Química Medicinal

Química Medicinal
Segunda edição
Gareth Thomas
Universidade de Portsmouth
Química Medicinal
Segunda edição
Química Medicinal
Segunda edição
Gareth Thomas
Universidade de Portsmouth
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Thomas, Gareth, Dr.

Química Medicinal: uma introdução / Gareth Thomas. - 2ª ed.
p. ; cm.
Inclui referências bibliográficas e índice.
ISBN 978-0-470-02597-0 (pano: ALK papel.) - ISBN 978-0-470-02598-7 (pbk: ALK papel..)
1. Química farmacêutica. I. Título.
[DNLM: 1. Química Farmacêutica. 2. Drug Design. 3. Avaliação da droga. 4. Farmacocinética. QV 744 T4567m de 2007]
RS403.T447 2007
615'.19-DC22
2007026412
Catalogação Biblioteca Britânica, em dados de publicação
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ISBN 978-0-470-02597-0 (HB)

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ácido responsável fabricado a partir de silvicultura sustentável, na qual pelo menos duas árvores são plantadas para cada um
usado para a produção de papel.
Conteúdo
Prefácio à Primeira Edição xv
Prefácio à Segunda Edição xvii
Agradecimentos xix
abreviaturas xxi
1 Uma introdução de medicamentos, a sua acção e descoberta 1

1.1 Introdução 1
1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos? 1
1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico 3
1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design
7
1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis 9
1.4.1 Biodisponibilidade 9
1.4.2 Solubilidade 10
1.4.3 Estrutura 10
1.4.4 Estabilidade 11
1.5 Fontes de ligações e drogas 14
1.5.1 fontes etnofarmacêutico 15
1.5.2 Fontes vegetais 15
1.5.3 fontes marinhas 17
1.5.4 Microrganismos 18
1.5.5 As fontes animais 20
1.5.6 colecções de compostos, bases de dados e de síntese 20
1.5.7 A patologia do estado de doença 21
1.5.8 As forças de mercado e 'me-too drogas' 21
1.6 Métodos e vias de administração: a fase farmacêutica 21
1.7 Introdução à acção da droga 24
1.7.1 A fase farmacocinético (ADME) 25
1.7.2 A fase farmacodinâmica 32
1.8 Classificação das drogas 33
1.8.1 estrutura química 33
1.8.2 acção farmacológica 34
1.8.3 Physiological classi fi cação 34
1.8.4 Os pró-fármacos 35
1.9 Perguntas 35
vi CONTEÚDO
2 Estrutura de droga e a solubilidade 37

2.1 Introdução 37
2.2 Structure37
2,3 Stereochemistry e concepção de medicamentos 38
2.3.1 grupos estruturalmente rígidos 38
2.3.2 formação 39
2.3.3 Con fi guração 41
2.4 Solubilidade 44
2.4.1 Solubilidade e a natureza física do soluto 44
2,5 Soluções 46
2.6 A importância da solubilidade em água 47
2.7 Solubilidade e a estrutura do soluto 49
2.8 A formação de sal 50
2,9 A incorporação de grupos solubilizantes em água em uma estrutura 52
2.9.1 O tipo de grupo 52
2.9.2 grupos reversíveis e irreversíveis 53
2.9.3 A posição do grupo solubilizante água 53
2.9.4 Os métodos de introdução 54
2.9.5 Melhorar a solubilidade lipídica 59
2.10 métodos de formulação de melhorar a solubilidade em água 59
2.10.1 cosolventes 59
2.10.2 soluções coloidais 59
2.10.3 Emulsões 60
2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade de fármacos ácidos e básicos 61
2.12 Partition 63
2.12.1 determinação prática de Coeficiente de partição fi coeficientes 65
2.12.2 determinação teórica de Coeficiente de partição fi coeficientes 66
2.13 surfactantes e amphiphiles 66
2.13.1 solubilização da droga 69
2.13.2 micelas mistos, como sistemas de entrega de droga 71
2.13.3 As vesículas e lipossomas 72
2.14 Perguntas 72
3 Estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura- 75

3.1 Introdução 75
3.2 relação estrutura-actividade (SAR) 76
3,3 A alteração do tamanho e forma 77
3.3.1 Alterando o número de grupos metileno na cadeia e anéis 77
3.3.2 Alterar o grau de insaturação 78
3.3.3 Introdução ou remoção de um sistema de anel 78
3,4 Introdução de novos substituintes 80
3.4.1 grupos metílicos 81
3.4.2 grupos halogéneo 83
3.4.3 Os grupos hidroxi 84
3.4.4 grupos básicos 84
3.4.5 Carboxílico e grupos ácido sulfónico 85
3.4.6 Tióis, sulfuretos e outros grupos de enxofre 85
3,5 Alterando os substituintes existentes de um chumbo 86
estudo 3.6 de caso: uma investigação SAR para descobrir bisfosfonatos geminais potentes 87
3,7-relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR) 90
análise 3.7.1 Regressão 93
3.7.2 Os parâmetros lipofílicos 94
CONTEÚDO vii
3.7.3 parâmetros eletrônicos 99

3.7.4 parâmetros estéricos 102
3.8 Perguntas 110
4 droga design assistido por computador 113

4.1 Introdução 113
4.1.1 Models 114
4.1.2 métodos de modelação molecular 115
4.1.3 Computação gráfica 116
4.2 mecânica Molecular 117
4.2.1 Criando um modelo molecular usando mecânica molecular 120
4.3 dinâmica Molecular 123
4.3.1 Análise conformacional 124
4.4 mecânica quântica 124
4.5 Docking 127
4.5.1 De novo desenhar 128
4,6 Comparando estruturas tridimensionais pela utilização de sobreposições 130
4.6.1 Um exemplo do uso de superposições 132
4.7 farmacï¿½oros e alguns de seus usos 133
A cristalografia de raios-X 4.7.1 alta-resolução ou RMN 133
4.7.2 Análise da estrutura dos diferentes ligandos 134
4.8 estruturas proteicas Modelando 135
4,9 QSAR tridimensional 136
4.9.1 vantagens e desvantagens 140
4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos 141
4.11 Perguntas 143
5 A química combinatória 145

5.1.1 A concepção de sínteses combinatórias 147
5.1.2 As técnicas gerais utilizadas na síntese combinatória 148
5.2 O método de suporte sólido 148
5.2.1 Métodos gerais em suporte sólido química combinatória 150
5.2.2 síntese paralela 152
5.2.3 técnica de mistura e separação de Furka 155
5.3 Métodos de codificação 157
5.3.1 marcação química sequencial 157
5.3.2 Ainda é sistema tag código binário 160
5.3.3 marcação computadorizada 161
5,4 síntese combinatória em solução 161
5.4.1 síntese paralela em soluo 162
5.4.2 A formação de bibliotecas de misturas 163
5.4.3 Bibliotecas formadas usando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe) 164
5.4.4 Bibliotecas produzido usando dendrímeros como suportes solúveis 164
5.4.5 Bibliotecas formadas usando reagentes fl uorocarbon 165
5.4.6 Bibliotecas produzido usando agentes de eliminação ligados a resina 166
5.4.7 Bibliotecas produzidos utilizando reagentes ligados a resina 168
5.4.8 captura de resina de produtos 168
5.5 Deconvolution 169
5,6 de alta capacidade de rastreio (HTS) 170
5.6.1 Ensaios bioquímicos 171
5.6.2 ensaios de culas inteiras 173
5.6.3 batidas e as taxas de sucesso 173
viii CONTEÚDO
5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca 174

5.8 Perguntas 175
6 Medicamentos de fontes naturais 177

6.2 bioensaios 179
6.2.1 Testes de rastreio 180
6.2.2 Testes de monitorização 183
6,3 desreplicação 185
6.4 Anise estrutural da substância isolada 186
6.5 Composto activo desenvolvimento 188
6.6 procedimentos de extracção 189
6.6.1 Considerações gerais 190
6.6.2 métodos vulgarmente utilizados de extracção 191
6.6.3 Limpando procedimentos 195
6.7 métodos de fraccionamento 195
6.7.1 partição líquido-líquido 196
6.7.2 métodos cromatográficos 199
6.7.3 A precipitação 200
6.7.4 Destilação 200
6.7.5 diálise 202
6.7.6 Eletroforese 202
História 6.8 Caso: a história de Taxol 202
6.9 Perguntas 206
7 Membranas biológicas 207

7.2 A membrana plasmática 208
7.2.1 componentes lipídicos 209
7.2.2 Os componentes proteicos 211
7.2.3 O componente carbohidrato 213
7.2.4 As semelhanças e diferenças entre as membranas de plasma em células diferentes
213
7.2.5 As paredes celulares 214
7.2.6 superfícies exteriores célula bacteriana 217
7.2.7 superfícies exteriores Animal Cell 218
7.2.8 vírus 218
7.2.9 Tissue 219
7.2.10 A pele humana 219
7.3 A transferência de espécies através de membranas celulares 220
7.3.1 Osmosis 220
7.3.2 filtração 221
7.3.3 A difusão passiva 221
7.3.4 Difusão facilitada 223
7.3.5 O transporte ativo 223
7.3.6 A endocitose 224
7.3.7 Exocytosis 225
7,4 acção da droga que afecta a estrutura das membranas celulares e paredes
225
7.4.1 Agentes antifúngicos 226
7.4.2 Agentes antibacterianos (antibióticos) 230
7.4.3 Os anestésicos locais 244
7.5 Perguntas 249
CONTEÚDO ix
8 Os receptores e os mensageiros 251

8.2 A natureza química da ligação de ligandos a receptores 252
8.3 Estrutura e classi fi cação de receptores 254
8,4 modo geral de operação 256
8.4.1 Superfamília Tipo 1 259
8.4.2 Superfamília tipo 2 260
8,5 relações Ligando-resposta 265
8.5.1 Determinação experimental de ligandos de curvas de concentração-resposta 266
8.5.2 relações concentração-resposta de agonista 267
8.5.3 relações-receptor de concentração de antagonista 268
8.5.4 Os agonistas parciais 271
8.5.5 dessensibilização 272
8,6 teorias-receptor do ligando 272
8.6.1 teoria de ocupação de Clark 272
8.6.2 A teoria taxa 277
8.6.3 O modelo de dois estados 278
acção 8.7 Drogas e design 279
8.7.1 Agonistas 279
8.7.2 Antagonistas 281
8.7.3 Citalopram, um antidepressivo antagonista descoberto por uma abordagem racional 282
8.7.4 b- bloqueadores 285
8.8 Perguntas 289
9 Enzimas 291
9.2 Classi fi cação e nomenclatura 293
9.3 sítios activos e acção catalítica 295
9.3.1 activação alostérica 297
9,4 regulamento da actividade da enzima 298
9.4.1 covalente modi fi cação 298
9.4.2 controlo alostérica 298
9.4.3 controlo Proenzima 300
9.5 O fi c natureza específica da acção da enzima 300
9.6 Os mecanismos de acção da enzima 302
9.7 Os factores físicos gerais que afectam a acção da enzima 302
9.8 Cinética enzimática 303
9.8.1 reacções de substrato individuais 303
9.8.2 reacções substrato múltiplos 305
9.9 Os inibidores de enzimas 306
9.9.1 Inibidores reversíveis 307
9.9.2 inibição irreversível 312
9.10 inibidores do estado de transição 318
9.11 As enzimas e concepção de medicamentos: algumas considerações gerais 320
9.12 Os exemplos de drogas utilizadas como inibidores da enzima 321
9.12.1 sulfonamidas 321
9.12.2 Captopril e afins drogas 323
9.12.3 As estatinas 326
9,13 Enzimas e resistência aos medicamentos 329
9.13.1 Alterações na concentração de enzimas 330
X CONTEÚDO
9.13.2 Um aumento na produção do substrato 331

9.13.3 As alterações na estrutura da enzima 331
9.13.4 O uso de uma via metabólica alternativa 332
9,14 ribozimas 332
9.15 Perguntas 332
10 Os ácidos nucleicos 335

10.2 ácido desoxirribonucleico (ADN) 336
10.2.1 Estrutura 337
10.3 As funções gerais de ADN 338
10.4 Genes 339
10,5 Replication 340
10,6 de ácido ribonucleico (ARN) 341
10,7 O ARN mensageiro (ARNm) 342
10,8 ARN de transferência (ARNt) 343
10,9 ribossomal ARN (ARNr) 345
síntese 10,10 Proteína 345
10.10.1 Ativação 345
10.10.2 Iniciação 346
10.10.3 Alongamento 347
10.10.4 Rescisão 348
10,11 síntese de proteínas em células procarióticas e eucarióticas 348
10.11.1 células procarióticas 348
10.11.2 células eucarióticas 350
10.12 inibidores da síntese de proteínas bacterianas (agentes antimicrobianos) 350
10 . 12.1 aminoglicosídeos 351
10.12.2 cloranfenicol 355
10.12.3 As tetraciclinas 356
10.12.4 macrolídeos 359
10.12.5 lincomicinas 360
10,13 Drogas que os ácidos nucleicos alvo 362
10.13.1 Antimetabólitos 362
Os inibidores de enzimas 10.13.2 368
10.13.3 agentes intercalantes 372
10.13.4 agentes alquilantes 374
10.13.5 drogas anti-sentido 377
10.13.6 agentes Cadeia clivagem 379
10,14 Vírus 380
10.14.1 Estrutura e replicação 380
10.14.2 Classi fi cação 381
10.14.3 doenças virais 383
10.14.4 drogas antivirais 384
10,15 tecnologia de ADN recombinante (engenharia genética) 389
Gene 10.15.1 clonagem 389
10.15.2 As aplicações médicas 392
10.16 Questions 401
11 Farmacocinética 403
11.1.1 Geral classi fi cação das propriedades farmacocinéticas 405
11.1.2 regimes medicamentosos 405
11.1.3 A importância de farmacocinética na descoberta de medicamentos 406
análise da concentração de droga e 11,2 sua terapêutico significância 407
CONTEÚDO XI
11.3 modelos farmacocinéticos 409

11.4 A administração intravascular 411
11.4.1 Distribuição 412
11,5 administração extravascular 425
11.5.1 Dissolução 428
11.5.2 Absorção 429
11.5.3 dose oral única 430
11.5.4 O cálculo de t max e C max 433
11.5.5 doses orais repetidas 434
11.6 O uso de farmacocinética em design de drogas 435
11,7 Extrapolação das experiências com animais para os seres humanos 435
11.8 Perguntas 436
12 metabolismo da droga 439

12.1.1 A estereoquímica do metabolismo da droga 439
12.1.2 fatores biológicos que afetam o metabolismo 440
12.1.3 Os fatores ambientais que afetam o metabolismo 443
12.1.4 Espécies e metabolismo 443
12.1.5 As enzimas e metabolismo 443
12.2 implicações farmacológicas secundárias do metabolismo 443
12.2.1 metabólitos inativos 444
12.2.2 metabolitos com uma actividade semelhante à droga 444
12.2.3 metabolitos tenham uma actividade diferente à droga 444
12.2.4 metabólitos tóxicos 445
12.3 Sites de ação 445
12,4 Fase I as reacções metabólicas 446
12.4.1 Oxidação 446
Redução 12.4.2 448
12.4.3 hidrólise 448
12.4.4 Hidratação 449
12.4.5 Outras reações de Fase I 449
12,5 Exemplos de Fase I as reacções metabólicas 449
12,6 Fase II rotas metabólicas 454
12,7 Farmacocinética de metabólitos 457
12,8 metabolismo de drogas e a concepção de medicamentos 458
12.9 Os pró-fármacos 460
pró-fármacos 12.9.1 bioprecursor 461
12.9.2 prfmacos portador 462
pró-fármacos 12.9.3 fotoactivados 464
12.9.4 A concepção dos sistemas de pró-fármacos transportador para fins c especi fi 465
12.10 Questions 475
13 agentes quelantes e Complexos 477

13.2 As formas e estruturas dos complexos 478
13.2.1 ligantes 479
13.2.2 ligandos Bridging 483
títulos 13.2.3 metal-metal 483
13.2.4 clusters metálicos 483
13,3 metal-ligante afinidades 485
As constantes de equilíbrio e infinito 13.3.1 Af 485
13.3.2 Duro e ácidos suaves e bases 487
xii CONTEÚDO
13.3.3 O médico significância geral da estabilidade do complexo 488

13.4 As funções gerais de complexos de metal em processos biológicos 488
13,5 usos terapêuticos 491
envenenamento 13.5.1 metal 491
agentes 13.5.2 Anticancer 494
13.5.3 antiartrï¿½icos 497
13.5.4 complexos Antimicrobial 498
13.5.5 complexos metálicos fotoactivados 499
13,6 acção de drogas e de quelação de metal 501
13.7 Perguntas 501
14 O óxido nítrico 503

