enxofre para actuar desta forma (ver Tabela 12.1). Um número de transferências metílicos têm sido associados com a
acção cancerígena.

3. Os grupos metilo podem reduzir a taxa de metabolismo de um composto por um grupo de mascaramento
metabolicamente activo, dando assim o análogo de uma menor velocidade de metabolismo do que o
chumbo. Por exemplo, a ação do nabam fungicida agrícola é devido a ele ser metabolizada a
di-isotiocianato ativo. N-metilação de nabam produz um análogo que é activa em causa não pode ser
metabolizada para a diisotiocianato activo.

S HN S SH 3
SH NCS N CH
HS NH NCS HS N CH 3
S S

nabam 1,2-Diisothiocyanoethane análogo Dimetil de nabam

Metilação também pode reduzir os efeitos colaterais indesejados de uma droga. Por exemplo, mono-e di- ortho- metilação
com respeito ao grupo hidroxilo fenólico do paracetamol produz análogos com hepatotoxicidade reduzida.
Acredita-se que esta diminuição é devida aos grupos metilo impedindo hidroxilação metabólica de estes orto posições.
3.4 INTRODUÇÃO DE NOVOS REPOSIÇÃO 83

CH 3

HO NHCOCH 3 HO NHCOCH 3

CH 3

paracetamol o, o'- análogo Dimetil de paracetamol

grupos alquilo maiores terão efeitos semelhantes. No entanto, como o tamanho do grupo aumenta a lipofilicidade irá chegar
a um ponto em que ele reduz a solubilidade em água a um nível prático. Consequentemente, a maioria das substituições
são restritas para os grupos metilo e etilo.

3.4.2 grupos halogéneo

A incorporação de átomos de halogénio em um resultado de chumbo em análogos que são mais lipófilos e por isso menos solúvel em

água. Consequentemente, os átomos de halogéneo são utilizados para melhorar a penetração das membranas lipídicas. No entanto,

há uma tendência indesejável para drogas halogenados a acumular-se no tecido lípido.

A reactividade química de átomos de halogénio depende tanto do seu ponto de fixação para a ligação e a natureza do
halogéneo. grupos de halogéneo aromáticos são muito menos reactivos do que os grupos de halogéneo alifáticos, que
podem exibir reactividade química considerável. A mais forte e menos reactiva das ligações carbono-halogéneo alifáticos é
a ligação C-F. Geralmente é quimicamente menos reactivo do que as ligações C-H alifáticos. As outras ligações alifático
C-halogéneo são mais fracos e assim mais reactivo, a sua reactividade aumentando à medida que se desce na tabela
periódica. Eles são normalmente mais reactivas quimicamente que as ligações C-H alifáticos. Por conseguinte, as
substituies de halogéneo mais populares são os grupos uorine fl e de cloro aromáticos menos reactivos. No entanto, a
presença de substituintes no anel de remoção de electrões podem aumentar a sua reactividade para níveis inaceitáveis. 3) são
por vezes usadas para substituir o cloro como esses grupos são de um tamanho semelhante. Estas substituições de evitar
a introdução de um centro muito reactiva e, consequentemente, um possível local de reacções secundárias indesejadas
para o análogo. Por exemplo, a introdução do grupo bromo mais reactivo pode fazer com que o medicamento para actuar
como um agente de alquilação.

As alterações na potência causadas pela introdução de um grupo contendo halogénio ou de halogéneo irá, como com a
substituição por outros substituintes, dependem da posição da substituição. Por exemplo, a clonidina anti-hipertensivo com a
sua o, o 0- substituição de cloro é mais potente do que o seu
PM- análogo dicloro. Acredita-se que o volumoso o- grupos cloro impor uma restrição conformacional na estrutura de
clonidina que provavelmente contribui para a sua actividade aumentada.

HN
HN
Cl
Cl NH NH
N
Cl N
Cl

clonidina ED 50 0,01 mg kg- 1 ED 50 3,00 mg kg- 1


84 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

3.4.3 Os grupos hidroxi

A introdução de grupos hidroxilo na estrutura de um chumbo irá normalmente produzir análogos com uma natureza
hidrofílica aumentada e uma solubilidade lipídica inferior. Ele também fornece um novo centro de ligação de hidrogénio,
o que poderia influenciar a ligação do análogo ao seu local alvo. Por exemplo, a ortho- hidroxilado análogo minaprina se
liga de forma mais eficaz a M 1- receptores muscarínicos do que muitos dos seus análogos não-hidroxilado.

OH
NN NN
-NHCH 2 CH 2 NÃO -NHCH 2 CH 2 NÃO

CH 3 CH 3

minaprina o ortho- análogo hidroxilado

A introdução de um grupo hidroxi também introduz um centro de que, no caso de grupos fenólicos, pode actuar como um
bacterioside, enquanto os álcoois têm propriedades narcóticas. No entanto, a presença de grupos hidroxi abre uma nova
via metabólica (ver Tabelas 12.1 e 12.2) que pode actuar como um percurso fi cação Detoxi ou prevenir a droga atingir o
seu alvo.

3.4.4 grupos básicos

Os grupos básicos geralmente encontrados em medicamentos são aminas, incluindo algumas de azoto no anel átomos, amidinas e
guanidinas. Todos estes grupos básicos podem formar sais em meios biológicos. Consequentemente, a incorporação desses
grupos básicos para a estrutura de um chumbo irá produzir análogos que possuem uma lipofilicidade mais baixo, mas uma maior
solubilidade em água (ver secção 2.9). Isto significa que a um análogo mais básica, o mais provável é que irá formar sais e menos
provável que irá ser transportado através de uma membrana lipídica

+ +
NH NH 2 NH NH 2
H+
N+ H+ H+
N H R R NH
R NH 2 R NH 2 NH NH 2 NH 2

Todos os tipos de amina amidinas guanidinas

A introdução de grupos básicos podem aumentar a ligação de um análogo para o seu alvo por ligação de
hidrogénio entre o alvo e o grupo de base (Fig. 3.4a). No entanto, um número

site de destino
site de destino

OC
: OH -
Ligação de hidrogênio .. HHO Ligação iônica + HHOCO
NH NH

(uma) (B)

Figura 3.4 locais possíveis de ( a) ligação de hidrogénio entre um local alvo e grupos amino e ( b) ligação iónica entre os sais de amina e
um local alvo
3.4 INTRODUÇÃO DE NOVOS REPOSIÇÃO 85

de fármacos com grupos básicos devem a sua actividade para a formação de sal e a maior ligação que ocorre devido
à ligação iónica entre o fármaco e o alvo (Fig 3.4b). Por exemplo, acredita-se que muitos anestésicos locais são
transportados para o seu local de acção na forma das suas bases livres, mas são convertidos nos seus sais, os quais
se ligam aos sítios receptores apropriados.

A incorporação de aminas aromáticas na estrutura de um cabo é normalmente evitado uma vez que as aminas aromáticas são muitas

vezes muito tóxicas e muitas vezes são cancerígenos.

3.4.5 grupos de ácidos carboxílicos e sulfónicos

A introdução de grupos de ácido na estrutura de um chumbo normalmente resulta em análogos com um aumento da água
mas reduzida solubilidade lipídica. Este aumento da solubilidade em água pode ser posteriormente aumentada por na Vivo a
formação de sal. Em geral, a introdução de grupos de ácidos carboxílicos e sulfónicos em uma ligação produz análogos que
podem ser mais facilmente eliminados (ver Tabela 12.2).

A introdução de grupos de ácido carboxílico em moléculas pequenas de chumbo podem produzir análogos que
têm um tipo muito diferente da actividade ou são inactivas. Por exemplo, a introdução de um grupo ácido carboxílico
em resultados de fenol na actividade do composto mudando de ser um anti-séptico para o tóxico em anti-inflamatória
ácido salicílico menos tóxico. Do mesmo modo, a incorporação de um grupo de ácido carboxílico para o
feniletilamina simpaticomimética dá fenilalanina, que não tem actividade simpatomimética. No entanto, a introdução
de grupos de ácidos carboxílicos parece ter menos efeito sobre a actividade de moléculas grandes.

OH NH 2 NH 2

COOH
COOH
Fenol OH O ácido salicílico feniletilamina fenilalanina

grupos de ácido sulfónico geralmente não têm qualquer efeito sobre a actividade biológica, mas irá aumentar a taxa de
excreção de um análogo.

3.4.6 Os tióis, sulfuretos e outros grupos de enxofre

Tiol e grupos sulfureto não são geralmente introduzidos em ligações em estudos SAR, porque eles são facilmente
metabolizado por oxidação (ver Tabela 12.1). No entanto, tióis são por vezes introduzido numa estrutura de chumbo
melhorado quando da quelação do metal é o objectivo do estudo SAR. Por exemplo, o captopril anti-hipertensor foi
desenvolvido a partir dos carboxyacylprolines fracamente activos por substituição do seu grupo ácido carboxílico terminal
com um grupo tiol, que é muito melhor grupo para a formação de complexos com metais do que os ácidos carboxílicos
(ver secção 9.12.2).

A introdução de grupos tioureia e tioamida é geralmente evitada, uma vez que estes grupos podem produzir bócio,
um inchaço na gargalo devido ao aumento da glândula da tiróide.
86 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

3,5 Alterando os substituintes existentes de um chumbo

Os análogos também podem ser formados por substituição de um substituinte existente na estrutura de uma ligação por um novo
grupo substituinte. A escolha do grupo dependerá dos objetivos da equipe de design. Muitas vezes, é feita utilizando o conceito de is�teros.
Os isósteros são grupos que apresentam algumas semelhanças nas suas propriedades químicas e / ou propriedades físicas. Como
resultado, eles podem exibir farmacocinético semelhante e propriedades farmacodinâmicas. Em outras palavras, a substituição de
um substituinte por sua isóstero é mais susceptível de resultar na formação de no análogo com o mesmo tipo de actividade, como o
chumbo do que a selecção totalmente aleatório de um substituinte alternativo. No entanto, ainda sorte desempenha uma parte e um
análogo isostérico pode ter um tipo totalmente diferente de actividade a partir da sua ligação.

isósteros clássicos eram originalmente definidas por Erlenmeyer como sendo átomos, iões e moléculas que tinham
conchas exteriores idênticas de electrões. Esta definição, foi agora alargado para incluir grupos que produzem
compostos que podem, por vezes, têm actividades biológicas semelhantes (Tabela 3.2). Estes grupos são
frequentemente referido como bioisosteres em orderto distingui-los dos is�teros clássicos.

Um grande número de drogas foram descobertos por intercâmbios isostérico e bioisostéricas. Por exemplo, a
substituição do grupo 6-hidroxi da hipoxantina por um grupo tiol deu a droga anti tumor 6-mercaptopurina,
enquanto a substituição de hidrogénio na posição 5

tabela 3.2 Exemplos de bioisosteres. Cada linha horizontal representa um grupo de estruturas que são isostérico

isósteros clássicos bioisosteres

- CH 3, - NH 2, - OH, -F, -Cl.


+
N NR
- Cl, -SH -PH 2
NR 2 NÃO 2

CH 3
OS O
- Br, isopropílico CH
CO ASSIM
CH 3

- CH 2-, - NH, - O-, - S-

- COCH 2 R, -CONHR, -COOR, -COSR

NC
- HC =, -N = S N
NO 2

C C C
Em anéis: - CH = CH-, -S- NH NH NH NH NH NH N

- O-, - S-, -CH 2-, - NH O OS

CO
RO
- CH =, - N- NH RC NH NH NH 2
3.6 ESTUDO DE CASO: A INVESTIGAÇÃO SAR PARA DESCOBRIR POTENTE geminados BISFOSFONATOS 87

de uracilo por uorine FL resultou em fl uorouracil, que também é um agente anti-tumor. No entanto, nem todas as modificações
isostéricas se obter os compostos com o mesmo tipo de actividade: a substituição da -S- das drogas neurolépticas fenotiazina
por qualquer -CH- - CH- ou -CH 2 CH 2- produz o
dibenzazepinas, que exibem actividade anti-depressiva (Fig. 3,5).

H H
OH H SH HN

N
N NF
NN NN HON HON
N N
O O
hipoxantina 6-Mercaptopurina uracila fluorouracil

NR N N
RH CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3

medicamentos fenotiazínicos drogas dibenzazepinas Protriptilina (Vivactil)

Figura 3.5 Exemplos de medicamentos descobertos por substituição isostérica

estudo 3.6 de caso: uma investigação SAR para descobrir bisfosfonatos geminais potentes

Os bisfosfonatos, ou difosfonatos como eles foram originalmente conhecidos, são derivados de ácido bisfosfónico (Fig.
3,6), que é um análogo do ácido pirofosfórico que ocorre naturalmente. Eles foram sintetizados no século XIX, para uso
como anticalcário e agentes anticorrosão. No entanto, não foi até a década de 1960 que eles foram reconhecidos
como potenciais fontes de drogas. Os bisfosfonatos são agora usados ​para tratar doenças, tais como osteoporose,
doença de Paget e mieloma, que envolvem uma perda de cálcio e outros minerais do osso.

OH OH
OU
OH OH
P P

O
OH OO
P P
1
OH OCR OH
OH

(uma) ácido pirofosfórico (B) ácido bisfosfónico

Figura 3.6 As estruturas de (a) pirofosfórico e (b) ácidos bisfosfónicos

Os bisfosfonatos foram primeiro utilizados clinicamente na década de 1970 e 1980 para inibir a perda de minerais dos ossos
(reabsorção óssea). No entanto, as primeiras drogas, tais como clodrico e etidrónico
88 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

ácidos (Fig. 3.7a), exibiu apenas potência moderada. A segunda geração dos bifosfonatos (Fig.3.7b) são muito
mais eficazes. Um estudo desta segunda geração de compostos indicaram que a actividade dos bisfosfonatos foi,
provavelmente, devido a duas características estruturais. A primeira é que os grupos fosfonato têm uma elevada
af nidade fi para minerais do osso, que é aumentada pela presença de um grupo hidroxi no carbono 1. Este
aumento af nidade fi para minerais ósseos resultados nas bisfosfonatos de serem incorporadas na estrutura do
osso, em que a sua resistência às metabolismo diminui a reabsorção. A segunda é que a natureza da cadeia
lateral ligada ao grupo bisfosfonato parece ser responsável por um aumento na potência, em particular, a
presença de um grupo amino e da sua distância a partir dos grupos de bisfosfonato.

OH OH
O
OH OH
P P

( a)
OH OCO
Cl OHPOC Cl CH 3 P
OH OH

ácido clodrónico Etidrónico ácido HO

OH OH OH

OH OH OH
HO HO HO P
P P
( b)
OH OCO OH OCO
OH P
H 2 NCH 2 CH 2 P
( CH 3) 2 NCH 2 CH 2 P OCO H 2 N (CH 2) 4 CH 2

OH OH
OH

Pamidronato (ED 50 61) Olpadronato (ED 50 12) Neridronato (ED 50 60)

Figura 3.7 Exemplos de ( a) fi RST e ( b) bifosfonatos de segunda geração. Nota: bisphonates são muitas vezes referidos por seus nomes de
sal. a ED 50 é gravado em m g kg 1. Ele é a dose que reduz hypercalchaemia induzida em ratos thyroparathyroidetomised por 50 por cento

A potência de pamidronato (Fig. 3.7) juntamente com a sua ampla janela terapêutica e tolerância do paciente resultou
em que seja seleccionado em 1986 como uma vantagem em um estudo SAR para melhorar a sua potência e janela
terapêutica. Este estudo foi realizado por LL Widler et al. na Novartis Pharma Research, Arthritis and Bone Metabolism
Área Terapêutica, Basileia, Suíça. Eles usaram métodos baseados nos esquemas gerais na Figura 3.8 de sintetizar
mais de 80 bisfosfonato geminai e bisphosphinate análogos estruturalmente relacionados de pamidronato. A informação
obtida a partir de um estudo dos bisfosfonatos de segunda geração (Fig. 3.7b) significava que a equipe de pesquisa
concentrou-se na produção de compostos em que R (Fig. 3.6b) é um grupo hidroxi e R 1 ( Fig. 3.6b) é uma cadeia lateral
contendo pelo menos um átomo de azoto normalmente separados do grupo bisfosfonato por uma cadeia de metileno de
1, 2 ou 3 átomos de carbono. Exemplos de alguns dos compostos sintetizados e testados no estudo são SAR
3.6 ESTUDO DE CASO: A INVESTIGAÇÃO SAR PARA DESCOBRIR POTENTE geminados BISFOSFONATOS 89

(I) H 3 PO 4 / PCl 3 em
Método 1 clorobenzeno ou ácido PO 3 H 2
metanossulfónico
RCOOH R OH
(Ii) H 2 O
PO 3 H 2

método 2 PO 3 H 2

NH 2
N
CN N PO 3 H 2

método 3

RX
PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 ( C 2 H 5) 2
NaH / THF
ou + CH 2 RS n CH

RSSR PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 ( C 2 H 5) 2

Chave: n = 0 ou 1 48% de HBr ou TMSBr

PO 3 H 2

RS n CH
/ NaF / THF H 3 PO 4 / PBr 3
PO 3 H 2

método 4

PO 3 H 2
HC (OC 2 H 5) 3
HCl 1M ou
RNH 2 RNH CH PO 3 ( C 2 H 5) 2 RNH CH
HPO 3 C 2 H 5 TMSI
(2 equiv.) PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 H 2

PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 H 2
R R

N CH N CH
HCl 1 M ou R TMSI 1 X
R1
PO 3 ( C 2 H 5) 2 R1 PO 3 H 2

método 5 OH
O OC 2 H 5 O
CH 3 CH 3
P P
HC (OC 2 H 5) 3 HCl 1M ou
RNH 2 RNH CH RNH CH
HP (O) CH 3 OC 2 H 5 TMSI

(2 equiv.) P P
CH 3 CH 3
O O
OC 2 H 5 OH

Figura 3.8 Os métodos gerais para a síntese de bisfosfonatos (Métodos 1-4) e bisphosphinates (método 5). EAS é iodeto de
trimetilsililo
90 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

listada na Tabela 3.3. Eles dão ao leitor uma ideia de tanto a natureza e alcance dos compostos examinados no
estudo. Todos os compostos sintetizados foram testados quanto à acção anti-absorvente usando um ensaio baseado
em ratos thyroparathyroidectomised (TPTX). A hipercalcemia foi induzida nestes ratos utilizando
1,25-di-hidroxivitamina D. Avaliação foi realizada na Vivo e os resultados foram expressos como ED 50, que é a dose
em m g kg 1 que reduz a hipercalcemia por 50 por cento. Os resultados dos testes mostraram que o composto mais
potente foi ácido zoledrónico com um ED 50 de 0,07 m g kg 1.

HO
CPO ohoh
N CH 2 PO OH
N OH

ácido Zoledronice (Zometa, ED 50 0,07 m g / kg -1)

O ácido zoledrónico foi submetido a estudos pré-clínicos e clínicos que demonstraram que doses baixas são uma terapia
segura e eficaz para doenças deminerilisation osso. Um ensaio de Fase II, utilizando uma dose intravenosa de 4 mg anual
indicou que podem ser eficazes para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Além disso, um grande ensaio de
Fase III também indicou que era significativamente melhor do que o pamidronato no tratamento de hipercalcemia induzida
por tumor. Um efeito colateral indesejado raro é osteonecrose.

3,7-relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR)

O sucesso da abordagem SAR para desenho de drogas depende não só no conhecimento e experiência da equipe
de design, mas também uma grande dose de sorte. QSAR é uma tentativa para remover este elemento de sorte a
partir de desenho de drogas através do estabelecimento de uma relação matemática sob a forma de uma equação
entre a actividade biológica e físico-químicas parâmetros mensuráveis. Estes parâmetros são usados ​para representar
propriedades, tais como a lipofilicidade, forma e distribuição de electrões, que se crê ter um importante na influência
sobre a actividade da droga. Eles normalmente são definidos de modo que sejam na forma de números derivados de
dados práticos que são pensados ​para ser relacionado com a propriedade de que o parâmetro representa. Isto torna
possível, quer para medir ou calcular estes parâmetros para um grupo de compostos e relacionar os seus valores
para a actividade biológica destes compostos por meio de equações matemáticas usando métodos estatísticos, tais
como análise de regressão (ver secção 3.7.1). Estas equações podem ser usados ​pelo químico medicinal para fazer
uma escolha mais informada sobre qual análogos para se preparar. Por exemplo, muitas vezes é possível usar dados
estatísticos de outros compostos para calcular o valor teórico de um parâmetro especi fi c para um composto como
ainda unsynthesised. Substituindo este valor na atividade equação que relaciona correspondente a este último
parâmetro' é possível calcular a atividade teórica deste composto desconhecido. Alternativamente, a equação pode
ser usada para determinar o valor X do parâmetro y que daria a atividade ideal. Como resultado, apenas análogos que
têm valores de parâmetro y Na região de X precisa de ser sintetizada.
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 91

tabela 3.3 Uma selecção dos resultados do estudo SAR para descobrir um medicamento bisfosfonato mais potente do que o pamidronato. a ED 50 é
gravado em m g kg 1. Ele é a dose que reduz a hipercalcemia induzida em ratazanas TPTX por 50. Os compostos com os respectivos tipos de estrutura
são agrupadas verticalmente sob as fórmulas estruturais gerais relevantes. compostos de segunda geração são nomeados; Todos os outros foram
dado um número de referência. Os candidatos para a síntese foram selecionados de acordo com a informação disponível a partir de ambos os
resultados iniciais da equipe e do trabalho de outros grupos de trabalhadores no momento. Adaptado com permissão de

LL Widler et al, J:. Med: Chem :, 45, 3721-3738, # 2002, a American Chemical Society

fórmulas estruturais gerais

PO 3 H 2
PO 3 H 2

NR CHCH 2 OH N ( CH 2) n OH
R1 R2
PO 3 H 2 PO 3 H 2

composto RR 1 R2 ED 50 Composto Anel R n ED 50

1 Pamidronato HHH 61 7 H 2 10
2 HH CH 3 3,4 8 H 3 25
3 CH Olapadronate 3 CH 3 H 12 9 NR H5 250
4 CH 3 CH 3 CH 3 18 10 ph 2 70
5 O ibandronato C 5 H 11 CH 3 H 1,2 11 4-Cl-Ph 2 3,5
6 C 5 H 11 CH 3 CH 3 65
12 H2 5.6
fórmula estrutural geral 13 ph 2 ~ 11
14 NR ph 3 100
PO 3 H 2
15 ph 5 > 300
OH 16 3-F-Ph 2 30
NH
PO 3 H 2

Composto Anel ED 50

17 N 2 25
NH
21 50
18 2 > 300
NH N
22 250
19 me 2 ~ 400
NNR
23
HN
~ 2500 20 Ph 2> 10000

24 > 3000
HN

fórmulas estruturais gerais

PO 3 H 2
anel heterocíclico (CH 2 n ) PO 3 H 2 OH
HR
PO 3 H 2
PO 3 H 2
92 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

Tabela 3.3 ( contínuo)

Composto R ED 50 Composto Anel RR 1 R 2 n ED 50

25 N > 2000 29 R2 HHH 1 0,07


30 HHH 2 45
NN
26 800 31 Me HH 1 3
N
32 H 1 Me Me 1,5
RR 1

27 40
N
33 > 300
NN

28 7 N
NH
34 600
NN

As principais propriedades de uma droga que aparecem para influenciar a sua actividade são a sua,
lipofilicidade, os efeitos electrónicos no interior da molécula e o tamanho e forma da molécula (efeitos
estéricos). A lipofilicidade é uma medida da solubilidade de uma droga nas membranas lipídicas. Este é
geralmente um factor importante na determinação de como facilmente um medicamento passa através de
membranas lipídicas (ver secção 7.3). Ele é usado como uma medida da facilidade de distribuição de uma
droga para o seu local de destino. Os efeitos electrónicos dos grupos dentro da molécula afecta a sua
distribuição de electrões, que por sua vez tem uma influência directa sobre a forma fácil e permanentemente a
molécula se liga a sua molécula alvo. tamanho e forma da droga irá determinar se a molécula de droga é capaz
de se aproximar o suficiente ao seu local alvo, a fim de se ligar a esse local. s constantes para efeitos
eletrônicos (ver secção 3.7.3) e Taft E s constantes estéricos para efeitos estéricos (ver secção 3.7.4). Por
conseguinte, este texto será em grande parte restrita a uma discussão sobre o uso destas constantes. No
entanto, os outros parâmetros mencionados neste e em outros textos são normalmente utilizados em uma
forma similar.

equações derivados de QSAR assumir a forma geral:

Atividade biológica ¼ Função f parâmetro ð s THG ð 3: 1 º

em que a actividade é normalmente expresso como log [1 / (concentração termo)], onde o termo concentração é
geralmente C, a concentração mínima necessária para provocar uma resposta biológica de fi nida. Os detalhes precisos da
função são obtidos através da utilização de métodos matemáticos estatísticos, como a análise de regressão (ver secção
3.7.1), utilizando um programa de computador apropriado. A precisão de equações obtidas desta forma é normalmente
avaliada como parte do programa de computador utilizado na sua produção. Onde existe uma fraca correlação entre os
valores de um parâmetro especi fi c e outros parâmetros de atividade' da droga deve ser
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 93

desempenhando um papel mais importante na ação da droga e para que eles também devem ser incorporadas na equação
QSAR.
estudos QSAR são normalmente realizadas em grupos de compostos relacionados. No entanto, estudos QSAR sobre
estruturalmente diversos conjuntos de compostos estão se tornando mais comum. Em ambos os casos, é importante
considerar como uma ampla gama de parâmetros possível.

análise 3.7.1 Regressão

A análise de regressão é um grupo de métodos matemáticos utilizados para a obtenção de equações matemáticas
relacionadas diferentes conjuntos de dados que foram obtidos a partir de trabalhos experimentais ou calculados
utilizando considerações teóricas. Os dados são alimentados em um programa de computador adequado, o que, na
execução, produz uma equação que representa a linha que é o melhor fi t para os dados. Por exemplo,
suponhamos que uma investigação indicou que a relação entre a actividade e o Coeficiente de partição fi
coeficientes de um número de compostos relacionados pareceu ser linear (Fig. 3,9). Estes dados poderiam ser
representada matematicamente sob a forma da equação linear y ¼ mx º c.

A análise de regressão seria calcular os valores de m e c que deu a linha de melhor fi t para os dados.

xx
xxxx
X X
X
X
X
Log 1 / C xxx
X

Registro P

Figura 3.9 Uma trama hipotético da actividade (log 1 / C) de uma série de compostos contra o logaritmo das suas Coeficiente de partição fi coeficientes
(log P)

equações de regressão não indicam a precisão ea disseminação dos dados. Por conseguinte, eles são
normalmente acompanhadas por dados adicionais, que como um requisito mínimo deve incluir o número de
observações utilizadas ( n), o desvio padrão das observações (s) e o coef ciente de regressão fi ( r).

O valor do coeficiente de regressão (0-1) é uma medida de quão perto os dados correspondem a equação. aValue de r ¼ 1
indica uma combinação perfeita. Em química medicinal r Os valores superiores a 0,9 são geralmente considerados como
representando um grau aceitável de precisão, desde que sejam obtidas utilizando um número razoável de resultados com um
desvio padrão adequado.
O valor de 100 r 2 é uma medida da percentagem dos dados que podem ser satisfatoriamente explicada pela
análise de regressão. Por exemplo, um valor de r ¼ 0:90 indica que 81 por
94 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

cento dos resultados pode ser satisfatoriamente explicados por análise de regressão utilizando os parâmetros especificados.
Ela indica que 19 por cento dos dados não são satisfatoriamente explicada por estes parâmetros e por isso indica que a
utilização de um parâmetro adicional (s) pode dar uma descrição mais aceitável dos resultados. Suponha, por exemplo,
análise de regressão usando um parâmetro extra deu um coeficiente de regressão de 0,98. Isto mostra que 96,04 por cento
dos dados são agora satisfatoriamente explicada por os parâmetros escolhidos.

Quando se trata de uma relação linear da análise é geralmente levada a cabo usando o método dos mínimos
quadrados. Outros métodos matemáticos também são usados ​para relacionamentos não-lineares.

3.7.2 Os parâmetros lipofílicos

Dois parâmetros são comumente utilizado para relacionar a absorção e distribuição da droga com actividade
biológica, isto é, o coeficiente de partição ( P) e a constante substituinte lipofico ( p). O parâmetro anterior refere-se a
toda a molécula, enquanto o último está relacionada com grupos substituintes.

coeficientes de partição coe fi (P)

A droga tem de passar através de uma série de membranas biológicas, a fim de atingir o seu local de acção.
Consequentemente, Coeficiente de partição coeficientes fi (ver secção 2.12) foram o parâmetro óbvio para usar como uma
medida do movimento da droga através destas membranas. A natureza da relação obtido depende do intervalo de P Os
valores para os compostos utilizados. Se este intervalo é pequeno, os resultados podem, através da utilização de análise de
regressão (ver secção 3.7.1), ser expressa como uma equação de linha recta com a forma geral:

registro ð 1 = C Þ ¼ k 1 registro P º k 2 ð 3: 2 º

Onde k 1 e k 2 são constantes. Esta equação indica uma relação linear entre a actividade da droga e a sua
partição coeficiente. Uma série de exemplos desse tipo de correlação são conhecidas (Tabela 3.4).

Ao longo maiores gamas de P valoriza o gráfico do log (1 / C) contra log P muitas vezes tem uma forma parabólica
(Fig. 3.10) com um valor máximo (log P ). A existência deste valor máximo implica que existe um equilíbrio óptimo entre a
solubilidade aquosa e lipídica para a actividade biológica máxima. Abaixo P a droga vai ser relutantes em introduzir a
membrana, enquanto acima P a droga vai ser relutantes em deixar a membrana. Registro P representa o melhor
coeficiente de partição para a actividade biológica. Isto significa que os análogos com Coeficiente de partição fi
coeficientes perto deste valor ideal é provável que seja o mais investigações mais ativos e valor. Hansch et al. mostrou
que muitos desses relacionamentos parabólicas poderia ser representado razoavelmente precisamente por equações da
forma:

registro ð 1 = C Þ ¼? k 1 ð registro P º 2 º k 2 registro P º k 3 ð 3: 3 º


3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 95

tabela 3.4 Exemplos de relações lineares entre o log (1 / C) contra log P. As equações (2) e (3) estão adaptados de C. Hansch, Drug
Design I (1971). Ed. EJ arianos e reproduzido com permissão de Academic Press e C. Hansch. r ¼ regressão coeficiente, n ¼ número
de compostos testados e s ¼ desvio padrão

(1) A toxicidade de álcoois para aranhas vermelhas:

registro ð 1 = C Þ ¼ 0:69 registro P º 00:16 r ¼ 0: 979; n ¼ 14; s ¼ 0: 087

(2) A ligação de moléculas neutras variado para soro bovino:


registro ð 1 = C Þ ¼ 0:75 registro P º 02:30 r ¼ 0:96; n ¼ 42; s ¼ 0: 159

(3) A ligação de moléculas de hemoglobina variado:


registro ð 1 = C Þ ¼ 0:71 registro P º 01:51 r ¼ 0:95; n ¼ 17; s ¼ 00:16

(4) A inibição de fenóis na conversão de P-450 e P-420 citocromos:


registro ð 1 = C Þ ¼ 00:57 registro P º 00:36 r ¼ 0: 979; n ¼ 13; s ¼ 0: 132

Os valores das constantes k 1, k 2 e k 3 na equação (3.3) são normalmente determinados por qualquer análise de
regressão (ver secção 3.7.1) ou outros métodos estatísticos. Por exemplo, um estudo da indução de hipnose em
ratinhos por uma série de barbitúricos mostrou que a correlação pode ser expresso pela equação:

registro ð 1 = C Þ ¼? 00:44 ð registro P º 2 º 01:58 log P º 1:93 ð r ¼ 0: 969 º ð 3: quatro º

Esta equação tem um log máximo P a cerca de 2,0. Hansch et al. mostraram que uma gama de não-especí fi cos drogas hipnóticas
com amplamente diferentes tipos de estrutura foram encontrados a ter o log
P valores de cerca de 2. Isto implica que é a solubilidade destes diferentes drogas na membrana, em vez das suas
estruturas, que é o principal factor no controlo da sua actividade. Na base destes e de outros estudos de partição,
Hansch sugerido em meados dos anos 1960 que qualquer composto orgânico com um log P valor de
aproximadamente 2 teria, desde que não foi rapidamente metabolizados ou eliminados, tem algumas propriedades
hipnóticas e iria ser rapidamente transportado para o SNC. evidência prática posterior dá algum apoio a esta
afirmação. O fato de que os tiobarbitúricos têm log P valores de cerca de 3,1 que sugere

Log (1 / C)

Registro P o Registro P

A Figura 3.10 Uma trama parabólico para o log (1 / C) contra log P


96 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

estas drogas provavelmente tem um site de ação diferente da dos barbitúricos. O valor maior também
sugere que um receptor mais lipofílico é envolvido.
Acompanhamento da mudança no log P tem sido utilizado na concepção de medicamentos. Por exemplo, o composto I (log P ¼
02:57) é um agente cardiotónico. No entanto, seu uso resultou em efeitos indesejados colaterais do SNC em alguns pacientes. A
substituição do grupo metoxi pela aproximadamente mesma resíduo sulfona metil tamanho, mas mais hidrófilo deu o sulmazole
medicamento cardiotónico com um valor de 1,17 para o log P.

CH 3 O
N N
OCH 3 SOCH 3
N N N CH 3 O
N

O composto I (log P = 2.57) Sulmazole (log P = 1.17)

A precisão da correlação da actividade do fármaco com partição coeficiente também irá depender do sistema de solvente
utilizado como um modelo para medir os valores fi cientes Coeficiente de partição. o n- octanol / sistema de água é
frequentemente escolhida porque tem a mais extensa base de dados. No entanto, os resultados mais precisos podem ser
obtidos se a fase orgânica é combinada com a área de actividade biológica a ser estudada. Por exemplo, n- octanol
geralmente dá os resultados mais consistentes para fármacos absorvidos no tracto GI, enquanto que menos solventes
polares, tais como azeite frequentemente dar correlações mais consistentes para drogas que atravessam a barreira
sangue-cérebro (ver secções 1.7.1 e 7.2.9). Os solventes mais polares, tais como clorofórmio dar valores mais consistentes
para absorção bucal (tecidos moles na boca). No entanto, quando correlacionando P valores com potência deve-se ter em
mente que o coeficiente de partição de um medicamento é geralmente apenas um de um número de parâmetros
influenciando a sua actividade. Por conseguinte, nos casos em que existe uma correlação pobre entre o coeficiente de
partição e a actividade do fármaco, outros parâmetros devem ser desempenhando um papel mais importante na acção do
fármaco.

constantes substituinte lipofico ( p)

As constantes de substituintes lipofílicos são também conhecidos como constantes de substituintes hidrófobos. Eles
representam a contribuição que um grupo faz ao ciente partição coe fi e foram definidos por Hansch e colegas de trabalho pela
equação:

n ¼ registro P X registro P H ð 3: 5 º

Onde P H e P X são os coeficientes de partição coe fi do composto padrão e do seu derivado mono-substituído,
respectivamente. Por exemplo, o valor de p para o grupo cloro de clorobenzeno pode ser calculada a partir dos
coeficientes de partição coe fi para o benzeno e clorobenzeno no sistema octanol / água:

p Cl ¼ registro P ð C 6 H 6 Cl º registro P ð C 6 H 6 º ð 3: 6 º
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 97

e substituindo a apropriada p valores:

p Cl ¼ 2:84 2:13 ¼ 0:71

Os valores de p irá variar dependendo do sistema solvente usado para determinar os coeficientes Coeficiente de partição fi. No
entanto, a maioria p Os valores são determinados usando o n- octanol / sistema de água. Um positivo p valor indica que um
substituinte tem uma lipofilicidade mais elevada de hidrogénio e por isso irá provavelmente aumentar a concentração do composto
no n- camada de octanol e, por inferência, a sua concentração no material lipídico dos sistemas biológicos. Por outro lado, um
negativo
p valor mostra que o substituinte tem uma lipofilicidade mais baixo do que de hidrogénio e por isso provavelmente
aumenta a concentração do composto no meio aquoso de sistemas biológicos.
o p valor para um fi c substituinte específico variará de acordo com o seu ambiente estrutural (Tabela 3.5).
Consequentemente, os valores médios ou os valores relevantes para o tipo de estruturas a ser investigadas podem ser
utilizados para determinar as relações de actividade. Onde vários substituintes estão presentes o valor de p para o composto
é a soma da p Os valores de cada um dos substituintes independentes, a saber:

p ¼ p ð um substituinte th th p ð 2 substituinte Th th. . . . . . . . . p ð substituinte n º ð 3: 7 º

tabela 3.5 Exemplos de variações de p valores com estrutura química

Substituinte X alifáticos sistemas RX X O2 N X HO X

-H 0.00 0.00 0.00 0.00


- CH 3 0,50 0,56 0,52 0,49
-F 0,17 0,14 0,31
- Cl 0,39 0,71 0,54 0,93
- OH 1.16 0,67 0,11 0,87
- NH 2 1,23 0,46 1,63
- NÃO 2 0,28 0,39 0,50
- OCH 3 0,47 0,02 0,18 0,12

constantes substituinte lipofico pode ser usado como uma alternativa para a partição coeficiente quando se
lida com uma série de análogos em que apenas os substituintes são diferentes. Esta utilização baseia-se na
suposição de que o efeito lipofílico da parte inalterada da estrutura é semelhante para cada um dos análogos.
Consequentemente, a p valores de substituintes indicam a significância da contribuição desse substituinte com a
lipofilicidade da molécula. Além disso, atividade- biológica p relações que têm constantes de regressão elevados
e baixos desvios padrão demonstram que os substituintes são importantes para determinar o carácter lipofílico
do fármaco.

As constantes de substituintes lipofílicos também pode ser utilizado para calcular teóricos Coeficiente de partição fi coeficientes

para moléculas inteiras usando a equação (3.5). Por exemplo, a partição calculado
98 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

coe fi ciente para 1,3-dimetilbenzeno seria dado por:

p ¼ registro P 1; 3 dimetilbenzeno registro P benzeno ð 3: 8 º

No entanto, o valor de p para os compostos que contenham mais do que um substituinte é a soma da p Os valores para
cada um dos grupos substituintes (equação 3.7) e então utilizar o p valor determinado para o grupo de metilo em
metil-benzeno dado na Tabela 3.5, o valor de p na equação (3.8) para os dois grupos metilo da 1,3-dimetilbenzeno é:

p ¼ 00:56 º 00:56 ¼ 01:12

Portanto, como log P benzeno para o benzeno é 2,13, substituindo na equação (3.8):

01:12 ¼ registro P 1; 3 dimetilbenzeno 02:13

registro P 1; 3 dimetilbenzeno ¼ 03:25

Isto está em boa concordância com o valor experimental de 3,20 para o log P 1; 3 dimetilbenzeno.
Estes valores calculados são por vezes referido como C registro P os valores de modo a distingui-las das determinada
experimentalmente P valores. Eles são muitas vezes em boa concordância com os valores determinados experimentalmente desde
que os substituintes não estão estericamente lotado. No entanto, os acordos mais pobres são frequentemente encontrados quando
substituintes estão localizados próximos uns dos outros na molécula. Além disso, as interacções fortes de electrões entre os grupos
substituintes podem resultar em teórico impreciso P valores.

COEF distribuição coeficientes fi

Coeficiente de partição valores fi cientes não têm em conta o facto de que muitos compostos ionizam em solução
aquosa. A extensão desta ionização terá um efeito significativo sobre a absorção e a distribuição desses
medicamentos (ver secções 2.8 e 1.7.1). Consequentemente, em Hansch (ver secção 3.7.4) e outras formas de
análises matemáticas de comportamento de drogas a lipofilicidade de compoundsis ionizável frequentemente
representado pelo valor dos seus coeficientes de distribuição COEF fi ( D), que é definido como a razão entre as
concentrações da ionizada e o composto ionizado entre um solvente orgânico e um meio aquoso. Por exemplo, a
distribuição coe fi ciente do ácido HA é dada por:

½ HA ð orgânico º
D¼ ð 3: 9 º
½ H THD aquoso º þ ½ UMA ð aquoso º

Uma vez que a ionização de ácidos e bases depende do pH do meio aquoso pode ser demonstrado que, para ácidos:

Registro ð P = D 1 Þ ¼ p pH K uma ð 03:10 º


3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 99

e para bases BH em B dissociando º H º:

Registro ð P = D 1 Þ ¼ p K uma pH ð 03:11 º

Estas equações permitem a calcuation da lipofilicidade eficaz de um composto em qualquer pH, desde que o p K uma e o valor de P
são conhecidos para o mesmo sistema de solvente. COEF distribuição fi coeficientes são normalmente utilizados como log D valores,
um grande número dos quais estão disponíveis a partir de bancos de dados (ver secções 3.7.4 e 4.10).

3.7.3 parâmetros eletrônicos

A distribuição dos electrões em uma molécula de fármaco terá um considerável na influência sobre a distribuição e a actividade de
uma droga. A fim de atingir o seu alvo um fármaco normalmente tem que passar através de uma série de membranas biológicas
(ver secção 7. 3). Como uma regra geral, as drogas não polares e polares na sua forma não ionizada é geralmente mais facilmente
transportados através das membranas do que as drogas polares e drogas, nas suas formas ionizadas (ver secção 7.3.3). Além
disso, uma vez que o fármaco atinge o seu local alvo a distribuição dos electrões na sua estrutura irá controlar o tipo de ligações
que faz com que o alvo (ver secção 8.2), que por sua vez afecta a sua actividade biológica. Em outras palavras, a distribuição de
electrões numa molécula de fármaco irá ter um efeito sobre a intensidade com que o fármaco se liga ao seu local alvo, que por sua
vez afecta a sua actividade.

Uma das tentativas para quantificar os efeitos electrónicos dos grupos sobre as propriedades físico-químicas dos compostos
foi feita por Hammett em 1940. Ele apresenta o seu constante de substituição ( s) , a fim de prever os valores das constantes de
equilíbrio e de velocidade. Esta constante é agora extensamente utilizado como um parâmetro para os efeitos electrónicos da
estrutura de uma droga na sua actividade.

A constante de Hammett ( s)

A distribuição dos electrões dentro de uma molécula depende da natureza da remoção de electrões e grupos
encontrados em que a estrutura de doar. Por exemplo, o ácido benzóico é fracamente ionizado em água:

- +
[PhCOO] [H]
-
COOH COO + H + K=
[PhCOOH]

A substituição de um hidrogénio do anel por um substituinte de remoção de electrões (X), tal como um grupo nitro, irá
enfraquecer a ligação O-H do grupo carboxilo e estabilizar o anião carboxilato de metilo (Fig. 3.11). Isto irá deslocar o
equilíbrio para a direita, o que significa que o composto substituído é um ácido mais forte do que o ácido benzóico ( K X> K).
Isso também significa que no estado de equilíbrio mais do nitrobenzóico existirão como aniões, o que poderia tornar a
sua transferência através de membranas mais difícil do que a do ácido benzóico lessionised mais fraca. Por outro lado,
a introdução de um substituinte dador de electrões (X) tal como um grupo metilo no anel fortalece o grupo O-H ácido e
reduz a estabilidade do anião carboxilato. este
100 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

X
Substituintes de
- + [ArCOO-] [H +]
remoção de COOH COO + HX KX=
electrões [ArCOOH]

Posição de equilíbrio move para a direita

X X
[ArCOO-] [H +]
Os substituintes - +
KX=
doadores de COOH COO + H
electrões [ArCOOH]

Posição de equilíbrio move para a esquerda

A Figura 3.11 O efeito de remoção de electrões e grupos doadores sobre a posição de equilíbrio de ácidos benzóicos substituídos

desloca o equilíbrio para a esquerda, o que significa que o composto é um ácido mais fraco do que o ácido benzóico ( K> K X). Isto
por sua vez significa que tem menor número de aniões na solução em equilíbrio de ácido benzóico e assim podia passar
através de membranas mais facilmente do que o ácido benzóico. Além disso para o efeito de que as alterações na
distribuição de electrões tem de transferência através de membranas, eles também terão um efeito sobre a ligação destes
ácidos para um local alvo. Estas observações demonstram que é possível utilizar as constantes de equilíbrio comparar as
distribuições de electrões estruturalmente semelhantes grupos de compostos.

Hammett constantes de equilíbrio usado para estudar a relação entre a estrutura de ácidos aromáticos e força do ácido. No
decorrer deste estudo calculou constantes, que agora são conhecidos como As constantes de Hammett (substituintes s X) ou
simplesmente constantes de Hammett, para uma variedade de substituintes de anel (X) de ácido benzóico, usando este ácido
como o padrão de referência comparativo (Tabela 3.6). Estas constantes são relacionadas com o tipo e a extensão da
distribuição de electrões nesses ácidos aromáticos e, como resultado são agora usados ​como parâmetros de distribuição de
electrões em estudos QSAR.

tabela 3.6 Exemplos dos diferentes constantes de substituição electrónica usadas em estudos QSAR. As constantes de substituintes
(indutivo s 1) representam a contribuição o efeito indutivo torna a constantes de Hammett e pode ser usado para os compostos alifáticos.
As constantes de substituição (Taft s *) referem-se a substituintes alifáticos e utilizar o derivado de 2-metilo do ácido etanóico (propanco)
como ponto de referência. As constantes Swain- Lupton representam as contribuições devido à indutivo (F) e os componentes de
ressonância mesomérico ou (R) das constantes de Hammett. Reproduzido com permissão de HJ Smith e H. Williams,

Uma Introdução aos Princípios da Drug Design e Ação, 3ª ed, mesa 5.3 de 1998, Harwood Academic Publishers

Hammett Indutivo Taft Swain-Lupton


constantes
constante constante
constantes

substituinte rm rp r1 r* F R

-H 0.00 0.00 0.00 0,49 0.00 0.00


- CH 3 0,07 0,17 0,05 0.00 0,04 0,13
- C2 H5 0,07 0,15 0,05 0,10 0,05 0,10
- Ph 0,06 0,01 0,10 0,60 0,08 0,08
- OH 0,12 0,37 0,25 - 0,29 0,64
- Cl 0,37 0,23 0,47 - 0,41 0,15
- NÃO 2 0,71 0,78 - - 0,67 0,16
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 101

constantes de Hammett ( s X) são definidos como:

s X ¼ registro K X ð 03:12 º
K

isso é:

s X ¼ registro K X registro K ð 03:13 º

e por isso, como p K uma ¼? registro K uma:

s X ¼ pK pK X ð 03:14 º

Um valor negativo para s X indica que o substituinte está agindo como um grupo doador de electrões desde K >> K X. Por
outro lado, um valor positivo para s X mostra que o substituinte está agindo como um grupo receptor de electrões como K
<K X. O valor de s X varia com a posição do substituinte na molécula. Por conseguinte, esta posição é geralmente indicada
pelo uso dos subscritos o, m e p. Sempre que um substituinte tem sinais opostos, dependendo da sua posição no anel, isso
significa que, num caso, ele está agindo como um doador de electrões e no outro como um grupo de remoção de
electrões. Isto é possível porque a constante de Hammett inclui tanto o indutivo e (ressonância) contribuições mesomérico
para a distribuição de electrões. Por exemplo, a s m constante de Hammett para o grupo metoxi de m- metoxibenzóico ácido
é de 0,12, enquanto para

p ácido metoxibenzóico é 0,27. No primeiro caso, a distribuição eletrônica é


dominado pelo indutivo (I ou F) contribuição enquanto no último caso, é controlada pelo mesomérico (M) ou efeito
de ressonância (R) (Fig. 3.12).

H H

OO OO

I> M I <M
..
m- ácido metoxibenzóico
OCH 3 p ácido metoxibenzóico
: OCH 3

A Figura 3.12 Os efeitos indutivos e mesomérico de m- metoxibenzóico e p ácidos metoxibenzóicos

Hammett postulou que a s valores calculados para os substituintes do anel de uma série de ácidos benzóicos também
pode ser válido para os substituintes do anel de uma série diferente de compostos aromáticos semelhantes. Esta relação tem
sido encontrado para ser um bom acordo para o meta
e pára Os substituintes de uma grande variedade de compostos aromáticos, mas não para a sua orto
substituintes. Este último acredita-se ser devido a impedimento estérico e outros efeitos, tais como ligações de hidrogénio

intramoleculares, desempenhando um papel significante nas ionisations de compostos com orto substituintes. As constantes de

substituição de Hammett também sofrem da desvantagem de que eles só se aplicam aos substituintes directamente ligados a um anel

benzeno. Consequentemente, um número de


102 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

outras constantes electrónicos (Tabela 3.6) foram introduzidos e utilizados em estudos QSAR de um modo semelhante às
constantes de Hammett. No entanto, as constantes de substituição de Hammett são, provavelmente, ainda um dos parâmetros
eletrônicos mais utilizados para estudos de QSAR.
As tentativas para relacionar a actividade biológica para os valores de substituição Hammett e constantes semelhantes
têm sido largamente sem sucesso uma vez que a distribuição de electrões não é o único factor implicado (ver secção 3.7). No
entanto, uma tentativa bem sucedida para relacionar a actividade biológica para estruturar usando constantes de Hammett foi
a investigação por Fukata e Metcalf sobre a eficácia de fosfatos de arilo de dietilo para matar fruta fl s. Esta investigação
mostrou que a actividade destes compostos é apenas dependente de factores de distribuição de electrões. Os resultados
podem ser expressos pela relação:

Registro ð 1 = C Þ ¼ 2: 282 s 0: 348 ð 03:15 º

X
OC 2 H 5
Dietílico insecticidas arilfosfato O OP

OC 2 H 5

Esta equação mostra que quanto maior o valor positivo para s, quanto maior for a actividade biológica do
análogo. Esse tipo de conhecimento permite que se prever as atividades de análogos e sintetizar o mais
promissor, em vez de gastar uma quantidade considerável de tempo sintetizar e testar todas as possíveis
análogos.

3.7.4 parâmetros estéricos

Para que uma droga para se ligar eficazmente ao seu local alvo as dimensões do farmacoro da droga
devem ser complementares aos do local alvo (ver secções 8.2. E 9.3). O parâmetro estérico Taft ( E s) foi a
primeira tentativa para mostrar a relação entre um parâmetro mensurável relacionada com a forma e o
tamanho (volume) de um fármaco e as dimensões do local alvo e a actividade da droga. Este foi seguido
pelo parâmetro estérico do Charton (v), parâmetros estéricos do Verloop eo refratividade molar (MR), entre
outros. O mais utilizado destes parâmetros adicionais é provavelmente o refratividade molar. No entanto,
em todos os casos o parâmetro desejado é calculado para um conjunto de análogos relacionados e
correlacionados com a sua actividade, utilizando um método estatístico adequado, tal como a análise de
regressão (ver secção 3.7.1). Os resultados das investigações individuais mostraram variados graus de
sucesso em relacionar a atividade biológica ao parâmetro.

O parâmetro estérico Taft (E S)

Taft em 1956 utilizado as constantes de velocidade relativas de hidrólise catalisada por ácido de uma-
ethanoates metilo substituídos (Fig. 3.13) para definir o seu parâmetro estereoquimico porque tinha sido
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 103

H+
CH 3 COOCH 3 XCH 2 COOCH 3 + H 2 O XCH 2 COOH + CH 3 OH
(uma) (B)

A Figura 3.13 (a) etanoato de metilo. ( b) A hidrólise de uma- ethanoates metilo substituídos

demonstrado que as taxas de hidrólise destas foram quase inteiramente dependente de factores estéricos. Ele usou etanoato de
metilo como seu padrão e definidos E s Como:

E s ¼ registro k ð XCH 2 COOCH 3 º registro k ð CH 3 COOCH 3 º ð 03:16 º


k ð CH 3 COOCH 3 º ¼ registro k ð XCH 2 COOCH 3 º

Onde k é a constante de velocidade de hidrólise apropriado e o valor de E s ¼ 0 quando X ¼ H. Assume-se que


os valores E s ( Tabela 3.7) obtida por um grupo utilizando os dados de hidrólise são aplicáveis ​a outras estruturas
contendo esse grupo. O metil-baseado
E s Os valores podem ser convertidos para os valores com base em H, adicionando 1,24 para o correspondente
os valores à base de metilo.

Tabela 3.7 Exemplos do parâmetro estérico Taft E s

Grupo Es Grupo Es Grupo Es

H- 1,24 F- 0,78 CH 3 O- 0,69


CH 3- 0.00 Cl- 0,27 CH 3 S- 0,19
C 2 H 5- 0,07 F 3 C- 1.16 PhCH 2- 0,38
(CH 3) dois CH- 0,47 Cl 3 C- 2,06 PhOCH- 0,33

parâmetros estéricos Taft foram encontrados para ser útil em uma série de investigações. Por exemplo, análise de
regressão mostrou que o efeito anti-histamínico de um número de análogos relacionados de difenidramina (Fig.
3.14) foi relacionada com a sua resposta biológica (BR) pela equação (3.17), onde E s é a soma do orto e meta E s valores
no anel mais altamente substituídos.

logBR ¼ 0: 440 E s 2: 204 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 307 r ¼ 0: 886 º ð 03:17 º

N CH 3
CH 3

Xyo

A Figura 3.14 A fórmula geral de análogos de difenidramina


104 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

A análise de regressão mostrou também que a resposta biológica estava relacionado com a constante de Hammett pela
relação:

logBR ¼ 2: 814 s 0: 223 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 519; r ¼ 0: 629 º ð 03:18 º

Uma comparação dos desvios padrão ( s) para equações (3,17) e (3,18) mostra que os valores calculados para as
constantes de Hammett s para cada um dos análogos são mais dispersos do que os valores calculados para o
correspondente Taft E s valores. Além disso, embora ambos o r e s Os valores para a equação (3.17) são razoáveis,
aqueles para a equação (3.18), são inaceitáveis. Isto indica que a actividade anti-histamínica destes análogos parece
depender mais da estérica de efeitos electrónicos. Esta dedução é apoiada pelo fato de que o uso de análise de
regressão para obter um relacionamento envolvendo tanto as constantes de Hammett e Taft não leva a um aumento
significante fi no r e s valores (equação 3.16).

logBR ¼ 0: 492 E s 0: 585 s 2: 445 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 301; r ¼ 0: 889 º ð 03:19 º

As constantes de Taft sofrem da desvantagem de que eles são determinados por experiência. Por conseguinte, os
dif culdades fi na obtenção dos dados experimentais necessários têm significativamente limitado o número de
valores registados na literatura.

refractividade molar (RM)

O refractividade molar é uma medida de ambos o volume de um composto e a facilidade com que é polarizada. Ele é definido
como:

SR ¼ ð n 2 1 º M ð 03:20 º
ð n2º 2 º r

Onde n é o índice de refracção, M é a massa relativa e r é a densidade do composto. o M / r termo é uma medida do
volume molar, enquanto o termo índice de refracção é uma medida da polarizabilidade do composto. Embora MR é
calculado para toda a molécula, que é um parâmetro de aditivo e de modo que os valores de MR para uma molécula
pode ser calculado através da soma dos valores de MR para suas partes componentes (Tabela 3.8).

Tabela 3.8 Exemplos de valores Mr calculada. Reproduzido com permissão de John Wiley and Sons, Ltd. de
C. Hansch e AJ Leo, As constantes de substituintes para análise de correlação em Chemistry and Biology, 1979

Grupo SR Grupo SR Grupo SR

H- 1,03 F- 0,92 CH 3 O- 7,87


CH 3- 5,65 Cl- 6,03 HO- 2.85
C 2 H 5- 10,30 F 3 C- 5,02 CH 3 CONH- 14,93
(CH 3) dois CH- 14,96 O 2 N- 7,63 CH 3 CO- 11,18
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 105

Os outros parâmetros estéricos

Uma grande variedade de outros parâmetros foram utilizados para relacionar a natureza estérica de um fármaco na actividade.
Estes podem ser amplamente divididos em aqueles que se aplicam às secções da molécula e aqueles que envolvem toda a
molécula. As primeiras incluem parâmetros, tais como raios van der Waals', constantes estéricos do Charton e os parâmetros
estéricos Verloop. Eles têm sido utilizados de um modo semelhante aos parâmetros estéricos Taft para correlacionar a actividade
biológica para estruturar com variados graus de sucesso.

análise de Hansch

análise Hansch baseia-se nas tentativas por parte dos trabalhadores anteriores, nomeadamente Richardson (1867), Richet
(1893), Meyer (1899), Overton (1901), Ferguson (1939) e Collander (1954), para relacionar a actividade da droga às
propriedades químicas mensuráveis . Hansch e colegas de trabalho no início dos anos 1960 propôs uma abordagem de
múltiplos parâmetros para o problema com base na lipofilicidade da droga ea eletrônicos e estéricos influências de grupos
encontrados em sua estrutura. Eles perceberam que a actividade biológica de um composto é uma função da sua capacidade
de atingir e se ligar ao seu local alvo. Hansch propôs que a ação da droga poderia ser dividido em duas fases:

1. O transporte da droga para seu local de ação.

2. A ligao da droga ao local alvo.

Ele afirmou que o transporte da droga é como um 'passeio aleatório' do ponto de administração para seu local de
ação. Durante este 'andar' a droga tem de passar por inúmeras membranas e assim a capacidade da droga para
atingir o seu objectivo é dependente da sua lipofilicidade. Por conseguinte, esta capacidade pode ser expresso
matematicamente como uma função do coeficiente de partição da droga tanto P ou o p valor (es) de substituintes
apropriados (ver secções 3.3 e 2.13). Contudo, ao atingir o seu objectivo o de ligação da droga ao local alvo depende
da forma, distribuição de electrões e polarizabilidade dos grupos envolvidos na ligao. Uma variedade de parâmetros
são agora usados ​para descrever cada um destes aspectos da actividade de drogas, as mais comuns sendo o
Hammett electrónico s ( ver secção 3.7.3) e Taft E s constantes (ver secção 3.7.4).

Hansch postulou que a atividade biológica de uma droga poderia estar relacionada com todos ou alguns desses
fatores por relações matemáticas simples com base no formato geral:

log 1 = C ¼ k 1 ð parâmetro partição th th k 2 ð parâmetro eletrônico th th k 3 ð parâmetro estérico th th k 4

ð 03:21 º

Onde C é a concentração mínima necessária para provocar uma resposta biológica especi fi c e
k 1, k 2, k 3 e k 4 são constantes numéricas obtidas alimentando os dados para um pacote estatístico de computador
adequado. Por exemplo, as equações gerais relativas atividade para todos
106 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

esses parâmetros muitas vezes toma a forma geral:

log 1 = C ¼ k 1 P k 2 P 2 º k 3 s º k 4 E s º k 5 ð 03:22 º

onde outros parâmetros poderia ser substituído por P, s e E s. Por exemplo, p pode ser usado em vez de P e MR para
E s. No entanto, salienta-se que estas equações, que são colectivamente conhecidas como equações Hansch, nem
sempre contêm as três principais tipos de parâmetro (Tabela 3.9). Os valores numéricos das constantes nestas
equações são obtidos alimentando os valores dos parâmetros para um pacote de computador adequado. Estes

tabela 3.9 Exemplos de equações simples Hansch

Composto Atividade equação Hansch

antiadrenérgica registro 1 = C ¼ 01:22 p 01:59 s º 7:89


Y CHCH 2 N (CH 3) dois Br HCl
ð n ¼ 22; s ¼ 0: 238; r ¼ 0: 918 º

( CH 2) n CH 3

OCHCO
CH 3
antibiótico ( na Vivo) registro 1 = C ¼? 0: 445 p 5: 673
X CH 3 ð n ¼ 20; r ¼ 0: 909 º
O SN
COOH

OCH 2 CH 2 NH X inibidor da MAO registro 1 = C ¼ 0: 398 p º 1: 089 s º 01:03 E s º 4: 541


(humanos) ð n ¼ 9; r ¼ 0: 955 º
Y

X
B OH Concentração ( C b) em registro C b ¼ 0: 765 p 0: 540 p 2 º 1: 505
OH o cérebro após 15 min

os valores dos parâmetros são obtidos quer a partir da literatura (por exemplo. p, s, E s) ou determinada por experiência (por exemplo. C, P, etc).