14,2 A estrutura do óxido nítrico 503
14,3 As propriedades químicas de óxido nítrico 504
14.3.1 Oxidação 505
formação 14.3.2 Sal 506
14.3.3 Reacção como um electrófilo 507
14.3.4 Reacção como um agente oxidante 507
14.3.5 A formação do complexo 508
14.3.6 complexos de óxido nítrico com ferro 508
14.3.7 As propriedades químicas dos complexos de óxido nítrico 510
14.3.8 A química de compostos relacionados 512
14.4 A produção celular e o papel de óxido nítrico 514
14.4.1 Modo Geral de ação 516
14.4.2 Conveniência de óxido nítrico como um mensageiro químico 518
14.4.3 Metabolism 518
14,5 O papel do óxido nítrico em estados fisiológicos e patofisiológicos 519
14.5.1 O papel do óxido nítrico no sistema cardiovascular 519
14.5.2 O papel do óxido nítrico no sistema nervoso 520
14.5.3 óxido nítrico e diabetes 522
14.5.4 óxido nítrico e impotência 522
14.5.5 óxido nítrico e o sistema imunitário 523
14,6 possibilidades terapêuticas 524
14.6.1 Os compostos que reduzem a geração de óxido nítrico 524
14.6.2 Os compostos que fornecem óxido nítrico 526
14.6.3 A abordagem genética 529
14.7 Perguntas 529
15 Uma introdução para a síntese de drogas e análogo 531

15,2 Algumas considerações gerais 532
15.2.1 As matérias-primas 532
15.2.2 Considerações práticas 532
15.2.3 O projeto total 532
15.2.4 O uso de grupos protectores 533
15,3 Assimetria em sínteses 534
15.3.1 O uso de reacções não-estereosselectivos para produzir centros fi c stereospeci 535
15.3.2 A utilização de reacções estereosselectivas para produzir centros stereogenetic 535
15.3.3 métodos gerais de síntese assimétrica 541
15.3.4 Métodos de avaliação da pureza de estereoisómeros 547
15.4 Designing sínteses orgânicas 548
15.4.1 Uma introdução à abordagem de desconexão 548
CONTEÚDO xiii
15.4.2 síntese convergente 554

15,5 síntese orgânica parcial de xenobióticos 556
15.6 Perguntas 557
16 O desenvolvimento de drogas e produção 559

16,1 Introdução 559
16,2 desenvolvimento Chemical 560
16.2.1 questões de engenharia química 561
planta 16.2.2 Química: considerações de saúde e segurança 562
16.2.3 Síntese de controlo de qualidade 563
16.2.4 Um estudo de caso 563
16,3 testes farmacológicos e toxicológicos 565
16,4 metabolismo de drogas e farmacocinética 569
desenvolvimento 16,5 Formulação 570
16.6 Produção e controle de qualidade 570
protecção 16,7 Patente 571
16,8 Regulamento 572
16.9 Perguntas 573
Selecionado leitura adicional 575
Respostas a perguntas 579
Índice 601
Prefácio à Primeira Edição
Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e posterior, ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um
conhecimento da química no nível um de um grau ciências da vida universitária. O texto discute os princípios químicos
utilizados para a descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como
necessário. Os leitores não precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.
Capítulo 1 se destina a dar uma visão geral do assunto e também inclui alguns temas de interesse periférico para
medicamentos químicos que não são discutidas mais adiante no texto. Capítulo 2 discute as abordagens utilizadas para
descobrir e drogas de design. Os capítulos restantes cobrir as principais áreas que têm uma influência directa sobre a
descoberta e design de drogas. Estes capítulos são organizados, tanto quanto é possível, em uma sucessão lógica.
A abordagem química medicinal é mantido o mais simples possível. Cada capítulo tem um resumo de seu conteúdo em
que as palavras-chave são impressos em negrito. O texto também é apoiado por um conjunto de perguntas no final de
cada capítulo. Respostas, às vezes na forma de referências a seções do livro, são listados separadamente. Uma lista de
outras leituras recomendadas, classificadas de acordo com o assunto, também está incluído.
Gareth Thomas
Prefácio à Segunda Edição
Este livro é escrito para alunos de graduação segunda e subsequentes ano estudando para graus em química medicinal,
química farmacêutica, farmácia, farmacologia e outros graus relacionados. Ele assume que o leitor tenha um conhecimento
da química no Nível 1 de um grau de ciência da vida universitária. O texto discute os princípios químicos utilizados para a
descoberta de medicamentos e design com a fisiologia e biologia relevante introduzido como necessário. Os leitores não
precisa de nenhum conhecimento prévio de temas biológicos.
A segunda edição do Medicinal Chemistry, uma Introdução tem um novo layout que eu espero que
apresenta o assunto de uma forma mais lógica. As principais alterações que são Capítulo 2 foi reescrita
como três capítulos separados, ou seja, a estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura, a
concepção de fármacos assistida por computador e a química combinatória. Dois novos capítulos intitulados
Drogas partir de fontes naturais e desenvolvimento de medicamentos e Produção foram adicionados. O
texto foi simplificada e estendida se necessário, com uma série de histórias de casos, novos exemplos e
tópicos. Entre os novos temas são uma discussão de anticorpos monoclonais e drogas fotodinâmica. A
inclusão dos novos capítulos e novo material exigiu uma redução nas introduções biológicas e químicas de
alguns tópicos e a omissão de algum material incluído na primeira edição. Além disso,
Capítulo 1 introduz e apresenta uma visão geral da química medicinal. Isto é seguido por capítulos que discutem os
principais métodos utilizados na concepção de fármacos e o isolamento de drogas a partir de fontes naturais. Capítulos
7-14 estão preocupados com uma discussão dos aspectos mais especializados da química medicinal. A fi nal dois
capítulos descrevem a síntese de drogas e análogo, desenvolvimento e produção. capítulos apropriados têm uma
introdução esboço para a biologia relevante. Cada capítulo é apoiado por um conjunto de perguntas. As respostas a estas
perguntas, às vezes na forma de referências a seções e figuras no livro, são listados separadamente. Uma lista atualizada
de leitura adicional, classi fi cados acordo com o assunto, também está incluído.
Gareth Thomas
Agradecimentos
Gostaria de agradecer a todos os meus colegas e alunos, passado e presente, cuja ajuda habilitado esta segunda
edição do meu livro a ser escrito. Em particular, eu gostaria de rethank todos aqueles que me ajudaram com a
primeira edição. Gostaria especialmente de agradecer o seguinte por sua ajuda com a segunda edição: Dr L. Banting;
Dr. J. Brown por mais uma vez atuando como meu dicionário farmacologia vida; Dr. P. Cox para o seu conselho sobre
modelagem molecular; Dr. J. Gray para corrigindo as secções sobre anticorpos monoclonais; Dr. P. Howard por me
trazer até à data com os avanços da química combinatória e me permitir usar suas notas de aula; Dr. Tim Mason, A.
Barrow e Dr. D. Brimage; Dr. A. Sautreau para revisão e correção Capítulo 6; Robin Usher e seus colegas no Mobile
Link Library Um por sua ajuda na obtenção de trabalhos de pesquisa; Dr. G. White; e Professor D. Thurston por seu
apoio. Meus agradecimentos são também devido ao Dr. J. Fetzer da Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim,
Alemanha para as imagens dos equipamentos utilizados no rastreio de alto rendimento. Gostaria também de
reconhecer que a principal fonte de informação histórica dada no texto é Drug Discovery, a História, por W. Sneader,
publicado por John Wiley and Sons Ltd.
Eu gostaria de oferecer um agradecimento muito especial para as equipas médicas dedicadas NHS que
trataram meu mieloma ao longo dos últimos anos. Sem o seu excelente atendimento eu não teria sido aqui para ter
escrito este livro. Em especial, gostaria de agradecer o Dr. R. Corser, Dr. T. Cran fi eld e os outros médicos do
Departamento de Hematologia do Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, os enfermeiros e pessoal auxiliar de
Ward D16, Rainha Alexandra Hospital, Portsmouth, Dr. K. Orchard , o Dr. C. Ottensmier e respectivo pessoal no
Southampton general Hospital e os enfermeiros e pessoal auxiliar de Wards C3 e C6 em Southampton general
Hospital.
Finalmente, gostaria de agradecer a minha esposa para o design da capa para a primeira edição e os esboços
incluídas neste texto. Seu apoio ao longo dos anos tem sido uma contribuição essencial para a minha completar o texto.
ABREVIATURAS xxi
abreviaturas
UMA adenina
Abe abequose
CA Adenilato-ciclase
ÁS enzimas de conversão da angiotensina
ACh acetil colina

ADAPTAR abzima terapia de prodroga dirigida por anticorpos
ADEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao anticorpo

ME ADICIONE Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação
ADR Reação adversa à droga
AUXILIA imuno adquiriu síndrome de deficiência de fi
Ala alanina
AMP monofosfato de adenosina
Arg arginina
áspide aspartato
ATP Trifosfato de adenosina
AUC Área sob a curva
AZT zidovudina
BAL Britânica anti-Lewisite
BESOD eritrócito de bovino superóxido dismutase
C citosina
CaM calmodulina
acampamento monofosfato de adenosina cíclico
Cbz N- ( Benziloxicarboniloxi) succinamida
Cl Liberação
CNS Sistema nervoso central
CoA coenzima A
CoMFA análise campo molecular comparativa
CYP-450 família do citocromo P-450
Cys cisteína
CX Concentração de X
dATP trifosfato de desoxiadenosina
de excesso diastereoisomérico
DHF ácido diidrofólico
DHFR diidrofolato redutase
DMPK metabolismo de drogas e farmacocinética
DNA Ácido desoxirribonucleico
dTMP Deoxythymidylate-5 0- monofosfato

dUMP Desoxiuridilato-5 0- monofosfato
CE Comissão enzima
EDRF fator relaxante derivado do endotélio
xxii ABREVIATURAS
EDTA ácido etilenodiaminotetraacético

ee excesso enantiomérico
DUENDE Efluente fator de carga
EMEA Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos
EPC Convenção sobre a Patente Europeia
EPO Europeu de Patentes Of fi ce
Es parâmetro estérico Taft
F biodisponibilidade
MANIA Flavin adenina

FDA Food and Drug Administration (EUA)
FdUMP 5-Fluoro-2 0- monofosfato deoxyuridyline
FGI interconversão de grupos funcionais
FH 4 tetrahydrofolate
FMO Flavin monooxigenases
Fmoc grupo 9-Fluorenylmethoxychloroformyl
FUdRP 5-Fluoro-2 0- ácido desoxiuridílico
G guanina
GABA g- ácido aminobutírico
GC guanilato ciclase
GDEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao gene
PIB difosfato de guanosina
GI Gastrointestinal
Gln glutamina
Glu ácido glutâmico
Gli Glycine
5 0- GMP guanosina 5 0- monofosfato
GSH glutationa
GTP trifosfato de guanosina
HAMA anticorpos anti-ratinho humanos
Hb Hemoglobina
HbS hemoglobina falciforme
Dele histidina
VIH immunode humano doença fi ciência
hnRNA ARN nuclear heterogéneo
HTS Rastreio de alto rendimento
IDDM diabetes mellitus dependente de insulina
Ig imunoglobulinas
Ile isoleucina
IP 3 Inositol-1,4,5-trifosfato
IV intravenoso
EU ESTOU intramuscular
KDO 2-ceto-3-deoxyoctanoate
kX velocidade de reacção constante para a reacção X
LDA diisopropilamida de lítio

ABREVIATURAS xxiii
LDH desidrogenase lactose

Leu leucina
Lys lisina
MA (A) autorização de comercialização (aplicação)
mab Anticorpo monoclonal

Mach receptor colinérgico muscarínico
MAO monoamina oxidase
MCA Agência de Controle de Medicamentos
MESNA 2-Mercaptoethanesulphonate
Conheceu metionina
MO orbitais moleculares
Moz grupo 4-Methoxybenzyloxychloroformyl

SR refratividade molar
ARNm RNA mensageiro
nach receptor colinérgico nicotínico
NAD º dinucleótido adenina nicotinamida (forma oxidada)
NADH dinucleótido adenina nicotinamida (forma reduzida)
NADP º fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma oxidada)
NADPH fosfato de dinucleótido nicotinamida (forma reduzida)
NAG b- N- acetilglicosamina
NAM b- N- ácido acetilmurâmico
NCI Instituto Nacional do Câncer (EUA)
NOS O óxido nítrico sintase
P-450 Citocromo P-450-oxidase
PABA p ácido aminobenzóico
PCT Tratado de Cooperação de Patentes
PDT Terapia fotodinâmica

PEG Polyethyene glicol
PG prostaglandina
Phe fenilalanina
PO Per os (pela boca)
pré-ARNm ARN prenúncio
Pró prolina
ptRNA ARN transcrito primário
QSAR relação quantitativa estrutura-actividade
QX Taxa de fluxo sanguíneo para X
RMM massa molecular relativa

ARN Ácido ribonucleico
S unidades Svedberg
SAM S- adenosilmetionina
SAR relação estrutura-actividade
Ser serina
SIN-1 3-Morfolino-sydnomine
T timina
xxiv ABREVIATURAS
TDRP ácido Deoxythymidylic

THF ácido tetrahidrofólico
Thr treonina
tRNA ARN de transferência
Tyr tirosina
você uracila
UDP difosfato de uridina
UDPGA ácido glucurónico difosfato de uridina
UDRP ácido desoxiuridílico
Val valina
Vd O volume de distribuição
QUEM Organização Mundial da Saúde
1
Uma introdução às drogas, sua
ação e descoberta
1.1 Introdução
O objectivo principal da química medicinal é a concepção e descoberta de novos compostos que são adequados para
utilização como fármacos. Este processo envolve uma equipe de trabalhadores a partir de uma ampla gama de
disciplinas, como química, biologia, bioquímica, farmacologia, matemática, medicina e informática, entre outros.
A descoberta ou o projeto de um novo medicamento não requer apenas uma descoberta ou processo de design, mas
também a síntese da droga, um método de administração, o desenvolvimento de testes e procedimentos para estabelecer
como ele opera no corpo e uma avaliação de segurança. descoberta de drogas também pode exigir investigação
fundamental sobre a natureza biológica e química do estado de doença. Estes e outros aspectos do design de drogas e
descoberta exigir a entrada de especialistas em muitos outros campos e químicos assim medicinais precisa ter um
conhecimento esboço dos aspectos relevantes destas campos.
1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos?
As drogas são estritamente definidos como substâncias químicas que são usados para prevenir ou curar doenças em seres
humanos, animais e plantas. o atividade de uma droga é o seu efeito farmacêutico sobre o assunto, por exemplo, analgésico ou b- bloqueador,
enquanto que a sua potência é a natureza quantitativa desse efeito. Infelizmente a droga termo também é usado pelos meios de
comunicação e público em geral para descrever as substâncias tomadas pelo seu psicótico ao invés de efeitos medicinais. No
entanto, isto não significa que estas substâncias não podem ser usados como drogas. Heroína, por exemplo, é um analgésico
muito eficaz e é utilizado como tal na forma de diamorfina em casos de cancro terminais.
Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas

# 2007 John Wiley & Sons, Ltd
2 CH1 UMA INTRODUÇÃO ÀS DROGAS, a sua acção e Discovery
CH 3 COO
Heroína O
NCH 3
CH 3 COO
As drogas actuam por interferência com processos biológicos, de modo nenhum fármaco é completamente segura. Todos
drogas, incluindo aquelas não-medicamentos, tais como a aspirina e o paracetamol (Fig. 1.1) que estão vulgarmente
disponíveis sobre o contador, actuar como venenos, se tomados em excesso. Por exemplo, overdoses de paracetamol
lata faz com que coma e morte. Além disso, em adição aos seus efeitos beneficios ciais a maioria das drogas não
têm-bene fi efeitos biológicos ciais. Aspirina, que é vulgarmente usado para aliviar dores de cabeça, podem também
causar irritação gástrica e sangramento oculto em algumas pessoas, o não-beneficios efeitos ciais de algumas drogas,
como a cocaína e heroína, são tão indesejável que a utilização destas drogas tem que ser estritamente controladas pela
legislação. Estes efeitos indesejáveis são comumente referido como efeitos colaterais. No entanto, os efeitos colaterais
não são sempre não benéfico; O termo tamb inclui efeitos biológicos que são benéficos para o paciente. Por exemplo, o
anti-histamínico prometazina está licenciado para o tratamento da febre dos fenos, mas também induz a sonolência, que
podem auxiliar o sono.
Figura 1.1 Aspirina e paracetamol
A resistência aos fármacos ou tolerância ( taquifilaxia) ocorre quando uma droga não é eficaz no controlo de
uma condição médica. Ela surge em pessoas para uma variedade de razões. Por exemplo, a eficácia de barbitúricos
frequentemente diminui com o uso repetido, porque o corpo desenvolve função oxidase mista no fígado que
metabolizam o fármaco, o que reduz a sua eficácia. O desenvolvimento de uma enzima que metaboliza a droga é
uma razão relativamente comum para a resistência à droga. Outra razão geral para resistência a drogas é a
desregulação de receptores (ver secção 8.6.1). A infra-regulação ocorre quando a estimulação repetida dos
resultados areceptor no receptor a ser discriminado. Isto resulta na droga a ser menos eficaz porque há menos
receptores disponíveis para que actuam sobre. No entanto, regulação negativa tem sido utilizada terapeuticamente
em diversos casos. O uso contínuo
1,3 droga descoberta e PROJETO: Um esboço histórico 3
de factor de libertação de gonadotrofina, por exemplo, faz com que os receptores de gonadotrofina que controlam o ciclo menstrual
para ser regulados negativamente. É por isso que as drogas gonadotrofina semelhantes são usados como contraceptivos. A
resistência às drogas podem também ser devido ao aparecimento de uma elevada proporção signi fi cativa de estirpes resistentes de
micro-organismos. Estas estirpes surgem naturalmente e podem multiplicar-se rapidamente e tornam-se a estirpe predominante
actualmente desse microrganismo. antimaláricos estão provando menos eficazes por causa de um aumento na proporção de estirpes
resistentes a drogas do parasita da malária.
Novas drogas estão constantemente necessário para combater a resistência aos medicamentos, mesmo que ele pode ser
minimizado pelo uso correto dos medicamentos pelos pacientes. Eles também são necessários para melhorar o tratamento de doenças
existentes, o tratamento de doenças fi cados recém identi e a produção de medicamentos mais seguros pela redução ou eliminação de
efeitos colaterais adversos.
1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico
Desde os tempos antigos, os povos do mundo têm tido uma ampla gama de produtos naturais que eles
usam para fins medicinais. Estes produtos, obtidos a partir de fontes animais, vegetais e minerais, eram por
vezes muito eficaz. No entanto, muitos dos produtos eram muito tóxico e é interessante notar que os gregos
usavam a mesma palavra pharmakon para ambos os venenos e medicamentos. Informações sobre esses
remédios antigos não estava prontamente disponível para os usuários até a invenção da imprensa no
século XV fi. Isso levou à publicação generalizada e circulação de Herbals e farmacopeias, o que resultou
em um rápido aumento no uso, e uso indevido, de remédios de ervas e outros. Desvio de tártaro emético
(tartarato de potássio antimônio) foi a razão para o seu uso ser proibido pelo parlamento de Paris em 1566,
provavelmente o primeiro gravado proibição do seu tipo. O uso de tais recursos atingiu seu auge no século
XVII. No entanto, a melhoria das comunicações entre praticantes nos séculos XVIII e XIX resultou na
remoção progressiva das preparações que foram ineficazes ou demasiado tóxica a partir de ervas e
Farmacopeias.
O início do século XIX viu a extracção de substâncias puras a partir de material vegetal. Estas substâncias foram de
qualidade consistente, mas apenas alguns dos compostos isolados mostraram-se satisfatórios como agentes terapêuticos.
A maioria foram encontrados para ser demasiado tóxico apesar de muitos, tais como morfina e cocaína, por exemplo,
foram amplamente prescrito pelos médicos.
A pesquisa para fi nd medicamentos menos tóxicos do que aqueles baseados em fontes naturais resultou na introdução
de substâncias sintéticas como drogas no final do século XIX e sua utilização generalizada no século XX. Este
desenvolvimento baseou-se nas estruturas de compostos farmacologicamente activos conhecidos, agora referido como conduz.
A abordagem adoptada pela maioria dos trabalhadores do século XIX era de sintetizar estruturas relacionadas com a do
chumbo e testar estes compostos para a atividade desejada. Estes compostos relacionados com chumbo são agora
referidos como análogos.
O desenvolvimento racional de drogas primeira sintéticos foi realizado por Paul Ehrlich e Sacachiro Hata que
produziu arsphenamine em 1910 pela combinação de síntese com fiável
rastreio e avaliação biológica procedimentos. Ehrlich, no início do século XIX, tinha reconhecido que tanto o
benefício cial e propriedades tóxicas de um fármaco foram importantes para a sua avaliação. Ele percebeu que as
drogas mais eficazes mostrou uma maior selectividade para o microrganismo alvo do seu hospedeiro. Por
conseguinte, para comparar a eficácia de diferentes compostos, que expressa a selectividade de um fármaco e,
consequentemente, a sua eficácia em termos de índice quimioterapêutico, que definida como:
índice quimioterapêutico ¼ dose mínima curativa ð 1: 1 º

Dose máxima tolerada
No início do século XIX Ehrlich estava à procura de um agente antiprotozoário mais seguro com o qual para tratar a sífilis
do que a atoxyl então utilizado atualmente. Ele e Hata testado e catalogado em termos do seu índice terapêutico mais de 600
compostos de arsénio estruturalmente relacionados. Isto levou a sua descoberta em 1909 que arsphénamine (salvarsan) pode
curar ratinhos infectados com sífilis. Esta droga foi encontrado para ser eficaz em seres humanos, mas teve que ser usado
com cuidado extremo, uma vez que foi muito tóxico. No entanto, ele foi usado até a década de 1940 meados quando foi
substituído por penicilina.
OH HCl.NH 2 HCl
H2 N como O
HO Como Como OH NH 2.
Com um
atoxyl Arsphenamine (salvarsan)
método de abordagem de Ehrlich ainda é uma das técnicas básicas usadas para projetar e avaliar novas
drogas em química medicinal. No entanto, seu índice quimioterápico foi atualizado para levar em conta a
variabilidade dos indivíduos e é agora definida como a sua, o índice ou a relação terapêutica recíproca:
Índice terapêutico ¼ LD 50 ð 1: 2 º
ED 50
onde LD 50 é a dose letal necessária para matar 50 por cento dos animais do teste e ED 50 é a dose que produz uma
resposta terapêutica eficaz em 50 por cento dos animais do teste. Em teoria, quanto maior índice terapêutico de um
fármaco, maior é a sua margem de segurança. No entanto, devido à natureza dos dados utilizados na sua derivação, os
valores de índice terapêutico só pode ser usado como um guia para a utilidade limitada relativa dos diferentes compostos.
O termo relação estrutura-actividade (SAR) Agora, é usado para descrever a abordagem de Ehrlich para a descoberta
de medicamentos, o qual consistiu de sintetizar e testar uma série de compostos estruturalmente relacionados (ver
Capítulo 3). Apesar de tentativas para relacionar quantitativamente estrutura química a acção biológica foram primeiro
iniciada no século XIX, não foi até a década de 1960 que Hansch e Fujita desenvolveram um método que incorporaram
com sucesso medições quantitativas em determinações de relação estrutura-actividade (ver secção
3.4.4). A técnica é denominada QSAR (-relação quantitativa estrutura-actividade).

métodos QSAR foram posteriormente ampliado por uma série de outros trabalhadores. Um dos usos mais bem
sucedidos de QSAR tem sido no desenvolvimento na década de 1970 do cimetidina agentes antiúlcera e ranitidina.
Ambos SAR e QSAR são partes importantes dos fundamentos da química medicinal.
CH 3
NCN CHNO 2
N
CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3 (CH 3) dois NCH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3
NH O
cimetidina ranitidina
Ao mesmo tempo em que Ehrlich estava investigando o uso de drogas arsenicais para tratar a sífilis, John Langley
formulou sua teoria da substâncias receptivo. Em 1905 Langley proposto que as assim chamadas substâncias
receptivas no corpo poderia aceitar ou um composto estimulante, o que iria provocar uma resposta biológica, ou um
composto não-estimulante, o que impediria uma resposta biológica. Essas idéias foram desenvolvidas por trabalhadores
subsequentes e a teoria da receptores tornou-se um dos conceitos fundamentais de química medicinal. locais do
receptor ( ver capítulo 8) toma geralmente a forma de bolsas, fendas ou outras cavidades na superfície de certas
proteínas e glicoproteínas no organismo vivo. Eles não devem ser confundidos com os locais activos (ver secção 9.3),
que são as regiões de enzimas, onde ocorrem as reacções químicas metabólicas. Aceita-se agora que a ligação de um
agente químico, chamado de ligando ( ver secção 8.1), com um conjuntos de receptores em marcha uma série de
acontecimentos bioquímicos que resultam num efeito biológico ou fisiológico. Além disso, uma droga é mais eficaz
quando a sua estrutura ou uma parte significativa da sua estrutura, tanto no que respeita à forma molecular e
distribuição de electrões ( estrutura estereoeletrônica), é complementar com a estrutura estereoeletrônica do receptor
responsável pela acção biológica desejada. Uma vez que a maioria das drogas é capaz de assumir um certo número de
conformações diferentes, a conformação adoptada quando o fármaco se liga ao receptor é conhecida como o seu conformação
activa.
A secção da estrutura de um ligando que se liga a um receptor é conhecido como o seu

farmacóforo. As secções da estrutura de um ligando que compreendem um farmacóforo pode ou não estar a
uma certa distância, em que a estrutura. Eles não têm que ser adjacentes um ao outro. Por exemplo, os
átomos de azoto quaternário que se crê formarem a farmacóforo do agente de bloqueio neuromuscular
tubocrarine são separados na molécula por uma distância de 115,3 nm.
CH 3
+ CH 3
N
HO
CH 3
H
Tubocrarine OO
CH 3 H
O
+
N
CH 3 OH
OCH 3
O conceito de receptores também dá uma razão de efeitos colaterais e uma abordagem racional para formas de eliminar
seus piores efeitos. Acredita-se agora que os efeitos secundários podem surgir quando a droga se liga, quer ao receptor
responsável pela resposta biológica pretendida ou a receptores diferentes.
A meados e final do século XX viu uma explosão do nosso entendimento da química de estados de doença,
estruturas e processos biológicos. Este aumento do conhecimento tem dado químicos medicinais uma imagem mais
clara de como os medicamentos são distribuídos através do corpo, transportados através das membranas, o seu modo
de funcionamento e metabolismo. Este conhecimento tem permitido químicos medicinais para colocar grupos que
influenciam a sua absorção, a estabilidade de uma bio-sistema, distribuição, metabolismo e excreção na estrutura
molecular de uma droga. Por exemplo, a no local estabilidade de uma droga e, portanto, a sua potência poderia ser
aumentada por racionalmente modificar a estrutura molecular do fmaco. Ésteres e amidas N-substituídas, por exemplo,
têm estruturas com formas semelhantes e distribuições de electrões (Fig. 1.2A) mas amidas N-substituídas hidrolisam
mais lentamente do que os ésteres. Por conseguinte, a substituição de um grupo éster por um grupo amida
N-substituído maio
aumentar a estabilidade do fármaco, sem alterar a natureza da sua actividade. este poderia possivelmente levar a um
aumento quer a potência ou o tempo de duração da atividade de uma droga, melhorando suas chances de alcançar
seu local de ação. No entanto, a alteração de um grupo ou a introdução de um grupo podem alterar a natureza da
actividade do composto. Por exemplo, a mudança do grupo éster em procaína para uma amida (procainamida) altera a
actividade de um anestésico local para um anti-arrítmico (Fig. 1.2b).
.. ..
ORC
: ORC
:
.. ..
..OU 1 NH
R1
grupo éster grupo amida
(uma)
H2 N COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2 H2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
procaína procainamida
(B)
Figura 1.2 (a) As formas semelhantes e delinear estruturas electrónicas (estruturas estereoeletrônicas) de grupos amida e éster. ( b) Procaína
e procainamida
Drogas normalmente têm de atravessar barreiras de membrana de lípidos não-polares (ver secções 7.2 e 7.3), a fim de atingir o seu
local de acção. À medida que a natureza polar do fármaco aumenta geralmente torna-se mais difícil para o composto para atravessar
essas barreiras. Em muitos casos, os fármacos cujas estruturas contêm grupos carregados não irá facilmente passar através das
membranas. Por conseguinte, estruturas carregadas podem ser utilizadas para restringir a distribuição de uma droga. Por exemplo,
sais de amónio quaternários, que são carregadas permanentemente, pode ser usado como uma alternativa para uma amina em uma
estrutura, a fim de restringir a passagem de um fármaco através de uma membrana. A estrutura da neostigmina anticolinesterase,
desenvolvido a partir de fisostigmina, contém um quaternário

grupo amónio que dá a molécula de uma carga permanente. Isso interrompe a molécula de atravessar a barreira
sangue-cérebro, o que impede a actividade CNS indesejável. No entanto, a sua miotine análogo pode formar a base livre. Como
resultado, é capaz de atravessar as membranas lipídicas e causa efeitos colaterais indesejados no SNC.
CH 3 OCONHCH 3
Eu 3 N + OCONMe 2
NN
CH 3
CH 3
neostigmine
fisostigmina
Eu
Eu
+ OCONHMe
Eu 2 NH Ácidos OCONHMe
Eu 2 N
bases
Miotine
Serendipity sempre desempenhou um papel importante na descoberta de drogas. Por exemplo, o desenvolvimento
de penicilina por Florey e Chain só foi possível porque Alexander Fleming observou a inibição de staphylococcus por notatum
Penicillium. Apesar de nossa maior base de conhecimento, ainda é necessário escolher o ponto de partida correto para
uma investigação, se um resultado de sucesso deve ser alcançado e sorte ainda desempenha um papel na escolha
desse ponto. Este estado de coisas não vai mudar e, sem dúvida, a sorte também vai levar a novas descobertas no
futuro. técnicas no entanto, modernas, tais como modelao molecular computorizada ( veja Capítulo 4) e química
combinatória ( ver Capítulo 5) introduzido na década de 1970 e 1990, respectivamente, são susceptíveis de reduzir o
número de descobertas intuitivas.
Dois dos factores necessários para a acção de drogas são as que fi drogas TS e se liga ao alvo.
modelagem molecular permite ao investigador para prever as formas tridimensionais de moléculas alvo e. Ele permite
que os trabalhadores para verificar se a forma de uma vantagem potencial é complementar à forma do seu alvo. Ele
também permite calcular o energia de ligação
libertada quando uma molécula se liga ao seu alvo (ver secção 4.6). A modelagem molecular foi reduzida a necessidade de
sintetizar cada análogo de um composto de chumbo. Também é frequentemente utilizado retrospectivamente para confirmar as
informações obtidas de outras fontes. A química combinatória originado no campo da química de péptidos, mas agora foi
expandida para cobrir outras áreas. É um grupo de técnicas disponíveis para a produção simultânea de grandes números de
compostos, conhecidos como bibliotecas, para os testes biológicos. Por conseguinte, ele é usado para estudos de
estrutura-actividade e para descobrir novos compostos de chumbo. Os procedimentos podem ser automatizados.
1.3.1 As fases gerais na descoberta de fármacos modernos-dia e design
No início da descoberta da droga século XIX e design foi em grande parte realizado por indivíduos e foi uma questão de
sorte ao invés de investigação estruturada. Durante o último século, um grande aumento em nosso conhecimento fi c
cientifica geral significa que a descoberta hoje de drogas
requer considerável trabalho em equipe, os membros da equipe de ser especialistas em vários campos, como
medicina, bioquímica, química, modelagem molecular computadorizada, farmacêutica, farmacologia, microbiologia,
toxicologia, fisiologia e patologia. A abordagem é agora mais estruturado, mas um resultado de sucesso ainda
depende de um certo grau de sorte.
A abordagem moderna à droga descoberta / design depende dos objectivos do projecto. Estes objectivos
pode variar de alterar a farmacocinética de um fármaco existente para a descoberta de um novo composto.
Uma vez que os objectivos do projecto ter sido decidido que a equipe irá selecionar um ponto de partida
adequado e decidir como deseja proceder. Por exemplo, se o objetivo é modificar a farmacocinética de um
medicamento existente o ponto de partida é geralmente que a equipe de drogas e design tem de decidir o
que estrutural modi fi cações precisam ser investigadas a fim de alcançar os fi cações Modi desejados.
Alternativamente, se o objectivo é encontrar um novo medicamento para uma doença específica fi c o ponto
de partida pode ser um conhecimento da bioquímica da doença e / ou o microrganismo responsável por esta
doença (Fig. 1.3).
investigação fundamental para o processo da doença e suas causas
processos bioquímicos e biológicos da doença e / ou a sua causa
Equipe decide onde a intervenção é mais provável para trazer a Avaliação resultado desejado dos
Equipa decide a estrutura de um composto de chumbo adequado
Design of a via de síntese para produzir o composto de chumbo
os testes biológicos e toxicológico inicial Síntese de análogos
A selecção do análogo com a actividade óptima
Ensaios clínicos e MAA
Figura 1.3 Os passos gerais na descoberta de uma nova droga para um estado de doença c especi fi
processo causando antes de iniciar a investigação concepção de medicamentos. A informação obtida é utilizada pela
equipe para decidir onde a intervenção seria mais provável para trazer o resultado desejado. Uma vez que o ponto de
intervenção foi selecionada a equipe tem que decidir sobre a estrutura de um composto, chamado de Composto de chumbo, que
poderia trazer a mudança necessária. Um número de candidatos são geralmente considerados, mas à custa de drogas que
produzem dita que a equipe tem que escolher apenas um ou dois destes compostos para atuar como o composto chumbo.
A seleção fi nal depende da experiência da equipe de pesquisa.
Os compostos de chumbo são obtidos a partir de uma variedade de fontes que variam de extracção de compostos a partir
de fontes naturais (ver Capítulo 6), utilizando a síntese química combinatória
1,4 LEADS e análogos: Alguns propriedades desejáveis 9
(Ver o Capítulo 5), pesquisando bases de dados e colecções de compostos (ver secção 1.5.6) para candidatos adequados e
fontes etnofarmacológicos (ver secção 1.5.1). No entanto, qualquer que seja o ponto de objectivo e de partida, todas as
investigações começar com a selecção de um bioensaio (s) apropriado (ver secção 6.2), o qual vai indicar se o composto é
susceptível de ser activo contra o estado de doença e também, se possível, a potência de compostos activos. Estes ensaios
são muitas vezes referidos como triagem programas. Eles também podem ser realizadas em fases diferentes na descoberta
de medicamentos, a fim de rastrear compostos activos. Uma vez que o chumbo activo foi encontrado, que é sintetizado e a
sua actividade determinada. estudos SAR (ver Capítulo
3) são, em seguida, levada a cabo pela síntese e teste de compostos, designado por análogos,
que estão estruturalmente relacionados com o chumbo, a fim de encontrar a estrutura com a actividade óptima. Estes
estudos podem fazer uso de QSAR (ver secção 3.4) e química computacional (ver Capítulo 4) para ajudar a descobrir
a natureza desta estrutura ótima de atividade. Este analógico, caso fosse economicamente viável, ser desenvolvido e,
finalmente, se cumpridas as normas MAA, colocados em uso clínico (ver Capítulo 16).
1,4 Leads e análogos: Algumas propriedades desejáveis
1.4.1 Biodisponibilidade
A actividade de uma droga está relacionada com a sua biodisponibilidade, que é definido como a fracção da dose de um
fármaco que se encontra na circulação geral (ver secção 11.5). Por conseguinte, para um composto ser apropriado como
uma vantagem que deve ser biodisponel. A fim de avaliar a biodisponibilidade de um composto deve ser disponível da
prateleira ou ser sintetizados. Síntese de um composto pode resultar na síntese de um composto inactivo, o que pode ser
caro, tanto em tempo e dinheiro. A fim de evitar trabalho desnecessário e despesa na síntese de moléculas inactivas,
Lipinski et al. propôs um conjunto de quatro regras que prever se uma molécula era susceptível de ser biodisponível
oralmente. Estas regras podem ser resumidos como tendo:
uma massa molecular inferior a 500;
um valor calculado de log P menos do que 5;
menos do que dez grupos aceitadores de ligações de hidrogénio (por exemplo, -O- e -N-, etc);
menos do que cinco grupos de ligação dador de hidrogénio (por exemplo, NH e OH, etc).
Onde P é calculado o coeficiente de partição para o sistema octanol / água (ver secção
2.12.1). Qualquer composto que não cumprir duas ou mais das regras é improvável que seja biodisponível, ou seja, é pouco
provável que seja ativo. regras de Lipinski são baseados em múltiplos de cinco e assim são muitas vezes referida como a regra
de ves fi. Outros investigadores têm desenvolvido métodos semelhantes para avaliar a biodisponibilidade das moléculas
anteriores para a sua síntese. No entanto, deve-se perceber que Lipinski e de outros regras semelhantes são apenas diretrizes.
1.4.2 Solubilidade
A solubilidade é discutido em mais pormenor no capítulo 2. No entanto, um requisito para os compostos que são potenciais
candidatos a fármacos é que eles são solúveis, em certa medida em ambos os lípidos e a água. Compostos que se dissolvem
prontamente em solventes lipídicos são referidos como lipofílico ou
hidrofóbica compostos. As suas estruturas muitas vezes contêm grandes números de grupos não-polares, tais como anéis de
benzeno e éter e grupos éster funcionais. Os compostos que não se dissolvem prontamente em lidos, mas facilmente se
dissolvem em água são conhecidos como hidrofílico ou
lipofóbicos compostos. As suas estruturas contêm grupos polares tais como ácido, amina e grupos funcionais
hidroxilo. O equilíbrio entre os grupos polares e não-polares numa molécula define o seu carácter lipofílico: compostos
com um elevado grau de caráter lipofílico terá uma boa solubilidade lipídica, mas uma solubilidade em água fraca; Por
outro lado, os compostos com um baixo grau de caráter lipofílico tendem a ser fracamente solúvel em lípidos, mas têm
uma boa solubilidade em água. É desejável que os terminais e os análogos têm um equilíbrio entre a sua solubilidade
em água e a sua lipofilicidade. A maioria dos medicamentos são administrados quer como preparações aquosas ou
sólidas e por isso necessita de ser solúvel em água, a fim de ser transportado através do corpo para o seu local de
acção. Por conseguinte, fraca solubilidade em água podem dificultar, ou mesmo impedir o desenvolvimento de uma
boa ligação ou análogo. Por exemplo, um dos factores que impediam o desenvolvimento do taxol anticancro droga foi
a sua fraca solubilidade em água. Isto tornou difícil a obtenção de uma formulação para administrationby infusão
intravenosa, a via normal para drogas anti-cancro (ver secção
6.8). No entanto, uma concepção cuidadosa da forma em que a droga é administrada (o forma de dosagem) pode, em
muitos casos superar esta falta de solubilidade em água (ver secções 2.13 e
6.8). As drogas também requerem um certo grau de solubilidade em lípidos, a fim de passar através de membranas (ver secção
7.3.3). No entanto, se ele tiver um grau excessivo de lipofilicidade pode tornar-se presa em uma membrana e assim tornam-se
ineficazes. A lipofilicidade de um composto é frequentemente representado pela partição coeficiente de que o composto no um
definida sistema de solventes (ver secção 2.12.1).
1.4.3 Estrutura
A natureza das estruturas de condutores e análogos irão determinar a sua capacidade para se ligar a
receptores e outros locais alvo. Ligação é a formação, quer temporária ou permanente, de ligações
químicas entre o medicamento ou análogo com o receptor (ver secções 2.2 e 8.2). A sua natureza
influenciará a operação de um receptor. Por exemplo, a ligação da maioria dos fármacos ou análogos toma
a forma de um equilíbrio (ver secção 8.6.1) em que as formas de droga ou analógicos, fracas ligações
electrostáticas, tais como pontes de hidrogénio e forças de van der Waals', com o receptor. Em última
análise, o medicamento ou análogo é removido da vizinhança do receptor por meio de processos naturais e
isso faz com que os processos biológicos, devido à actividade do receptor de parar. Por exemplo, pensa-se
que a benzocaína anestésico local (ver secção 7.4.3) age desta maneira.
duração de operação. Por exemplo, o melfalano, a qual é usada para tratar o cancro, deve a sua acção às fortes
ligações covalentes que forma com o ADN (ver secção 10.13.4).
Cl
NH 2
HOOCCHCH 2 N
melfalano Cl
Amajor consideração na selecção de ligações e análogos é a sua estereoquímica. Reconhece-se agora que as
actividades biológicas dos enantiómeros individuais e dos seus racematos pode ser muito diferente (ver secção 2.3 e a
Tabela 1.1). Por conseguinte, é necessário avaliar farmacologicamente enantiómeros individuais, bem como quaisquer
racematos. No entanto, muitas vezes é difícil obter especí fi cos enantiômeros em estado puro (ver secção 15.3). Ambas
estas considerações tornam a produção de compostos opticamente ativos caros e químicos assim medicinais muitas
vezes preferem para sintetizar compostos de chumbo que não são opticamente activa. No entanto, isso nem sempre é
possível e um número de estratégias existentes para produzir compostos com especi fi c centros estereoquímicos (ver
secções 6.5 e 15.3).
1.4.4 Estabilidade
estabilidade do fármaco pode ser dividido em duas áreas principais: a estabilidade após a administração e prazo de validade.
Estabilidade após administração
Uma droga só será eficaz se, após a administração, é suficientemente estável para atingir o seu local alvo no suf
concentração fi ciente (ver secção 1.6) para produzir o efeito desejado. No entanto, assim que uma droga é administrada o
corpo começa a removê-lo pelo metabolismo (ver secção
1.7.1 e Capítulo 12). Por conseguinte, para um fármaco para ser eficaz, deve ser estável por tempo suficiente depois da
administração para quantidades su fi cientes de que para atingir o seu local alvo. Em outras palavras, não deve ser metabolizado também
rapidamente no sistema circulatório. Três estratégias são comumente usados para melhorar a droga no local a estabilidade, a saber:
modificando a sua estrutura;
administrar o fármaco como um pró-fármaco mais estável (ver secção 12.9.4);
utilizando uma forma de dosagem adequada (ver secção 1.6).
O principal método para aumentar a estabilidade do fármaco no sistema biológico é o de preparar um análogo mais
estável com a mesma actividade farmacológica. Por exemplo, pilocarpina,
tabela 1.1 As variações nas actividades biológicas de estereoisómeros
primeiro estereoismero segundo estereoismero Exemplo
Ativo Atividade do mesmo tipo o R e S isómeros do antimalárico

e potência cloroquina têm potências iguais
Cl N
NHCH (CH 3) CH 2 CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
Ativo Atividade do mesmo tipo o E isómero de dietilestilbestrol, um estrogio mais fraco,

mas, é de apenas 7% tão activo como o Z isômero
C2 H5
OH
HO
C2 H5
Ativo Atividade de um tipo diferente S- A cetamina é um anestésico enquanto que

R- Cetamina tem pouca ação anestésica, mas é um
agente psicótico
O
cetamina
Cl NHCH 3
Ativo nenhuma atividade S- uma- Metildopa é uma droga hipertensiva mas o R isómero
é inactivo
HO
S- α- metildopa COOH
HO CH 2 NH 2
CH 3
Ativo Ativo, mas diferente Talidomida: o S isómero é um sedativo e

efeitos colaterais tem efeitos secundários teratogénicos; a R isómero é também um
sedativo, mas não tem actividade teratogénica
NH
S- talidomida
O
O
OONH
o qual é usado para controlar o glaucoma, rapidamente perde a actividade porque o anel de lactona se abre facilmente sob
condições fisiológicas. Por conseguinte, o abaixamento da pressão intra-ocular por pilocarpina tem a duração de cerca de três
horas, necessitando de administração de 3-6 doses por dia. No entanto, a substituição de C-2 de pilocarpina por um azoto
produz um carbamato isostérico
que tem a mesma potência que a pilocarpina, mas é mais estável. Embora este análogo foi descoberto em
1989, não foi aceite para uso clínico.
C-2
N N N
N N N
N
Hidrólise
HOOC O
O O
O HO
pilocarpina analógico carbamato
o no local estabilidade de uma droga pode também ser melhorada através da formação de um complexo com um reagente
adequado. Por exemplo, complexação com hidroxipropil- b- ciclodextrina é utilizada para melhorar tanto a estabilidade e
solubilidade da talidomida, que é utilizado para inibir a rejeição de transplantes de medula óssea no tratamento da leucemia. A
meia-vida de uma solução diluída do fármaco é aumentado de 2,1 a 4,1 horas, enquanto os seus aquosas aumenta a
solubilidade de 50 a 1700 m g ml. 1
As ciclodextrinas são oligossacarídeos cilíndricas fl sem fundo ower-em forma de pote que consistem em cerca de 6-8
unidades de glucose. O exterior do 'fl or-pot' é hidrófila em carácter enquanto que o interior tem uma natureza hidrofóbica.
As ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão em que a parte da molécula hóspede é realizada dentro
da estrutura fl or-pote (Fig. 1,4). A natureza hidrófoba do interior da estrutura de ciclodextrina provavelmente significa que a
interacção hidrofóbica desempenha um papel importante na formação e estabilidade do complexo. Além disso, verificou-se
que a estabilidade de uma droga no local é muitas vezes melhorada quando o local activo de um fármaco encontra-se no
interior do cilindro e diminuiu quando se encontra no exterior do cilindro. Além disso, verificou-se que a formação destes
complexos pode melhorar a solubilidade em água, a biodisponibilidade e a acção farmacológica e reduzir os efeitos
secundários de alguns fármacos. No entanto, uma elevada concentração de ciclodextrinas na corrente sanguínea pode
causar nefrotoxicidade.
COOH COOH
COOH
Figura 1.4 representações esquemáticas dos tipos de complexos de inclusão formados por ciclodextrinas e prostaglandinas. O tipo de complexo
formado está dependente do tamanho da cavidade
a formação de pró-fármaco também pode ser usado para melhorar a estabilidade do fármaco. Por exemplo, a ciclofosfamida, o
qual é utilizado para tratar uma série de carcinomas e linfomas, é metabolizada em