Muitas investigações QSAR envolvem variando mais do que um substituinte de anel. Nestes casos, os valores de
parâmetro o mesmo para cada um dos substituintes são expressas na equação Hansch como seja a soma dos
parâmetros individuais ou são tratados como parâmetros individuais independentes. Por exemplo, no caso hipotético
de um anel de benzeno com dois substituintes X e Y as constantes de Hammett pode ser expressa na equação Hansch
como seja
k 1 S ð s X º s Y º ou k 1 s X º k 2 s Y. Uma lista abrangente de muitos dos parâmetros utilizados na análise de Hansch podem ser
encontrados em uma revisão por Tute em Advances in Drug Research 1971 6, 1. equações Hansch podem ser usadas
para dar informação sobre a natureza do mecanismo pelo qual as drogas agem, bem como prever a actividade dos
análogos, como ainda unsynthesised. No primeiro caso, o valor da constante para um parâmetro dá uma indicação da
importância
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 107

do em influência desse parâmetro no mecanismo pelo qual os actos de drogas. Considere-se, por exemplo, uma série
de análogos, cuja actividade está relacionada com os parâmetros p e s pela equação Hansch hipotética:

log 1 = C ¼ 1:78 p 00:12 s º 1: 674 ð 03:23 º

O pequeno valor da ciente coe fi para s em relação à da p na equação (3.23) mostra que o factor de electrónica não é uma
característica importante da acção destas drogas. Além disso, o valor do coeficiente de regressão ciente fi ( r) para a equação
irá indicar se os parâmetros adequados foram utilizados para a sua derivação. valores de r que são significativamente mais
baixos do que 0,9 indicam que quer o parâmetro (s) utilizado para derivar a equação que eram inadequados ou não há
nenhuma relação entre os compostos utilizados e a sua actividade. Isto sugere que os mecanismos pelos quais estes
compostos actuam podem ser muito diferentes e, por conseguinte, não relacionada.

Previsões das atividades de análogos ainda unsynthesised são úteis na medida em que permitem que o químico
medicinal para fazer uma escolha mais informada sobre qual análogos de sintetizar. No entanto, essas previsões só deve
ser feita dentro dos limites utilizados para estabelecer essa relação. Por exemplo, se uma gama de Coeficiente de partição fi
coeficientes com valores entre 3 e 8 foram utilizados para obter uma equação ciente coe fi-partição relação actividade
seguida, esta equação não deve ser utilizado para prever as actividades dos compostos com coeficientes de partição coe fi
inferior a 3 e superior a 8.

Hansch previsões actividade equação que são amplamente diferentes dos valores observados sugerem que a
actividade de um composto é afectada por factores que não foram incluídos na derivação da equação Hansch. A
descoberta deste tipo de anomalia pode dar algum conhecimento sobre o mecanismo pelo qual o composto actua. Por
exemplo, um estudo realizado por Hansch sobre a actividade de penicilinas contra uma estirpe de Staphylococcus
aureus em ratinhos deu o na Vivo relação:

log 1 = C ¼? 0: 445 p º 5: 673 ð n ¼ 20; s ¼ 0: 191; r ¼ 0: 909 º ð 03:24 º

Esta relação que prevê uma penicilina com PhOCH ramificada cadeia lateral (CH 3) CONHshould ser menos activo do
que uma penicilina com a cadeia lateral não ramificado de tamanho semelhante PhOCH 2 CONH- (Fig. 3,15) porque a
cadeia lateral ramificada tem uma maior p valor. No entanto, Hansch descobriu que a penicilina com a cadeia lateral
ramificada era o mais activo. Ele sugeriu que esta anomalia pode ser explicada pelo fato de que ramificada cadeias
laterais foram mais resistentes ao metabolismo de cadeias laterais retas.

OCHCONH ph CH 3 OCH ph 2 CONH


SNO CH 3 SNO CH 3

CH 3 CH 3
COOH COOH

Figura 3.15 análogos de penicilina


108 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

A precisão das equações Hansch e, portanto, o êxito das investigações QSAR depende do uso de análogos
suficiente, a precisão dos dados ea escolha de parâmetros:

1. A maior for o número de análogos utilizados num estudo, o maior a probabilidade de derivar uma equação exacta
de Hansch. A regra básica é que o número mínimo de compostos utilizados no estudo não deve ser inferior a 5 x, Onde
X é o número de parâmetros utilizados para obter a relação. Quando os substituintes estão a ser variada,
também é necessário utilizar como uma ampla variedade de substituintes em tão grande de uma gama de
differentpositions quanto possível.

2. A exactidão dos dados biológicos utilizados para estabelecer uma equação Hansch irá afectar a precisão da relação
derivada, porque o seu valor depende em certa medida sobre o assunto usado para a medição.
Consequentemente, é necessário ter um número estatisticamente viável de medições de quaisquer dados
biológicos, tais como a actividade de um composto individual, e utilizar um valor médio na derivação da equação
Hansch. Além disso, os valores dos parâmetros extremos não deve ser utilizado, uma vez que são susceptíveis de
dominar a análise de regressão e assim dar equações menos precisas Hansch. A sua presença indica que o
parâmetro é ou não adequado ou não há correlação possível.

3. A escolha do parâmetro é importante porque um parâmetro podem dar uma equação com uma constante de regressão
aceitável enquanto outro pode dar uma equação com uma constante de regressão inaceitável. Por exemplo, pode ser
possível correlacionar com sucesso os momentos de dipolo de uma série de análogos com actividade biológica, mas
não conseguem obter uma correlação para a mesma série de análogos usando constantes de Hammett como um
parâmetro. Além disso, alguns parâmetros como p e s estão interrelacionadas e por isso a sua utilização na mesma
equação pode causar confusão na interpretação da equação.

Hansch equações são normalmente usar a qualquer determinar e avaliar os factores que controlam a actividade de um
análogo ou prever a estrutura com a actividade óptima. Neste último caso, a equação Hansch é usado para determinar a
chamada os valores dos parâmetros ideais que iria dar o análogo mais activo e relaciona estes valores de substituintes com
valores que ou correspondem a, ou são o melhor fi t para estes valores ideais. Estes valores podem ser encontrados nas
tabelas. No entanto, muitas vezes é mais fácil relacionar o valores ideais a partir da equação de Hansch aos dos melhores
substituintes para uma estrutura utilizando um método mais visual, tal como uma trama Craig (ver abaixo).

A fim de levar a cabo uma análise de Hansch é normalmente necessária para obter os dados de parâmetro desejado
a partir de uma fonte adequada, por cálculo ou experimentalmente. As fontes são normalmente livros de dados ou bases
de dados informatizadas. Três livros usados ​são: O Handbook of Chemistry and Physics, que é muitas vezes referido
como o Livro de borracha,
publicado pela CRC; o índice Merck publicada por Merck e Co., Inc .; e Isolamento e identificação de Drogas
Clarks publicado pela Pharmaceutical Press. Os motores de busca como o Google (www.google.com) dar aos
pesquisadores acesso a muitas bases de dados diferentes. Estas bases de dados contêm diferentes tipos de
dados, por exemplo ECOTOX lista toxicológico e alguns dados físico-químicas, o diretório química ChemExper
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 109

(Www. Chemexper.com) lista muitos pontos de fusão e pontos de ebulição e (www.biobyte.com) Thor Mestre fi base de le dados
do Biobyte contém um grande número de log P, registro D e P K uma valores e outros dados. Outras bases de dados estão indicados
na Tabela 4.2 (ver secção 4.10). A maioria destas bases de dados podem ser pesquisados ​para os dados necessários por meio
do nome de uma substância, o nome de um fragement estrutural, estrutura química, fragements estruturais, tipo de actividade, os
números de registo do Chemical Abstracts Service (CAS) e outros parâmetros. Um número destas pesquisas são livres, mas
outros exigem o pagamento de uma taxa. Os valores para as propriedades listadas nas bases de dados são obtidos pelo cálculo
utilizando uma grande variedade de programas de computador especializados (ver secção 4.10), por métodos de dedução (ver
secção 2.12.2) e determinado por experiência. No entanto, por causa do erro experimental alguns valores determinados
experimentalmente são agora considerados como sendo menos precisos do que os valores calculados.

Uma séria desvantagem da análise de Hansch é que os seus parâmetros não levam em conta a natureza
tridimensional de sistemas biológicos. Tridimensional QSAR (ver secção
4.9) é uma tentativa para remediar este aspecto destas equações.

parcelas Craig

Craig parcelas são gráficos bidimensionais de um parâmetro contra o outro (Fig. 3.16). O lote é dividido em quatro
secções correspondentes aos valores positivos e negativos dos parâmetros. Eles são utilizados em conjunto com uma
equação de Hansch já estabelecido para uma série de compostos aromáticos afins, para seleccionar substituintes
aromáticos que são susceptíveis de

1,00
. CF 3 ASSIM 2

0,75
. NÃO 2

. . SF 5 .
. CN
.
ASSIM 2 NH 2 CH 3 ASSIM 2
CH 3 CO
. . CF 3
0,50
CONH 2 . COOCH 3

. . OCF 3
COOH
.Cl .
0,25
Br . Eu

SCH 3
CH 3 CONH .F
π . .
- 2,0 - 1. 6 - 1,2 - 0,8 - 0,4 0. 04 .8 1,2 1,6 2,0
. CH 3 .C 2 H 5
- 0,25 . . n- C 4 H 9
. OH
- 0,50
. NH 2 . N (CH 3) dois

- 0,75 OCH 3

A Figura 3.16 Um exemplo de uma trama de Craig pára constantes de Hammett s contra pára p valores. permissão Reproducedwith de mim Wolf
(ed.), Burgers Medicinal Chemistry, 4ª ed, Passado 1, p. 343 de 1980 John Wiley & Sons, Ltd.
110 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura

produzir os análogos mais activos. Por exemplo, suponhamos que uma análise de Hansch levada a cabo numa série de
compostos aromáticos produz a equação Hansch:

log 1 = C ¼ 2:67 p 02:56 s º 3:92 ð 03:25 º

Para obter um valor elevado para a actividade (1 / C) e como resultado um valor baixo para C, é necessário escolher
substituintes com um positivo p valor e um negativo s valor. Em outras palavras, se são necessários análogos de actividade
elevada, os substituintes devem ser escolhidos de entre o quadrante inferior direito do gráfico. No entanto, salienta-se que
a utilização de uma trama Craig não garante que os análogos resultantes irão ser mais activo do que o chumbo porque os
parâmetros utilizados podem não ser relevante para o mecanismo pelo qual os actos analógicos.

3.8 Perguntas

1 Indicar o texto completo da abreviatura 'SAR'. Descrever a forma geral em que SAR é
utilizado para desenvolver uma droga. Ilustram a resposta de referência para as alterações nas actividades de 4-alkylresorcinols
causadas por alterações na duração do grupo 4-alquilo.

2 ( a) Explicar por cloro e fl uorine são normalmente os substituintes de halogénio preferidos para uma investigação SAR.

(B) O halogénio alternativo contendo o grupo poderia ser usada no lugar de cloro? Dê um
razão para a utilização deste grupo.

3 Explique o significado dos termos: (a) biois�tero e (b) farmacóforo.

4 Propor como a introdução de cada um dos seguintes grupos na estrutura de um eléctrodo pode ser
Espera-se que afectam a biodisponibilidade do análogo resultante: (a) um grupo de ácido sulfónico, (b) um grupo metilo e
(c) um grupo tiol. Assume-se que estes grupos são introduzidos na secção do chumbo, a estrutura que não contém o seu
farmacóforo.

5 Delinear o princípio fundamental subjacente à abordagem QSAR para a concepção de medicamentos.

6 Lipofilicidade, forma e distribuição de electrões têm uma importante na influência sobre a actividade da droga. Estado

os parâmetros que são vulgarmente utilizados como uma medida de estas propriedades na abordagem QSAR para a concepção de medicamentos.

7 ( a) Descrição da abordagem de concepção de fármacos conhecidos como a análise de Hansch.


3.8 PERGUNTAS 111

(B) Os fenóis são anti-sépticos. análise de Hansch realizado em uma série de fenóis com o general
Uma estrutura produziu a equação Hansch:

R OH

(UMA)

Log 1 / = C 1.5 π - 0,2 σ + 2,3 ( n = 23, s = 0,13, r


= 0,87)

Quais são (i) a significação dos termos N, S e r, ( ii) a relação significância da lipofilicidade e distribuição
electrónica de um fenol de tipo A sobre a sua actividade e (iii) o efeito de substituir o grupo R de A por um
grupo mais polar.

8 ( a) Como são parcelas Craig utilizado na análise Hansch? (B) Uso Figura 3.16 para predizer as estruturas dos análogos de
composto A em questão 7 que seriam susceptíveis de ter uma alta actividade anti-séptica.

9 A Tabela 3.3 lista os resultados de uma investigação de SAR para descobrir um medicamento bisfosfonato
mais potente do que o pamidronato. a ED 50 de pamidronato é 61. Discutir a significância da ED 50 valores dos
seguintes grupos de compostos no âmbito da investigação: SAR

(A) Os compostos 1-6, inclusive.

(B) Compostos 7-23 inclusive.

10 As equações análise de regressão relativas aos parâmetros de Taft e Hammette, com o biológico
resposta (BR) para os análogos de um composto de chumbo são os seguintes:

ð 1 º log BR ¼ 2: 972 E s 0: 164 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 307 r ¼ 0: 886 º

ð 2 º log BR ¼ 0: 369 s 2: 513 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 519; r ¼ 0: 629 º

ð 3 º log BR ¼ 0: 442 E s 0: 505 s 2: 445 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 301; r ¼ 0: 927 º

Comente sobre a importância relativa dos efeitos eletrônicos e estéricos no rege a actividade de uma droga.
4
droga design assistido por computador

4.1 Introdução

O desenvolvimento de poderoso desktop e computadores maiores levou matemáticos de computador para desenvolver
pacotes de modelagem molecular que podem ser usados ​para resolver conjuntos de equações matemáticas. Esta
capacidade permitiu químicos para predizer as estruturas e os valores das propriedades físicas de espécies
moleculares conhecidas, desconhecidas, estáveis ​e instáveis. O processo de previsão é baseada na concepção e
resolução de equações matemáticas relacionadas com a propriedade necessária. Essas equações são obtidos usando
um 'modelo' so-called (ver secção 4.1.1). A confiabilidade dos métodos matemáticos usados ​para obter e resolver as
equações é bem conhecido e por isso, na maioria dos casos, é possível obter uma estimativa confiável da precisão dos
resultados. Em alguns casos, os valores calculados são acreditados para ser mais preciso do que as figuras
determinadas experimentalmente por causa do maior grau de erro experimental no trabalho experimental. Gráficos
também foram desenvolvidos pacotes, que convertem os dados para a estrutura de uma espécie química em uma
variedade de fácil de compreender formatos visuais (Fig. 4.1). Por conseguinte, na química médica, é agora possível
visualizar as formas tridimensionais de exógeno e compostos endógenos, vulgarmente referido como (ligandos ver
secção 1.3), e seus locais de destino. Além disso, os pacotes de química computacional sofisticados também permitem
que o químico medicinal para avaliar as interações entre um composto e seu local de destino antes de sintetizar que o
composto (ver secção 4.5). Isto significa que o químico medicinal necessita apenas de sintetizar e testar o mais
promissor dos compostos, o que aumenta consideravelmente a probabilidade de descobrir um medicamento potente.
Ele também significativamente reduz o custo de desenvolvimento.

modelagem molecular é um assunto complexo e que não é possível para cobri-lo em profundidade neste texto. Para os

trabalhadores que desejam usá-lo como uma ferramenta para desenho de drogas será necessário ou pedir a um competente química

computacional para fazer os cálculos e gráficos necessários

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
114 CH4 Drug Design Assistido por Computador

Figura 4.1 Exemplos de alguns dos formatos usados ​por pacotes gráficos para exibir modelos moleculares em telas de computador

conversões ou para tratar o computador como um caixa preta e utilizar o programa de computador relevantes de acordo
com as instruções do fabricante. Em ambas as abordagens para a modelagem molecular, é essencial que o designer droga
tem uma compreensão básica dos conceitos fundamentais dos métodos utilizados, a fim de evitar fazer deduções
incorretas, bem como para apreciar as limitações dos métodos.

4.1.1 Models

Modelos são usados ​para visualizar conceitos em ciência. Estes modelos podem tomar a forma de diagramas de fl uxo ou
equações matemáticas ou uma combinação de ambos. Eles são muitas vezes construídos tomando uma propriedade de
um composto e determinando os fatores que têm um signi fi cativo na influência sobre ou têm uma contribuição importante
para que a propriedade (ver secção 3.7). Os efeitos desses factores pode geralmente ser expressa por uma equação geral
da forma:

Propriedade ¼ X ð fatores que influenciam a propriedade th th um valor constante ð opcional º ð 4: 1 º

Em modelos matemáticos cada fator é representada, quer usando um relacionamento matemático lógico ou uma
relação matemática previamente determinado para um sistema análogo.
4.1 INTRODUÇÃO 115

Essas relações são usadas para substituir os fatores apropriados na equação e, como resultado, construir uma equação
definindo a propriedade que está sendo estudado. Por exemplo, suponha um sistema 1 tem uma propriedade UMA que é
influenciada por três factores B, C e D. A equação geral para UMA torna-se:

UMA ¼ B º C º D º uma constante ð 4: 2 º

Suponha B ¼ b, C ¼ ð c º X Þ = y e D ¼ d = z, Onde b, c, x, y, d e z todos têm valores tanto experimentalmente mensuráveis ​ou


teoricamente calculáveis, então:

UMA ¼ b þ ð c º X Þ = y º d = z º uma constante ð 4: 3 º

Esta equação é usada para prever valores de UMA para diferentes valores de B, C e D. Os dados obtidos podem, então, ser
utilizado quer para determinar outras propriedades de um sistema ou prever o valor de UMA para diferentes valores de B, C e D.

4.1.2 métodos de modelação molecular

As formas tridimensionais de ambos um composto e o seu local alvo pode ser determinada por cristalografia de raios-X
ou métodos computacionais. Os métodos computacionais mais comuns são baseados em ambos molecular ou mecânica
quântica. Ambas as abordagens produzir equações para a energia total da estrutura. Nestas equações as posições dos
átomos na estrutura são representados por qualquer das coordenadas cartesianas ou polares (Fig. 4.2). No passado,
os valores iniciais destes coordenadas atómicas foram definidas pelo modelador. No entanto, é agora usual para a
construção de modelos de fragmentos estruturais existentes (ver secção 4.2.1). programas de computador modernos
configurará automaticamente as coordenadas dos átomos no fragmento primeiro a partir da base de dados do
programa. Como fragmentos adicionais são adicionados o computador ajusta automaticamente as coordenadas dos
átomos desses fragmentos adicionais para valores que são relativos àqueles do fragmento primeira vez que é as
posições relativas dos átomos que são importantes no que respeita à energia da estrutura e não as posições absolutas
dos átomos. Uma vez que a equação da energia é estabelecida, o

Y Y
As coordenadas φ As coordenadas são
UMA UMA
são X, Y e Z R, θ e φ.
Z
r Z

θ
X
xzy X

(uma) (B)

Figura 4.2 (a) Cartesiano e ( b) coordenadas polares do ponto A


116 CH4 Drug Design Assistido por Computador

computador calcula o conjunto de coordenadas que correspondem a um valor energético total mínimo para o
sistema. Estas coordenadas são convertidos para a exibição visual necessária pelo pacote de gráficos (fig. 4.1).
No entanto, embora os cálculos feitos por computadores são sempre precisos, o resultado calculado deve ser
verificado quanto à precisão contra as observações experimentais. A este respeito, é essencial que as
aproximações em que se baseiam os cálculos são compreendidos. Por exemplo, a maioria dos cálculos
baseiam-se em uma molécula congelado a 0 K em vácuo e por isso não leva em conta que a estrutura está a
vibrar e também a influência do meio no qual as espécies químicas é encontrado. Cálculos que tomam estes
factores em consideração, sem dúvida, dar uma imagem mais realista da estrutura.

Quântica mecânica cálculos são mais caros para realizar, porque eles exigem muito mais poder de computação
e tempo do que cálculos de mecânica molecular. Consequentemente, mecânica molecular é geralmente mais útil
para cálculos envolvendo grandes estruturas de interesse para o químico medicinal e de modo que este capítulo irá
concentrar-se sobre este método. Para economizar tempo e despesas, as estruturas são muitas vezes construídos
usando informações obtidas a partir de bases de dados, como as bases de dados de Cambridge e Brookhaven.
Informações de bases de dados também pode ser usado para verificar a precisão da técnica de modelagem. No
entanto, em todos os casos, a precisão das estruturas obtidas vai depender da precisão dos dados utilizados na
sua determinação. Além disso, deve ser apreciado que os modelos moleculares produzidos por computadores são
uma caricatura da realidade que simplesmente nos fornecer uma imagem útil para fins de design e comunicação. É
importante perceber que nós ainda não sabemos o que moléculas realmente parecido!

4.1.3 Computação gráfica

Na modelagem molecular dos dados produzidos são convertidos em imagens visuais em uma tela de computador,
pacotes gráficos. Estas imagens podem ser apresentadas como espaço fi ll, CPK (Corey- Pauling-Koltun), vara, bola e
vara, malha e fita (ver Fig. 4.1 e as Figs 4.3a, 4.3b e
4.3C). representações da fita são geralmente utilizados para descrever moléculas grandes, tais como ácidos nucleicos e
proteínas. Cada um destes formatos pode, se necessário, utilizar um código de cor para representar os diferentes
elementos, por exemplo átomos de carbono são geralmente verde, vermelho e oxigénio é azoto é azul. No entanto, a
maioria dos pacotes gráficos permitirá que o usuário altere este código. O programa geralmente indica a natureza
tridimensional da molécula, tornando as cores mais escuras estrutura, a mais é do telespectador. Estruturas podem ser
exibidos em suas conformações de energia mínimo ou outras conformações de energia. Eles podem ser reduzidos ou
expandido para um tamanho desejado, bem como rodar em torno do quer a X ou y eixo. Estas instalações permitir a
molécula a ser visto de ângulos diferentes e também permite que a estrutura a ser enquadrados ao seu local alvo (ver
secção 4.5). Além disso, é possível, utilizando a dinâmica molecular (ver secção 4.4) para mostrar como a forma da
estrutura pode variar com o tempo, visualizando as vibrações naturais da molécula (Fig. 4.3d) como uma imagem em
movimento na tela. No entanto, ressalta-se que tanto as imagens estáticas e em movimento
4.2 Mecânica Molecular 117

Figura 4.3 (a) representação esfera e de vara da aspirina. ( b) representação da fita de redutase de di-hidrofolato. ( c) Malha
representação de aspirina. Esta representação utiliza simultaneamente o ll espaço fi e estruturas vara da molécula. ( d) representação
dinâmica molecular de aspirina a 500 K. Os movimentos relativos dos átomos com tempo dentro da molécula são indicados pelo uso
de várias linhas entre os átomos

mostrados na tela são caricaturas úteis e não imagens da real estrutura da molécula.

4.2 mecânica Molecular

mecânica molecular é o mais popular dos métodos utilizados para obter modelos moleculares, uma vez que é mais
simples de usar e requer muito menos tempo de computação para produzir um modelo. O método de mecânica
molecular baseia-se no pressuposto de que as posições relativas dos núcleos dos átomos que formam uma estrutura
são determinadas pelas forças de atracção e de repulsão que operam em que a estrutura. Assume-se que o total energia
potencial ð E Total º de uma molécula é dada pela soma de todas as energias das forças atractivas e repulsivas entre os
átomos da estrutura. Estas energias são calculados usando um modelo mecânico em que esses átomos são
representadas por esferas cuja massa é proporcional às suas massas atómicas relativas unidas por molas mecânicas
correspondentes ao covalente
118 CH4 Drug Design Assistido por Computador

títulos na estrutura. Este modelo significa que as leis da física e equações clássica pode ser usado para determinar
as energias potenciais das forças de atracção e repulsão que operam entre os átomos numa molécula. Usando esse
modelo, E Total pode ser expressa matematicamente por equações, conhecidos como forçar campos. Essas equações
normalmente tomam a forma geral:

E Total ¼ S E Alongamento º S E dobrar º S Torção º S E vdw º S E Coulomb ð 4: 4 º

Onde E Alongamento representa a ligação que se estende de energia (Fig. 4,4), E dobrar é a energia de ligação devido a mudanças no
ângulo de ligação (Tabela 4.1), E Torção é a energia de ligação devido às alterações na conformação de uma ligação (Tabela 4.1), E vdw
é a contribuição total de energia devido a forças de van der Waals e E Coulomb representa as forças atractivas e repulsivas
electrostáticas que operam na molécula entre os átomos que transportam uma carga parcial ou completo. Outros termos de energia,
tal como um para ligação de hidrogénio, podem ser adicionados como requerido. Cada um destes termos de energia inclui
expressões para todas as interacções especi fi cado entre todos os átomos da molécula.

comprimento de ligação de equilíbrio


ro

comprimento de ligação esticada


r E

comprimento de ligação compactado


r1
r1 ro r

Figura 4.4 Vínculo alongamento e compressão relacionado com as mudanças na energia potencial ( E) do sistema

Os valores de cada um dos termos de energia na equação (4.4) é calculado considerando a natureza mecânica ou
eléctrica da estrutura que o termo de energia representa. Por exemplo, a E Alongamento para um par de átomos ligados por
uma ligação simples covalente pode ser estimada considerando a ligação ser uma mola mecânica que obedece Lei de
Hooke. E se r é o comprimento estirado da ligação e r o é o comprimento de ligação ideal, isto é, o comprimento do
vínculo quer ser, então:

E Alongamento ¼ 1 ro º2 ð 4: 5 º
2kðr

Onde k é a constante de força, o que pode ser pensado como sendo uma medida da força da mola, em outras
palavras, uma medida da força de uma ligação. Quanto maior for o valor de k,
quanto mais forte a ligação. Por exemplo, ligações C-C tem uma menor k valor do que C- - C,
obrigações de

isto é, C - ligações C são mais fortes do que as ligações C-C. Na realidade, expressões matemáticas mais complexas, como
aquelas dadas pela função de Morse, provavelmente seria usado para descrever vínculo alongamento.

O valor de S E Alongamento na equação da força de campo (equação 4.4) para uma estrutura é dada pela soma das
expressões apropriadas para E para cada par de átomos ligados na estrutura.
4.2 Mecânica Molecular 119

Tabela 4.1 Algumas das expressões comumente usadas para calcular os termos de energia dadas na equação (4.4)

Prazo Expressão Modelo para:

E dobrar E dobrar ¼ 1
2 k você ð uu o º 2
vínculo dobra
Onde y o é o ângulo de ligação ideal, isto é,
as posições de energia mínimos das três θ
movimento
movimento
átomos Atomic
Atomic

E Torção E Torção ¼ 1
2kf ½ 1 º cos m ð f º f compensar º?
Rotação em torno de uma ligação simples

Onde k f é a barreira de energia para rotação


sobre o ângulo de torção f, φ

m é a periodicidade da rotação e f compensar é o


ângulo de torção em relação ideal (posições de
Torção
energia mínima para os átomos) para um
arranjo escalonado dos dois átomos

h
12 2 r min
E vdw E vdw ¼ e r min
r rº6 Eu
interacções não-ligado van der Waals

Onde r min é a distância entre dois átomos Eu e j quando


a energia é, no mínimo e e r é a distância real entre repulsão entre Eu e
os átomos. Esta equação é conhecido como o j
potencial
Energia
potencial de Lennard-Jones 6-12. O ( ) 6 prazo nesta 0
equação representa as forças atraentes, enquanto a
ε atração entre
() 12 termo representa as forças repulsivas entre os
Eu e j
átomos shortrange

r min
A distância de separação
entre Eu e j

E Coulomb E Coulomb ¼ q j q Eu Dr eu j
interacções de Coulomb electrostáticas

interações
Onde q j e q j são as cargas pontuais em átomos Eu
atrativas ou
e j, r eu j é a distância entre os encargos e D é a
repulsivas
constante dieltrica do meio que circunda as Eu j
cargas
r eu j

Por exemplo, utilizando o modelo de Lei de Hook, para uma molécula que consiste em três átomos ligado a-b-c a
expressão seria:

S E Alongamento ¼ E ab º E bc ð 4: 6 º

isto é, a expressão de S E Alongamento no campo vigor fi para a molécula seria:

S E Alongamento ¼ 1 r o ð ab º º 2 º 1 r o ð bc º º 2 ð 4: 7 º
2 k ð ab º ð r ð ab º 2 k ð bc º ð r ð bc º

Os outros termos de energia na equação de campo de força Fi por uma estrutura são tratados de um modo semelhante
usando expressões apropriadas para o modelo mecânico ou eléctrico em que o
120 CH4 Drug Design Assistido por Computador

termo de energia baseia-se (Tabela 4.1). Estas expressões podem ser as equações dadas no Quadro 4.1, mas,
dependendo da natureza do sistema a ser modelado, outras equações pode ser uma forma mais adequada de descrever
matematicamente o modelo mecânico ou eléctrico.
Os valores dos parâmetros r, r o, k, etc utilizados nas expressões para os termos de energia na equação (4.4) ou são obtidos
/ calculado a partir de observações experimentais ou calculado usando mecânica quântica usando melhores métodos fi t.
cálculos experimentais baseiam-se numa grande variedade de técnicas espectroscópicas, dados de medições
termodinâmicas e medições estrutura de cristal de distâncias inter-atómicas. Infelizmente, os valores são muitas vezes
difíceis de obter, já que dados experimentais precisos nem sempre estão disponíveis. cálculos de mecânica quântica pode ser
usado quando a informação experimental não está disponível, mas são caros em tempo de computador. No entanto, este
método dá melhores valores para as estruturas que não estão em estado mínimo de energia. Os melhores valores fi t são
obtidos olhando para estruturas relacionadas com os valores dos parâmetros conhecidos e usando os valores a partir das
partes destas estruturas que mais se assemelham à estrutura a ser modelado. Os valores dos parâmetros também são
armazenados nas bases de dados dos programas de computador de modelagem molecular.