o fígado com a mostarda de fosforamidato correspondente, a forma activa do fármaco.
OPHN H2 N OP
CH 2 CH 2 Cl
N CH 2 CH 2 Cl HO N
CH 2 CH 2 Cl O CH 2 CH 2 Cl
ciclofosfamida
mostarda de fosforamidato
Os fluidos gástricos altamente ácidas pode causar extensa hidrólise de um fármaco no tracto gastrointestinal (tracto GI).
Isto irá resultar em baixa biodisponibilidade. No entanto, a estabilidade da droga no tracto gastrointestinal pode ser melhorado
pela utilização de revestimentos entéricos, os quais se dissolvem apenas quando o fármaco atinge o intestino delgado.
Em muitos casos, mas não todos (ver secções 2.2 e 8.2), uma vez que uma droga levou a cabo a sua função precisa
ser removido do corpo. Isso ocorre pelo metabolismo e excreção e assim um potencial medicamento não deve ser muito
estável, que não é metabolizado. Além disso, o fármaco não deve acumular-se no corpo, mas ser excretado. Estes
aspectos da estabilidade do fármaco deve ser investigado nas investigações pré-clínicos e clínicos antes do lançamento
do medicamento no mercado.
Validade
Prazo de validade é o tempo necessário para a atividade farmacológica da droga a diminuir a um nível inaceitável. Este
nível depende da droga individual e por isso não há universal especi fi cação. No entanto, 10 por cento de decomposição
é muitas vezes tomada como um limite aceitável, desde que os produtos de decomposição não são tóxicos.
deterioração Prazo de validade ocorre através da degradação microbiana e as interacções químicas e reacções adversas.
deterioração microbiana pode ser evitado por preparação da forma de dosagem na forma e armazenamento apropriado sob
condições estéreis. Ele também pode ser reduzida pelo uso de excipientes antimicrobianos. interacções químicas adversas
entre os componentes de uma forma de dosagem também pode ser evitado através da utilização de excipientes adequados.
Decomposição por reacção química é geralmente provocada por calor, luz, oxidação atmosférica, a hidrólise por humidade
atmosférica e racemização. Estes podem ser minimizados por armazenamento correcto com a utilização de refrigeradores,
recipientes à prova de luz, tampas estanques ao ar e os excipientes apropriados.
1.5 Fontes de ligações e drogas
Originalmente drogas e ligações foram derivados a partir de fontes naturais. Estas fontes naturais ainda são importantes
fontes de compostos de chumbo e novas drogas, no entanto, a maioria dos compostos de chumbo são agora descobertos
no laboratório usando uma variedade de fontes, tais como remédios populares locais (etnofarmacologia), investigações
sobre a bioquímica da patologia
1.5 FONTES DE FIOS E DROGAS 15
de estados de doença e rastreio de alto rendimento de colecções de compostos (ver o Capítulo 5), bases de dados e outras
fontes de literatura de compostos orgânicos.
1.5.1 fontes etnofarmacêutico
A triagem dos remédios populares locais ( etnofarmacologia) tem sido uma fonte frutífera de compostos de chumbo e
muitos agentes terapêuticos importantes. Por exemplo, o quinino antimalárico a partir de casca de quina, os
estimulantes cardíacos de dedaleira (Fig. 1,5) e a reserpina antidepressivo isolado a partir de Rauwol fi a serpentina.
Figura 1.5 purpurea Digitalis, dedaleira comum. As folhas contêm cerca de 30 diferentes compostos cardioactivos. Os principais
componentes desta mistura são glicósidos, com agliconas de digitoxigenina, gitoxigenina e gitaloxigenin. Duas séries de compostos são
conhecidos, aqueles em que R, o resíduo de hidrato de carbono (glicona) do glicosido, ou é um tetrassacárido ou uma cadeia de
trissacido. Muitos dos compostos isolados foram formados por secagem das folhas antes da extracção. Digitoxina, um derivado de
trissacido de digitoxigenina, é o único composto a ser utilizado clinicamente para tratar a insuficiência cardíaca congestiva e arritmias
cardíacas
1.5.2 Fontes vegetais
Em química medicinal, 'planta' inclui árvores, arbustos, gramíneas, etc., bem como o que normalmente se associa com a planta
prazo. Todas as partes de uma planta, a partir de raízes para semear cabeças e fl ores, pode actuar como a fonte de um
chumbo. No entanto, a recolha de amostras de plantas devem ser realizados com a devida consideração do seu impacto
ambiental. A fim de ser capaz de repetir
os resultados de uma coleção e, se necessário cultivar a planta para garantir o abastecimento dos compostos
produzidos pela planta, é essencial que um registro botânico total da planta é feita se ele ainda não existir. Este
registro deve conter uma descrição e fotos da planta e quaisquer espécies relacionadas, onde foi encontrado
(coordenadas GPS) e suas condições de crescimento. Um registro detalhado da coleção de amostras colhidas
também deve ser mantida desde a constituição química de uma planta pode variar de acordo com as estações do
ano, o método utilizado para a sua recolha, o armazenamento local de colheita e método de preparação para
posterior transporte para o laboratório de investigação. Se o material vegetal deve ser enviado para um destino
distante que devem ser protegidos contra a decomposição por exposição a condições ambientais inadequadas, amostras
verdes para o armazenamento e transferência pode dar origem a alterações químicas constituintes por causa da
acção de enzimas que ocorrem durante o processo de secagem. Consequentemente, a extracção da amostra
verde não seco é muitas vezes preferível, especialmente como mudanças químicas devido à acção de enzimas é
minimizada quando a amostra verde é extraído com etanol aquoso.
amostras de plantas são normalmente extraído e submetido a programas de rastreio (ver Capítulo 6). Uma vez
que o rastreio mostra que um material contém um composto activo o problema torna-se uma extracção de, puri fi
cação e avaliação da actividade farmacológica. No entanto, o isolamento de um composto puro de valor terapêutico
pode causar problemas ecológicos. O agente anticancro Taxol (fig. 1.6), por exemplo, foi isolada a partir da casca
de
O HO
CH 3 COO
OH
CH 3 CH 3
C 6 H 5 CONH O
CH 3 O H
C6 H5 NCH 3
CH 3
OH
H O HO
OH
OCOCH 3 Morfina
C 6 H 5 COO
OH C 2 H 5
taxol
N
CH 3
H
N N
O
N C2 H5
CH 3 OOC NH H
OCH
H CH 3 O OCOCH 3
3
H
CHO N
COOCH 3
OH
pilocarpina vincristina
Figura 1.6 Exemplos de algumas das drogas em utilização clínica obtidos a partir de plantas. Taxol e vincristina são agentes anticancerosos isolado
a partir de Taxus breifolia e Vinca rosea Linn, respectivamente. A pilocarpina é utilizado para tratar o glaucoma e é obtido a partir de Pilocarpus
jaborandi Holmes Rutaceae. A morfina, que é utilizado como um analgésico, é isolado a partir da papoula
a árvore fi c Yew Paci (ver secção 6.8). Seu isolamento a partir desta fonte requer a destruição desta árvore de
crescimento lento. Consequentemente, a produção de grandes quantidades de Taxol a partir do fi Paci c Yew pode
resultar na destruição total da árvore, um estado de coisas que é ecologicamente inaceitável.
Uma abordagem diferente para a identificação de fontes úteis é o utilizado por Hostettmann e Marston, que
deduziu que, devido ao clima plantas africanas deve ser resistente ao ataque de fungos constante, pois eles contêm
componentes biologicamente ativos. Esta linha de raciocínio levou-os a descobrir uma variedade de compostos
activos (Fig. 1,7).
OR O OH
H
OO
HO OO
O
OH O OH
OH
Uma chave derivado naphthoxirene: R =
β- D- glucopyaranosyl Uncinatone A cromeno
Figura 1.7 Exemplos dos compostos anti-fúngicos descobertos por Hostettmann e Marston
Um certo número de drogas em utilização clínica de hoje têm sido obtidos a partir de extractos de plantas (ver Fig. 1.6). Por
conseguinte, é de vital importância que plantas, arbustos e árvores de fontes do mundo estão protegidos a partir de uma maior
erosão como não há dúvida de que eles vão produzir agentes terapêuticos ainda úteis no futuro.
1.5.3 fontes marinhas
Antes do pouco uso meados do século XX era feito de produtos marinhos em qualquer povo ou medicina comum.
Nos últimos 40 anos, estas fontes têm produziu uma multiplicidade de compostos activos e drogas (Fig. 1.8) com
potencial de utilização médica. Estes compostos exibem uma variedade de actividades biológicas e são uma
importante fonte de novos compostos de chumbo e medicamentos. No entanto, deve ser tomado cuidado para que
a exploração de uma droga não põem em perigo as suas fontes marinhas, tais como micro-organismos marinhos,
fungos, casca de peixes, esponjas, plantas e cobras mar. microrganismos marinhos e fungos podem ser cultivadas
em tanques de fermentação numa escala comercial. fermentação microbiana é um processo em descontínuo, o
composto requerido ser extraída a partir dos organismos maduros por métodos baseados nos descritos no Capítulo
6. Como bem como drogas,
fontes marinhas também produzir os compostos mais tóxicas conhecidas pelo homem. Algumas destas toxinas, tais como a
tetrodotoxina e saxitoxina (fig. 1.8), são utilizadas como ferramentas em trabalhos de investigação neuroquimica, investigar a
natureza molecular do potencial de acção e NA º canais
COOH
NH 2 O
EM CH 2 OCOMe
N H NH NH 2 +
NH 2 N
OH 2 N NH
HOOCCH (CH 2) 3 CONH S N N
HOCH 2
+ NH
O N
H 2 NN OH HO
cefalosporina C HO
saxitoxin
HO
Ara-A
HO
COOH Eu
HO
OO
H Eu
HMeMe OH NH O COOH
H2 N OH
C H CH 2 OH COOH
NH
HN
MeMe HH H HO
H
OH ácido domoic
Avarol tetrodotoxin
Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Ser-CysArg-Gly-Lys-Cys-amida
ziconotide
Figura 1.8 Exemplos de compostos activos isolados a partir de fontes marinhas (Me representa um grupo metilo). Avarol é reportado como sendo
um inibidor do vírus eficiência immunode fi. Extrai-se a partir da esponja avara Disidea.
A cefalosporina C antibiótico foi isolado a partir do fungo chrysogenium Acremonium (Cefalosporina acremonium). Foi o chumbo para uma
ampla gama de compostos activos, alguns dos quais são utilizados como medicamentos (ver secção 7.5.2). ácido domoic, que tem
propriedades anti-helmínticas, é obtido a partir de Chondria armata.
A tetrodotoxina e saxitoxina exibem actividade anestésica local, mas são altamente tóxicos para os seres humanos. Tetrodotoxina é encontrado
em peixes da ordem Tetraodontiformis e saxitoxina é isolado a partir de alguns agellates dino fl marinhos. Ara-A é um FDA - aprovado antiviral
isolado a partir da esponja crypta Tethya. Ziconotida é o ingrediente activo de Prialt, que é utilizado para tratar a dor crónica. É um análogo do o- conopeptido
MVIIA, que ocorre no caracol marinho magnus Conus.
(Ver secções 7.2.2 e 7.4.3). Embora tetrodotoxina e saxitoxina são estruturalmente diferentes que são ambos
acredita-se bloquear a abertura externa destes canais.
1.5.4 Microrganismos
Observou-se o efeito inibidor de microrganismos já em 1877 por Louis Pasteur, que mostrou que os
micróbios podem inibir o crescimento do bacilo antraz na urina. Mais tarde, em 1920, Fleming demonstrou
que notatum penicilina inibida staphylococcus
C Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp -NHCH 2 CH 2 OH
H
gramicidin A NH
H2 N
NH
CH 2 CONH NH C
HO
CH 3 CH
S OH
2 N
NH OH
NÃO CH 3 O
O
COOH
benzilpenicilina
HO H 3 C CHO O
HO HO O
Sar Sar -NHCH 3
HO
L-MeVal L-MeVal
Estreptomicina
D-Val L-Pro O D-Val L-Pro O
H OH
L-Thr L-Thr N
O
N NH
HOCH 2 OHH
NÃO N
O NH 2 H OH HH
CH 3 CH ó2
dactinomicina pentostatina
Figura 1.9 Exemplos de drogas produzidos por fermentação microbiana. Um gramicidina, benzilpenicilina (penicilina G) e
estreptomicina são antibióticos isolados a partir de Bacillus brevis, notatum Penicilina e
Streptomyces griseus, respectivamente. Os agentes anti-cancerígenos dactinomicina e pentostatina são obtidos a partir de
Streptomyces parvulus e Streptomyces antibioticus, respectivamente
culturas, o que resultou no isolamento de penicilina (fig. 1,9) por cadeia e em Florey
1940. Em 1941 Dubos isolado de um extracto de protea farmacologicamente activa a partir de Bacillus brevis que mostrou
conter o gramicidina antibiótico. Este foi concomitante com Waksman que postularam que as bactérias do solo deve
produzir antibióticos como o solo contém algumas bactérias patogénicas de excrementos de animais. Seu trabalho em
amostras de solo, eventualmente, levou Schatz et al. para a descoberta e isolamento, em 1944, da estreptomicina a partir
do antibiótico actinomiceto Streptomyces griseus. Esta descoberta desencadeou a busca mundial atual para medicamentos
produzidos por microrganismos. Até à data vários milhares de compostos activos foram descobertos a partir desta fonte,
por exemplo, o antibiótico cloranfenicol ( Streptomyces venezuelae), o imunossupressor ciclosporina A ( Tolypocladium in fl
atum Gams) e griseofulvina (antifúngico Penicilliumgriseofulvum) ( Fig. 1.9). Uma vantagem importante da utilização de
microrganismos como fonte é que, unlikemany de fontes themarine e plantas, eles são facilmente recolhido, transportado e
cultivadas em tanques de fermentação para utilização na indústria.
1.5.5 As fontes animais
HO
-NHCH 3
Eu Eu
NH 2
HO O CH 2 CHCOO
OH
Phe OH Eu Eu
Val Adrenaline
tiroxina
Asg
Gln N-terminal
extremidades da Thr
Sua GlnIlue Gli

Glu Val cadeia C-terminal
Lys
Leu Cys_S_S_Cys_Ser_Leu_Tyr_Gln_Leu_Glu_Asg_Tyr_Cys_Asn
cadeia Cys Thr_Ser_Ileu
Pro
Cys__S___S__ extremidades da S Thr
S Tyr
Gln Ser His_Leu_Val_Glu_Ala_Leu_Tyr_Leu_Val_Cys_Gly_Arg_Gly_Phe_Phe
Insulina
produtos de origem animal têm sido usadas desde os tempos antigos. No entanto, não foi até ao final do século XIX
que tiróide e extractos medulares adrenais foram utilizadas para tratar pacientes. Investigação de extractos
medulares adrenais resultou no isolamento da adrenalina hormona puro (epinefrina), em 1901. No entanto, não foi
até 1914, que foi isolado puro tiroxina. Isto foi seguido em 1921 pelo isolamento de insulina a partir de extractos
pancreáticos por Banting e Best. Esta insulina activado para ser produzido comercialmente a partir de fontes de
bovino e de suíno. Alguns insulina ainda é produzido a partir destas fontes. No entanto, na parte posterior do século
XX insulina foi produzida a partir de bactérias utilizando técnicas de engenharia genética recombinante (ver secção
10.15.2). Fontes animais ainda são usados para pesquisa hormonal, mas raramente são usados para produzir
comercialmente drogas.
1.5.6 colecções de compostos, bases de dados e de síntese
Todas as grandes empresas farmacêuticas manter extensas colecções de compostos conhecidos como bibliotecas. bibliotecas
menores são detidos por certas universidades. Uma abordagem importante para a descoberta de chumbo é colocar os
membros destas bibliotecas através de uma adequada rastreio de alto rendimento ( HTS) (ver secção 5.6). O rastreio de
grandes números de compostos podem ser muito caros para que as empresas farmacêuticas tendem a testar grupos de
compostos que são seleccionados com base em critérios especi fi ed pela empresa. Estes critérios podem consistir em
estruturas semelhantes químicas, química e propriedades físicas, as classes de composto e a estrutura do alvo.
1.6 MÉTODOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: a fase FARMACÊUTICA 21
As empresas farmacêuticas também manter bancos de dados de compostos e as suas propriedades, quando conhecido. Leads são
encontrados através de pesquisa essas bases de dados para compostos que satisfazem os critérios das empresas. Estes compostos,
denominados exitos, são sintetizadas, se necessário, antes de serem testados para a actividade biológica por HTS.
A indústria farmacêutica faz uso extensivo de química combinatória (veja Capítulo 5) para sintetizar compostos
para testes em telas de alto rendimento. técnicas de modelação molecular (ver Capítulo 4) pode ser usado para
apoiar esta selecção, combinando as estruturas de ligações potenciais para tanto as estruturas de compostos com
actividades semelhantes, ou o domínio alvo. O último requer um conhecimento detalhado de ambas as estruturas
tridimensionais do local de ligando e alvo.
1.5.7 A patologia do estado de doença
Uma abordagem importante para selecção composto de chumbo é usar a bioquímica da patologia da doença alvo. A
equipe de selecionar um ponto em um caminho crítico na bioquímica em que a intervenção pode levar ao resultado
desejado. Isso permite que o químico medicinal, quer sugerir possíveis compostos de chumbo ou para realizar uma
literatura e banco de dados de pesquisa abrangente para identificar compostos encontrados no organismo ( compostos
endógenos) e compostos que não são encontrados no organismo ( compostos exógenos ou
xenobióticos) que podem ser biologicamente activa no local da intervenção. Assim que a equipe ter decidido o que
compostos pode ser ativo, os compostos são sintetizados de modo que sua ação farmacêutica pode ser avaliada.
1.5.8 As forças de mercado e 'me-too drogas'
O custo da introdução de uma nova droga ao mercado é extremamente elevado e continua a aumentar. Um
tem que ser muito certo de que uma nova droga vai ser lucrativo antes de ser colocado no mercado.
Consequentemente, a decisão do conselho de diretores para comercializar um medicamento ou não,
depende em grande parte nas informações fornecidas pelo departamento de contabilidade em vez de
considerações éticas e médicas. Uma maneira de reduzir os custos é para as empresas a produzir drogas
com atividades similares e estruturas moleculares para os dos seus concorrentes. Essas drogas são
conhecidas como as 'me-too drogas'. Eles servem a um propósito útil em que eles dão ao praticante uma
escolha de medicação com modos de acção semelhantes. Esta escolha é útil em várias situações,
1.6 Métodos e vias de administração: a fase farmacêutica
A forma em que um medicamento é administrado é conhecido como o seu forma de dosagem. As formas de dosagem podem ser
subdivididos de acordo com a sua natureza física para o estado líquido, semi-sólido e sólido
formulações. As formulações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Cremes, unguentos e géis são normalmente
considerado como formulações semi-sólidas, ao passo que os comprimidos, cápsulas e produtos moldados tais como supositórios
e pessários são classificados como formulações sólidas. Estas formas de dosagem normalmente consistirá do componente activo
e outros ingredientes ( excipientes). Os excipientes podem ter um número de funções, tais como llers fi (grandes quantidades de
agentes proporcionando), lubrificantes, ligantes, conservantes e antioxidantes. Uma alteração da natureza dos excipientes pode
significativamente afectar a libertação do ingrediente activo a partir da forma de dosagem. Por exemplo, a fenitoína
anticonvulsivante foi encontrado para ser absorvida rapidamente quando a lactose é utilizada como um ller fi. Isto resultou em
pacientes que recebem doses tóxicas. Em contraste, quando o sulfato de cálcio foi usada como uma ller fi, a taxa de absorção foi
tão lento que o paciente não receba uma dose terapêutica.
HN
O
NHO
fenitoína
Alterações na preparação do princípio activo, tal como o uso de um solvente diferente para a puri fi cação, podem
afectar a biodisponibilidade de um fármaco (ver secção 11.5) e, consequentemente, a sua eficácia. Isto indica a importância
de ter procedimentos de controle de qualidade de tudo incluído para medicamentos, especialmente quando eles atingem a
fase de fabrico.
O desenho das formas de dosagem situa-se no campo técnico da farmacêutica, mas também deve ser considerado pelo
químico fármacos, quando o desenvolvimento de um fármaco a partir de um composto de chumbo. Não é por utilização tendo
uma droga maravilha se não pode ser embalada numa forma que torna biologicamente disponível, bem como aceitável para o
paciente. Além disso, a utilização de uma forma de dosagem incorrecta pode tornar o medicamento ineficaz e potencialmente
perigoso.
As drogas são geralmente administradas topicamente ou sistemicamente. As rotas são classificadas como sendo tanto parentérica
ou enteral ( Fig. 1.10). As vias parentéricas são aqueles que evitam o trato (tracto GI) gastrointestinal, o método mais comum
sendo a injecção intramuscular (IM). No entanto, outras vias parentais são injecção intravenosa (IV), injecção subcutânea (SC)
e sistemas de entrega transdérmica. sprays nasais e inaladores são também vias parenterais. A via de administração entérica é
onde a droga é absorvida a partir do canal alimentar (administrado por via oral, PO), rectal e rotas sublinguais. A via
seleccionada para a administração de um fármaco dependerá da estabilidade química da droga, tanto quando está do outro
lado de uma membrana ( absorção) e em trânsito para o local de ação ( distribuição). Também será influenciada pela idade e
capacidades físicas e mentais dos pacientes que usam essa droga. Por exemplo, as alterações metabólicas relacionadas com
a idade, muitas vezes resultam em pacientes idosos que necessitam de doses mais baixas da droga para alcançar o resultado
clínico desejado. Esquizofrénicos e pacientes com condições que necessitam de medicação constante estão particularmente
em risco de qualquer sobredosagem ou subdosagem. Nestes casos, uma injeção intramuscular de liberação lenta, que só
precisam ser dadas uma vez em cada 2-4
1.6 MÉTODOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: a fase FARMACÊUTICA 23
ENTERAL PARENTERAL
rota, por rota, por
exemplo. através de exemplo. intravenoso desejado biológica
administração oral injeção DEPÓSITOS
atividade
DE TECIDO
tracto
GI
corrente corrente ALVO
FÍGADO
sanguínea sanguínea
Absorção LOCAL
Membrana
membrana membrana
tracto GI tracto GI colateral indesejado
METBOLISM
efeito
EXCREÇÃO
material não
EXCREÇÃO
absorvido
através do trato
GI (fezes)
RIM PULMÕES
(urina) (gases expirados)
Figura 1.10 As principais vias de administração e a distribuição da droga no corpo. A distribuição de um fármaco é também fi modi ed por
metabolismo, o que pode ocorrer em qualquer ponto no sistema
semanas em vez de uma dose diária, pode ser a utilização mais eficaz do medicamento. Por conseguinte, numa fase
apropriada no início do seu desenvolvimento, a concepção de um fármaco deve também ter em conta a natureza dos
seus grupos-alvo. É um desperdício de tempo e recursos, se se verificar que uma droga que é bem sucedido no
laboratório não pode ser administrado de uma forma conveniente para o paciente.
Uma vez que o fármaco entra na corrente sanguínea é distribuído em torno do corpo e por isso uma parte do fármaco é
ou perdida por excreo, metabolismo de outros produtos ou está ligado a outros do que o seu local alvo locais biológicos.
Como resultado, a dose administrada é, inevitavelmente, maior do que aquele que seria necessário se todo o fármaco atingiu
o local apropriado de acção biológica. A dose de um medicamento administrado a um paciente, é a quantidade que é
necessária para alcançar e manter a concentração necessária para produzir uma resposta favorável no local de acção
biológica. uma dose demasiado elevada geralmente provoca efeitos colaterais inaceitáveis, enquanto demasiado baixa
resulta de uma dose em uma falha da terapia. Os limites entre qual o fármaco é um agente terapêutico eficaz é conhecido
como o seu janela terapêutica ( Fig. 1.11). A quantidade de um fármaco no plasma pode conter, juntamente com eliminação processos
(ver secção 11.4) que irreversivelmente remover o medicamento a partir do seu local de acção, resulta na concentração da
droga atingir uma chamada platô valor. uma dose demasiado elevada dará um plateau acima da janela terapêutica e efeitos
secundários tóxicos. Uma dose demasiado baixa irá resultar no planalto abaixo da janela terapêutica e tratamento ineficaz.
A dose de uma droga e como ele é administrado é chamado o regime de drogas. Drogas esquemas podem variar a partir de
uma única dose tomada para aliviar uma dor de cabeça, as doses diárias normais tomadas para contrariar os efeitos da epilepsia e
diabetes, para infusões intravenosas contínuas para
overdose
tóxica
janela
concentração de droga
terapêutica
no plasma terapêutico
falha
Tempo
A Figura 1.11 Uma simulação de uma janela terapêutica para um fármaco, administrada em doses fi xado em intervalos de tempo fixos ( ")
pacientes gravemente doentes. Os regimes são projetados para manter a concentração da droga dentro da janela
terapêutica no local de acção para o período de tempo que é necessário para o sucesso terapêutico.
A concepção de um regime de dosagem eficaz exige não só um conhecimento dos efeitos biológicos de uma droga, mas
também a sua farmacocinético propriedades, isto é, a sua taxa de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do corpo. É
possível para uma droga a ser ineficaz por causa da utilização de um regime de dosagem incorrecta. Quando quinacrina foi
introduzido como um substituto para a quinina na década de 1940 verificou-se ser ineficaz a níveis de dose baixa ou muito
tóxico para os níveis elevados de dosagem necessárias para combater a malária. Quinacrine só foi utilizado com sucesso
depois de suas propriedades farmacocinéticas foram estudados. Verificou-se ter uma velocidade de eliminação lenta e assim, a
fim de manter uma dose terapêutica segura que era necessário utilizar grandes doses iniciais, mas apenas as doses de
manuteno subsequentes pequenas para manter a concentração dentro da sua janela terapêutica. Este regime de dosagem
reduzida a toxicidade para um nível aceitável.
NH N
CH 3 O
N Cl
quinacrine
1.7 Introdução à acção da droga
Acredita-se que a acção de um fármaco para ser devido à interacção de droga que com enzimas, receptores e outras
moléculas encontradas no corpo. Quando uma ou mais moléculas de fármaco se ligam ao alvo endógeno e moléculas
exógenas, que causam uma mudança na ou inibir a actividade biológica destas moléculas. A eficácia de um fármaco na
concretização destas modificações geralmente depende da estabilidade do complexo droga-alvo, ao passo que o
sucesso médico da intervenção farmacológica normalmente depende de moléculas suficiente de droga ligam-se a su
moléculas alvo fi ciente de ter um efeito marcante sobre o curso do estado de doença.
O grau de actividade do fármaco está directamente relacionada com a concentração do fármaco no meio
aquoso em contacto com a molécula alvo. Os fatores que efetuam esse
1,7 INTRODUÇÃO À ACÇÃO DE DROGAS 25
concentração num sistema biológico podem ser classificados dentro do fase farmacocinética e a fase
farmacodinâmica da acção do fármaco. A fase farmacocinético refere-se ao estudo dos parâmetros que
controlam o percurso do fármaco a partir do seu ponto de administração até ao seu ponto de acção. A fase
farmacodinâmica diz respeito à natureza química da relação entre a droga e o seu alvo, por outras palavras, o
efeito da droga no corpo.
1.7.1 A fase farmacocinético (ADME)
A fase farmacocinético da acção do fármaco inclui o Absorção, distribuição, metabolismo e Excreção (ADME) do
fármaco. Muitos dos fatores que a ação da droga in fl uência se aplicam a todos os aspectos da fase de
farmacocinética. Solubilidade (ver Capítulo 2), por exemplo, é um factor importante na absorção, distribuição e
eliminação de uma droga. Além disso, a taxa de dissolução do fármaco (ver secção 11.5.1) controla a sua actividade
quando esse medicamento é administrado como um sólido ou suspensão por via enteral (ver secção 1.6)
Absorção
Absorção isusually definida como a passagem da droga a partir do seu local de administração para o sistema circulatório
geral, após a administração entérica. O uso do termo não se aplica a discussões administração parenteral. A via enteral
mais comum é, por administração oral. Drogas administradas desta maneira ter ab para fora 24 horas à passagem
através do tracto gastrointestinal (tracto GI). tempos de trânsito individuais para o estômago e intestino delgado são
cerca de 20 minutos e 6 horas, respectivamente. Os compostos podem ser absorvidos por todo o comprimento do trato
GI, mas algumas áreas irá atender uma droga melhor do que outros.
A absorção de drogas através de membranas e barreiras de tecido (ver Capítulo 7) pode ocorrer por uma série de
diferentes mecanismos (ver secção 7.3). No entanto, em geral, moléculas neutras são mais facilmente absorvidos através de
membranas do que as espécies carregadas. Por exemplo, ionização de aspirina administrada por via oral é suprimida no
estômago por ácidos produzidos pelas células parietais do estômago. Como um resultado, ele é absorvido nesta forma não
carregada através de revestimento do estômago para dentro da corrente sanguínea, em quantidades significativas.
COOH
-
COO
OCOCH 3 H2 O OCOCH 3
+
+ H
Aspirina
As principais propriedades estruturais de um fármaco que regem a sua boa absorção a partir do trato gastrointestinal são a
sua solubilidade aquosa (ver Capítulo 2) e o equilíbrio entre a sua polar (hidrófilo) e grupos não polares (hidrofóbicos) (ver secção
1.4.2). Se a solubilidade em água da droga é muito baixo que vai passar através do tracto gastrointestinal sem uma quantidade
significativa de ser absorvida. Drogas que são demasiado polar tenderá a ser absorvida por difusão paracelular, que só é
prontamente
disponível no intestino delgado e é geralmente mais lenta do que a difusão transcelular sofrido pelo menos
compostos polares e não-polares (ver secção 11.5.2). As drogas que são absorvidas por difusão transcelular são
geralmente absorvida ao longo de todo o comprimento do tracto GI. Se a droga é muito não polar (lipofílica) que
será absorvido e permanecem no interior lipídica das membranas das células que formam a membrana. A regra de
Lipinski ves fi (ver secção 1.4.1) é útil para avaliar se um composto é susceptível de ser absorvida a partir do tracto
GI. No entanto, esta regra tem suas limitações e os resultados de seu uso só deve ser usado como um guia e não
tomado como sendo absoluta.
O grau de absorção pode também estar relacionada com a área de superfície da região de tecido ao longo do qual a
absorção é de ocorrência e o momento em que o fármaco passa em contacto com esta região. Por exemplo, pode ser
demonstrado por cálculo, utilizando a equação de Henderson-Hasselbalch (ver secção 2.11) que a aspirina serão quase
totalmente ionizado no intestino delgado. Por conseguinte, a aspirina não deve ser prontamente absorvida nesta região do tracto
GI. No entanto, a área de superfície muito grande do intestino delgado (300 m 2) juntamente com o tempo gasto nesta região (
6
horas) resulta em aspirina a ser absorvido em quantidades significativas nesta regi do tracto GI. Exemplos de alguns de
outros factores que podem efectuar o grau de absorção de uma droga são:
o pH do meio a partir do qual ocorre a absorção (ver secção 2.11);
partição coeficiente da droga (ver secção 3.7.2);
forma de dosagem da droga (ver secção 1.6);
tamanho de partículas do fármaco (ver secção 11.5.1); e
para drogas administradas oralmente, em qualquer sólido ou forma de emulsão, a sua taxa de dissolução (ver secção
11.5.1), entre outros.
Deve notar-se que a forma do medicamento que é absorvido não é, necessariamente, a forma que é responsável pela sua
acção. Benzocaína, por exemplo, é absorvida como a sua molécula neutra, mas actua na sua forma carregada.
H2 N COOCH 2 CH 3 H3 N + COOCH 2 CH 3
forma inactiva transportados através das membranas forma ativa
benzocaína
Distribuição
A distribuição é o transporte do fármaco a partir do seu ponto inicial de administração ou absorção no seu sítio de
acção. A rota principal é através da circulação do sangue, embora alguns distribuição ocorre através do sistema
linfático. Uma vez que o fármaco é absorvido é rapidamente distribuída ao longo de todas as áreas do corpo atingidas
pelo sangue. Isto significa que o
Propriedades físicas de sangue química e terá um efeito considerável sobre a concentração da droga atingir
o seu local alvo.
As drogas são transportadas na corrente sanguínea, quer como uma solução de moléculas de droga ou ligado às proteínas do
soro, geralmente albuminas. A ligação de drogas para as proteínas do soro é geralmente reversível.
Droga Ð Droga complexo de proteína de soro
moléculas de fármaco ligadas a proteínas do soro não têm qualquer efeito farmacológico até que sejam libertados a partir dessas
proteínas. Por conseguinte, este equilíbrio pode ser um importante factorin controlo da actividade farmacológica de um fármaco (ver
secção 11.4.1). No entanto, é possível para uma droga para deslocar a partir de uma outra proteína que se forma um complexo mais
estável, isto é, tem uma forte nidade fi af para essa proteína. Este aspecto da proteína de ligação pode ser de uma importância
considerável na concepção de regimes terapêuticos que envolvem mais do que uma droga. Por exemplo, o deslocamento de
agentes antidiabéticos por aspirina pode provocar choque hipoglicémico e assim a aspirina não deve ser utilizado por pacientes que
tomam estes medicamentos. Proteína de ligação também permite que drogas com baixa solubilidade em água para atingir o seu
local alvo. As drogas proteicas complexo actua como um depósito, mantendo a droga na concentração su fi ciente no local alvo para
provocar uma resposta. No entanto, uma baixa concentração de proteína do plasma também pode afectar a distribuição de uma
droga em algumas doenças tais como a artrite reumatóide como o 'sistema de transporte reduzida' é incapaz de fornecer uma
concentração su fi ciente do fármaco ao seu local alvo. Proteína de ligação também podem aumentar a duração de acção, se o
complexo de fármaco-proteína é demasiado grande para ser excretada através dos rins por filtração glomerular fi.
factores principais que na distribuição de influência são a solubilidade e estabilidade de fármacos no ambiente biológico
do sangue. Moderadamente compostos solúveis em água podem ser depositadas nos vasos sanguíneos, que conduz a
restrições em fluxo sanguíneo. Esta deposição pode ser influenciado pelo efeito commonion (ver secção 2.4.1). estabilidade
do fármaco é de especial importância na medida em que as proteínas do soro podem actuar como enzimas que catalisam a
decomposição do fármaco. Decomposições como estas podem resultar em uma dose mais elevada do fármaco a ser
necessário, a fim de alcançar o efeito farmacológico desejado. Este aumento da dose aumenta o risco de efeitos
secundários tóxicos no paciente. No entanto, a forma activa de alguns medicamentos é produzido pela decomposição da
forma administrada do fármaco. Os fármacos que funcionam desta forma são conhecidos como pró-fármacos ( ver secção
12.9). A primeira a ser descoberto, em 1935, foi o prontosil bactericida. -se Prontosil não está ativa, mas é metabolizado no
local à sulfanilamida antibacteriana. A sua descoberta abriu o caminho para o devolvement de uma vasta gama de
sulfonamida antibacteriana drogas sulfa (). Estes foram os únicos antibióticos eficazes disponíveis até à introdução de
penicilina geral no final dos anos 1940.
NH 2 O O
NH 2 Metabolismo H 2 N
S
N S NH 2
H2 N N O
O
Prontosil sulfanilamida
O padrão de distribuição de uma droga através dos tecidos que formam os vasos sanguíneos dependerá em grande parte
da natureza do tecido (ver secção 7.2.9) e sobre a solubilidade lipídica do fármaco. Por exemplo, em geral, o pH dos tecidos ( pH
7,0) a formação de vasos sanguíneos é menos básica do que a do plasma ( pH 7,4). Os fármacos ácidos tais como a aspirina,
que ionizam em solução aquosa, existe em grande parte na forma dos seus aniões no plasma ligeiramente básica. Uma vez
que as moléculas não carregadas são transferidas mais prontamente do que os iões carregados estes aniões ácidos tendem a
permanecer no plasma e não se mover para fora do plasma para os tecidos circundantes dos vasos sanguíneos.
Consequentemente, os ácidos têm uma tendência para ficar no plasma, em vez de passar para o tecido circundante.
Inversamente, uma quantidade significativa de uma droga básica tende a existir como moléculas neutras no plasma. Como
resultado, as bases são mais propensos a passar para os tecidos circundantes do plasma. Além disso, uma vez que a base
tenha passado para dentro do tecido a forma carregada da base é provável que predominam e de modo que o fármaco tende a
permanecer no tecido. Isto significa que a base é eficazmente removido do plasma, o que perturba o equilíbrio no plasma para
favorecer a formação da base livre, o que resulta numa maior absorção da base para o tecido (Fig. 1.12). Como resultado, as
drogas básicas, ao contrário de fármacos ácidos, tendem a ser mais amplamente distribuído em tecidos.
No plasma (pH ~ 7,4, ligeiramente básico) tecido (pH ~ 7,0, neutro)
Transferidos como HA
drogas de ácido H + + A- HA Existe como HA
não carregado
Existe principalmente como Existe principalmente como no