Resolver o campo de força Fi de uma molécula por meio de um computador dá as coordenadas (ver secção
4.1.1) de todos os átomos da molécula. Estas coordenadas são apresentadas numa forma adequada pelo pacote de
gráficos (figuras 4.1, 4.3a, 4.3b e 4.3c). Normalmente, não é necessária a construção de um campo de força fi para
uma estrutura desde uma série de 'off the shelf' programas de computador de equações força de campo (como MM3,
CVFF e AMBER), os programas para resolvê-los e os programas gráficos para exibi-los estão prontamente
disponíveis. Estes pacotes normalmente irá incluir programas de dinâmica molecular para visualizar o movimento
dos átomos numa estrutura (ver secção 4.3).

4.2.1 Criando um modelo molecular usando mecânica molecular

O primeiro passo na criação de um modelo molecular utilizando a abordagem mecânica molecular é para obter as coordenadas
atómicas de todos os átomos da estrutura. Isto é geralmente realizado através da construção de uma estrutura inicial para a
molécula, o método de acordo com o programa de modelação utilizado. Três rotas populares são:

1. Os fragmentos de junta obtidos a partir da base de dados do programa (ver secção 4.2.1.1).

2. Desenhando uma estrutura bidimensional e usando o programa para transformá-lo em uma estrutura tridimensional.

3. Conversão de um modelo existente de um composto semelhante na estrutura inicial, adicionando ou subtraindo fragmentos a
partir da base de dados do programa.

Todas essas abordagens produzem uma estrutura inicial que contém as coordenadas atômicas necessárias. Estes
valores das coordenadas são utilizados pelo computador para calcular um valor inicial de E Total para o modelo. Este
valor inicial de energia é minimizado pelo computador
4.2 Mecânica Molecular 121

iterativamente (cálculos repetitivos consecutivos) alterando os valores das coordenadas atómicas na equação para
a força de campo fi até que é obtido um valor mínimo de energia. Os valores das coordenadas atómicas
correspondentes a este valor mínimo de energia são utilizados para visualizar o modelo na tela do monitor em um
formato apropriado (Fig 4.1s, 4.3a,
4.3b e 4.3c).

Construir um modelo molecular do paracetamol começando com fragmentos

O programa utilizado neste discription é INSIGHT II. Os fragmentos utilizados são encontrados na base de dados do
programa Eles estão inicialmente colocado junto de uma maneira razoavelmente sensível para se obter uma estrutura que
não permite hinderence estérico (Fig. 4,5). Neste ponto, é necessário verificar que o computador tenha seleccionado átomos
para a estrutura cuja gurações fi con correspondem aos tipos de ligação necessárias na estrutura. Em outras palavras, se um
átomo está ligado por ligação dupla na estrutura, o computador tem uma forma seleccionada do átomo que está ligado por
ligação dupla. Estes controlos são efectuados por um código correspondentes para os átomos na tela contra o código dado no
manual do programa e substituindo átomos de onde necessário.

Figura 4.5 Um esboço das etapas envolvidas usando INSIGHT II para produzir um modelo vara da estrutura do paracetamol
122 CH4 Drug Design Assistido por Computador

Nesta fase, a estrutura apresentada não é necessariamente na sua conformação mínima energia potencial. No
entanto, o programa pode ser instruído a alterar de forma iterativa as coordenadas atômicas do modelo para dar um
valor mínimo para E Total. Como resultado dessa mudança, a estrutura na tela do monitor assume uma conformação
correspondente a este estado mínimo de energia. Esta conformao pode ser apresentada em um número de formatos
dependendo das necessidades do modelador (figuras 4.1, 4.3a, 4.3b e 4.3c).

O procedimento de minimização de energia também torce automaticamente a molécula para permitir impedimento
estérico. No entanto, o processo de minimização de energia geralmente não é muito sofisticado. Ela pára quando a força de
campo atinge o mais próximo local valor mínimo de energia, embora este valor não é necessariamente o valor mínimo de
energia mais baixo ou global valor mínimo de energia para a estrutura (Fig. 4,6). Por exemplo, butano tem três
conformações de energia mínimo, ou seja, dois confórmeros de inclinação e uma conformação escalonado (fig. 4.7). Os
conformistas inclinação correspondem a estados de energia mínimos locais, enquanto o escalonada é o conformer energia
mínima global. Consequentemente, pode ser necessário o uso de um procedimento de computador mais sofisticado, dinâmica
molecular ( consulte a secção 4.3.1), para obter o valor mínimo de energia global e como resultado o melhor modelo para a
molécula. Esta estrutura fi nal pode ser movido em torno do ecrã e expandido ou reduzido em tamanho. Ele também pode
ser girado sobre o X ou y eixo para visualizar diferentes elevações da molécula.

conformação começando

A mudança na E Total
E Total para diferentes
valores dos parâmetros Y O valor mínimo de energia
do modelo de estrutura
X global para E Total

E Total
valor mínimo de energia local para

Mudança no parâmetro de valores Um

Figura 4.6 A representação da mudança no valor de E Total, demonstrando como a computação poderia parar em um local (X), em vez do
verdadeiro valor mínimo (global). O uso de dinâmica molecular dá a estrutura de energia cinética, o que lhe permite ultrapassar as
barreiras de energia, tais como Y, para atingir a estrutura de energia mínimo global da molécula

O método de mecânica molecular exige um tempo consideravelmente menor computação do que a abordagem
mecânica quântica e podem ser utilizados para grandes moléculas contendo mais do que mil átomos. Isto significa
que ele pode ser usado para modelar locais alvo, bem como moléculas de fármacos e análogos. Para além de ser
utilizado para a produção de modelos moleculares, também podem ser usados ​para fornecer informação sobre a
ligação de moléculas de receptores (ver secção 4.7) e as alterações conf ormacionais (ver secção 4.3.1) que
ocorrem na molécula. No entanto, mecânica molecular não é tão útil para propriedades tais como a densidade de
electrões, que estão relacionados com a nuvem de electrões de computação. Além disso, é importante perceber que
a precisão da estrutura obtida dependerá da qualidade e appropriatness dos parâmetros usados ​no campo de força
Fi. Além disso,
4.3 dinâmica molecular 123

Figure4.7 (a) Molecular Dynamics trajectória para o rotationof o C 2 -C 3 inbutane ligação a 600 C usando o programa de cache. Movendo o
cursor ao longo da trajetória de energia faz com que a estrutura do butano sobre o direito de assumir a conformação correspondente.
Reproduzido de WB Smith, Introdução à Química Orgânica Teórica e Modelagem Molecular, 1996, por permissão de Wiley-VCH, Inc. ( b) Um
gráfico da mudança na energia com rotação em torno do C 2 -C 3 ligação em butano mostrando as conformações correspondentes

normalmente com base em estruturas isoladas a 0 K e normalmente não ter em conta o efeito do meio
ambiente sobre a estrutura.

4.3 dinâmica Molecular

de mecânica molecular cálculos são feitos a 0 K, isto é, em estruturas que são congelados no tempo e por isso não se
mostrar o movimento natural dos átomos nessas estruturas. programas de dinâmica molecular permitir que o modelador
de mostrar a natureza dinâmica de moléculas através da simulação do movimento natural dos átomos numa estrutura.
Este movimento, que é o tempo e dependente da temperatura, é modelado por incluindo termos para o energia cinética dos
átomos na estrutura da força de campo por meio de equações com base nas leis do movimento de Newton. A solução
destas equações força de campo dá coordenadas que mostram como as posições dos átomos na estrutura variar com o
tempo. Estas variações são exibidas no monitor como uma imagem em movimento. A aparência da imagem irá depender
no campo de força Fi seleccionado para a estrutura e o intervalo de temperatura e tempo utilizados para a integração das
equações newtonianos. dinâmica molecular também pode ser usada para estruturas de energia mínima fi nd (fig. 4.6) e de
análise conformacional.
124 CH4 Drug Design Assistido por Computador

4.3.1 Análise conformacional

Cada quadro de dinâmica molecular 'filme' corresponde a uma conformação da molécula, que podem ser congelados no
tempo e apresentada no ecrã do monitor em qualquer dos formatos definidos. Uma vez que não são, em teoria, um número
infinito de confórmeros para uma ligação que não é possível para um programa de dinâmica molecular para gerar todas as
possíveis conformadores de uma estrutura molecular. No entanto, é possível definir o programa para rodar cada ligação por
um número fixo de graus. Os confrmeros correspondentes a essas rotações programadas podem ser exibidas num formato
adequado. O programa também é capaz de calcular a energia total de cada uma destas conformações e traçar um gráfico
de energia em função do tempo ou grau de rotação (fig. 4.7). No entanto, isso pode levar um tempo considerável. Por
exemplo, que pode levar várias horas de tempo de computação Para encontrar as conformações correspondentes a um
conjunto significativo de alterações do intervalo de grau para uma molécula simples contendo seis ligações se cálculos de
energia são feitas a uma taxa de 10 determinações por segundo. Este tempo pode ser consideravelmente aumentado de
moléculas que contêm um maior número de ligações que podem rodar.

A capacidade de programas de dinâmica molecular para exibir diferentes confrmeros de uma molécula é um aspecto
importante do uso de computadores na descoberta de medicamentos. Acredita-se que, quando um fármaco se liga ao seu
alvo, geralmente, adopta uma conformação que não corresponde necessariamente ao seu mínimo global. Da mesma forma,
também é pensado que o alvo normalmente ajusta a sua conformação em aceitar a droga (ver secção 8.5). Por conseguinte,
para um sistema receptor particular, verifica-se que uma molécula de fármaco flexível será muitas vezes mais eficaz do que
uma molécula de fármaco mais rígida uma vez que uma droga flexível será mais facilmente ajustar a sua forma a fi t o receptor
e fazer as interacções adequadas. Como resultado, a capacidade dos programas para exibir outros do que os mínimos
mundial conformistas é importante em muitos usos de modelagem molecular (ver secções 4.6 e 4.7).

4.4 mecânica quântica

Ao contrário de mecânica molecular, a abordagem mecânica quântica para modelagem molecular não requer o uso de
parâmetros similares aos utilizados na mecânica molecular. Baseia-se na constatação de que os electrões e todas as
partículas apresentam propriedades do material ondulatórios. Isto permite que o bem definido, o parâmetro livre,
matemática dos movimentos das ondas para ser aplicado a electrões, estrutura atómica e molecular. Com base nestes
cálculos, é a equação de onda de Schrodinger, que na sua forma mais simples pode ser descrita como:

HC¼EC ð 4: 8 º

Onde c é uma função matemática conhecida como o estado de função ou função de onda dependente do tempo, que
define o estado (natureza e propriedades) de um sistema. Em termos de modelagem molecular E c representa a
energia potencial e cinética total de todas as partículas (núcleos e electrões) na estrutura e H é o operador
Hamiltonium que actua sobre a onda
4.4 mecânica quântica 125

função c. Os operadores são os métodos matemáticos de conversão de uma função para uma outra função, a fim de
encontrar uma solução ou soluções para a função original. Por exemplo, a diferenciação é um operador que transforma
uma equação que representa uma função no seu derivado primeiro.

Schrodinger equações para átomos e moléculas utilizar a soma das energias potencial e cinética dos electrões e
núcleos em uma estrutura como a base de uma descrição dos arranjos tridimensionais de electrões em torno do núcleo.
As equações são normalmente obtidos utilizando a aproximação de Born-Oppenheimer, que considera o núcleo a ser
estacionário em relação aos electrões. Esta aproximação significa que não é preciso considerar a energia cinética dos
núcleos em uma molécula, que consideravelmente simpli fi ca os cálculos. Além disso, a forma da equação de
Schrodinger mostrado na equação (4.8) é enganadora na medida em que não é uma única equação mas representa um
conjunto de equações diferenciais onda ð C n º cada um correspondendo a um nível de energia permitidos ð E n º na
estrutura. O facto de uma estrutura só possuem níveis de energia com determinados valores c especi fi é suportado por
observações espectroscópicas.

A forma matemática precisa de E c para a equação de Schrodinger vai depender da complexidade da


estrutura a ser modelado. seu operador H conterá termos individuais para
todos as possíveis de electrões-electrões, electrão-núcleos e das interacções núcleos-núcleos entre os electrões e
os núcleos na estrutura necessária para determinar as energias dos componentes de que a estrutura. Considere-se,
por exemplo, a estrutura da molécula de hidrogénio com os seus quatro partículas, a saber, dois electrões nas
posições r 1 e r 2 e dois núcleos nas posições R 1 e R 2. A equação de Schrodinger (4.8) pode ser reescrita para esta
molécula como:

H C ¼ ð K º você º C ¼ E C ð 4: 9 º

Onde K é a cinética e você é a energia potencial dos dois electrões e núcleos que formam a estrutura da molécula de
hidrogénio. Por conseguinte, o operador Hamiltoniano para esta molécula conterá termos do operador para todas as
interacções entre estas partículas e por isso pode ser escrito como:

1
H ¼? 1 1 2º 1 = R1 R21 = R1 r11 = R1 r21 = R2 r11 = R2 r2º 1 = r1 r2 ð 04:10 º
2 V2 2 V2

Onde 1 2 V 21 e 1 2 V 22 são termos que representam as energias cinéticas dos dois elétrons, eo
termos restantes representam todas as possíveis interacções entre os electrões e os núcleos relevantes. Os mais
electrões e núcleos na estrutura, quanto mais complexa a H torna-se e como um resultado directo da maior tempo de
computação necessária para obter soluções da equação. Por conseguinte, na prática não é económica para obter
soluções para estruturas que consistem em mais do que cerca de 50 átomos.

Não é possível obter uma solução directamente da equação de Schrodinger para uma estrutura que contém mais do que
duas partículas. As soluções são normalmente obtida através da simplificação H utilizando a aproximação de Hartree-Fock. Esta
aproximação utiliza o conceito de um campo eficaz V
126 CH4 Drug Design Assistido por Computador

para representar as interacções de um electrão com todos os outros electrões na estrutura. Por exemplo, a
aproximação de Hartree-Fock converte o operador Hamiltoniano (equação 4,10) para cada electrão na molécula de
hidrogénio para a forma mais simples:

H ¼? 1 ð 04:11 º
2 V21 = R1 r 1 = R2 r º V

Onde r é a posição do electrão. O uso da aproximação Hartree-Fock reduz o tempo de computador e reduz o custo sem
perder muito em termos de precisão. tempo de computador pode ser ainda mais reduzido pelo uso de métodos
semi-empíricos. Estes métodos utilizam experimentalmente determinada de dados para simplificar muitas das orbitais,
que por sua vez simplificada es a equação de Schrodinger para a estrutura. Resolvendo a equação de Schrodinger utiliza
um método matemático que é inicialmente baseado em propor uma solução para o de cada electrão orbital molecular. O
computador testa a precisão desta solução tentativa e, com base em suas descobertas, modi fi ca a solução de teste
para produzir uma nova solução. A precisão desta nova solução é testada e uma solução ainda é proposto pelo
computador. Este processo é repetido até que o teste da solução dá respostas dentro de limites aceitáveis. Na
modelação molecular das soluções obtidas pela utilização destes métodos descrevem os orbitais moleculares de cada
electrão na molécula. As soluções são normalmente sob a forma de conjuntos de equações que podem ser interpretados
em termos de probabilidade de encontrando um electrão em pontos específicos na estrutura. programas de gráficos pode
ser utilizado para converter estas probabilidades em qualquer representações como aquelas mostradas nas Figuras 4.1 e
4.2 ou distribuição de imagens de electrões (fig. 4.8). No entanto, por causa do tempo de computador envolvido, não é
viável para lidar com estruturas com mais do que várias centenas de átomos, o que torna a abordagem mecânica
quântica menos adequado para moléculas grandes, tais como as proteínas que são de interesse para os químicos
medicinais.

A mecânica quântica é útil para o cálculo dos valores de potencial de ionização, peias af electrões fi, calores de
formação, momentos de dipolo e outras propriedades físicas de átomos e moléculas. Ele também pode ser usado para
calcular as probabilidades relativas de electrões encontrando (a densidade de electrões) numa estrutura (Fig. 4,8). Isso
torna possível para determinar os pontos mais prováveis ​em que a estrutura irá reagir com electrilos e nucleófilos. Um
conhecimento da forma e da densidade de electrões de uma molécula pode também ser utilizado para avaliar a natureza
da ligação de uma possível droga para um local alvo (ver a próxima secção).

Figura 4.8 A imagem da vara de pirrole na qual é sobreposta a probabilidade de nding fi electrões em diferentes pontos da molécula
obtida usando mecânica quântica
4.5 DOCKING 127

4.5 Docking

As estruturas tridimensionais produzidas num ecrã de computador podem ser manipuladas no ecrã a mostrar
diferentes pontos de vista das estruturas (4.1.3). Também é possível sobrepor uma estrutura em cima do outro. Em
outras palavras, é possível sobrepor a estrutura tridimensional de uma droga potencial ( ligando) sobre os seus
eventuais site de destino. Este processo é conhecido como acoplamento ( Fig.4.9). Se a estrutura de um composto é
complementar à do seu local alvo o composto é mais provável que seja biologicamente activa. Além disso, o uso de
um código de cor para indicar a natureza dos átomos e grupos funcionais presentes nas estruturas tridimensionais
também permite que o químico medicinal para investigar a ligação de um fármaco ao seu local alvo.

Figura 4.9 O encaixe de DBS-120 a um fragmento de ADN. ( a) modelo de CPK e ( b) modelo Dreiding (ambos courtsey do Professor D.
Thurston, University of London). ( c) DSB-120

programas de acoplamento operam através da colocação do ligando no espaço-alvo e, em seguida, a tentativa de orientar o
ligando de modo a que os seus grupos de ligação de alinham-se com os grupos complementares do alvo com o qual eles são
susceptíveis de formar ligações. Por exemplo, um grupo dador de electrões das linhas de ligando acima com um grupo aceitador
de electrões do local alvo. Não só a linha de programa-se os grupos complementares apropriadas do local de ligando e alvo mas
que também tenta separá-los por uma distância de ligação adequado. Os programas mais simples usar
128 CH4 Drug Design Assistido por Computador

especí fi cos confórmeros de tanto o ligando e o local alvo, ou seja, os chamados conformações 'fechado'. Eles não
levam em conta o fato de que o site ligando e o alvo pode existir em um número de conformistas, em outras palavras,
esses programas simples não leva em conta a flexibilidade das estruturas. Isto significa que ao usar estes programas
de modelização molecular em estudos de descoberta de drogas o químico medicinal deve verificar a fi t de um número
de confórmeros do potencial molécula de fármaco a diferentes conformações do alvo. Os programas mais usados
​tratar o ligando como sendo flexível mas consideram o alvo como sendo uma estrutura rígida. programas mais
complexos que tratam tanto o ligante e o alvo como sendo flexíveis estão disponíveis. No entanto, este tipo de
programa requer uma quantidade considerável de tempo de computador e por isso não é popular.

mecânica molecular também permite que o químico medicinal para calcular a energia de ligação de um ligando. Esta é a
energia perdido quando o ligando se liga ao seu local alvo, que é:

E obrigatório ¼ E alvo º E ligando E alvo além de ligando ligado ð 04:12 º

Todas as quantidades do lado da mão direita da equação pode ser calculada usando mecânica molecular forçar
campos. No entanto, deve ser lembrado que, na maioria dos casos, a ligação de uma droga ao seu alvo deve ser
fraco, porque na maioria dos casos, tem de ser capaz de deixar o alvo depois de ter activado o site.

Um grande problema com encaixe e outros processos de modelação molecular é que a conformação
adoptada por um ligando quando ele se liga ao seu local alvo vai depender da energia do ambiente molecular
em que o site. Isto significa que, apesar de um ligante pode ter o farmacóforo direita, sua conformer energia
mínima global não é necessariamente a conformação que se liga ao sítio alvo, que é:

conformer energia mínima global Ð conformer Bioactive

No entanto, normalmente é assumido que os confórmeros que se ligam a locais alvo serão aqueles com um mínimo de
energia potencial. Uma vez que as moléculas podem ter um grande número de tais confórmeros metaestáveis ​um número
de técnicas, tais como o método de Metropolis Monte Carlo e Comparativo Molecular Análise campo (CoMFA), têm sido
desenvolvidas para determinar o efeito das alterações conformacionais sobre a eficácia dos procedimentos de
acoplamento.

4.5.1 De novo desenhar

projeto de novo é o uso de programas de encaixe para projetar novas estruturas de chumbo fi t que um sítio alvo particular. Duas
estratégias são normalmente seguidas, a primeira é a utilização de uma estrutura de molde e a segunda é a construção de uma
nova molécula a partir de fragmentos de componentes de estrutura. Estas abordagens envolvem tanto fragmentos fi tting de
estrutura para o local alvo. Consequentemente, ambas as abordagens só pode ser seguido se a estrutura do site de destino está
razoavelmente bem estabelecida.

o de novo métodos de concepção tratar todas as estruturas que utilizam como sendo rígida, isto é, ligações que podem exibir um

certo grau de rotação livre é fechado em uma conformação. Consequentemente,


4.5 DOCKING 129

de novo programas não costumam levar em conta a flexibilidade de moléculas e sites de destino. Em outras palavras, o
software não leva em conta que ligantes e o site de destino pode existir em mais de uma conformação para que essas
estruturas utilizadas no programa não são necessariamente aqueles que eles assumem na vida real. Além disso, em
processos totalmente automatizados o desenho é normalmente limitada pela dimensão da biblioteca de fragmentos,
conformações e ligações realizada na base de dados do software (Fig. 4.10) Por estes e outros motivos, de novo

projeto é normalmente usado para achar novas pistas.

NH
fragmentos
N NH

NH 2 Cl OH O O

C CH 3 C
CH 3 CH 3
OH

grupos de ligação ( a) ( b)

O NH CO C CO
NH O

Figura 4.10 Exemplos dos tipos de fragmento e estruturas que ligam encontrado em de novo programas de software, tais como o programa LUDI. Uma vez
que as estruturas são todos considerados como sendo rígidos diferentes conformações da mesma, fragmento (estruturas a e b) são introduzidos
separadamente no banco de dados do software

Deve ser apreciado que a natureza das actividades e as características ADME dos leads personalizados por de
novo métodos de concepção só pode ser determinada através da síntese e ensaio. Além disso, a informação obtida a
partir dos testes biológicos realizados na vantagem provavelmente indicam que há mais modi fi cação a sua estrutura
é necessário. Isso é mais provável para assumir a forma de uma investigação SAR (ver Capítulo 3).

O método de modelo

O método de modelo baseia-se encontrando uma estrutura modelo de chamada que aproximadamente fi ts o local alvo e a

modificação de que a estrutura para melhorar a sua fi t e características de ligação. O método geralmente começa com uma pesquisa

de banco de dados para estruturas adequadas para atuar como um modelo. programas de software, tais como advertência, foram

projetados para atuar em conjunto com programas de ancoragem, tais como cais, de modo que as estruturas são listadas apenas se

encaixa o site de destino. estruturas modelo encontrado desta forma são comumente referido como exitos.

O método fragmento componente

Os grupos e os átomos do local de ligação que pode formar ligações, tais como ligações de hidrogénio e as forças de atracção de
van der Waals', com um ligando adequado, são identificados. um apropriado
130 CH4 Drug Design Assistido por Computador

programa de software é usado para fi t fragmentos estruturais adequados (Fig.4.10) para a área de alvo. Estes fragmentos
são seleccionados a partir de ambos a sua forma e o tipo de interacção que poderia ter com o local alvo. O programa é
utilizado para colocar os fragmentos no espaço do local alvo, a uma distância adequada a partir de um grupo complementar
ao qual se podiam ligar e é usado para fi nd o melhor fi t para os fragmentos por tentar diferentes orientações de-los no
espaço. A este respeito, de novo concepção normalmente trata todas as estruturas que utiliza como sendo rígida, isto é,
ligações que podem exibir um certo grau de rotação livre é fechado em uma conformação. O modelador molecular seria
necessário tentar cada uma destas conformações separadamente, a fim de encontrar um que era o mais apropriado. A fim de
minimizar o problema de conformação, programas geralmente contêm um número de conformações rígidas da mesma
estrutura na sua base de dados. Uma vez que os fragmentos foram colocados em posição de que eles são unidos por
estruturas de ligação adequados (Fig. 4,10) para formar uma molécula que se ajusta o local de encaixe (Figs 4.11b e

4.11c). Esta molula pode ser adicionalmente modificada fi ed por grupos que permitiriam que o análogo acabado para
melhor encha a área alvo fixação. Alguns programas de software, tais como LUDI realizar o processo completo
automaticamente uma vez que eles tiveram os critérios exigidos carregados no programa. No entanto, deve notar-se que
a actividade, a sua natureza e ADME características da molécula concebido só pode ser determinada através da síntese
e ensaio.

4,6 Comparando estruturas tridimensionais pela utilização de sobreposições

programas de software de modelagem molecular estão disponíveis que permitem o investigador para comparar as
estruturas tridimensionais de dois ou mais compostos. As estruturas são inseridos no programa, que automaticamente
tenta alcançar o melhor fi t entre as estruturas tridimensionais de acordo com critérios estabelecidos pelo operador. Este
normalmente composto por ao operador especificar que certas pares de átomos, uma de cada composto, devem ser
colocados o mais próximo possível uns dos outros quanto possível quando as estruturas são comparados uns com os
outros. O programa realiza automaticamente essa instrução e o resultado é exibido usando um pacote de gráficos
adequado. Deve notar-se que o processo trata ambos os compostos como tendo estruturas rígidas e por isso não leva em
conta quaisquer confórmeros que possam dar uma melhor fi t. Sempre que um composto pode existir em diferentes formas
conformacionais cada conformador indivíduo teria que ser comparado separadamente. Alguns programas são totalmente
automáticas. Estes programas de fi ne os pares de referência de átomos sem qualquer intervenção por parte do operador,
que só tem de especificar quais estruturas estão a ser comparado. Comparação de estruturas usando sobreposições
tridimensionais geralmente é mais preciso do que usando comparações bidimensionais.

sobreposições tridimensionais são um instrumento útil para a concepção de fármacos, por exemplo, uma vez
que a estrutura tridimensional da conformação activa e / ou farmacoro de um composto activo for conhecido, é
possível verificar se os análogos propostos são susceptíveis de ter conformações em forma similares e / ou
farmacóforos. Análogos com conformações e / ou farmacóforos que são semelhantes às de um composto activo
são mais propensos-se ser activo. Isto torna mais fácil para o químico medicinal para decidir qual análogos de
sintetizar.
4.6 COMPARANDO estruturas tridimensionais pelo uso de sobreposições 131

A Figura 4.11 (a) Uma simulação da ligao de fragmentos de etanal e piridina para grupos complementares a um local alvo. Os
programhas de software decidiu que a orientação destes fragmentos dá o melhor fi t nos pontos relevantes do local do receptor. Deve ser
lembrado que o software trata todas as estruturas como sendo rigidanddoes não allowfor os fragmentos beingable de existir
conformações indiferentes. ( b) O selectionof um grupo de ligação adequado entre etanal fragmento e um anel de benzeno para dar um
análogo que provavelmente se ligam ao local alvo. A ligação é selectedaccording aos relativepositions dos fragmentos que tem para se
juntar. A este respeito, deve ser lembrado que a ligação é tratada como uma estrutura rígida e que ( b) é um arranjo bidimensional de uma
situação tridimensional. Na simulação de uma cadeia de dois carbonos saturada foi encontrado para ser adequado como a ponte entre os
fragmentos. ( c) A estrutura completou. Neste ponto, o softwaremay ser usadas para incorporar grupos de forma apropriada para a
estrutura de fi espaços vazios onde no local alvo e, como resultado, aumentar a possibilidade de que o análogo liga-se na forma
concebida. Isto dá o químico medicinal uma escolha de análogos que possam ter características de ligação semelhantes para sintetizar
132 CH4 Drug Design Assistido por Computador

4.6.1 Um exemplo do uso de superposições

DuPont realizou um estudo SAR no início de 1980 usando N- ácidos benzilimidazol-5-etanóico (Fig. 4.12a) que tinha
sido mostrado para ser fracos antagonistas da angiotensina II (ver secção
9.12.2). Isso resultou na descoberta da droga anti-hipertensiva altamente activo losartan. Esta pesquisa estimulada
com base em um 2 0- Molde tetrazolil-bifenilo. Ao mesmo tempo EliLilly realizada uma investigação SAR para descobrir
novos antagonistas da angiotensina II com base em
N- imidazol-2-octanco (Fig. 4.12b). foi originalmente pensado que os análogos deste estudo tinha uma forma
tridimensional diferente e tamanho para Losartan e seus análogos.

A Figura 4.12 (a) A descoberta do Losartan anti-hipertensivo pela DuPont. ( b) A descoberta do LY235656 análogo activo por Eli-Lilly. ( c)
O tting fi das conformações mínimos globais de Losartan e LY235656. Reproduzido com permissão de Computer-aided design
Molecular, editada por CH Reynolds, MK Hollaway e HK Cox, # 1995 The American Chemical Society.
4.7 farmac�oros e alguns de seus usos 133

No entanto, uma comparação das suas conformações de energia mínimos globais usando técnicas de modelação molecular
mostraram Losartan da DuPont para ter uma forma muito semelhante e de tamanho para LY235656 análogo de Eli-Lilly (Fig.
4.12c).

4.7 farmac�oros e alguns de seus usos

O farmacoro de um ligando biologicamente activo é as posições geométricas tridimensionais dos grupos (centros
farmacofóricos) do ligando que formam um padrão único reconhecível pelo receptor, o que se crê ser responsável
pela ligação do ligando a e activar o receptor. Estes grupos podem ser de uma certa distância para além da estrutura
do ligando. Farmacóforos são frequentemente utilizadas como uma ferramenta para pesquisar bases de dados para
os compostos com farmacóforos semelhantes. As coordenadas do farmacóforo e outros detalhes relevantes são
alimentados para o programa de software, que pesquisa as bases de dados adequadas para moléculas com
farmacóforos semelhantes. Farmac�oros também são usados ​para modelar sítios de ligação da mesma forma que
um negativo é usado para produzir uma cópia de uma fotografia. Contudo, no caso de farmacóforos o processo usa
um grupo de estruturalmente diferentes moléculas com farmacóforos semelhantes, mas diferentes actividades. Estes
compostos são analisados ​utilizando um programa de software para produz um 'mapa tridimensional' das regiões,
comum a todas as moléculas, que podem ser importantes na sua ligao a um receptor. O mapa é obtido utilizando um
método semelhante ao utilizado para se obter mapas tridimensionais QSAR (ver secção 4.9). Ela mostra as posições
relativas destas regiões e tipo de interacção (tais como ligação de hidrogénio, interacção hidrófoba e interacção
iónica) encontrados nestas áreas. Este é o chamado negativo. É convertida em um modelo do sítio do receptor por
comparação dos tipos de interacções necessárias para ligação com a natureza e a posição dos resíduos de
aminoácidos disponíveis no receptor alvo. Por exemplo, fenilalanina é um candidato para interacções hidrofóbicas,
enquanto o ácido aspártico seria adequado para interacções iónicas. Estes resíduos de aminoácidos são convertidos
em um modelo molecular do local do receptor e a validade do modelo é verificada através da análise do acoplamento
de modelos moleculares de compostos conhecidos por se ligarem ao local do receptor. Depois de validado, o modelo
pode ser usado para descobrir novas pistas e drogas.