Transferidos como
+
medicamentos básicos BH + H + + B: não carregado B: H +B : BH +
A Figura 1.12 As espécies envolvidas na transferência de fármacos ácidos e básicos do plasma para os tecidos circundantes
lipofilicidade de uma droga (ver secções 1.4.2 e 3.7.2) também irá influenciar a sua distribuição. Altamente fármacos
lipofílicos pode facilmente introduzir e acumulam-se em depósitos de gordura de seres humanos. Estes depósitos gordos, que
constituem até 15 por cento em peso do corpo de indivíduos normais e 50 por cento em pessoas obesas, pode actuar como
depósitos farmacologicamente inertes para medicamentos, que pudessem terminar a sua acção. Por exemplo, a concentração
do anestésico tiopental-ultra-curta acção cai rapidamente após a administração a um nível ineficaz porque acumula nos
depósitos de tecido adiposo do corpo. Ele é libertado lentamente a partir destes depósitos em concentrações que são
demasiado baixa para provocar uma resposta farmacológica.
CH 3 CH 2
H
CH 3 CH 2 CH 2 CH NÃO
tiopental
CH 3 - +
O N S Na
A distribuição de fármacos ao cérebro, implica ter que atravessar o barreira sangue-cérebro (BBB) ( consulte a
secção 7.2.9). Esta barreira protege o cérebro de ambos e exógeno
CH 3 N 3
OCH
N CH 3 O N
N
Cl N
Cl N
Cl N
Ph O
Ph
F
diazepam Clobazopam
midazolam
S S
+
H
N Cl N Cl
+
CH 2 CH 2 CH 2 CH N( CH 2 CH 2 CH 2 NH CH
(
3) dois 3) dois
clorpromazina
+
NH 2 + NH 3
H
CH 3 CH 3
Anfetamina
A Figura 1.13 As estruturas de alguns dos fármacos que são capazes de atravessar a barreira sangue-cérebro
compostos endógenos. A extensão para a qual as drogas lipofilicas são capazes de atravessar essa barreira varia: drogas altamente
lipofilicos, tais como o diazepam, midazolam e clobazopam (Fig. 1.13), são rapidamente absorvidos, enquanto menos fármacos
lipofílicos são absorvidos mais lentamente. drogas polares são, quer incapazes de atravessar a BHE ou o fazem apenas numa
extensão muito limitada. Por exemplo, os cálculos utilizando a equação de Henderson-Hasselbalch (ver secção 2.11) mostram que,
pelo pH do sangue, 99,6 por cento de anfetamina e de 98,4 por cento de clorpromazina existir nas suas formas com carga (Fig.
1.13). No entanto, estas drogas polares são ainda su fi cientemente lípido solúvel para atravessar a BBB. Algumas drogas polares
podem atravessar por um mecanismo de transporte activo (ver secção
7.3.5). Outros compostos endógenos polares, tais como aminoácidos, açúcares, nucleósidos e pequenos iões (Na º , Li º, Ca 2 º
e K º) também são capazes de atravessar a BBB.
Metabolismo
metabolismo de drogas (ver Capítulo 12) é a biotransformação do fármaco em outros compostos ( metabolitos) que são
geralmente mais solúveis em água do que a sua droga mãe e são normalmente excretados na urina. Geralmente
envolve mais do que uma via e resulta na formação de uma sucessão de metabolitos (Fig. 1.14). Estes
biotransformações ocorrem principalmente no fígado, mas também pode ocorrer no sangue e outros órgãos, como o
cérebro, pulmões e rins. Os fármacos que são administrados por via oral geralmente passar através do fígado antes de
atingir o sistema circulatório geral. Consequentemente, algumas das drogas será metabolizada antes de atingir a
circulação sistêmica. Esta perda é geralmente referido como quer o fi efeito de primeira passagem ou metabolismo-pass
primeiros ( ver secção 11.4.1). Outras perdas metabólicas também será encontrado antes do fármaco atinge o seu local
alvo, o que significa que é
CH 3
CH 2 CH 3
NHCOCH 2 N
CH 2 CH 3
CH 3
A lidocaína
outros
Oxidação metabólitos
desalquilação Hidrólise
CH 3 CH 3
HO CH 3
CH 2 CH 3 H Hidrólise
NHCOCH 2 N NH 2
NHCOCH 2 N
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
CH 3 CH 3
CH 3
2,6-dimetilanilina
3-Hydroxylignocaine Monoethylglycylxylidide
oxidação
metabolitos
CH 3
desalquilação
Outros
HO NH 2
Oxidação
CH 3
CH 3
4-Hidroxi-2,6-dimetilanilina
NHCOCH 2 NH 2 oxidação
HO CH 3
H outros
CH 3
metabólitos
NHCOCH 2 N
Glycylxylidide CH 2 CH 3
CH 3 COOH
3-Hydroxymonoethyl
HO NH 2
- glycylxylidide
CH 3
outros ácido
metabólitos 2-amino-4-hidroxi-3methylbenzoic
A Figura 1.14 Um esboço das vias metabólicas conhecidas da lidocaína anestésico local
importante para administrar uma dose suficientemente grande para su fi ciente do fármaco para atingir o seu local alvo.
metabolismo de drogas podem produzir metabolitos que são farmacologicamente inertes, têm o mesmo ou diferente de acção
para o fármaco original ou são tóxicos (ver secção 12.2). As excepções são pró-fármacos (ver secções 1.8.4 e 12.9) em que o
metabolismo é responsável pela produção de um fármaco activo, por exemplo o não-esteróides anti-em inflamatória agente
sulindac é metabolizado para o sulfureto activo (Fig. 1,15). Além disso, os produtos do metabolismo de um fármaco pode ser usado
como pistas para o desenvolvimento de um novo medicamento.
F F
SOCH 3 SCH 3
Metabolismo
(redução)
HOOCCH 2 CH HOOCCH 2 CH
CH 3 CH 3
forma administrada inactiva da droga metabolito sulfureto activa da droga
sulindac
A Figura 1.15 Um esboço da via metabólica para a formação da forma activa de sulindac
Excreção
A excreção é o processo pelo qual as substâncias não desejadas são removidas do corpo. A principal via de excreo de
drogas e seus metabolitos é através do rim em solução na urina. No entanto, um número significativo de fármacos e os
seus produtos metabólicos também são excretados através do intestino nas fezes. Outras formas de excreção da
droga, tais como a expiração, a transpiração e a amamentar, não são geralmente significante excepto em
circunstâncias específicas. As mulheres grávidas e lactantes são recomendados para evitar tomar medicamentos por
causa da possibilidade de dano biológico para o feto e recém-nascido. Por exemplo, o uso de talidomida por mães
grávidas na década de 1960 resultou na formação de fetos malformados induzida por drogas ( teratogenesis). Estima-se
que o uso da talidomida levou ao nascimento de 10.000 crianças gravemente mal formados.
Nos rins drogas são excretados por qualquer glomerular de filtração ou secreção tubular.
No entanto, algumas das espécies perdidas por estes processos são reabsorvidos por um processo de reciclagem conhecido
como reabsorção tubular. No rim, os glomérulos agir como um fi ltro permitindo a passagem da água, pequenas moléculas e iões,
mas impedindo a passagem de grandes moléculas e células. Consequentemente, glomerular infiltração excrets pequenas
moléculas de droga não ligada, mas não os complexos maiores de droga-protea. A secreção tubular sobre o outro lado é um
processo de transferência activa (ver secção 7.3.5) e assim por ambas as moléculas de droga ligadas e não ligadas pode ser
excretado. No entanto, ambos estes sistemas de excreção têm uma capacidade limitada e não todo o fármaco pode ser eliminado.
Além disso, a doença renal pode aumentar ou diminuir consideravelmente a taxa de excreção do medicamento pelo rim.
reabsorção tubular é um processo normalmente empregue em compostos de retorno, tais como água, aminoácidos,
sais e de glucose, que são importantes para o bem-estar do corpo a partir da urina para o sistema circulatório, mas que
também irá retornar as moléculas da droga. O mecanismo de reabsorção é principalmente difusão passiva (ver secção
7.3.3), mas o transporte activo (ver secção 7.3.5) também está envolvido, especialmente para os iões de lítio e de
glicose. A reabsorção de compostos ácidas e básicas é dependente do pH da urina. Por exemplo, fazendo com que a
urina alcalina em casos de envenenamento por drogas ácidas, tais como a aspirina, fará com que estas drogas de modo
a formar sais iónicos, o que irá resultar numa fi cativamente signi inferior reabsorção tubular uma vez que a passagem da
forma carregada de uma droga através de um lípido membrana é mais difícil do que a passagem da forma não carregada
de droga que.
tais como anfetaminas, acidi fi cação de urina pode, por uma razão semelhante, reduzir a reabsorção.
Controlo de pH urinário também é necessário para drogas cuja concentração atinge um nível na urina que
resulta na cristalização (Cristalúria) no tracto urinário e nos rins com danos nos tecidos subsequente. Por
exemplo, recomenda-se que a urina é mantida a um pH alcalino e tem um mínimo de fl uxo de 190 ml h 1 quando
sulfonamidas são administrados.
A excreção ocorre também através dos intestinos e do intestino através apuramento biliar a partir do fígado. O fígado é
ligado ao intestino pelo canal biliar e alguns compostos são excretados por esta via. No entanto, muito grandes moléculas são
metabolizados para os compostos mais pequenos antes de ser excretado. No entanto, uma fracção de alguns dos fármacos
excretados são reabsorvidos através da ciclo entero-hepática. Esta reabsorção pode ser reduzido pelo uso de substâncias
adequadas na forma de dosagem, por exemplo, a colestiramina resina de permuta iónica é usada para reduzir os níveis de
colesterol, prevenindo a sua reabsorção.
otimização de chumbo e ADME
A droga deve chegar ao seu local de ação em suf quantidade fi ciente para ser eficaz. Uma das tarefas do químico
medicinal é levar um composto activo e modificar a estrutura para alcançar as propriedades ADME desejados. No
entanto, tendo propriedades ADME satisfatórios não é o único requisito para uma nova droga. A droga candidato
também deve ser:
potencialmente eficazes no tratamento de um paciente;
livre de patentes existentes;
produzido em quantidades su fi ciente;
capaz de ser dispensado numa forma de dosagem aceitável para o paciente;
não deve ser muito tóxico para uso;
não deve apresentar teratogenicidade ou mutagenicidade;
e desenvolvimento comercial deve ser rentável.
O não cumprimento desses aspectos adicionais de descoberta de medicamentos e design vai significar que os trabalhos sobre o
candidato é interrompido antes que o projeto prossegue últimos seus estágios preliminares.
1.7.2 A fase farmacodinâmica
Farmacodinâmica está preocupado com o resultado da interação de drogas e corpo em seu local de ação, ou
seja, o que a droga faz ao corpo. Sabe-se agora que uma droga é mais
1.8 CLASSIFICAÇÃO DE DROGAS 33
eficaz quando a sua forma e distribuição de electrões, isto é, a sua estrutura estereoeletrônica, é complementar
com a estrutura estereoeletrônica do local alvo.
O papel do químico medicinal é para conceber e sintetizar uma estrutura de drogas que tem o máximo de efeitos
benéficos com um mínimo de efeitos secundários tóxicos. Este projeto tem que levar em conta as características
estereoeletrônicas do site de destino e também fatores como a estabilidade da droga no local, a sua polaridade e suas
solubilidades relativas em meios aquosos e lípidos. A estereoquímica do fármaco é particularmente importante como
estereoiseros, muitas vezes têm efeitos biológicos diferentes que vão desde inactivo até altamente tóxica (ver secção 1.4.3
e a Tabela 1.1).
Drogas agem no seu local alvo por qualquer inibir ou estimular um processo biológico com, esperançosamente,
beneficios resultados ciais para o paciente. Para trazer estas mudanças a droga deve se ligam ao site de destino, isto é,
a sua potência dependerá da sua capacidade de se ligar a esse site. Esta ligação é ou reversível ou permanente. No
primeiro caso, a ligação é devido para ligações electrostáticas, tais como fracas forças de ligação de hidrogénio e de
van der Waals. A ligação tem a forma de um equilíbrio dinâmico com as moléculas da droga repetidamente se ligar a e
de ser libertado do seu local alvo (ver a secção 8.6). Consequentemente, neste caso, a duração de uma droga de ação
vai depender de quanto tempo ele permanece no local de destino. ligação permanente geralmente requer a formação de
ligações covalentes fortes entre a droga andits alvo. Nesse caso, a duração da acção dependerá da força da ligação. No
entanto, em ambos os casos, a estrutura do fármaco deve conter grupos funcionais adequados em posições que
correspondem às estruturas apropriadas no local alvo.
1.8 Classificação das drogas
As drogas são classi fi cado em formas diferentes, dependendo de onde e como as drogas estão a ser utilizados. Os
métodos de interesse para medicamentos químicos são a estrutura química e acção farmacológica, que inclui o local
de acção e do sistema alvo. No entanto, enfatizou-se que outros fi cações classi, como a natureza da doença, são
utilizados tanto em química medicinal e outros campos, dependendo do que o uso deve ser feito da informação. Em
todos os casos, é importante ter em mente que a maioria das drogas têm mais de um efeito sobre o corpo e assim que
uma droga pode ser listado em várias categorias diferentes dentro de um esquema de classi fi cação.
1.8.1 estrutura química
As drogas são agrupadas de acordo com a estrutura do seu esqueleto de carbono ou químicos classi fi cações, por
exemplo, esteróides, penicilinas e peptídeos. Infelizmente em química medicinal este fi classi catião tem a desvantagem
de que os membros do mesmo grupo apresentam, muitas vezes diferentes tipos de actividade farmacêutica. Esteróides,
por exemplo, têm actividades muito diferentes: testosterona é uma hormona sexual, a espironolactona é um diurético e
ácido fusidico é um agente antibacteriano (Fig 1.16.).
COOH
H O HH
HO
O OAc
OH
H H
H
H
H H H HH
H (CH 3) dois C = CHCH 2 CH 2
O O Saco HO H
testosterona espirolactona Ácido fusídico
A Figura 1.16 Exemplos de diversidade de acção de compostos pertencentes à mesma classe (Ac acetilo;)
Classi fi cação por meio de estrutura química é útil para medicamentos químicos que estão preocupados com a
síntese e estrutura-actividade relações.
1.8.2 acção farmacológica
Esta classi fi cação listas de medicamentos de acordo com a natureza do seu comportamento farmacodinâmica, por
exemplo, diuréticos, hipnóticos, estimulantes respiratórios e vasodilatadores. Este classi fi cação é particularmente útil
para os médicos procuram um tratamento alternativo de drogas para um paciente.
1.8.3 Physiological classi fi cação
A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um fi cação classificadas com base no sistema do corpo em que a droga
age. Esta classi fi cação especí fi es dezessete locais de ação da droga. No entanto, um método mais prático, mas sistema
menos detalhada frequentemente usado pelos químicos medicinais baseia-se em quatro classi fi cações, a saber:
1. Agentes que actuam sobre o sistema nervoso central (SNC). O sistema nervoso central consiste
do cérebro e da medula espinhal. As drogas que actuam sobre o SNC são o psicotrópica drogas que efeito humor ea neurológico
medicamentos necessários para distúrbios do sistema nervoso fisiológicas, tais como a epilepsia e dor.
2. agentes farmacodinâmicas. Estes são drogas que atuam sobre o corpo, interferindo com o
as funções corporais normais. Eles incluem drogas, tais como vasodilatadores, estimulantes respiratórios e agentes
anti-alérgicos.
3. Os agentes quimioterapêuticos. Originalmente estes eram medicamentos tais como antibióticos e fungicidas
que destruídos os microrganismos que eram a causa de uma doença num hospedeiro involuntário. No entanto, o
classi fi cação também já se sinónimo com os fármacos utilizados para controlar o cancro.
1.9 PERGUNTAS 35
4. agentes diversos. Esta classe contém medicamentos que não fi t para os outros três
categorias, por exemplo hormônios e drogas que agem em funções endócrinas.
1.8.4 Os pró-fármacos
Os pró-fármacos são compostos que são farmacologicamente inertes mas convertido por enzima ou de acção química na
forma activa da droga no ou perto do seu local alvo. Por exemplo, levodopa, utilizada para tratar a síndroma de Parkinson, é
o pró-fármaco para o neurotransmissor dopamina. A dopamina é demasiado polar para atravessar a barreira sangue-cérebro,
mas não é um sistema de transporte para os aminoácidos, tais como levodopa. Uma vez que o pró-fármaco entra no cérebro
que é descarboxilado para a dopamina droga activa (Fig. 1,17).
COOH H COOH H
HO HO HO NH 2
NH 2 NH 2
HO HO HO
levodopa dopamina
Barreira hematoencefalica
A Figura 1.17 Uma representação esquemática da formação de dopamina a partir de levodopa
1.9 Perguntas
1 Prever, dando uma razão para a previsão, o provavelmente efeito geral do referido estrutural
mudança em ambos os no local estabilidade ou a acção farmacológica do fármaco indicado.
(A) A introdução de orto grupos etilo em dimetilaminoetil 4-aminobenzoato de metilo.
(B) A substituição do grupo amino na estimulante anfetamina CNS

(PhCH 2 CH (NH 2) CH 3) por um grupo trimetilamónio.
(C) A substituição do grupo éster no anestésico acetato de 4-aminobenzoato de locais

(Benzocaína).
2 Indicar os fatores gerais que precisam ser considerados ao projetar uma droga.
3 Explicam o significado de termos: (a) composto de chumbo, (b) forma de dosagem, (c) administração entérica
de drogas, pró-fármaco (d) regime de droga, (e), (f) farmacóforo e (g) excipiente.
4 De definir o significado da fase termos da farmacocinética e farmacodinâmica na fase

contexto da acção do fármaco. Liste os principais fatores gerais que afetam essas fases.
5 A anfetamina droga (PhCH 2 CH (NH 2) CH 3) liga-se à albumina de proteína na corrente sanguínea.