Farmacóforos de compostos activos podem ser encontrados utilizando qualquer um de alta resolução cristalografia de
raios-X ou RMN ou obtidos a partir de bases de dados por análise de uma série de compostos com o mesmo tipo de actividade.
No entanto, a estrutura do farmacóforo é geralmente um
estrutura percebida, ou seja, uma dedução com base no que os pesquisadores acham que é a forma tridimensional
mais provável do farmacóforo.

A cristalografia de raios-X 4.7.1 alta-resolução ou RMN

O advento de técnicas de raios-X e RMN de alta resolução permitiu que as estruturas tridimensionais de
receptores e complexos de receptor-ligando a ser determinado. Estas estruturas podem ser baixados em
programas de modelagem molecular de bases de dados, como o Brookhaven Protein Banco Nacional de Dados
nos EUA. Um estudo destas receptor e
134 CH4 Drug Design Assistido por Computador

estruturas de receptor-ligando, utilizando estes programas de modelização molecular permite o químico


medicinal para determinar a possível natureza da ligao do ligando ao seu receptor. Isto permite que o
químico medicinal para sugerir com um razoável grau de precisão que os grupos de que o ligando está
envolvido nesta ligação e as suas posições relativas, que é, o farmacoro do ligando. Ele permite também
que o investigador para determinar a conformação adoptada pela forma activa do ligando no local de
ligação. Além disso, um estudo das estruturas de raios-X de um receptor e uma série de seus complexos de
receptor-ligando envolvendo ligandos diferentes irá, se disponível, dá uma melhor imagem da forma e
electrostático fi domínios do local alvo.

4.7.2 Análise da estrutura dos diferentes ligandos

Dedução a partir da análise das estruturas dos diferentes ligantes é usado quando há pouca ou nenhuma
informação disponível sobre o site de destino. Esta é a situação mais frequente em química medicinal. A
abordagem consiste em analysising as estruturas tridimensionais de uma série de compostos activos com o
mesmo tipo de actividade, mas diferentes potências. Supõe-se que, porque os compostos têm a mesma
actividade que se ligam ao mesmo receptor. A análise consiste em identificar os grupos de ligao (as suas
orientações tridimensionais no espaço) e conformações que as estruturas têm em comum. Informações
adicionais podem ser obtidas a partir de uma comparação dos compostos activos com os compostos inactivos
que são acreditados para se ligar ao mesmo receptor. As estruturas tridimensionais de ambos os compostos
activos e inactivos seleccionados para o estudo são individualmente modeladas ou obtido a partir de uma base
de dados, tais como a CDT. A análise das estruturas permite o químico medicinal de compreender (perceber) os
requisitos estruturais do grupo e de conformação para esse tipo de actividade num medicamento.

A análise pode ser feita manualmente usando sobreposições tridimensionais (ver secção 4.6) ou automaticamente
pelo uso de software especializado, tal como o disco e HipHop. O software geralmente potenciais grupos ligantes
identifica tais como anéis de benzeno, doador da ligação hidrogénio e os grupos aceitadores, grupos ácidos e básicos,
etc, no composto a ser estudado. Ele registra as posições tridimensionais relativas destes grupos no que é
efetivamente um 'mapa tridimensional'. Cada composto da série a ser estudado é tratado da mesma forma. Quando o
composto a ser analisado pode existir em mais do que um confmero o software pode geralmente ser usada para gerar
quaisquer confórmeros significativas separadamente e gravar as novas posições tridimensionais relativas dos grupos
de ligação em cada uma destas novas estruturas. O software compara todos os mapas tridimensionais registadas e dá
uma exibição tridimensional visuais combinado de todos os grupos que tem identificados. Em essência, é um mapa
tridimensional de todos os grupos identificados a partir de todos os compostos analisados ​pelo programa de
computador para a produção de um mapa tridimensional do farmacóforo.

Farmacóforos determinados por estes métodos são referidos como farmac�oros percebido. Eles são mais fáceis de
determinar por estruturas mais rígidas. Depois de terem sido estabelecida, bases de dados são pesquisados ​utilizando um
programa de software para candidatos a medicamentos adequados
Estruturas de proteína 4,8 MODELAGEM 135

com os mesmos farmac�oros percebidos. Alguns desses programas também irá sugerir possíveis alinhamentos ( confórmeros
activos) para as moléculas encontradas pela pesquisa com o receptor. Estes compostos são testados e, se forem
encontrados para ser activo são utilizados como eléctrodos em outras investigações.

4.8 estruturas proteicas Modelando

Muitos processos de descoberta de drogas modelagem molecular requer um conhecimento da estrutura do receptor, a
maioria das quais são proteínas. Infelizmente determinação experimental da determinação da estrutura tridimensional
de proteínas por cristalografia de raios-X só pode ser realizada se for possível obter amostras cristalinas da proteína.
Nos casos em que não é possível obter uma amostra cristalina de uma proteína do receptor que, por vezes, é possível
construir um modelo de que a proteína se a sequência de aminoácidos da proteína é conhecida. O método baseia-se
no uso de um molde adequado (ver secção 7.5.1) que deve satisfazer certos critérios, nomeadamente:

o molde deve ter uma estrutura semelhante à do receptor de interesse;

a proteína modelo deve ter tido a sua estrutura determinada por cristalografia de raios-X ou RMN;

SUF seções fi cientes de estrutura primária do modelo deve corresponder um número signi fi cativo das secções
da estrutura primária do receptor de interesse.

Bacteriorodopsina (Fig. 4,13) foi utilizado como molde para os modelos das proteínas transmembranares de superfamília
de tipo 2, que são receptores acoplados à proteína G (ver secção 8.4.2), uma vez que bacteriohodopsin é também uma
proteína transmembranar e um número significativo das secções da sua estrutura têm sequências de aminoácidos
semelhantes aos de proteínas de receptores acoplados a proteína-G. No entanto, bacteriorodopsina não é o melhor
modelo para estas proteínas, uma vez que não tem um local receptor. Rodopsin, cuja estrutura cristalina foi determinada
por cristalografia de raios-X em 2000, é um modelo melhor porque tem um receptor de G-acoplado à proteína.

A construção da estrutura tridimensional de uma proteína do receptor é iniciada através de pesquisa de bases de
dados de estruturas de estruturas tridimensionais de proteínas de encontrar um que tem su secções fi cientes da sua
estrutura primária em comum com a estrutura primária da proteína, cuja estrutura é a ser construído. Uma vez que
um molde é encontrado, as sequências primárias de aminoácidos que a proteína do receptor tem em comum com o
molde é dada a mesma estrutura tri-dimensional como modelo. Por exemplo, o fragmento de uma proteína com uma
sequência que é a mesma que foi encontrada numa uma- hélice do modelo iria ser modelado como uma uma- hélice, o
mesmo que é no modelo. Este procedimento é realizado com todas as seções que a proteína e modelo têm em
comum. Estes fragmentos são ligados um ao outro pelas secções apropriadas da sequência de aminoácidos da
proteína. o
136 CH4 Drug Design Assistido por Computador

A Figura 4.13 A estrutura da bacteriorodopsina. Reproduzido com permissão de D.Voet, JG Voet e C Pratt, Fundamentals of
Biochemistry, Fig. 10.4, (1999) # John Wiley and Sons Ltd.

secções de ligação são obtidos como estruturas tridimensionais, quer através da modelação da sequência utilizando um
programa de modelação molecular separada ou utilizando secções equivalentes de outras proteínas com estruturas
tridimensionais conhecidas. Quaisquer cadeias laterais são agora adicionadas usando combinações de baixa energia de origem
no mesmo modo que as secções de ligação. Uma vez que o modelo tenha sido concluída, a sua conformação de energia mínima
é determinada usando um programa de dinâmica molecular apropriado para dar a estrutura fi nal. A validade da estrutura
concluída é testada experimentalmente. Uma vez que uma estrutura de proteína foi validado que podem ser usadas para
determinar as conformações activas e farmacóforos de ligandos (ver secção 4.7) e também utilizado em de novo projetar para
projetar novas pistas (ver secção 4.5.1)

4,9 QSAR tridimensional

QSAR tradicional como discutido nas seções 3.7-3.7.4 não leva diretamente em conta a natureza tridimensional de
moléculas. No entanto, é agora aceite que as interacções ligando-alvo que conduzem a actividade biológica
depende das estruturas tridimensionais do ligando e de destino e o tipo de ligações responsáveis ​pela ligação do
ligando ao alvo. Esses títulos são geralmente não-covalente, muitas vezes de natureza eletrostática. Tridimensional
QSAR utiliza parâmetros estéricos e electrostáticas, numa tentativa de definir a forma tridimensional, e
electrostáticas fi campos de uma molécula responsável pela ligação a produzir tipo QSAR
4,9 QSAR TRIDIMENSIONAL 137

equações para prever a atividade de potenciais medicamentos. Esta abordagem tenta dar visão do olho de um
alvo do ligando.
Uma série de metodologias de QSAR-3D foram desenvolvidos. Eles incluem o HASI (Dowyeko 1988), o
CoMFA (Análise Comparativa O campo molecular, Cramer et al. 1988), a REMOTDISC (Ghose et al. 1989) e a
grelha / golpe (Cruciani e Wilson, 1994) métodos. A técnica mais popular é o CoMFAmethod de Cramer,
Patterson e Bunce. Tem sido desenvolvido e fabricado por Tripos e baseia-se no pressuposto de que a ligação
do ligando ao seu alvo é electrostática na natureza. GRID também é popular e usa uma abordagem
semelhante à CoMFA, no entanto, este capítulo irá concentrar-se no uso de CoMFA.

3D-QSAR, como QSAR tradicional, usa um grupo de compostos, os conjunto de treinamento, com qualquer um estruturas
similares ou tendo uma farmacóforo comum e a mesmo tipo de actividades mas de preferência com diferentes potências em
uma investigação. Uma investigação-QSAR 3D é iniciado pela selecção de um membro do conjunto de treino como um
composto de referência e identificação farmacóforo sua (ver secção 4.7). No entanto, se o composto seleccionado tem uma
estrutura rígida que não irá ser necessária para identificar o confórmero activo. A estrutura tridimensional do composto de
referência é preso a uma estrutura tridimensional regular dos chamados pontos da grelha (Fig. 4.14), que são geralmente
fixadas a uma distância infinita separados, tipicamente duas unidades angstrom (0,2 nm), no x, y e z instruções. Cada ponto
de grade está localizada

. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .

. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
004
. . . . . . . . . . . .
pontos de grade

. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
003 . . . . . . . . . . . .
molécula de referência

. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
002 . . . . . . . . . . . .
Probe

. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
001 . . . . . . . . . . . .
( a)

composto Atividade energias de ponto de grade calculados

S001 S002 ............. S999 E001 E002 E999 ............

composto 1 uma

composto 2 b
composto 3 c
etc. etc.

( b)

A Figura 4.14 (a) A caixa tridimensional de referências da grade contendo a molécula sujeita a exame. A caixa é mais profundo do que apresentado. ( b) Uma
simulação da matriz de dados para armazenar os resultados dos cálculos força de campo electrostáticos estéricos e em pontos de grade especí fi cos.
Thepre fi xes S e E referem-se a valores de campo estérica andelectrostatic, respectivamente, no ponto da grelha de três dígitos numerados na parte
superior da coluna
138 CH4 Drug Design Assistido por Computador

por um número de três ou quatro dígitos. Uma sonda mecânica molecular adequado, tal como um sp 3-
átomo de carbono hibridado com uma carga de º 1, é colocado por sua vez em cada um desses pontos de quadriculado.
Em cada ponto da grade da sonda é usado pelo software para calcular automaticamente a energia das forças estéricas
e eletrostáticas de atração e repulsão que operam entre a sonda ea inteira molécula. Isto é conseguido utilizando
relações matemáticas semelhantes aos utilizados na mecânica molecular para interacções ligadas e não-ligadas. Por
exemplo, as equações semelhante para a equação de Lennard-Jones por interacções não-ligado (ver Tabela 4.1) pode
ser usada para calcular as forças estéricos de atracção e repulsão, enquanto as forças electrostáticas de atracção e
repulsão são calculados utilizando as equações semelhante ao que é dado para as forças de Coulomb (ver Tabela 4.1).
Os resultados destes cálculos são expressos como a energia potencial da sonda ao ponto de grade relevante, com as
forças de

atração tendo negativo valores de energia e forças de repulsão tendo positivo valores. A natureza das equações
utilizadas para o cálculo de energia, significa que estérica campo energias aumentar à medida que uma sonda se
aproxima da superfície da molécula, enquanto que o aumento da força electrostática fi campos como uma sonda
carregada positivamente se aproxima de electrões deficiente áreas da molécula, mas diminuem à medida que as
mesmas abordagens sonda áreas ricas em electrões da molécula. À medida que a sonda se aproxima de muito
perto a superfície ou entre o volume do espaço da molécula de referência, os valores das energias potenciais do
campo vai aumentar rapidamente. Isso distorceria a análise estatística utilizada para obter a equação 3D-QSAR e
assim, depois de atingir uma certa magnitude escolhido pelo operador do programa, todos os pontos da grade com
este ou uma maior magnitude para as suas energias potenciais, independentemente de se eles são positivos ou
negativos ,

A grelha pode conter vários milhares de pontos de quadriculado e os resultados dos cálculos para a molécula de referência são

armazenados num fi dados le em uma linha de uma muito grande matriz sob o número de referência do ponto de quadriculado correspondente

(Fig. 4.14). O conjunto completo de valores de energia é referido como um campo de força fi ou simplesmente um campo. A próxima fase da

análise é alinhar as outras moléculas do conjunto de treino na rede e medir os seus estéricos e campos electrostáticos. Um certo número de

protocolos existentes para realizar esse alinhamento. Por exemplo, o alinhamento do farmacoro da molécula conjunto com a da molécula de

referência, geralmente, dá bons resultados da análise. Da mesma forma, os alinhamentos com base em correspondentes as posições das

secções comum da estrutura da molécula conjunto, tais como um sistema de anel esteroide, têm também sido encontrado para dar bons

resultados da análise. Além disso, programas de computador, como HipHop e DISCO, foram desenvolvidos para alinhar automaticamente

estruturas do conjunto de treinamento com os da estrutura de referência. No entanto, em todos os casos o método escolhido vai depender da

experiência do analista. O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os

resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto

de referência (Fig. 4.14). O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os

resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto

de referência (Fig. 4.14). O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os

resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto de referência (Fig. 4.14

Os dados de todos os cálculos são convertidos em uma equação para QSAR um representante molécula do conjunto
de treinamento usando o método estatístico de mínimos quadrados parciais (PLS). equações QSAR obtidos desta
maneira tem a forma geral:

UMA ¼ y º uma ð S001 th th b ð S002 Th th. . . m ð S999 th th n ð E001 th th o ð E002 º . . . m ð E999 Þ ð 04:13 º
4,9 QSAR TRIDIMENSIONAL 139

onde os COEF fi coeficientes uma, b, etc são constantes numéricas calculados pelo programa PLS para o domínio
indicado por S (estérica) ou E (electrostática) no ponto da grelha especificada pelo número threedigit. O método PLS
gera o QSAR tradicional r 2 e s valores (ver secção
3.7.1), que pode ser usado para avaliar a validade da equação. Ele também gera um valor de teste mais precisos
chamado correlação cruzada validado coeficiente q 2. Equações com um q 2

valor maior do que 0,3 são normalmente considerados como utilizáveis ​para a previsão actividade.

É possível prever a actividade de um composto que não é um membro do conjunto de treinamento através da
medição dos campos relevantes para esse composto e introduzi-los na equação 3D-QSAR, mas requer o uso extensivo
de um computador por causa da grande número de termos na equação 3D-QSAR. No entanto, é possível analisar uma
equação de QSAR 3D, considerando a importância relativa dos individuais campos vigor fi em todos os pontos da grade
cada ponto de grade terá coeficientes para o campo vigor fi apropriado. Por exemplo, no ponto de grade 001 a estérico
coeficiente é uma e o electrostática coeficiente é n. Eles são parâmetros que representam um consenso sobre a
importância do campo apropriado de todos os membros do conjunto de treinamento em cada um dos pontos da grade. A
análise é realizada pelo analista selecionar uma chamada corte fora valor. Os valores inferiores a corte fora valor são
ignoradas. o

corte fora valor utilizado é normalmente baseado na experiência do analista e várias tentativas pode ser feita antes de um
bom resultado é obtido. Isso resulta em grupos de pontos de grade que indicam a importância da região no que respeita
ao tipo de interação que está sendo considerado, em outras palavras, se a molécula usada como representante do
conjunto de treinamento tem uma interação atrativa ou repulsiva com a sonda na região de espaço. Os volumes de espaço
em que estas forças atractivas e repulsivas são encontrados ou são marcadas por linhas de contorno ou um colourcoded fi
sólido colourcoded lling (Fig. 4,15). Por exemplo, em muitos estérica força de campo mapeia amarelo é utilizado para
denotar negativo (interacção atraente) e verde para indicar áreas positivas (interacção repulsão). Similarmente, em muitos
campos electrostática força fi vermelho é utilizado para denotar as áreas negativas (interacção atraente) e azul para
indicar áreas positivas (interacção repulsão). Estes mapas de fi ne áreas onde o estérico e campos eletrostáticos

Área verde
O
O

Área verde
área vermelha
O O

área vermelha

área azul
área amarela
(uma) (B)

Figura 4.15 Uma simulação bidimensional do contorno tridimensional mapas usados ​para representar 3DQSAR dados. Normalmente, ambos os
mapas seriam sobrepostos uns aos outros, mas para maior clareza de terem sido separados nesta representação preto e branco. ( a) Uma
simulação imaginária de um mapa interacção contour estérico. As áreas importantes estéricos são geralmente indicados pelo verde (positivo) e
áreas amarelas (negativos). ( b)
Uma simulação imaginária de um mapa eletrônico interação contorno. As áreas electrostáticas importantes são mostrados por áreas vermelhas
(negativos) e azuis (positivas).
140 CH4 Drug Design Assistido por Computador

desempenham um papel importante na ligação ao local alvo e, portanto, a determinação da actividade das moléculas no conjunto
de treino.
3D-QSAR pode ser utilizada para a concepção de novos análogos com semelhantes campos estéricos e
electrostáticas. No entanto, é importante perceber que o 3D-QSAR é normalmente usado em conjunto com
outras abordagens para a descoberta de medicamentos, tais como cristalografia de raios-X, modelação
molecular, análise conformacional e equações QSAR tradicionais, nomeadamente, a utilização de
3D-QSAR dependerá a natureza da investigação. Por exemplo, pode ser utilizada para sugerir adições à
estrutura de um análogo que já está sob investigação. Um 3D-QSAR seria obtido utilizando um conjunto de
treino de compostos activos que se ligam ao alvo de interesse. A estrutura do análogo seria modelada num
alinhamento semelhante no 3D-QSAR e seus electroestáticas e campos estéricos, em comparação com os
obtidos para o conjunto de treino para que grade.

Na sua forma original CoMFA única tratadas programas estéricos e sondas electrostáticos, mas agora como
GRID têm sido desenvolvidas para utilizar qualquer tipo de sonda para obter um 3DQSAR. Três sondas em uso
comum é um protão ð H º º, um ião carbónio metil ð º CH 3 º
e água (H 2 O). H º é utilizado para electrostático, º CH 3 para estérico e H 2 O por interacções hidrofóbicas. Os últimos resultados
de uma série de colunas na matriz de dados por interacções hidrofóbicas, em que a pré fi x H é geralmente utilizados para
as coordenadas da grelha.

4.9.1 vantagens e desvantagens

As principais vantagens do método de QSAR-3D são:

A estrutura do local de destino não é necessário.

Ele não requer a entrada de valores de parâmetros quer determinados experimentalmente ou calculadas.

Ele dá uma imagem visual que é mais fácil de interpretar do que a fórmula matemática de QSAR tradicional.

Ele não se limita a um estudo de moléculas com estruturas semelhantes; ele requer apenas farmac�oros semelhantes.

Ele permite que as atividades de novas moléculas a ser previsto sem sintetizar-los.

O mesmo método geral de gerar o modelo 3D-QSAR é seguido para todos os estudos.

As principais desvantagens são:

É limitado a previsões no espaço tridimensional coberto pelo conjunto de treinamento.


4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos 141

? Um modelo não pode dar previsões confiáveis ​para estruturas substituintes que não se encontram nas estruturais nes con fi
do modelo original. Por exemplo, se o modelo foi obtido utilizando um conjunto de treino em que apenas substituintes metilo
estavam presentes numa determinada posição, não é possível obter uma previsão fiável para os compostos em que que
metilo é substituído por, por exemplo, um grupo propilo.

Pode ser difícil para alinhar corretamente os membros do grupo de treinamento, especialmente se contiver membros
com diversas estruturas.

Os membros do conjunto de treinamento deve interagir com o alvo de maneira semelhante.

A precisão da análise depende do espaçamento da grade empregado.

4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos

As informações relativas às estruturas e, química, propriedades biológicas e toxicológicas físicas de compostos é realizada principalmente em

livros e bases de dados de computador. bases de dados de computador são uma boa fonte desta informação como eles são rápidos e

prontamente fácil acesso. Eles são mantidos e atualizados regularmente por universidades, agências governamentais e fi comerciais rms. As

agências governamentais irá manter algumas bases de dados científicos que não são geralmente disponíveis por razões de segurança e

econômicos. Da mesma forma, a maioria das grandes empresas químicas e farmacêuticas também irá manter a confidencial bases fi c dados

cientificas de informação comercialmente sensível. O tipo de dados armazenados pode variar a partir de base de dados para a base de dados.

Acesso a uma base de dados pode geralmente ser feita através da Internet utilizando o motor de busca Google, que tem subdiretórios com

listagens de banco de dados em diretório. google.com/ Top / Ciência / Química / Chemical_Databases /? tc ¼ 1 /. Estas bases de dados podem

ser acessados ​gratuitamente ou exigir o pagamento de uma taxa. O último é geralmente caros e por isso estas bases de dados são geralmente

disponível apenas para os utilizadores industriais. Pesquisando uma base de dados para a informação requerida normalmente envolve o uso de

parâmetros, tais como o nome de um composto, a sua estrutura, o seu número do Chemical Abstracts Service (CAS) ou a sua fórmula

molecular. Os parâmetros utilizados dependerá em certa medida, da natureza da pesquisa. Por exemplo, se as estruturas e as propriedades de

tantos compostos como possível com um determinado tipo de característica estrutural são necessários, em seguida, pode ser utilizada uma

pesquisa com base no nome do mesmo recurso. Esse tipo de pesquisa não é especi fi c e, provavelmente, irá transformar-se vários milhares ou

mais compostos que satisfaçam os requisitos estruturais. Por exemplo, uma pesquisa para compostos que contenham um fragmento de

quinolina na base de dados ChemIDplus listou mais de 4000 compostos. Se for necessária informação sobre as propriedades físicas de um

composto, o nome do composto pode ser usado porque é mais especi fi c. No entanto, as variações na nomenclatura química pode levar ao

investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na pesquisa.

Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador recuperar

dados muito ou pouco. variações na nomenclatura química pode levar ao investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver

listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na pesquisa. Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa

precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador recuperar dados muito ou pouco. variações na nomenclatura química pode

levar ao investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na

pesquisa. Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador

recuperar dados muito ou pouco.


142 CH4 Drug Design Assistido por Computador

Uma vasta gama de programas de computador têm sido desenvolvidos para prever os valores numéricos das
propriedades físicas de compostos conhecidos e desconhecidos, esta última apenas existente no papel (Tabela 4.2). A
precisão dos valores obtidos a partir destes programas de computador é variável e cada cálculo tem de ser tratado
pelos seus méritos. Valores que são imprecisas pode ser devido à estrutura do composto em causa estar fora do
domínio do conjunto de treinamento usado para desenvolver o programa. No entanto, muitas destas propriedades, tais
como o Coeficiente de partição coeficientes fi, solubilidade e p K uma, são de uso considerável para o químico medicinal
porque eles estão diretamente envolvidos na descoberta de novas drogas, mas deve sempre ser lembrado que os
valores são calculados e assim talvez sujeita a erro considerável.

tabela 4.2 Exemplos dos programas utilizados para prever as propriedades físicas de compostos conhecidos e desconhecidos. Os programas são
indicados pelas iniciais, através da qual eles são normalmente conhecidos. Muitos outros programas podem ser encontrados na página inicial do QSAR e
Modelagem Sociedade Internacional (www.qsar.org)

Propriedade programas fornecedor Notas

Ponto de fusão ChemOf fi ce www.cambridgesoft.com Cálculos normalmente precisos


MPBPWIN EPA para dentro º 20 K
Ponto de ebulição Caixas ADME www.ap-algorthms
MPBPWIN EPA
Coeficiente de partição coeficientes fi P ACD / log www.acdlabs.com Estes são apenas uma seleção de
obstrução P www.biobyte.com mais de 30 programas disponíveis

SCILOGP www.scivision.com para calcular P valores


VLOGP www.accelrys.com
Solubilidade em água ACD / Solubilidade www.acdlabs.com pouca informação disponível
EPIWIN EPA sobre a precisão de água
ToxAlert Multicaso Inc. programas de solubilidade

pK uma ACD / pK uma www.acdlabs.com Valores em que as moléculas têm


Jaguar Schrodinger Inc. múltiplos grupos ionizáveis ​são
questionáveis

programas de computador, como GastroPlus ea idéia foram desenvolvidos que prever aspectos da
ADME de potenciais candidatos de drogas em uma tentativa de ajudar a tela grande número de compostos
e reduzir o uso de animais vivos. Eles requerem a utilização de propriedades físico-químicas adequadas do
composto a ser investigado. Muitas das previsões para fi metabolismo-passe primeiro (ver secção 11.5) são
baseadas no metabolismo do composto que envolve sistemas de enzimas tais como o citocromo P-450
encontrado no fígado (ver secção 12.4.1). Eles baseiam-se na fi t do ligando para o local activo da enzima e
as mudanças de energia associados efectuadas por este processo. No entanto, a previsão precisa é
complicado pela presença de isoformas inter-individuais dos sistemas enzimáticos.
4.11 PERGUNTAS 143

4.11 Perguntas

1 Descrevem, por meio de notas e desenhos, em esboço apenas os seguintes tipos de molecular
representações modelo: (A) modelo de CPK, (b) modelo bola e vara e (c) a estrutura da fita.

2 ( a) Descrever as premissas que formam a base da abordagem mecânica molecular de modelação molecular.

(B) O que significa a força prazo fi eld?

(C) Construção de uma expressão para E Coulomb para uma molécula de etano, ignorando todo o possível
interacções de longo alcance.

(D) Quais são as vantagens e desvantagens da utilização de mecânica molecular para modelar
estruturas moleculares?

3 Delinear os passos que você tomará a fim de criar um modelo de mecânica molecular da aspirina.

4 Explicar a significância dos termos conformações locais e globais de energia mínimo.

5 Descrever, em linhas gerais somente, o que se entende por (a) dinâmica molecular e (b) de encaixe.

6 ( a) Qual é o princípio de que forma a base da abordagem da mecânica quântica à modelagem molecular?

(B) Estado e citar a equação que é o ponto de partida da onda de abordagem mecânica
A modelação molecular.

(C) Quais são os principais limitações da abordagem mecânica quântica para molecular
modelagem?

7 Explique o significado do farmacóforo prazo.

8 Explique por que uma molécula com uma estrutura flexível seria mais provável a ser mais ativo do que o seu
análogo com uma estrutura rígida. O compostos A e B ambos se ligam ao mesmo local de destino, qual deles você poderia
esperar para ser o mais ativo? Indicar a base da sua decisão.

COOH COOH

CH 3 NH 2 CH 3 NH 2

(UMA) (B)

9 Explique o significado dos termos (a) conjunto de treinamento, (b) da sonda e (c) grade coeficiente no contexto
de 3D-QSAR.
5
A química combinatória

5.1 Introdução

O aumento rápido na tecnologia de biologia molecular tem resultado no desenvolvimento de rápido, eficientes, sistemas de
teste de drogas. As técnicas utilizadas por estes sistemas são conhecidos colectivamente como rastreio de alto rendimento ( HTS).
métodos de rastreio de alto rendimento dar resultados precisos, mesmo quando extremamente pequenas quantidades da
substância de teste estão disponíveis (ver secção 5.6). No entanto, se é para ser usado de uma forma económica, bem como
de forma eficiente, esta tecnologia requer a rápida produção de um grande número de substâncias para testes que não
podem ser atendidas pela abordagem tradicional para a síntese orgânica, que normalmente é orientada para a produção de
um composto de cada vez (Fig. 5.1). Usando essa abordagem tradicional lento, trabalhoso, um químico medicinal é capaz de
produzir cerca de 25 compostos de teste de um ano. Consequentemente, a produção de grandes números de compostos
necessária por HTS seria caro, tanto em termos económicos e em tempo, se foi utilizado esta abordagem.

HOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2

C 4 H 9 Br + H2 N COOH C 4 H 9 NH COOH C 4 H 9 NH COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2

N-Alquilação esterificação
tetracaína

Figura 5.1 Um esquema de síntese orgânica por passos tradicional ilustrado pela síntese do anestésico local tetracaína

A química combinatória foi desenvolvido para produzir os grandes números de compostos necessários para o rastreio de
alto rendimento. Ele permite a síntese simultânea de um grande número dos possíveis compostos que podem ser formados
a partir de um número de blocos de construção. Os produtos de um tal processo são conhecidos como um biblioteca
combinatória. As bibliotecas podem ser uma colecção de compostos individuais ou misturas de compostos. Triagem dos
componentes

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
146 CH5 Química Combinatória

de uma biblioteca para a actividade utilizando técnicas de rastreio de alto rendimento permite à equipa de desenvolvimento
para seleccionar os compostos adequados para uma investigação mais detalhada quer por química combinatória ou de outros
métodos.
O conceito básico de química combinatória é melhor ilustrado por um exemplo. Considere a reacção de um conjunto
de três compostos (A 1 -UMA 3) com um conjunto de três blocos de construção (B 1 -B 3). Em síntese combinatória, A 1 seria
simultaneamente submetidos a reacções separadas com compostos B 1, B 2 e B 3, respectivamente (Fig. 5.2). Ao mesmo
tempo, um compostos 2

Estágio 1 fase 2

R'
R' R'
H 2 NCHCOOR" R " 'NH 2
RCOCl RCONHCHCOOR" RCONHCHCONHR "'

UMA 1- B 1- C 1

UMA 1- B 1 UMA 1- B 1- C 2

UMA 1- B 1- C 3

UMA 1- B 2- C 1

UMA 1 UMA 1- B 2 UMA 1- B 2- C 2

UMA 1- B 2- C 3

UMA 1- B 3- C 1

UMA 1- B 3 UMA 1- B 3- C 2

UMA 1- B 3- C 3

UMA 2- B 1- C 1

UMA 2- B 1 UMA 2- B 1- C 2

UMA 2- B 1- C 3

UMA 2- B 2- C 1

UMA 2 UMA 2- B 2 UMA 2- B 2- C 2

UMA 2- B 2- C 3

UMA 2- B 3- C 1

UMA 2- B 3 UMA 2- B 3- C 2

UMA 2- B 3- C 3

UMA 3- B 1- C 1

UMA 3- B 1 UMA 3- B 1- C 2

UMA 3- B 1- C 3

UMA 3- B 2- C 1

UMA 3 UMA 3- B 2 UMA 3- B 2- C 2

UMA 3- B 2- C 3

UMA 3- B 3- C 1

UMA 3- B 3 UMA 3- B 3- C 2

UMA 3- B 3- C 3

Figura 5.2 O princípio da química combinatória ilustrados por um esquema para a síntese de uma poliamida hipotético usando três blocos de
construção, em cada fase
5.1 INTRODUÇÃO 147

e A 3 iria também ser submetidos a reacções com compostos B 1, B 2 e B 3. Estas reacções simultâneas iria produzir
uma biblioteca de nove produtos. Se este processo é repetido fazendo reagir estes nove produtos com três novos
blocos de construção (C 1 -C 3), seria obtida uma biblioteca combinatória de 27 novos produtos.

As reacções utilizadas em cada fase de tal síntese envolvem normalmente os mesmos grupos funcionais, isto é, o
mesmo tipo de reacção ocorre, em cada caso. Muito poucas bibliotecas foram construídas, onde diferentes tipos de
reacção estão envolvidos na mesma fase. Em teoria, esta abordagem resulta na formação de todos os possíveis produtos
que poderiam ser formadas, mas na prática pode não ocorrer algumas reações. No entanto, a abordagem combinatória
significa que normalmente grandes bibliotecas de muitos milhares de compostos pode ser formada rapidamente, ao
mesmo tempo que é necessário para produzir um produto utilizando a abordagem tradicional para a síntese. Uma série de
técnicas utilizadas em química combinatória para obter esse número de produtos são tratados nas seções 5.2 e 5.4.

5.1.1 A concepção de sínteses combinatórias

Uma das duas estratégias gerais pode ser seguido ao conceber uma síntese combinatória (Fig.5.3a). No primeiro caso os
blocos de construção são adicionados, sucessivamente, à estrutura anterior, de modo que ela cresce em apenas uma
direcção ( síntese linear, ver secção 15.2.3). É geralmente baseia-se na fi químico medicinal nding grupos protectores
adequados, de modo a que as reacções são selectivos. Esta abordagem de design é útil se o produto é um polímero ( oligômero)
formado a partir de um pequeno número de unidades monoméricas. Alternativamente, a síntese pode prosseguir em
diferentes direcções de um bloco de construção inicial conhecido como um modelo

desde que o molde tem tanto os grupos funcionais necessários ou que pode ser gerado durante o decurso
da síntese (Fig. 5.3b). Ambas as rotas podem exigir o uso de grupos de protecção (ver secção 15.2.4).

B C
UMA A-B A-B-C A - B - C -DD

(uma)
D

D
UMA C D
B A-B A-B-C A - B-C-DA - B -C

DD A - B -C

(B)

Figura 5.3 (a) síntese linear. A ligação sequencial de blocos de construção. ( b) Template Method. A fixação não sequencial de blocos
de construção usando B como um molde

As reacções usadas na concepção de uma sequência combinatória deve idealmente satisfazer os seguintes critérios:
148 CH5 Química Combinatória

1. As reacções devem ser especi fi c, relativamente fácil de realizar e dar um elevado rendimento.

2. As reacções utilizadas na sequência deve permitir a formação de uma gama tão ampla de estruturas para os produtos
finais fi quanto possível, incluindo todos os possíveis estereoisómeros.

3. As reacções devem ser adequados para utilização em equipamento automatizado.

4. Os blocos de construção devem estar prontamente disponíveis.

5. Os blocos de construção deve ser tão diversos quanto possível, de modo que a gama de produtos finais fi inclui
estruturas que utilizam todos os tipos de ligação (ver secção 8.2) para se ligar ou reagir com o alvo.

6. Deve ser possível determinar com precisão as estruturas dos produtos final.

Na prática, nem sempre é possível selecionar reações que atendam a todos esses critérios. No entanto, o critério 6
deve ser satisfeita caso contrário, há pouco ponto em realizar a síntese.
O grau de informação disponível sobre o alvo pretendido também vai influenciar a seleção dos blocos de construção. Se pouco
se sabe uma seleção aleatória de blocos de construção é usado para identificar uma vantagem. No entanto, se um há uma
vantagem conhecida, os blocos de construção são escolhidos de modo que eles produzem análogos que estão relacionados com
a estrutura do eléctrodo. Isto permite que o investigador para estudar o SAR / QSAR e / ou determinar a estrutura óptima para a
potência.

5.1.2 As técnicas gerais utilizadas na síntese combinatória

síntese combinatória pode ser realizada sobre um suporte sólido (ver secção 5.2) ou em solução (ver secção 5.4). Em
ambos os casos, a síntese prossegue normalmente utilizando uma das estratégias descritas na Figura 5.3. Ambos
suporte e solução métodos sintéticos sólidos podem ser utilizados para produzir bibliotecas que consistem de ou
compostos individuais ou misturas de compostos. Cada tipo de método de síntese tem as suas próprias vantagens e
desvantagens distintas (Tabela 5.1).

5.2 O método de suporte sólido

O método de suporte sólido originado com os campos Merri (1963) a síntese de péptidos suporte sólido. Este método
utilizado contas de resina de poliestireno-divinilbenzeno como um suporte sólido para o produto de cada etapa da
síntese. Cada grânulo tinha um grande número de cadeias laterais de metilo monoclorado. O C-terminal do aminoácido
em primeiro a cadeia peptídica foi ligado ao rebordo por um S N 2 reacção de deslocamento destes grupos cloro por um
amino ácido adequado (Fig. 5.4). O grande número de cadeias laterais clorados sobre o rebordo que significava um
grânulo actua como o suporte sólido para a formação de um grande número de peptídeo
5.2 O MÉTODO suporte sólido 149

Tabela 5.1 Uma comparação entre as vantagens e desvantagens do suporte sólido e em soluções técnicas de química combinatória

Sobre um suporte sólido em solução

Reagentes podem ser usados ​em excesso, a fim de Reagentes não pode ser usado em excesso, a menos que além

conduzir a reacção até estar completa Puri fi cação é realizada (ver secção 5.4.6)

Puri fi cação é fácil, basta lavar o apoio Puri fi cação pode ser difícil

Automação é fácil Automação pode ser difícil

reacções adequadas menos Em teoria, qualquer reacção orgânica pode ser utilizada

Scale up é relativamente caro Scale up é relativamente fácil e barato

Não muito bem documentado e será necessário tempo Apenas requer tempo para o desenvolvimento da
para encontrar um suporte adequado e ligante para uma química
síntese c especi fi

moléculas do mesmo tipo. aminoidos adicionais foram adicionados à cadeia de péptido em crescimento, utilizando a
sequência de reacção mostrada na Figura 5.4. Esta sequência, em comum com outras sínteses de péptidos, utiliza grupos
de protecção, tal como t- butiloxicarbonilo (Boc) para controlar a posição de acoplamento de amino-ácido. Para formar a
ligação amida peptídica dos aminoácidos N-protegidos foram convertido a um derivado acilado mais activo de
diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), o qual reage com um grupo amina desprotegido para conectar o novo resíduo de amino
ácido para o péptido em crescimento (Fig. 5.4). No final da síntese, o péptido foi separado da grânulo utilizando uma
mistura de brometo de hidrogénio e ácido tri fl uroethanoic.

Um grupo Boc R2

(CH 3) 3 C O CONHCHCOOH R2 NH

resíduo de aminoácido protegido com Boc (CH 3) 3 C O CONHCHCOOC


+ N

NCN
acilo derivado activo de DCC
Diciclohexilcarbodiimida (DCC)

talão de resina originais Merri fi campos tem sido amplamente substituída por outras esferas, como o talão de resina
TentaGel. Este talão é mais versátil, uma vez que pode ser obtido com uma variedade de grupos funcionais (X) no fim da
cadeia lateral (Fig. 5.5). Estes grupos funcionais são separados a partir da resina por um polietileno-glicol (PEG) inserir.
Como resultado, os grupos que reagem das cadeias laterais são adicionalmente a partir da superfície do grânulo, o que torna
o acesso ao reagente e a reacção subsequente mais fácil. Como o Merri campo talão, cada grânulo TentaGel contém um
grande número de grupos funcionais da cadeia lateral. Por exemplo, o número de grupos amina por pérola é de cerca de 6
10 13. Isto significa que em teoria cada grânulo poderia actuar como suporte para a síntese de até 6 10 13 moléculas do mesmo composto.
Em Peptide Synthesis a quantidade de péptido encontrada em um grânulo é geralmente su fi ciente para a sua estrutura para
ser determinada utilizando o Edman tiohidantoina microssequenciação técnica.
150 CH5 Química Combinatória

R1
HOOCCHNH 2

{(CH 3) 3 COCO} 2 O grupo amino do primeiro aminoácido é protegido


Di-t-butil carbonato por um t- butiloxicarbonilo (Boc)
grupo.
R1
talão de
resina
Cl + HOOCCHNH CO OC (CH 3) 3

Merrifield talão A fixação do terminal C do amino ácido


(C 2 H 5) 3 N CH 2
N-protegido à resina

R1

UMA CH 2 OOCCHNH CO OC (CH 3) 3

A remoção do grupo protector e


Ácido purificação do produto por lavagem

R1 CH 3
CH 2 OOCCHNH 2 + CO 2 + C CH 2

CH 3

R2 NH A adição do próximo aminoácido protegido


( CH 3) 3 COCONHCHCOOC em N e a purificação do produto por

N lavagem

NHCONH

diciclohexilureia
R1 R2
CB CH 2 OOCCHNHCOCHNH CO-OC (CH 3) 3

O alongamento do péptido por


repetição das etapas A a C.

R1 R

CH 2 OOCCHNH OCCHNH COCHNH 2


n

HBr / CF 3 COOH A libertação do péptido a partir da resina.

R1 RR R

CH 2 Br + HOOCCHNH COCHNH COCHNH 2

peptídeo n

Figura 5.4 Um esboço da síntese de péptidos em campo fi Merri onde R é qualquer cadeia lateral de amino ácido

5.2.1 Métodos gerais em suporte sólido química combinatória

suporte sólido química combinatória foi realizada numa variedade de suportes que incluem contas de polímero, matrizes
de poços, matrizes de alfinetes, placas de vidro, matrizes espaciais em microchips e folhas de celulose. No entanto, a
maioria das sínteses são realizadas utilizando pérolas de polímero. O grupo que ancora o composto a ser sintetizado para
o grânulo é conhecido tanto
5.2 O MÉTODO suporte sólido 151

X
talão de
resina
PEG Chave

X é NH 2, OH, SH,
Incha em aquoso Br ou COOH
solução

Figura 5.5 contas de resina TentaGel

como um lidar com ou um vinculador ( Fig. 5.6). Bem como alterar as propriedades do talão que se movem do
ponto de ligação do substrato adicional a partir do talão, tornando mais fácil da reacção. A escolha do ligante
dependerá da natureza das reacções utilizadas na via sintética proposto. Por exemplo, um ligante de ácido-lábil,
tal como HMP (hidroximetilfenoxi), não seria adequado se a via de reacção continha reacções que foram
realizadas sob condições fortemente ácidas. Além disso, deve ser dada à facilidade de separar o produto a partir
do ligante no final da síntese. O método empregado não deve danificar o produto necessário, mas também deve
prestar-se a automação.

talão de
linker local de síntese
resina

OH RCOOH OU C final TFA


O O
O produtos

ligante Wang para


ácidos carboxílicos

OO ROH OO OR TFA
Produto final

tetra-hidropiranilo (THP)
ligante de álcoois o

Cl Amine
OC amina OC TFA
Produto final

O O

Um cloreto de benziloxicarbonilo
ligante para aminas O

Figura 5.6 Exemplos de ligantes e os reagentes utilizados para separar o produto fi nal. TFA é o ácido tri fl uoroacetic

síntese combinatória em suportes sólidos é geralmente levada a cabo quer utilizando síntese em paralelo (ver
secção 5.2.2) ou mistura de Furka e procedimento de divisão (ver secção 5.2.3). O método preciso e abordagem
adoptada ao usar esses métodos vai depender da natureza da biblioteca combinatória sendo produzido e também os
objectivos da equipa de investigação. No entanto, em todos os casos, é necessário para determinar as estruturas
dos componentes da biblioteca quer por manutenção de um registo detalhado dos passos envolvidos na síntese ou
dar grânulos com uma etiqueta que pode ser descodificado para dar a estrutura do composto ligado que talão (ver
secção 5.3). O método adotado para identificar os componentes da biblioteca vai depender da natureza da síntese.
152 CH5 Química Combinatória

As reacções utilizadas em um suporte sólido sínteses combinatórias são, por necessidade, aqueles que
seguem um procedimento relativamente simples. Eles são muitas vezes desenvolvidos a partir de reações
químicas orgânicas tradicionais existentes. Isto pode levar tempo e esforço para adaptar uma reacção orgânica
tradicional para usar em condições de fase sólida considerável. Além disso, muitas reacções Modi fi ed não
pode ser usado como eles dão muito baixo um rendimento sob condições de fase sólida. Esta é uma limitação
séria para a química combinatória em fase sólida. As reacções são normalmente efectuada por mistura dos
reagentes com o suporte sólido para levar a reacção e, após a reacção, lavagem do suporte com os reagentes
e solventes para purificar o produto. Qualquer aquecimento necessária é geralmente realizada colocando o
suporte sólido num forno. Recentemente, aquecimento por microondas também tem sido empregada. Contudo,

5.2.2 síntese paralela

Esta técnica é normalmente usada para preparar bibliotecas combinatórias que consistem em compostos separados. Não é
adequado para a produção de bibliotecas contendo milhares a milhões de compostos. Em síntese em paralelo os compostos
são preparados em vasos de reacção separados, mas, ao mesmo tempo, isto é, em paralelo. A matriz de recipientes de
reacção individuais frequentemente assume a forma de uma grade de poços numa placa de plástico ou de uma grelha de
varetas de plástico chamados pernos fixados a uma placa de base de plástico (Fig. 5.7) que se ajusta dentro de um
correspondente conjunto de poços. No primeiro caso, a síntese é realizada em grânulos colocados nos poços enquanto no
último caso, tem lugar nos chamados 'coroas' plástico empurrado para os topos dos pinos, os blocos de construção que está
sendo ligado a estas coroas por ligadores semelhantes aos encontrados nas contas de resina. Ambos os poços e pino
matrizes são usadas da mesma maneira geral; a posição de cada via de síntese da matriz e, portanto, a estrutura do produto
do que a via é geralmente fi ed identificação por um código de rede.

Figura 5.7 Exemplos de matrizes utilizadas em síntese química combinatória


5.2 O MÉTODO suporte sólido 153

R3

R1 R1 R1 N
TFA ou O O
R 3 NCO
OCOCNHBOC OCOCNH 2 OCOCNHCONHR 3 HCl
piperidina
Calor
talão de R2 R2 R2 R2
resina 1 HNR

Uma ureia substituída hidantoínas

Figura 5.8 A reacção de aminoácidos com isocianatos para formar hidantoínas

A técnica de síntese em paralelo é melhor ilustrado através de um exemplo. Considere as etapas teóricas gerais que
seriam necessárias para a preparação de uma biblioteca combinatória de hidantoínas pela reacção de isocianatos com
amino ácidos (Fig. 5.8), utilizando uma matriz de 96 poços. Em cada etapa na presente síntese, o produto seria puri fi
cado por lavagem com reagentes adequados.

Oito aminoácidos protegidos em N (X1, X2 X8) são colocados na matriz bem para que apenas um tipo de aminoácido
ocupa uma linha, isto é, linha Auil contêm apenas aminoácidos X1, linha B irá conter apenas X2 amino ácido, e assim por
diante (Fig.5.9a). Grânulos são adicionados a cada poço e a matriz colocada em um ambiente de reacção que vai juntar-se o
composto X para o ligante do

UMA B C D E F G H UMA B C D E F G H

1 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 1 X1-Y1-Y1 X2 X3 X4-Y1-Y1-Y1 X5 X6 X7-Y1-Y1-Y1 X8

2 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 2 X1-X2-Y2 Y2 Y2 X3-X4-X5 Y2-Y2-Y2 X6 X7 X8-Y2-Y2

3 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 3 X1-Y3 X2-Y3 X3-Y3 X4-Y3 X5-Y3 X6-X7 Y3-Y3 X8-Y3

4 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 4 X1-Y4 X2-Y4 X3-Y4 X4-Y4 X5-Y4 X6-Y4 X7-Y4 X8-Y4

5 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 5 X1-Y5 X2-Y5 X3-Y5 X4-Y5 X5-Y5 X6-Y5 X7-Y5 X8-Y5

6 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 6 X1-Y6 X2-Y6 X3-Y6 X4-Y6 X5-Y6 X6-Y6 X7-Y6 X8-Y6

7 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
rotecti DEP no de 7 X1-Y7 X2-Y7 X3-Y7 X4-Y7 X5-Y7 X6-Y7 X7-Y7 X8-Y7

8 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 o aminoácido 8 X1-X2-Y8 Y8 X3-Y8 X4-Y8 X5-Y8 X6-Y8 X7-Y8 X8-Y8

9 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 9 X1-Y9 X2-Y9 X3-Y9 X4-Y9 X5-Y9 X6-Y9 X7-Y9 X8-Y9

10 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
10 X1-Y10 X2-Y10 X3-Y10 X4-Y10 X5-Y10 X6-Y10 X7-Y10 X8-Y10

11 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
11 X1-Y11 X2-Y11 X3-Y11 X4-Y11 X5-Y11 X6-Y11 X7-Y11 X8-Y11

12 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
12 X1-Y12 X2-Y12 X3-Y12 X4-Y12 X5-Y12 X6-Y12 X7-Y12 X8-Y12

(uma) A colocação dos primeiros blocos de


(B) A colocação dos blocos de construção isocianato
construção, o Boc protegido aminoácidos X1 a X12 e
Y1 a Y8
sua fixação ao
resina
ABCDEFGH 1 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8

2 Z9 Z10 Z11 Z12 Z13 Z14 Z15 Z16

3 Z17 Z18 Z19 Z20 Z21 Z22 Z23 Z24

4 Z25 Z26 Z27 Z28 Z29 Z30 Z31 Z32

5 Z33 Z34 Z35 Z36 Z37 Z38 Z39 Z40


as hidantoínas
Z1 a Z96 6 Z41 Z42 Z43 Z44 Z45 Z46 Z47 Z48

7 Z49 Z50 Z51 Z52 Z53 Z54 Z55 Z56


(C) Reacção, colocando-se o conjunto num ambiente
8 Z57 Z58 Z59 Z60 Z61 Z62 Z63 Z64
reaccional adequado, para formar a ureia substituída e por
9 Z65 Z66 Z67 Z68 Z69 Z70 Z71 Z72
tratamento subsequente com ácido clorídrico 6M a quente
10 Z73 Z74 Z75 Z76 Z77 Z78 Z79 Z80
para formar o
11 Z81 Z82 Z83 Z84 Z85 Z86 Z87 Z88 hidantoínas Z1 a Z96
12 Z89 Z90 Z91 Z92 Z93 Z94 Z95 Z96

Figura 5.9 O padrão de carregamento bem para a formação de uma biblioteca combinatória de 96 hidantoínas
154 CH5 Química Combinatória

talão. Os aminoácidos são desprotegido por hidrogenólise e 12 isocianatos (Y1, Y2 Y8) adicionou-se aos poços de modo a que
cada linha numerada em ângulo recto com as linhas indicadas por letras contém apenas um tipo de isocianato. Em outras
palavras, compoundY1 só é adicionado ao rowone, composto Y2 é adicionado apenas para a linha de dois, e assim por diante
(Fig. 5.9b). Os isocianatos são deixados reagir para formar ureias substituídas. Cada poço é tratado com ácido clorídrico 6M e
toda a matriz aquecida, para formar, simultaneamente, as hidantoínas e libertá-los a partir da resina. Embora seja possível de
sintetizar, simultaneamente, um total de 96 diferentes hidantoínas (Z1-Z26, Fig.5.9c) por esta técnica, na prática, é provável
que algumas das reacções não será bem sucedida e uma biblioteca de compostos um tanto menor é normalmente obtido .

síntese combinatória matriz awell pode consistir de qualquer número de fases. Cada fase é levada a cabo segundo o
modo genérico descrito para o exemplo anterior. No entanto, em cada fase, apenas as linhas com números ou letras são
usadas, mas não ambos, a menos que seja necessário uma biblioteca de misturas. Finalmente, os produtos são libertados
a partir da resina pela reacção de clivagem do ligante apropriado (ver Fig. 5.6) e os produtos isolados. As estruturas destes
produtos são geralmente determinada seguindo-se a história da síntese usando as referências de grade dos poços e
confirmados por métodos instrumentais (principalmente RMN, GC, HPLC e MS).

A matriz do pino é usada de uma forma semelhante à matriz bem excepto que a matriz de coroas é invertido de modo
que as coroas são suspensas nos reagentes colocados em uma matriz correspondente de cavidades (Fig. 5.7b). Reacção é
provocada por colocar a unidade de pino e bem combinados num ambiente reaccional adequado. O carregamento dos
poços segue o modelo descrito na Figura 5.9.

método de Fodor para síntese em paralelo

Em teoria, praticamente qualquer material sólido pode ser usado como o suporte sólido para a síntese combinatória paralelo.
Fodor et al. ( 1991) produziram bibliotecas de péptidos, utilizando uma forma de uma stese paralela, que poderia ser executada
em uma placa de vidro. A placa é tratada de modo a que a sua superfície é revestida com cadeias de hidrocarboneto contendo
um grupo amino terminal. Estes grupos amino são protegidos pelo grupo lábil UV-6-nitroveratriloxicarbonilo (NVOC).

CH 3 O NÃO 2

CH 3 O NÃO 2
CH 3 O
NH 2
UV
COO CH 3 O
vidro

Cl COO R1
NVOC NHCHCOOR
NH 2 NH

passo A
NVOC placa de

Repetir os passos A R1 R1
e B até ao NHCOCHNH 2 UV NHCOCHNH NVOC

síntese de péptidos
passo B
está completo
5.2 O MÉTODO suporte sólido 155

Máscara Máscara Máscara

M1 M2 M3

XX (1) UV XG XG (1) UV SG SG

XX XX (2) L XG XG (2) S SG SG

UV UV

GG UV

M1 M2 M3
XXXX XX X
XXX XXG G XX GG SS GG S S

(1) UV SG SG (1) UV SF GF Além disso mascaramento e o

acoplamento do ácido amino


(2) A SA GA SA GA (2) F SA GA
como requerido

UV

AA AA AA FF

SS GG SS GG M4 SS GG

Figura 5.10 Uma representação esquemática da abordagem Fodor a síntese em paralelo. X representa um grupo amino NVOCprotected ligado à
placa de vidro. As outras letras correspondem ao código normal utilizado para aminoácidos. Cada um destes aminoácidos é, na sua forma
protegida por NVOC

Uma máscara fotolitografia (M1) está colocado sobre a placa, de modo que apenas uma área de fi c
específica da placa pode ser irradiada com luz UV (Fig. 5,10). Isto resulta na remoção do grupo de
protecção dos grupos amino na área irradiada NVOC. A placa inteira é exposta ao primeiros activado
aminoácido protegido-NVOC. No entanto, isso só ligação para os grupos amino expostas na área irradiada
(Passo A). O processo é repetido usando uma nova máscara (M2) e um segundo aminoácido
protegido-NVOC activado ligado aos grupos amino expostas (Passo B). Este processo é repetido, utilizando
diferentes máscaras (M3, etc.) até que a biblioteca desejado é obtido, a estrutura do péptido que ocupa um
ponto sobre a placa de acordo com as máscaras utilizadas e o ácido amino-protegido NVOC activado usado
em cada etapa na síntese. m m 50 m m. Uma ficha do modo pelo qual as máscaras são usados ​vai
determinar tanto a ordem em que os aminoácidos são adicionados e, como resultado, as estruturas de cada
um dos péptidos em especi fi c coordenadas na placa.

5.2.3 técnica de mistura e separação de Furka

O método Furka foi desenvolvido por Furka e colegas de trabalho de 1988 a 1991. Ele usa contas de resina e pode ser usado
para fazer as duas grandes (milhares) e pequena (centenas) combinatória
156 CH5 Química Combinatória

bibliotecas. bibliotecas grandes são possíveis porque a técnica produz um tipo de composto em cada talão, isto é,
todas as moléculas formadas sobre um talão são a mesma mas diferente de aqueles formados em todos os outros
grânulos. Cada grânulo irá produzir até 6 10 13

moléculas de produto, que é suficiente para levar a cabo procedimentos de rastreio de alto rendimento. A técnica tem a
vantagem de reduzir o número de reacções necessárias para a produção de uma grande biblioteca. Por exemplo, se a via de
síntese necessários três passos, uma vez que exigiria
30.000 recipientes de reacção separados para produzir uma biblioteca de compostos 10.000 se as reacções foram levadas a cabo
em vasos de reacção separados usando métodos químicos ortodoxos. O Furka misturar e método de separação reduz este a cerca
de 22 reacções.
O método Furka produz a biblioteca de compostos em contas de resina. Estas pérolas são divididas num certo número de
porções de igual tamanho correspondente ao número de blocos de construção iniciais. Cada um dos compostos de partida está
ligado ao seu próprio grupo de grânulos utilizando a reacção química apropriada (Fig.5.11). Todas as porções de grânulos são
agora misturadas e separadas para o número de porções iguais que correspondem ao número de diferentes compostos de
partida a ser usada para a primeira etapa da síntese. Um bloco de construção diferente reagente é adicionado a cada porção e a
reacção é levada a cabo, colocando as misturas de pérolas de resina e os reagentes em um recipiente de reacção adequado.
Após a reacção, todos os grânulos são misturados antes de separar

contas de resina

UMA B C
A ligação dos blocos de
construção iniciais para as UMA B C
pérolas de resina

Combinar, misturar e dividido em três porções novos

Degrau 1 na via D E F
sintética CD AE AF
AD BE BF
BD CE CF

Combinar, misturar e dividido em três porções novos


Degrau DOIS na via G H Eu
sintética
ADG AEH AFI
BDG BEH BFI
CDG CEH CFI
AEG AEI
BEG BEI
CEG CDH
BDH CEI
ADH
CFH
AFG BFH
AFH ADI
BFG BDI
CFG CDI

A Figura 5.11 Um exemplo da abordagem Furka para bibliotecas combinatórias utilizando uma síntese de dois passos envolvendo três blocos de
construção, em cada fase
5.3 MÉTODOS DE CODIFICAÇÃO 157

-los para o número de porções iguais que correspondem ao número de blocos de construção a ser utilizada na segunda fase da
síntese. Um segundo bloco de construção fase diferente é adicionado a cada uma destas novas porções e a mistura é deixada
reagir para produzir os produtos para esta fase da síntese. Este processo de mistura e de separação é continuado até que a
biblioteca é sintetizada necessário. Em péptido e formação biblioteca polímero semelhante onde os mesmos blocos de construção
são usados ​em cada passo, número themaximumpossible de compostos que podem ser sintetizados por um determinado número
de blocos de construção diferentes ( b) É dado por:

Número de compostos ¼ b X ð 5: 1 º

Onde X é o número de passos na síntese.


Ao contrário da síntese em paralelo a história do grânulo não pode ser rastreada a partir de uma grade de referência,
tem de ser rastreada usando um método adequado de codificação (ver a secção 5.3) ou de desconvolução (ver secção
5.5). métodos de codificação usar um código para indicar o que aconteceu em cada etapa da síntese. Elas variam de
colocar um composto capaz etiqueta identifica para o talão em cada etapa na síntese para utilizando chips de silício
legíveis por computador como o suporte sólido. Se o composto su fi ciente é produzida, a sua identidade também podem
ser confirmados utilizando uma combinação de métodos de análise, tais como RMN, MS, HPLC e GC.

5.3 Métodos de codificação

Uma grande variedade de métodos de codificação foram desenvolvidos para registrar a história de contas usado no Furka
misturar e técnica de divisão. Esta seção apresenta uma seleção desses métodos.

5.3.1 marcação química sequencial

marcação química sequencial utiliza compostos específicos (tags) como um código para os passos individuais na
síntese. Estes compostos tag são sequencialmente ligados sob a forma de uma molécula de polímero semelhante ao
mesmo grânulo como o composto da biblioteca em cada etapa na síntese, normalmente pelo uso de um ligante
ramificado (Fig. 5.12). Um ramo é usado para a síntese de biblioteca e outra para a codificação. No final da síntese,
tanto o composto e o composto biblioteca etiqueta são libertados a partir do talão. O composto etiqueta deve ser

Chave:
ABCBC-etc. Biblioteca composto
composto bloco Building Code
UMA R
linker

B S

talão de RSTST-etc. Código composto C T


resina

A Figura 5.12 codificação química de pérolas de resina. ligantes ramificada, com um local para a fixação do composto da biblioteca e um outro para ligar a

etiqueta, são muitas vezes utilizados para a codificação


158 CH5 Química Combinatória

produzido numa quantidade su fi ciente para que esta possa ser descodificado para dar a história e, portanto, a estrutura possível
do composto biblioteca.
Os compostos utilizados para a marcação devem satisfazer um número de critérios:

(1) A concentração da etiqueta deve ser apenas su fi ciente para a sua análise, isto é, o
maioria dos ligadores devem ser ocupados pela síntese combinatória.

(2) A reacção de marcação tem de ter lugar sob condições que são compatíveis com aqueles
utilizado para a síntese do composto biblioteca.

(3) Deve ser possível separar o marcador a partir do composto biblioteca.

(4) Análise da etiqueta deve ser rápidos e precisos utilizando os métodos que podem ser automatizados.

Muitas bibliotecas de péptidos foram codificados utilizando oligonucleótidos de ADN de cadeia simples, como as etiquetas.
Cada oligonucleótido actua como o código para um aminoácido (Tabela 5.2). Além disso, uma reacção em cadeia da polimerase
(PCR) o iniciador está normalmente ligado ao sítio Tag de forma que no final da síntese combinatória a concentração do marcador
de oligonucleido de ADN completo pode ser aumentada utilizando a Taq procedimento polimerase. Este ampli fi cação do
rendimento da marcação faz com que seja mais fácil para identificar a sequência de bases, o que conduz a uma descodificação
mais preciso.

Tabela 5.2 A utilização de oligonucleótidos para codificar os aminoácidos em síntese de péptidos

Aminoácido Estrutura código de oligonucleotídeo

Glycine NH 2 CACATG
?

(Gli) CH 2 COOH
metionina NH 2
(Conheceu) CH 3 SCH 2 CH 2 CHCOOH ACGGTA

Em cada etapa na síntese peptídica uma segunda síntese em paralelo é levada a cabo no mesmo grânulo para prender
a etiqueta de oligonucleido (Fig. 5.13). Em outras palavras, duas sínteses alternada paralelos são realizados ao mesmo
tempo. Após a conclusão da síntese do péptido marcador de oligonucleido é isolado a partir do talão e a sua sequência de
base é determinada e descodificada para se obter a sequência de resíduos de aminoácidos no péptido.

Os péptidos e aminoácidos individuais também têm sido utilizados para codificar para os blocos de construção em uma síntese
porque eles podem ser unidos sequencialmente. Sínteses são geralmente levada a cabo utilizando um ligante ramificado de modo a
que a síntese da molécula de codificação pode ser levada a cabo em paralelo para que a molécula de biblioteca combinatória ele
codifica. Por exemplo, a abordagem Zuckermann utiliza um ligante de diamina protegida numa extremidade por um grupo Fmoc e
em
5.3 MÉTODOS DE CODIFICAÇÃO 159

local de síntese linker Primer (P) local tag

(1) Gly (2) Divide-se em duas alíquotas (1) Met (2)


CACATG ACGGTA

Gli (P) -CACATG Conheceu (P) -ACGGTA

Misture e dividido em duas alíquotas


(1) Gly (2)
CACATG
ACGGTA
(P) -ACGGTACACATG -CACATGACGGTA (1) Met (2)
Gly-Met Met-Met (P) -ACGGTAACGGTA (P)

Gli-Gli (P) -CACATGCACATG Met-Gli

Misture e dividido em duas alíquotas e repetir


os processos anteriores até
a biblioteca necessária é obtida

A Figura 5.13 A utilização de oligonucleótidos para codificar a síntese combinatória de péptidos de uma biblioteca baseada em dois blocos de construção

a outra extremidade por um grupo Moz (Fig. 5.14). O grupo Fmoc foi clivado em condições básicas e o bloco de
construção adequadamente protegidos foi ligado ao ligante. O grupo Moz foi removido sob condições ácidas e um
péptido adequadamente protegido, foi ligado.
O processo foi repetido para o acoplamento de cada bloco de construção para cada porção de grânulos como a mistura e
procedimento de divisão progrediu. No final da síntese de cada grânulo está separado dos seus companheiros e o produto e o
seu péptido de codificação foram libertados a partir desse

A Figura 5.14 Uma descrição da abordagem de Zuckermann usando péptidos para codificação
160 CH5 Química Combinatória

talão. Deve ser lembrado que cada grânulo irá produzir até 6 10 13 moléculas de produto, que é su fi cento para levar a
cabo procedimentos de rastreio de alto rendimento. Além disso, cada pequena bola irá produzir su fi ciente do composto
de marcação de deduzir a estrutura da molécula de produto. O produto separado e marcação são separados e a
sequência de aminoácidos no péptido de codificação é determinada utilizando o método de sequenciação de Edman.
Esta sequência é usada para determinar a história da formação e, portanto, a estrutura do produto achada em que
grânulo.

5.3.2 Ainda é sistema tag código binário

Uma abordagem única por Still foi para dar cada edifício bloquear a sua própria equivalente químico de um código binário
para cada etapa da síntese utilizando halogenetos de arilo inertes (Fig. 5.15a). Um ou mais destes marcadores são
directamente ligado à resina usando um ligante fotolil nos pontos apropriados na síntese. Eles indicam a natureza do bloco
de construo e a fase em que foi incorporado no suporte sólido (Tabela 5.3). etiquetas de halogeneto de arilo são utilizados,
porque eles podem ser detectadas em quantidades muito pequenas por GC. Eles são seleccionados com base no facto dos
seus tempos de retenção foram de aproximadamente igualmente espaçados (Fig. 5.15b). No final da síntese de todas as
etiquetas são separadas do agente de ligação e são detectados pelo GC. O cromatograma é lido como um código de barras
para explicar a história do talão. Suponhamos, por exemplo, que a formação de um tripéptido usando seis marcas de iodetos
de arilo correspondentes, conforme mostrado no esquema de marcação descrito na Tabela 5.3 deu o cromatograma de
marcação mostrado na Figura 5.15c. A presença de T1 mostra que, na primeira etapa da síntese do resíduo de amino ácido
primeira é glicina. Este resíduo vai ser ligado através do C-terminal do

NÃO 2 OCO (CH 2) n O Ar


O
CO
RESINA O

carbonato 0
halogeneto de arilo
fotolábil T1 2 T3T T4T5T6
etiqueta (B)
vinculador

Cl H H
Cl Cl Cl Cl Cl

Cl H HF 0
Cl Cl Cl T3 T5T6
tempo de retenção Tag T 1
(uma) (C)

Figura 5.15 (a) caudas moleculares utilizados por Still; indica o ponto no qual o marcador é ligado ao
vinculador. ( b) Uma representação hipotética das parcelas GC obtidos por algumas marcas de halogeneto de arilo. ( c) O cromatograma tag para um
esquema de marcação hipotética
5.4 Síntese Combinatória NA SOLUÇÃO 161

tabela 5.3 Um esquema de marcação hipotética para a preparação de tripeptides usando combinações
binárias de seis marcas

etiqueta

Palco Glicina (Gly) Alanina (Ala) Serina (Ser)

1 T1 T2 T1 º T2
2 T3 T4 T3 º T4
3 T5 T6 T5 º T6

péptido se um ligante com um grupo amino foi utilizado ou por meio de seu N-terminal, se foi utilizado um ligante com um
grupo ácido. A presença de T3 mostra que o segundo resíduo é também glicina, enquanto que a presença de T5 e T6
indica que o terceiro aminoácido no péptido é serina.

5.3.3 marcação computadorizada

Nicolaou desenvolveu um método de utilização de chips de silício para registar a história de uma síntese.
chips de silício podem ser codificados para receber e rádio loja de sinais na forma de um código binário.
Este código pode ser usado como um código para os blocos de construção de uma síntese. O chip de silício
e os grânulos são colocados num recipiente conhecido como um posso que é porosa para os reagentes
utilizados na síntese. Cada lata é fechada e tratado como se fosse um grânulo numa síntese mistura e
divisão. As latas são divididos no número requerido de aliquotas que correspondem ao número de blocos
de construção utilizados no passo inicial da síntese. Cada lote de latas reage com seu próprio bloco de
construção eo chip é irradiada com o sinal de rádio apropriado para esse bloco de construção. O
procedimento de mistura e de separação é seguida e em cada etapa, os chips no lote são irradiadas com o
sinal de rádio apropriada. No final da síntese do composto preparado biblioteca é clivada a partir do chip,
que é interrogado para determinar a história do composto sintetizado no chip.

5,4 síntese combinatória em solução

síntese combinatória em fase sólida tem uma série de desvantagens inerente:

1. Todas as bibliotecas têm um grupo funcional comum na posição correspondente ao utilizado para ligar o bloco
de construo inicial para o ligante ou grânulo.

2. As sínteses são geralmente realizadas utilizando a abordagem linear.


162 CH5 Química Combinatória

3. Requer reacções fi cados especialmente modi com rendimentos elevados (> 98 por cento) se sínteses de várias etapas são

tentadas.

4. Requer etapas de síntese adicionais para prender o bloco de construção inicial para e remover o produto do
suporte.

5. O produto fi nal está contaminado com fragmentos truncados (Intermediários) do produto formado pela reacção
incompleta em fases diferentes e muitas vezes necessita de etapas adicionais de catiões puri fi.

Muitas destas desvantagens são eliminadas ou reduzidas quando sínteses combinatórias são realizadas em
solução. Por exemplo, a química combinatória em fase de solução não tem de ter um grupo funcional comum
na posição correspondente ao utilizado para ligar o substrato de síntese para o ligante ou grânulo. Ambas as
rotas de síntese linear, modelo e convergentes (ver secções 5.1.1 e 15.2.3) pode ser seguido. Unmodi fi
cados reacções orgânicas tradicionais podem ser utilizados, mas sínteses de várias etapas continua a exigir
reacções fi cientes muito ef. No entanto, ele não requer passos sintéticos adicionais para prender o bloco de
construção inicial para e remover o produto a partir de um suporte sólido. O produto não é susceptível de ser
contaminado com intermediários truncada mas impurezas indesejadas ainda terá de ser removido em cada
etapa numa síntese.

fase de solução química combinatória pode ser utilizada para produzir bibliotecas que podem conter compostos
individuais ou misturas (ver secção 5.4.2). A sua produção é geralmente por métodos de síntese paralelos (ver
secções 5.4.1 e 5.4.2). O principal problema na sua preparação é a dificuldade de remoção de impurezas
indesejáveis, em cada passo da síntese. Por conseguinte, muitas das estratégias utilizadas para a preparação de
bibliotecas usando solução química são dirigidos a puri fi cação dos produtos de cada passo de síntese (ver
secções 5.4.3-5.4.8). Este e outros problemas práticos têm muitas vezes limitado a solução sínteses combinatórias
para vias sintéticas curtas.

5.4.1 síntese paralela em soluo

síntese combinatória em solução usando a técnica de síntese em paralelo (ver secção


5.2.2) é utilizado para preparar bibliotecas de compostos individuais. As reacções são geralmente, levada a cabo em frascos de
microondas e placas de 96 poços. Eles normalmente são relativamente simples, tendo um ou dois passos. Por exemplo, em 1996,
Bailey et al. produzida uma biblioteca de 20-2 aminothioazoles por meio de uma síntese de Hantzsch. Eles usaram a 5 4 grade de
frascos de vidro (figura 5.16). Cinco tioureias substituídas diferentes, uma para cada fila, foram tratados com quatro diferentes uma-

bromocetonas. Cada um dos uma- bromocetonas, apenas uma linha por, foi adicionado a uma linha separada.
Depois da reacção os produtos foram isolados antes de ser caracterizado por RMN de alta resolução e MS. Um
dos compostos sintetizados por este método foi o antiin inflamatória fanetizole.
5.4 Síntese Combinatória NA SOLUÇÃO 163

S O R4
R1 S
R1 Br 70 ºC
+ N N
N NH 2 R3 5 horas

R2 N
R2 R4 R3

(uma)
α - Bromocetonas (BK)

BK1 BK2 BK3 BK4

SU1

Ph S
SU2
Tioureias
NH
substituídas SU3
N
ph
(SU)
SU4
(C)

SU5

(B)

A Figura 5.16 (a) A síntese de Hantzsch de 2-aminothioazoles. ( b) A grade de reacção. Cada quadrado corresponde a um frasco de vidro. ( c) Fanetizole

5.4.2 A formação de bibliotecas de misturas

As bibliotecas de misturas são formados fazendo reagir separadamente cada um dos membros de um conjunto de compostos
semelhantes com a mesma mistura de todos os membros do segundo conjunto de compostos. Considere-se, por exemplo, uma
biblioteca combinatória de amidas formadas por reacção de um conjunto de cinco cloretos de ido (A 1 -UMA 5) com dez aminas (B 1 -B
10). Cada um dos cinco cloretos de ácido Faz-se reagir separadamente com uma mistura equimolar de todos os dez aminas e
cada uma das aminas é feito reagir com uma mistura equimolar de todos os cloretos de ácido (Fig. 5,17). Isto produz duas
sub-bibliotecas, uma consistindo de um conjunto de cinco misturas à base de haletos de ácidos individuais e a outra consistindo
de dez misturas com base em aminas individuais. Isto significa que cada um dos compostos na biblioteca principal é preparado
por duas vezes, uma vez a partir do cloreto de ácido em definir o cloreto de sub-biblioteca de ácido e uma vez a partir da amina
definido no sub-biblioteca de amina. Por conseguinte, a determinação o mais biologicamente activa das misturas a partir do
conjunto halogeneto de ácido vai de definir a parte acilo de themost amida activa e, de forma semelhante, a identificação
themost biologicamente activa do conjunto à base de amina de misturas irá identificar-se o resíduo amina da referida amida. bibliotecas
indexados. Eles são restritos a twopoints de diversidade. A abordagem ismost sucesso whenused toprepare pequenas
bibliotecas.

Este método de identificação da estrutura do componente mais activo de bibliotecas combinatórias de misturas
assume que os compostos inactivos na mistura não vai interferir com os compostos activos utilizados no bioensaio para a
determinação da actividade. Ele depende tanto das misturas que contêm o composto activo dando um resultado positivo
para o procedimento de ensaio. No entanto, não é possível identificar a estrutura activa se um dos conjuntos de misturas
dá um resultado negativo. Além disso, surgem complicações se mais do que uma mistura é encontrado para ser activa.
Neste caso, todas as estruturas activos têm de ser sintetizados e testados separadamente. No entanto, é geralmente
encontrado que a actividade da mistura é geralmente biblioteca
164 CH5 Química Combinatória

RCOCl + R'NH 2 RCONHR' + Cl

O conjunto de ácido à base de cloreto de:

UMA 1 + (B 1, B 2, B 3, B 4, B 5, B 6, B 7, B 8, B 9, B 10) mistura 1 contendo todos os possíveis Um 1__ B


compostos.

UMA 2 + (B 1, B 2, B 3, B 4, B 5, B 6, B 7, B 8, B 9, B 10) mistura 2 contendo todos os possíveis Um 2__ B


compostos.

.......... ....

..............
UMA 5 + (B 1, B 2, B 3, B 4, B 5, B 6, B 7, B 8, B 9, B 10) mistura 5 contendo todos os possíveis Um 5__ B
compostos.
O conjunto à base de amina:

B1+ (UMA 1, UMA 2, UMA 3, UMA 4, UMA 5,) mistura 6 contendo todos os possíveis B 1__ UMA
compostos.
..............

..............
B 10 + (UMA 1, UMA 2, UMA 3, UMA 4, UMA 5,) mistura 15 contendo todos os possíveis B 1__ UMA
compostos.

A Figura 5.17 Uma representação esquemática da abordagem índice para a identificação de compostos activos em bibliotecas formado em solução

maior do que a exibida pelos compostos individuais responsáveis ​pela actividade depois de terem sido isolados a
partir da mistura.

5.4.3 Bibliotecas formadas usando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe)

Os polietilenoglicois são polímeros com grupos hidroxi em cada extremidade da cadeia (Fig. 5.18a). Estes polímeros
são solúveis em água e solventes orgânicos, o grau de solubilidade em função do comprimento da cadeia de polímero.
sínteses combinatórias em solução são realizadas utilizando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe-OH), que
tende a precipitar em éter dietílico. A síntese é iniciada fazendo reagir o grupo ácido de um bloco de construção de
ácido para o grupo hidroxilo de um grupo OMe-PEG. O produto é precipitado por adição de éter dietílico e o excesso
de reagente e de outras impurezas são removidas por lavagem (Fig. 5.18b). O produto sólido é redissolvido em
solvente fresco e a segunda etapa da síntese é levada a cabo usando um procedimento de reacção e de lavagem
semelhante. No final da síntese, o produto pode ser clivada a partir da OMe-PEG, Puri fi cou e ensaiados. Em alguns
casos, o produto é ensaiado em que ainda está ligado ao grupo OMe-PEG. Esta abordagem pode ser realizada
utilizando quer a síntese em paralelo ou dividida e misturam métodos, sendo esta última levada a cabo enquanto os
produtos de uma fase estão em solução.

5.4.4 Bibliotecas produzido usando dendrímeros como suportes solúveis

Dendrímeros são ramificados oligómeros (pequenos polímeros) com estruturas regulares que têm sido usados ​como suportes
solúveis em uma forma semelhante a OMe-PEG. A síntese envolve, inicialmente,
5.4 Síntese Combinatória NA SOLUÇÃO 165

HO-CH 2 CH 2 O- (CH 2 CH 2 O) n - CH 2 CH 2 - OH CH 3 O-CH 2 CH 2 O- (CH 2 CH 2 O) n - CH 2 CH 2 - OH

(uma) (B)

Removido por
lavagem
Impurezas em
solução
RCOOH O EtOEt
OMe-PEG OMe-PEG-OCOR
primeiro

bloco de UMA
construção
Sol id
OMe-PEG-OCOR

Reacção ao adicionar o segundo

bloco de construção B

Removido por lavagem


Impurezas em
solução
EtOEt
OMe-PEG-OCOR-B
Processo repetido a partir do
em solução
ponto UMA como requerido
Sol id
OMe-PEG-OCOR-B

(C)

A Figura 5.18 (a) Polietileno glicol (PEG). ( b) Monometílico de polietileno-glicol (MeO-PEG-OH). ( c) Um esboço do uso de OMe-PEG
para produzir bibliotecas combinatórias

um grupo funcional localizado nas extremidades de cada um dos ramos (X, Fig. 5.19). reacções padrão químicas e
procedimentos de catiões puri fi com base no tamanho, tais como gel de filtração, são utilizadas na síntese. O
produto fi nal é libertado do dendrímero e puri fi cada, e a sua estrutura é determinada usando a história do
processo e / ou técnicas analíticas convencionais. Uma importante vantagem desta técnica é que ele geralmente dá
altos rendimentos.

5.4.5 Bibliotecas formadas usando reagentes fl uorocarbon

Poli fl uorinated compostos orgânicos são muitas vezes insolúvel em água e solventes orgânicos, mas são solúveis
no líquido por uoroalkanes fl. O poli fl uoro compostos utilizados na produção de bibliotecas combinatórias têm
geralmente estruturas com longas cadeias de CF 2 unidades ligadas através de uma curta cadeia de hidrocarboneto
a um átomo de silício ou estanho (Fig. 5.20a). A biblioteca é produzida por reacção do bloco de construção inicial
com o reagente uorous fl. O produto desta reacção pode ser separado da mistura reaccional por extracção num per
fl uoroalkane solvente que não é miscível com a água ou o solvente orgânico utilizado na reacção. Este processo
de puri fi cação por extracção é repetida em cada etapa da síntese. No entanto, no final da síntese o produto é
separado do reagente urocarbon fl antes de puri fi cação por extracção para um solvente orgânico adequado. Em
1997 Studer

et al. produzida uma pequena biblioteca isoxazole usando esta técnica (Fig.5.20b).
166 CH5 Química Combinatória

X X X- A X- A

X X A- X X- A
A reacção com A, o bloco de

construo inicial, além de

quaisquer reagentes

necessários e solventes

X X A- X X- A

X X X- A X- A

A reacção com B, o segundo


bloco de construção, além de
quaisquer reagentes necessários
e solventes

X X X- A- B B X-

X X B- A- X X- A- B A-

Lançamento do
8a- B +
produto e pur se
produtos
ion icat
X B- A- X X- A- B

XX X X- A- B X- A- B

A Figura 5.19 Uma representação esquemática da formação de um produto utilizando um dendrímero

5.4.6 Bibliotecas produzido usando agentes de eliminação ligados a resina

Esta abordagem depende da remoção dos reagentes em excesso e subprodutos pelo uso de fase sólida assim chamada limpeza
ou agentes sequestrantes. Estes compostos sólidos são também referidos como sequestrantes de reactividade moleculares
complementares e agentes de têmpera suportados em polímeros. Eles consistem em esferas de resina para o qual está
ligado de forma permanente um resíduo adequado com um grupo funcional orgânico que irá reagir facilmente com o reagente
relevante (ver Tabela 5.4) ou subproduto. Esta reacção resulta na formação de um complexo sólido

CH 3 O Sn (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3 Br-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3

(uma)

OH + Br-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3 EtN 3 / THF O-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3


Extracção
(I) RCNO (ii)
Extracção

NÃO (I) / piridina (ii) NÃO

OH Extracção HF
R R O-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3

(B)

Figura 5.20 (a) Exemplos de compostos uorine fl utilizados em química combinatória em fase de solução. ( b) As reacções utilizadas por Studer et ai: para
produzir uma pequena biblioteca isoxazol
5.4 Síntese Combinatória NA SOLUÇÃO 167

tabela 5.4 Exemplos de sequestrantes de reagentes ligados a resina

Scavenger Usado para remover exemplo de Reacção

NH 2 RCOCl, RSO 2 Cl, + RCOCI NH 2 NHCOR

RNCO, CSR, RCHO e RCH ¼ NR

-
(ASSIM 3) 2 Ca 2+ Tetrabutil amónio fluoreto
TBAF
(TBAF) -
(ASSIM 3) 2 Ca 2+ (ASSIM 3) 2 NBu 4 + CaF2

RNH 2

NCO Aminas e hidrazinas NHCONHR


NCO

NHR
N
NH 2 CSNHR

Thioureas
S
Mano Mano

contendo o excesso de reagente / subproduto, etc, o qual pode ser removido a partir da mistura de reacção através de
filtração através de um cartucho contendo uma resina apropriada (Fig. 5,21).

A+B= produtos + O excesso de A + B + excesso Subproduto BP

Y Z
X

XA YB Z-BP

Remover A e B sequestrado por filtração

A Figura 5.21 Uma representação esquemática do uso de extractores ligados a resina para remover o excesso de reagentes a partir de uma mistura de reacção. Nota : scavengers

apenas relevantes são utilizados numa reacção c especi fi

sequestrantes de reagentes são usados ​depois de uma reacção para remover o excesso de reagentes. Os subprodutos de

algumas destas reacções limpador, tais como a resina de sulfonato de cálcio (Tabela 5.4) utilizado para remover o excesso de

tetrabutil amónio fluoreto (TBAF) a partir de uma série de reacções de dessililação, também são sólidos e podem ser removidos por

infiltração. sequestrantes ligados a resina também pode ser usado na forma de misturas em que vários reagentes diferentes precisam

de ser removidos. Isso ocorre porque os grupos funcionais dos sequestrantes são efectivamente isolados nas suas resinas e assim as

interacções inter-resina é improvável de ocorrer.

sequestrantes ligados a resina para a remoção de produtos secundários de ambos a reacção e os reagentes funcionam
da mesma maneira como os utilizados para a remoção de reagentes em excesso, a não ser que eles são normalmente
utilizados durante a reação. Por exemplo, os ácidos carboxílicos têm sido sequestrado pelo uso da resina Amberlite
aniónica-68 e 4-nitrofenol tem sido
168 CH5 Química Combinatória

removidos por troca iónica com uma resina de hidróxido de amónio quaternário.

+ CH 3 -
N OH
CH 3 CH 3

O uso desses agentes sequestrantes durante a reacção geralmente ajuda a conduzir a reacção até ao fim.

Um número de modi fi cações para o conceito agente scavanging estão disponíveis em que a remoção simples de
reagentes em excesso e subprodutos não é possível. Eles são discutidos em mais detalhes em textos especializados,
tais como: Solid-Phase Organic Synthesis, editado por K. Burgess, publicado por Wiley-Interscience (2000).

5.4.7 Bibliotecas produzidos utilizando reagentes ligados a resina

Os reagentes ligados a resina são utilizados para remover subprodutos de reagentes. Eles mediar a reacção de sequestrar os
subprodutos, em vez de actuar como uma fonte de uma parte do produto. Estes subprodutos sequestradas e excesso de
resina-ligado reagentmay ser removido a partir do final do síntese por infiltração. Por exemplo, uma base ligada a um polímero
foi utilizado para produzir éteres de arilo.

Ar OH + RSC Ar ou

N N
. HCl
NN NN

5.4.8 captura de resina de produtos

Nesta técnica, a resina tem um grupo funcional que pode sequestrar o produto. No entanto, também deve ser possível
para quebrar a ligação que liga o produto de resina para formar o grupo funcional original do produto. No final da
reacção o produto é capturada sobre a resina e os reagentes em excesso e subprodutos de reagentes são removidos
por lavagem com solventes adequados. O produto é libertado da resina, dissolveu-se num solvente adequado e a
resina foi removida por infiltração. Por exemplo, Blackburn et al. sintetizada uma biblioteca de 3-aminoimidazo [1,2- uma]
piridinas e pirazinas, utilizando síntese em paralelo e esta técnica. Eles usaram uma resina de troca catiônica para
capturar os produtos.

NX Sc (OTf 3)

+ R 1 CHO + R 2 NC Mistura de reação


CH 2 Cl 2 / CH 3 OH
NH 2

HX captura de produto

Chave: X é C ou N
NHR 2
produto purificado por
NX
R1 Lançamento do produto
lavagem capturado
N
5.5 deconvolution 169

5.5 Deconvolution

O sucesso de uma biblioteca depende não só sobre ele contendo os compostos certos, mas também a eficiência do
procedimento de triagem para avaliar os componentes dessa biblioteca. Um problema-chave com muito grande combinatória bibliotecas
de misturas é a grande quantidade de trabalho necessária para a tela essas bibliotecas.

Desconvolução é um método, com base no processo de eliminação, de reduzir o número de testes de rastreio
necessários para localizar o membro mais activa de uma biblioteca composta de uma mistura de todos os componentes.
Baseia-se em produzir e biologicamente ensaiando bibliotecas secundárias semelhantes que contêm menos um bloco de
construção do que a biblioteca original. Enfatiza-se que o ensaio da actividade biológica é efectuada sobre uma mistura de
todos os membros da biblioteca secundária. Se a biblioteca secundário ainda é tão ativa como a biblioteca original, o bloco
de construção em falta não é parte da estrutura do ativo. Repetição deste processo acabará por resultar em uma biblioteca
que está inativo, o que indica que o bloco de construção faltando nesta biblioteca é parte da estrutura do ativo. Este
procedimento é levado a cabo para cada um dos blocos de construção, em cada passo da síntese. Suponhamos, por
exemplo, tem-se uma biblioteca de tripeptídeo consistindo de uma mistura de 1000 compostos. Esta biblioteca foi
produzida a partir de dez aminoácidos diferentes (A 1 -UMA 10) utilizando dois passos de síntese, cada um dos quais
envolvidos dez blocos de construção (Fig. 5,22). A formação de uma biblioteca secundária, omitindo Um aminoácido 1 a
partir do conjunto inicial de aminoácidos mas fazendo reagir os restantes nove aminoácidos com todos os dez
aminoácidos na primeira e segunda etapas iria produzir 900 compostos. Estes compostos não contêm o ácido amino
resíduo A 1 na primeira posição do tripéptido. Se a biblioteca resultante é biologicamente inactivo o composto activo deve
conter este resíduo na primeira posição fi no tripéptido. No entanto, se a mistura for activo o processo deve ser repetido
utilizando um 1 mas omitindo um resíduo de amino ácido diferente a partir da síntese. No pior cenário possível, isso
significaria que a biblioteca de 900 membros, teria de ser preparado de dez vezes, a fim de determinar se o resíduo
primeiro do tripéptido mais activo. A repetição deste processo de omissão, síntese combinatória e ensaios biológicos, mas
utilizando grupos de

Dez reagentes aminoácido


Preparação da biblioteca original 100 Dez reagentes aminoácido 1000
10

A preparação do primeiro grupo de bibliotecas Nove reagentes aminoácido


secundárias de encontrar o primeiro resíduo no 9 90 Dez reagentes aminoácido 900
péptido

A preparação do segundo grupo de


Nove reagentes aminoácido Dez reagentes aminoácido 900 90
bibliotecas secundárias de encontrar o 10
segundo resíduo no péptido

A preparação do terceiro grupo de bibliotecas Dez reagentes aminoácido Nove reagentes aminoácido
100 900
secundárias de encontrar o terceiro resíduo no 10
péptido

A Figura 5.22 Uma representação esquemática de desconvolução. As figuras indicam o número de componentes na mistura de
170 CH5 Química Combinatória

nove reagentes para o primeiro passo irá dar o aminoácido que ocupa a segunda posição na cadeia peptídica. Além
disso repetição mas utilizando grupos de nove reagentes de aminoácidos na segunda etapa irá identificar o terceiro
aminoácido na cadeia.
A fim de ser eficaz, procedimentos requerem desconvolução que ambos a síntese e ensaio da biblioteca
de ser rápida. O procedimento é complicado quando há mais de um componente ativo na biblioteca. Neste
caso, é necessário preparar e testar todos os possíveis compostos indicados pela desconvolução, a fim de
identificar o composto mais activo na biblioteca.

5,6 de alta capacidade de rastreio (HTS)

rastreio de alto rendimento (HTS) é o nome dado a uma rápida semi-automatizado simultânea
triagem primária de grandes números de compostos, misturas ou extractos para compostos activos. O processo baseia-se
na utilização de biomicroassays que são rápida de realizar e requerem quantidades muito pequenas do composto de teste
e reagentes. Estes ensaios são realizados em 96- e maior-laminina, utilizando equipamento de manuseio especializado
(ver Fig. 5.24). Eles baseiam-se no composto teste de interagir com um alvo, tal como uma enzima, um receptor de
membrana celular, uma hormona, receptores nucleares e ADN, que está relacionada com o estado de doença sob
investigação. Consequentemente, pode ser necessária para identificar, purificar e isolar este destino antes de uma
biblioteca podem ser rastreados. Além disso, os ensaios são muitas vezes especialmente concebidos para um inquérito e
por isso têm de ser validadas. Estas investigações preliminares pode ser caro, tanto em tempo e dinheiro.

O envolvimento de alvos biológicos em ensaios significa que os ensaios são normalmente realizadas em meio aquoso. Por
conseguinte, um ensaio só será eficaz se uma quantidade significativa do composto sob teste se dissolve em água.
Consequentemente, como a maioria dos ensaios são realizados em dimetilsulfóxido solução aquosa (DMSO) é frequentemente
adicionado a misturas de ensaio, a fim de melhorar a solubilidade em água do composto de teste.

O custo dos reagentes especializados utilizados para o rastreio de grandes bibliotecas de compostos individuais pode ser
muito caro. Consequentemente, muitas empresas e pesquisadores a reduzir os custos de triagem de grandes bibliotecas como
misturas de compostos. No entanto, isso pode levar a resultados enganosos. Por exemplo, falso positivo resultados podem
ocorrer quando a mistura sob teste contém um grande número de compostos individuais com uma fraca actividade. Como
resultado, a mistura dá uma boa resposta global para o teste. Este resultado poderia ser interpretado de forma incorrecta por
parte do analista como tendo a mistura um composto fortemente activa. UMA falso negativo pode ocorrer se os membros
inactivas de um ligamento mistura, de preferência para o alvo do ensaio. Isto evita que os compostos activos que se ligam ao
alvo e dando uma boa resposta do ensaio. A concentração do composto de teste utilizado no ensaio pode também dar origem a
falsos positivos e negativos. Utilizando uma concentração demasiado elevada do composto de ensaio também podem dar um
falso positivo devido a-concentração impulsionado não selectivo de ligao ao alvo. Por outro lado, utilizando uma concentração
demasiado baixa pode dar uma falsa negativa quando uma quantidade insu fi ciente de um composto de ensaio activo está
presente para se ligar ao alvo. Outras fontes de imprecisões também ocorrer em tipos específicos de microensaio.
5,6 HIGH-THROUGHPUT SCREENING (HTS) 171

Os microassays utilizados em HTS pode ser classificado por conveniência como qualquer bioquímica ou ensaios baseados em células.

Ensaios bioquímicos são aqueles que se baseiam na interaco do composto de teste com entidades químicas ned de fi isoladas a partir de

células, tais como uma enzima, hormona ou receptor, enquanto que os ensaios de células inteiras são baseadas na utilização de células

intactas. No entanto, enfatizado-se que HTS é utilizado como um rastreio primário para os compostos activos. Quaisquer compostos

activos ( exitos) que aparecem digno de uma investigação mais aprofundada devo ser submetido a uma maior variedade de testes de

actividade antes que pudessem ser considerados para o desenvolvimento clínico.

5.6.1 Ensaios bioquímicos

Ensaios bioquímicos são também referidos como ensaios com base no mecanismo. Eles são geralmente baseados na ligação
de um ligando a um receptor ou a inibição de uma reacção catalisada por enzima a partir de um alvo que tenha sido identificado
como sendo relevante para um estado de doença ed especi fi. Este objectivo tem sido geralmente isolado a partir de uma célula
e já não faz parte de uma célula. A ligação do composto de teste para o alvo é medida pela utilização de isótopos radioactivos e /
ou métodos analíticos tradicionais, tais como espectroscopia (ver secção 6.2.1) usando uma variedade de protocolos, tais como
medindo a fluorescência em ensaios de proximidade de cintilação (SPA ).

Os ensaios de proximidade de cintilação de usar contas de resina (esferas SPA) cuja superfície foi concebido de modo
que é capaz de se ligar a uma grande variedade de substâncias. O talão também contém um cintilante que apenas uoresces
fl quando uma fonte radioativa de baixa energia vem dentro de cerca de 20 m m da superfície dos grânulos. Os isótopos
radioactivos utilizados em ensaios de SPA emitem baixas emissões de energia que têm percursos muito curtos em meio
aquoso (Tabela 5.5).

Tabela 5.5 Os exemplos dos isótopos radioactivos utilizados em ensaios de SPA

Elemento Isótopo Meia vida Modo de Decay Caminho em solução aquosa

14 C
Carbono 5730 anos b
3 H
hidrogênio 12,26 anos b <1 m m
125 Eu
Iodo 60 dias captura de elétrons ~ 17 m m
32 P
Fósforo 14,3 dias b

Muitos ensaios baseados em enzimas SPA são realizadas usando substratos marcados radioactivamente ou
ligandos. Considere-se, por exemplo, um ensaio de inibição de enzima, com base na utilização de um substrato
para a enzima AB, em que B é a parte do substrato que contém o isótopo radioactivo e um contém um denominado grupo
de captura, que contém as estruturas que se ligam às esferas de SPA. B não contêm um grupo de captura. O
tratamento do substrato com o enzima AB e qualquer co-enzimas essenciais na ausência do inibidor resulta em
clivagem de todo o substrato AB. Quando as esferas de SPA não são adicionados fluorescência é observado como
apenas o não-radioactivos A se liga às pérolas. O radioactivos B permanece em solução muito longe das esferas
para causar fluorescência (Fig. 5.23a). No entanto, quando um composto de teste está presente a extensão da
clivagem
172 CH5 Química Combinatória

Sem qualquer inibição do substrato reage completamente

sistema de enzima de contas de SPA adicionadas


AB A+B A+B
conversão de 100% sem

composto de teste Sem fluorescência


( a)

Com o potencial inibidor (ensaio) a quantidade de substrato de reacção depende da força do inibidor

fluorescência

contas de SPA adicionadas UMA


sistema de enzimas <100%
AB AB + A + B
de conversão de composto de
AB
teste adicionada ( b)

A Figura 5.23 Uma representação esquemática de uma enzima HTS microensaio. situações ideais são ilustrados. ( a) Nenhuma fluorescência é
observado como não há moléculas AB para se ligam a esferas de SPA. ( b) A clivagem de apenas uma fracção das moléculas de substrato AB resulta
nas moléculas que não reagiram de ligação para as contas de SPA, resultando em fluorescência. O fragmento A do substrato também se ligarão aos
grânulos

depende da força da inibição exibida pelo composto de teste: quanto maior for a inibição, a menos a
clivagem do substrato AB. Consequentemente, quando as esferas de SPA são adicionados, o substrato
radioactivo que não reagiu AB e o não-radioactivos A se ligam aos grânulos. As emissões do AB não
reagido ligado ao cordão estão perto o suficiente para fazer com que o talão para fl uoresce (Fig. 5.23b). No
entanto, B, o produto radioactivo da reacção catalisada por enzima, ainda permanece em solução muito
longe das esferas para causar fluorescência. Consequentemente, a intensidade da fluorescência é
directamente proporcional à AB-bound grânulo. Em outras palavras, quanto maior for a fluorescência,
quanto maior for o grau de inibição da enzima do substrato AB pelo composto de teste.

Todos os métodos utilizados nos bioensaios dependem para seu sucesso em produzir um efeito mensurável.
awide gama de técnicas são utilizadas para medir esses efeitos, incluindo, por exemplo, fluorescência, absorção e
espectroscopia de luminescência. A discussão destes métodos está além do escopo deste texto e leitores são
referidos textos mais especializados, tais como Alto throughput screening, a descoberta de substâncias bioativas, editado
por JP Devlin, publicado por Marcel Decker Inc., 1997 e High Throughput Screening em Drug Discovery ( 2006), Volume
35, Métodos e Princípios in Medicinal Chemistry, publicado por John Wiley and Sons Ltd.

Todos HTS ensaios bioquímicos sofrem da desvantagem de que elas são levadas a cabo em material de células
a partir de incompletos. Por conseguinte, os compostos que exibem um grau significativo de actividade sob as
condições de um ensaio bioquímico pode não ser activo sob condições fisiológicas normais. Esta perda de
actividade pode ser por uma variedade de razões, tal como eles podem ser metabolizados antes de atingir o alvo, ou
podem não ser capazes de atravessar a membrana celular. Além disso, destacou-se que um teste bioquímico só
deve ser usado se o alvo do teste pode estar relacionada com o estado de doença sob investigação.
5,6 HIGH-THROUGHPUT SCREENING (HTS) 173

5.6.2 ensaios de culas inteiras

ensaios de culas inteiras são preferidas quando a natureza dos passos no mecanismo do estado de doença não foram bem
definida. Eles também oferecem uma série de outras vantagens sobre os testes bioquímicos. Por exemplo, ensaios de células
inteiras pode identificar os compostos que actuam em diferentes do local alvo locais. Eles são geralmente conduzidos sob
condições que são mais parecidos com aqueles encontrados se o composto de teste foi usado em um paciente. Por
conseguinte, os compostos de ensaio que são ou muito hidrofóbico, e como um resultado se ligam muito fortemente à albumina
do soro (ver secção 1.7.1), ou vai membranas celulares não cruzada não será geralmente activo. Por isso, é relativamente fácil
identificar esses compostos e eliminá-los a partir da investigação. Além disso, os compostos de teste que são tóxicos são
muitas vezes prontamente identificados por causa de seu efeito sobre as células usadas no teste. Estas vantagens significa
que muitos medicamentos químicos preferem ensaios de células inteiras para ensaios bioquímicos. Uma ampla gama de
diferentes tipos de ensaios de culas inteiras estão em uso (Tabela 5.6).

Tabela 5.6 Exemplos de alguns dos tipos de ensaios de culas completas utilizada para determinar a actividade

Tipo de ensaio Notas

ensaios de gene repórter Uma célula é transfectada com um gene que produz um composto marcador que não está
normalmente presente na célula. Este composto marcador pode ser medido quantitativamente. A sua
presença ou ausência dá uma medida da actividade de um composto de teste

Os ensaios de proliferação celular As alterações na taxa de proliferação celular pode ser usado como uma medida da actividade dos
compostos de teste
Os ensaios de pigmento-translocação Utilizado para identificar novos ligandos de receptores acoplados a proteína-G. Melanóforos são
células que sofrem uma alteração de cor quando a concentração de cAMP nas mudanças
intracelulares fluido. Em baixos níveis de cAMP nas células clarear mas em níveis elevados nas
células-escurecer. melanóforos de rã que foram transfectadas com o receptor humano em teste são
expostos ao composto de teste durante um período de tempo limitado (ca. 30-60 min). A absorvância
a 620 nm é uma medida do grau de actividade do composto de teste

5.6.3 batidas e as taxas de sucesso

UMA acertar ocorre quando a actividade de um composto de teste tem um valor maior do que um valor mínimo arbitrária definida

pelos investigadores que utilizam esse ensaio. Por exemplo, em um ensaio de inibição da enzima um sucesso pode ser marcado

quando a actividade da enzima é inibida por um valor preagreed de 50 por cento. É importante definir os critérios para uma batida

antes de realizar o ensaio, desde taxas de acerto são muitas vezes utilizados como uma medida da eficácia de um procedimento de

ensaio. taxas de acerto são definidos como o número de amostras de activos descobertos por um ensaio expresso como uma

percentagem do total de amostras usadas em que tela. Os ensaios com valores de cerca de 0,1-1
174 CH5 Química Combinatória

por cento hits são normalmente considerados como sendo válido. Os valores mais elevados podem ocorrer por uma série de razões: por

exemplo, uma série de compostos com estruturas similares e, consequentemente, actividades semelhantes está a ser testado, o ensaio não é

específico suficiente ou os critérios de vida não são suficientemente rigorosas. No entanto, elevadas taxas de sucesso pode ser de uso no

desenvolvimento de um ensaio.

valores de vida imprecisas podem ser obtidas por causa de falsos positivos e negativos. Em bibliotecas singlecompound
falsos positivos são devidos a compostos inactivos que dão um resultado positivo devido a uma interacção inadequada com
os materiais e químicos biológicos reagentes utilizados no ensaio Alternativamente, eles podem ser devido ao composto
passando um rastreio preliminar mas não sendo activo suficiente para passar mais rigorosos testes de seguimento. Por outro
lado, os hits negativos também pode ser devida a compostos que são activos, mas não se registar como tal no ensaio. O
rastreio de bibliotecas de misturas também podem resultar em falsos positivos e negativos (ver secção 5.6).

Uma batida única é convertido em uma vantagem quando se exibe uma boa actividade pró fi l em ensaios de acompanhamento e a sua

estrutura é confirmaram.

5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca

síntese orgânica tradicional e de ensaio são de trabalho intenso. O advento da HTS e química combinatória
levou a um aumento do uso da automação em química medicinal com um número de empresas que
produzem 'do auto' sintetizadores compostos automáticas (Fig. 5.24) e HTS analisadores, bem como
máquinas custom-built. Síntese é geralmente provocada por uma série de passos controlado por
computador, utilizando um conjunto apropriado de recipientes de reacção nas chamadas estações de
trabalho independentes. Manipulações na síntese tal como o carregamento dos vasos de reacção com
reagentes e solventes, pipetagem, de lavagem, de aquecimento, de filtração, etc, são normalmente levada a
cabo utilizando um braço robótico dirigido pelo software que controla o sintetizador. braços robóticos e
sistemas de calha são usados ​para transferir microplacas entre as estações de trabalho.

Figure5.24 (a) Close up de anHTSworkstationwith dois braços liquidhandling e um braço robótico. ( b) Fechar-se de um braço de pipetagem 96 de
canal. Reproduzido com permissão de Tecan Deutschland GmbH.
5.8 PERGUNTAS 175

5.8 Perguntas

1 Liste as considerações gerais que devem ser tidos em conta na concepção de uma combinatória
síntese.

2 Delinear método Merri fi do campo da síntese de péptidos.

3 Um ligante exige a utilização de oxidação para libertar os seus péptidos do suporte sólido. Comente no
a adequação deste ligante quando se preparam péptidos que contêm (a) alanina, (b) metionina e (c) serina.

4 Descreva mix de Furka e técnica de separação para a realização de uma síntese combinatória. como funciona
este método diferir método de síntese paralela do Fodor?

R1 R2

(B) H 2 NCHCONHCHCOOH

Design, em linhas gerais, uma síntese combinatória para a formação de uma biblioteca combinatória de compostos com a fórmula
geral B utilizando a mistura Furka e método de separação. Esboço todos os detalhes práticos essenciais. Detalhes da química de
formação de ligação peptídica não são necessários; isso é suficiente para dizer que ele é formado.

6 Delinear o intervalo de métodos de codificação usada para deduzir as estruturas de compostos produzidos numa
Furka misturar e síntese combinatória de divisão.

7 Descrever, em termos gerais, como a técnica de deconvolução pode ser usado para identificar o mais
componente activo numa biblioteca combinatória consiste em grupos de misturas de compostos.

8 Delinear a técnica de rastreio de alto rendimento.

9 ( a) Como fazer ensaios bioquímicos diferem dos ensaios de células inteiras. Quais são as vantagens de ensaios de culas inteiras mais de
ensaios bioquímicos.

(B) Qual é a significância das taxas de sucesso quando se examina os resultados de um ensaio?

(C) Propor razões para taxas anormalmente baixas e altas atingido de uma tela de alto rendimento para uma
especi fi c tipo de actividade.
6
Drogas a partir de fontes naturais

6.1 Introdução

A diversidade química dos compostos encontrados na natureza torna plantas, animais e marinhos materiais
importantes fontes potenciais de novos medicamentos, os novos compostos de chumbo e estruturas fi c stereospeci
para a síntese de fármacos existentes. As fontes naturais mais vulgarmente utilizados são as plantas e
microorganismos, tanto em terra e marinho. A selecção da planta ou microrganismo a ser investigada pode ser
baseado em etnofarmacologia ou o atual interesse dos investigadores. Etnofarmacologia é a investigação do uso de
plantas por um grupo étnico. Por exemplo, a investigação das folhas de coca, que índios sul-americanos
mastigados para aliviar a fadiga, levou à descoberta de cocaína. Desenvolvimento desta droga, resultou na
descoberta do anestésico local amplamente utilizada benzocaína e procaína (Fig.6.1).

NH 2 CH 3 NH 2

OCO
COOCH 2 CH 3 CO 2 CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2

benzocaína Cocaína procaína

Figura 6.1 anestésicos locais desenvolvidos a partir de cocaína

O primeiro passo em uma investigação de um produto natural é decidir o seu objectivo (s): por exemplo, é para ser
uma pesquisa geral ou especi fi c para compostos activos no material natural. Neste último caso, é a investigação
para se concentrar numa pesquisa de compostos

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas


# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
178 DROGAS CH6 de fontes naturais

activo contra uma doença c fi cações ou é para olhar para específica tipos de compostos que podem ser utilizados como uma
vantagem? Estas decisões irão ditar a escala da investigação, a natureza do ensaio (s) de rastreio necessária e os
procedimentos seguidos. Todas estas decisões têm de levar em conta o orçamento permitido para a investigação. Uma vez que
estes problemas tenham sido decididas a abordagem vulgarmente utilizados para o isolamento é constituída por uma série de
passos (fig. 6.2). Estes passos muitas vezes usam os mesmos métodos químicos, mas para diferentes fins. composto ou
compostos activos são seguidas através destes passos através da utilização de bioensaios apropriados (ver secção 6.2).

fonte amostra de extracção por

fonte
natural solvente inicial

Fracionamento se o extrato
inicial contém componentes Teste de tela Extrair
ativos

bioensaios de monitoramento

Fraccionamento
adicional das
fracções activas

fração
fracções inactivas ativa bioensaios de monitoramento
(descartar)

composto activo ou
compostos isolados
nesta fracção

fracções inactivas
(descartar)

O isolamento e purificação dos compostos


individuais. Determinação da estrutura destes
compostos

Figura 6.2 Uma representação esquemática da abordagem geral para o isolamento de compostos activos a partir de uma fonte natural

O passo inicial em qualquer investigação é a de converter o material escolhido para uma forma adequada para o
teste. Isto é normalmente realizado por extracção da amostra com um sistema solvente adequado. Extração neste
contexto, é a separação dos constituintes activos a partir de materiais celulares indesejados (ver secção 6.6). A
selecção do sistema de solventes de extracção será influenciada pela classe de compostos que são os
investigadores modo a se extrair e o ensaio (s) de rastreio que os investigadores propor a utilização (ver secção
6.2.1). A amostra extraída é testado quanto à actividade e, se mostra o nível requerido de actividade é fraccionado. fracionamento,
no contexto de isolamento dos compostos de naturais
6.2 Bioensaios 179

fontes, é a separação de um extracto em grupos de compostos ( fracções) tendo as mesmas características


físico-químicas, como a solubilidade, tamanho, carga eléctrica, ácida e natureza básica. métodos de separação
são normalmente utilizados métodos de extracção de solvente, diálise, destilação, precipitação, electroforéticos e
cromatográficas (ver secção
6,7). Cada uma das fracções é testada e as amostras activas fraccionadas normalmente submetidos a um
segundo fraccionamento através de diferentes métodos para aqueles previamente empregue. O ciclo de
fraccionamento e de testes para as amostras activas é repetido até que o composto activo ou compostos são
isolados. Esta abordagem tem a desvantagem de que uma grande quantidade de trabalho pode resultar no
isolamento de um composto conhecido. No entanto, a chance de isso acontecer pode ser reduzido por procedimentos
desreplicação ( ver secção 6.3). Uma vez que um composto activo tem sido isolado, é puri fi cado e a sua
estrutura determinada (ver secção 6.4). Se a atividade da molécula é de interesse comercial que vai ser
sintetizados por químicos medicinais e avaliados pela equipe de desenvolvimento (ver Capítulo 16). Isso
envolverá a síntese de análogos e os estudos SAR e QSAR apropriados (ver Capítulo 3). Um bom resultado
do processo de desenvolvimento, provavelmente irá levar a uma síntese em larga escala do composto activo
original ou um análogo. No entanto, no primeiro caso, pode ser possível obter quantidades fi cientes SUF da
fonte de material para permitir uma extracção comercial viável do fármaco original. Isto tem a vantagem de
produzir um fármaco com a estereoquica correcta, que é susceptível de ser mais rentável do que um fi dif
culto processo de fabrico totalmente sintético (ver Capítulo 15). Por exemplo, embora o importante fármacos
anticancerígenos vincristina, etoposido e Taxol (ver secção 6.8) foram sintetizados, todos eles têm estruturas
com centros quirais que o tornam mais económico para extrair o fármaco, ou compostos a partir do qual a
droga pode ser sintetizados, a partir de material de planta que podem ser colhidas regularmente. É
importante que o impacto ambiental de isolar um composto de uma fonte natural ser levados em conta antes
de exploração comercial dessa fonte é permitido. Por exemplo, o isolamento comercial do medicamento
anticancerígeno taxol a partir da casca do fi c Yew Tree Paci teria resultado na extinção da árvore.

6.2 bioensaios

Bioensaios tem dois papéis principais no isolamento de compostos activos a partir de fontes naturais, nomeadamente Rastreio e
monitorização. Teste de tela são usados ​para detectar a presença de constituintes activos nos extractos iniciais enquanto testes de
monitorização são usadas para seguir o caminho dos constituintes activos através do processo de isolamento.

A quantidade e grau de actividade de um constituinte encontrado numa amostra que ocorre naturalmente dependerá
do ambiente em que o organismo cresceu, o tempo de recolha e a maneira em que a amostra foi preparada e
armazenada. É imperativo que os registros detalhados desses eventos são registradas com precisão no momento em
que a cultura e coleta de condições irão variar. Consequentemente, é útil a utilização de testes de rastreio e de
monitorização que podem dar uma estimativa da concentração do constituinte activo no extracto.
180 DROGAS CH6 de fontes naturais

6.2.1 Testes de rastreio

Os testes utilizados para a triagem deve ser rápido, preciso, reprodutível, tem uma alta capacidade de
amostras, ser barato e fácil de realizar. Devem ser utilizável tanto para alcatrão e extractos pouco solúveis
em água. Os investigadores quer estabelecer uma gama limitada de testes para detectar formas específicas
de actividade, tal como actividade citotóxica e actividade antibiótica, ou uma grande variedade de testes de
rastreio para detectar o número de tipos de actividade como possível. No entanto, ainda é possível perder
extractos activos porque quer da especi fi c natureza dos testes de rastreio utilizados ou a sua falta de
sensibilidade su fi ciente para responder às quantidades de constituintes activos num extracto.
Consequentemente, em um programa de triagem geral, é essencial para configurar como uma ampla gama
de testes de triagem quanto possível.

Os testes de rastreio podem ser classi fi cados, por conveniência, como amplas e especí fi cos bioensaios.

testes de triagem Gerais detectar muitos tipos diferentes de atividade. Eles são usados ​quando os pesquisadores estão
simplesmente identificar amostras de ativos em vez de amostras que são ativos contra doenças específicas. Especi fi c
bioensaios são utilizados quando a investigação tem por objectivo a identificação de compostos que são activos contra uma
doença fi c específica ou organismo. Idealmente, eles só devem dar uma resposta positiva a essa doença ou organismo. No
entanto, ambos os testes gerais e especificas de rastreio fi cos são normalmente baseado na resposta dos organismos
completos, as células cultivadas, amostras de tecido isolados, e enzimas para testar amostras de um extracto.

testes organismo triagem inteiras

Os organismos utilizados em testes de rastreio de organismos inteiros variam de microrganismos através de animais para seres
humanos voluntários. Dois dos bioensaios mais utilizados são o teste de letalidade de Artemia salina (BSLT) e o teste de inibição
de tumor de bugalho. O BSLT utiliza o camarão das salinas ( Artemis salina). Os ensaios são normalmente realizados em
triplicado, através da adição de uma gama de concentrações de um extracto de soluções idênticas 5 ml de solução salina
contendo dez camarões. O número de sobreviventes e náuplios mortas são contadas após 24 horas e os resultados foram
expressos como um LC 50 ou LD 50 valor, a dose necessária para matar 50 por cento do náuplios. o LD 50 Os valores são calculados
utilizando métodos estatísticos definidos. As fracções activas tem uma signi fi cativa LD 50 valor.

O teste de inibição de tumor de bugalho é baseado na inibição do crescimento de tumores de galhas em coroa 0,5 cm de
espessura discos cortados a partir de tubérculos de batata. Estes tumores são induzidos nos discos de batata pela bactéria
Gram-negativa Agrobacterium tumefaciens. Os discos são colocados em 1,5 por cento de agar contido em placas de Petri e de
uma mistura do extracto e um caldo de Agrobacterium tumefaciens é espalhado sobre a superfície do disco. As placas são
incubadas à temperatura ambiente e após 12 dias o número de tumores são contadas. Os espaços em branco são realizados
e os resultados expressos como uma (inibição) percentagem dos tumores encontrados nos discos em branco mais ou menos.
Uma inibição de> 20 por cento é considerado como actividade significativa.
6.2 Bioensaios 181

Um número de testes de despistagem simples utilizar microrganismos, tais como bactérias, vírus, fungos, leveduras
e amebas, entre outros. Os testes são frequentemente baseada no crescimento do microrganismo em agar e
comparando o efeito da adição de várias diluições de um extracto para as culturas em crescimento com um controlo não
tratado. Estes testes podem ser realizados utilizando um único microorganismo numa placa de Petri ou um número de
organismos numa placa de microtitulação de 96 poços. Neste último caso, um ou mais extractos podem ser testados a
diferentes diluições contra uma gama de microorganismos responsáveis ​por infecções humanas.

Uma desvantagem de testes organismo inteiro é que os membros da mesma espécie, muitas vezes têm uma resposta diferente
a um fármaco. Por conseguinte, é muitas vezes necessário para testar repetidamente o extracto com uma amostra grande o
suficiente dos organismos para se obter resultados estatisticamente viáveis. Como resultado, os testes de rastreio utilizando
mamíferos maiores são muito caros. Isto, juntamente com a questão da utilização ética dos animais, proíbe o uso de mamíferos
superiores em (primários) ensaios de rastreio iniciais dos produtos naturais.

testes celulares cultivadas

É agora possível produzir linhagens de células de mamíferos que podem ser sustentados indefinidamente num meio de cultura
adequado. Estas células contêm frequentemente receptores que estão especi fi c para um processo fisiológico particular. Isso
permite que eles sejam utilizados como base de testes celulares cultivadas. Estes testes são usados ​para estudar a ligação dos
constituintes de um extracto para estes receptores, bem como a inibição da acção desse receptor. As células podem ser
produzidos nos poços de placas de microtitulação, o que os torna adequados para HTS (ver secção 5.6). As pequenas
quantidades de extracto necessários significa que é possível verificar reprodutibilidade através da realização de vários testes
idênticos ao mesmo tempo. Além disso, o efeito da concentração do extracto pode também ser estudado. O tratamento da cultura
de células com o extracto é normalmente seguido por reacção com um reagente adequado para produzir uma cor, fluorescência,
luminescência ou radioactividade (ver secção 5.6.1) relacionado com a quantidade do composto ligado ao receptor ou um
metabolito produzido pela célula.

Testes enzima isolada

Testes de enzimas isoladas são usadas para determinar se um extracto quer activa ou inibe um sistema enzimático. Esta
informação pode ser relacionada com o tipo de actividade apresentada pelos componentes do extracto. Por exemplo, a
activação da enzima tripsina pode indicar agentes de desbridamento usado para limpar feridas necróticas, úlceras e
abcessos enquanto que a inibição poderia mostrar a presença de agentes anti-trombóticos, agentes anti-inflamatória e em
fl agentes anti-fertilidade masculina. Os testes são geralmente quantitativa e são normalmente baseado na conversão de
uma quantidade conhecida de um substrato por uma quantidade padrão de uma enzima para um produto que é detectável
por um método analítico quantitativo adequado. Análise é normalmente levada a cabo após a separação dos produtos da
reacção, catalisada por enzima por uma técnica cromatográfica apropriada. métodos de detecção do produto vulgarmente
utilizados incluem radioactividade (ver secção 5.6.1), fluorescência, UV e de absorção da luz visível. o
182 DROGAS CH6 de fontes naturais

os resultados são comparados com uma reacção de controlo que não continha extracto de determinar se o
extracto tenha causado a activação ou inibição da enzima. Por exemplo, a ação da tripsina sobre N- Benzoilarginina-4-nitroanilida
produz 4-nitroanilina, que podem ser ensaiados utilizando espectroscopia visível através da medição da sua
absorção a 400 nm (Fig. 6.3). Vários ensaios de controlo são realizados usando N- Benzoilarginina 4-nitroanilida e
a absorção do 4-nitroanilina produzido pela reacção catalisada pela enzima na ausência do composto de teste é
medida. A quantidade média de 4-nitroanilina produzida é calculada e utilizada como uma linha de base. O
procedimento é repetido utilizando tanto

N- Benzoilarginina-4-nitroanilida e o composto de teste. Uma diminuição na quantidade de 4-nitroanilina


produzido indica inibição da tripsina pelo composto de teste, enquanto que um aumento indica a activação da
tripsina.

NO 2 NO2

C 6 H 5 CONH

tripsina CH COOH +
NH 2
+ CH 2 CH 2 CH 2 NH C NH2
C 6 H 5 CONH

CH CO NH
+ NH2
NH 2 C

CH 2 CH 2 CH 2 NH NH2
4-nitroanilina N- Benzoilarginina

N- Benzoilarginina-4-nitroanilida

Figura 6.3 teste de enzima isolada: ação da tripsina sobre N- Benzoilarginina-4-nitroanilida para produzir 4-nitroanilina

Testes enzima isolada pode ser levada a cabo em placas de 96 poços de microtítulo utilizando HTS (ver secção 5.6). No
entanto, o número de enzimas que têm sido utilizados em testes de rastreio é limitada.

Testes de tecido isolado</