Prever como uma redução no pH seria esperado para influenciar essa ligação? A albumina é carregado negativamente a pH
7,4 e electricamente neutra a um pH de 5,0.
6 Discutem os efeitos gerais que os estereoisómeros podem ter sobre a actividade de uma droga. Desenhe o R
e S isómeros do anestésico cetamina. Indicar quais das estruturas você desenhou é o principal responsável pela sua
atividade anestésica.
7 Sugerem estratégias para melhorar a estabilidade do composto A no tracto gastrointestinal. o que

pode ser o efeito geral destas estratégias sobre a acção farmacêutica do composto A?
HO
O
(UMA)
HO O
8 Explicam o significado do termo receptor.
9 Quais são as regras Lipinski? Use as regras Lipinski para determinar qual das seguintes
são compostos provável de ser biodisponível por via oral. Dar uma razão para sua decisão. ( Nota: o registro P
Os valores são imaginários, mas deve ser tomado como real por apenas esta pergunta!)
(uma) (B) (C)
OH OH
NH 2 NH 2
OH
OH O O
COOH NN
HO
NH N HOOC HOOC
Registro P = 5.2
N CH 3 CH 3
N
H 2 NN H 2 NN
Registro P = 2.6 Registro P = 5,7
10 Listar os requisitos desejáveis para uma vantagem.

2
estrutura de droga e a solubilidade
2.1 Introdução
A estrutura química e solubilidade de uma droga tem uma signi fi cativo na influência sobre a sua actividade (ver secções
1.4.2 e 1.4.3). Este capítulo discute os aspectos destas propriedades dos compostos no âmbito da descoberta de drogas
e de criação.
2.2 Estrutura
As drogas actuam por ligação aos seus domínios de destino. Esta ligação só é possível se as suas estruturas
estereoeletrônicas são complementares às dos seus domínios alvo. Os compostos são acreditados para se ligar ao seu
local alvo, quer por ligações electrostáticas fracas, tais como ligações de hidrogénio e das forças de van der Waals ou
ligações covalentes fortes. Acredita-se que a acção dos compostos que usam ligação fraca para se ligar ao seu domínio
alvo para ser devido a estas ligações ser repetidamente quebrado e reformado (ver secção 8.6.1). Acção que é devido à
formação de ligação covalente forte acredita-se ser baseado no composto de reacção com um composto chave na via
biológica do estado de doença, para formar um composto estável que é inactivo no que via biológica. Por exemplo, muitos
fármacos anticancerígenos actuar através da formação de ligações covalentes fortes com ADN (ver secção 10.13.4).
Contudo, independentemente do tipo de ligação formada ao alvo, as ligações só podem ser formadas se o composto pode
aproximar suficientemente perto para o seu alvo. Por conseguinte, um potencial candidato a fármaco deve ter uma estrutura
química e uma forma que são compatíveis com as do seu domínio alvo.
A forma geral da estrutura de uma molécula é uma consideração importante na concepção de um análogo. Algumas
características estruturais impor um considerável grau de rigidez em uma estrutura, enquanto outros fazem a estrutura mais
flexível. Outras estruturas de dar origem a estereoisómeros, os quais podem apresentar diferentes potências, tipos de
actividade e de efeitos secundários indesejados (ver Tabela 1.1). Isto significa que é necessário avaliar farmacologicamente
indivíduo

38 CH2 ESTRUTURA DE DROGAS E SOLUBILIDADE
estereoisómeros e racematos. Por conseguinte, a estereoquímica de compostos devem ser tidas em conta quando se
selecciona-las para uso como condutores e análogos. A modelagem molecular (ver Capítulo 4) é frequentemente utilizado para
avaliar a fi t e características de ligação de uma ligação ao seu alvo antes de começar um programa de desenvolvimento de
drogas. Ele também pode ser usado em diferentes etapas do desenvolvimento para avaliar a forma como os análogos da droga
são ligação ao local alvo. No entanto, a medida em que se pode explorar esta técnica vai depender de nosso conhecimento da
estrutura e bioquímica do sistema biológico alvo.
2,3 Stereochemistry e concepção de medicamentos
Está agora bem estabelecido que a forma de uma molécula é normalmente um dos factores mais importantes que afectam
a actividade da droga. Consequentemente, a forma geral da estrutura de uma molécula é uma consideração importante na
concepção de um análogo. Algumas características estruturais impor um considerável grau de rigidez em uma estrutura,
enquanto outros fazem a estrutura mais flexível. Outras estruturas de dar origem a estereoisómeros que podem exibir
potências diferentes, tipos de actividade e de efeitos secundários indesejados (ver secção 1.7.2 e a Tabela 1.1). Além
disso, foi demonstrado que é possível que alguns enantiómeros a racemizar sob condições fisiológicas. Por exemplo, a
talidomida desenvolvido na década de 1950 como um comprimido para dormir foi originalmente comercializado como seu
racemato. Esta droga foi encontrada após o uso para ser teratogénico, causando anomalias fetais. S- enantiómero que tinha
as propriedades teratogénicos enquanto o R- enantiómero era um sedativo com propriedades não teratogénicos. No
entanto, constatou-se também usando coelhos que ambos os enantiómeros racemizar sob condições fisiológicas. A
talidomida é agora utilizado no tratamento de mieloma múltiplo.
NH O
Sob condições fisiológicas
O racemato O NH
O NH
OONH OO
S- Talidomida (sedativo) R- Talidomida (teratogénica)
Este e outros similares são exemplos tornar necessária a avaliar farmacologicamente ambos os enantiómeros e
racematos de um candidato de droga individuais. Por conseguinte, a estereoquímica de compostos devem ser tidas em
conta quando se selecciona-las para uso como condutores e análogos. No entanto, a medida em que se pode explorar
essas características estruturais dependerá de nosso conhecimento da estrutura e bioquímica do sistema biológico
alvo.
2.3.1 grupos Estruturalmente rígidas
Os grupos que são estruturalmente rígido são grupos insaturados de todos os tipos e sistemas de anel saturados (Fig.
2.1). O primeiro inclui ésteres e amidas, assim como sistemas conjugados alifáticos e sistemas de anel aromáticos e
heteroaromáticos. A ligação destas estruturas rígidas
2.3 estereoquímica E DESIGN DE DROGAS 39
CH 3
HH CHH
CH + CH 3
N CH 3
C N C CH 3 OOC
CH 3
C HH
H
1-etoxicarbonil-2trimethylaminocyclopropane
(acetilcolina imitador)
A selegilina (inibidor da MAO)
OO CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
C
+
CH 3
N CH 3
CH 3 OOC
CH 3
HH
NH 2 acetilcolina
Procaína (anestésico local)
Figura 2.1 Exemplos de grupos estruturais que impõem uma forma rígida sobre as secções de uma molécula. As áreas sombreadas representam as
secções rígidas da molécula
para um local alvo podem dar informação sobre a forma do referido local, bem como a natureza da interacção entre o local e o
ligando. As estruturas rígidas também pode ser utilizado para determinar a conformação assumida por um ligando quando ele se
liga ao seu local alvo (ver secção 2.3.2). Além disso, o facto de que a estrutura é rígida significa que podem ser substituídos por
estruturas rígidas alternativas de um tamanho e forma semelhante para formar análogos que podem ter características de ligação
diferentes e, possivelmente, como um resultado, uma actividade ou potência diferente.
2.3.2 Conformação
Os primeiros trabalhos nos anos 1950 e início dos anos 1960 por Schueler e Archer sugerido que a flexibilidade das
estruturas de ambos os ligandos e os receptores representavam o mesmo ligando de ser capaz de ligar-se a diferentes
subtipos de um receptor (ver secção 8.3). Archer também concluir-se que apareceu um ligando para assumir
conformações diferentes quando se ligado aos diferentes subtipos de um receptor. Por exemplo, a acetilcolina exibe
actividade tanto muscarico e nicotico. Arqueiro et al. sugeriu que a atividade muscarínica foi devido à anti ou
conformação escalonada enquanto a actividade nicotínico foi devido ao syn ou forma eclipsada (Fig.2.2). Estes
trabalhadores com base esta sugestão em sua observação de que o anti
conformação de 2-tropanil etanoato metiodeto liga-se preferencialmente a receptores muscarínicos, enquanto o syn conformação
se liga preferencialmente aos receptores nicotínicos. As estruturas de ambos os compostos contêm um resíduo de
colina acetil bloqueado na conformação apropriada pela estrutura em anel. Este e investigações subsequentes
levaram à conclusão de que o desenvolvimento de análogos com conformações restritas ou rígidas poderia resultar na
ligao selectiva de medicamentos a locais alvo, o que poderia resultar em drogas muito activos com efeitos colaterais
indesejáveis reduzidos.
+ +
N CH
EU3 -
CH 3 N CHEU3 -
CH 3 OCOCH 3
OCOCH 3
2 β- Tropanilo ethanoate metiodido 2 α- Tropanilo ethanoate metiodido
CH 3 CH 3
CH 3 +
CH 3 +
N OCOCH 3 N
CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2
OCOCH 3
syn- acetilcolina anti - acetilcolina
Figura 2.2 o syn e anti confórmeros de acetilcolina e 2-tropanil etanoato metiodeto
Os principais métodos de introdução de restrições conf ormacionais são usando substituintes volumosos, estruturas
insaturadas ou sistemas de anéis pequenos. Os sistemas de anel pequenas são geralmente a escolha mais popular (Fig. 2.3).
Inall casos as estruturas usedmust ser chosenwithcarebecause therewill ser sempre a possibilidade de impedimento estérico irá
impedir a ligação do análogo ao alvo. Uma outra limitação é knowingwhich ligação para restringir. Mesmo em simplemolecules
numerosos eclipsado, staggeredand acanhado conformações são possíveis (Fig.2.4). No entanto, se a informação su fi ciente é a
modelagem molecular disponível (ver Capítulo 4) pode ser usado para superar esses desafios.
NH
HO * * NH 2
restrição conformacional HO
pela utilização de um
NNH dopamina
NH 2 anel de
* (uma)
restrição conformacional
pela utilização de um
O impedimento anel de
NNH
estérico entre os
átomos de H provoca HO NH 2
histamina H NH 2 conformacional
HH
H C restrição HO
H
(C)
(B) NNH
Figura 2.3 Exemplos da utilização de restrições conformacionais para produzir análogos de histamina e dopamina. Bonds marcados com * podem
apresentar livre rotação e formam inúmeras conformistas. ( a) restrição conformacional do * bondmarked em histamina através da utilização de uma
estrutura de anel. ( b) restrição conformacional da ligação com a marca * em histamina pelo uso de impedimento estérico. ( c) restrição
conformacional dos títulos marcados com * em dopamina pela utilização de uma estrutura de anel
Os dados biológicos obtidos utilizando análogos de conformação restrita pode ser de uso na determinação
da conformação mais bioactiva do ligando. Se o análogo exibe o mesmo ou um maior grau de actividade que o
composto de chumbo pode concluir-se que o
+
N (CH 3) 3 N
H H
HH
2
1
CH C
C
CH 3 CO OC +
CH 3 CO O HH
N (CH 3) 3
HH
H H H HH O
HH NÃO
CH 3 CO HH O CH 3 CO O H+
HH N (CH 3) 3
C C C C
HHO
+
HNH H HN
N (CH 3) 3 HH H
HOH
Figura 2.4 Exemplos de algumas das principais conformações da ligação C1-C2 de acetilcolina. Outras conformaes ocorrer sobre as
ligações simples C-N e C-S
analógico tem a conformação correcta para a ligação a esse site. No entanto, se as exposições analógicos nenhuma
actividade o resultado pode ser devido ou a impedimento estereoquímico entre o grupo de restrição e o alvo ou o
análogo possuindo uma conformação incorrecta. Neste caso modelagem molecular pode ser de alguma ajuda para
determinar se uma conformação que encaixa no local alvo pretendido (ver secções 4.5 e 4.9).
Também foi observado que um certo grau de flexibilidade em um fármaco melhora frequentemente a acção do referido
medicamento. Isto é lógico quando se lembra que uma droga tem de se ligar ao seu alvo para iniciar a sua acção. Consequentemente,
uma droga conformacionalmente constrangidos pode não interagem fortemente com o seu site de destino devido a uma fi pobre t para
esse site. Uma estrutura mais flexível pode ser capaz de ajustar a dar uma melhor fi t ao seu local alvo. Além disso, uma droga flexível
pode ser capaz de chegar ao local-alvo mais facilmente do que uma droga mais sulcadas.
2.3.3 Con fi guração
Con fi centros gurational impor uma forma rígida em seções da molécula em que ocorrem. Contudo, a sua presença dá
origem a isomerismo óptico e geométrico. Uma vez que estes estereoisômeros têm diferentes formas e propriedades
muitas vezes eles vão se comportar de maneira diferente em sistemas biológicos. estereoisómeros biologicamente
activos, por exemplo, muitas vezes exibem diferenças nas suas potências e / ou actividades (ver Tabela 1.1). Estas
variações farmacológicas são particularmente provável quando um centro de estereoquímica está localizado numa
posição crítica na estrutura da molécula. A consequência destas diferenças é que é necessário para fazer e testar
separadamente os estereoisómeros individuais e o racemato de um fármaco. Uma exceção maio ser feitas quando um
estereoisómero de um potencial candidato a fármaco é extraído de uma fonte natural (ver Capítulo 6).
A estereoquímica de um fármaco terá uma influência sobre as propriedades farmacodinâmicas e

farmacocinéticas de um composto no. Nos estereoisómeros fase farmacodinâmicos e, onde aplicel, os seus
racematos, geralmente exibem as seguintes propriedades gerais:
actividades e potências quase idênticos;

? atividades quase idênticos, mas significativamente diferentes potências;
actividades completamente diferentes (em um caso extremo um isómero pode ser inactivo);
o comportamento dos enantiómeros individuais será diferente ao do racemato.
Em todas estas situações pode também ser observadas diferenças importantes nos efeitos colaterais dos estereoisómeros e
racematos.
Estas variações significa que os compostos promissores que possuem um centro quiral tem de ter os seus enantiómeros puros
individuais e quaisquer racematos relevantes testados para efeitos de actividade e secundários. Consequentemente, os químicos
medicinais geralmente tentar evitar sintetizar análogos que contêm centros quirais, devido à dificuldade de obtenção de
enantiómeros puros e o aumento do custo do seu desenvolvimento e testes. No entanto, pode não ser possível ou necessário para
testar todos os enantiómeros de um composto quando ele é isolado a partir de uma fonte natural (ver Capítulo 6).
A in fl uência de con fi guração no ADME
Absorção A natureza estereosselectiva de alguns dos processos que ocorrem em ADME pode resultar em estereoisómeros
que apresentam diferentes propriedades farmacocinéticas. Na absorção as taxas de absorção dos enantiómeros puros
individuais de medicamentos que são absorvidos por transporte activo (ver secção 7.3.5) pode ser diferente. Por exemplo, (
) norgestrel é absorvida pelo
duas vezes a taxa de ( º) norgestrel através de membranas bucal e vaginal enquanto que a L-dopa é absorvida mais rapidamente do
que o seu enantiómero D-dopa. No entanto, a absorção de enantiómeros por difusão passiva (ver secção 7.3.3) não é normalmente
estereosselectiva assim as taxas de absorção de enantiómeros são geralmente idênticas. Além disso, os racematos podem ser
absorvidas a uma taxa diferente para os seus enantiómeros individuais puros.
CH 3 CH 3
OH
CH CH
CH CH OH
O O
(-) Norgestrel (+) Norgestrel
COOH
H NH 2 COOH H 2HN
CH 2 CH 2
OH OH
OH OH
- D Dopa eu - Dopa
OH CH 2 COCH 3 OHCH 2 COCH 3
ph H
H ph
O O OO
S- ( -) - varfarina R - (+) - varfarina
via principal via menor
OH CH 2 COCH 3
OH OH
HO
ph C
C
H OHCH 2 OHCH 2 H
OO H CH 3 CH 3
H H
ph ph
S- 6-Hydroxywarfarin
OO OO
R, S - (+) - derivado de álcool R, R - (+) - derivado de álcool
Figura 2.5 As diferentes rotas utilizadas no metabolismo da varfarina
Distribuição Estereoseletividade parece ter pouca in fl uência sobre o transporte de estereoisômeros através do sistema
circulatório. No entanto, foi demonstrado que alguns enantiómeros ligam-se preferencialmente a uma proteína de plasma fi c
específica. Nos seres humanos, por exemplo, R- propanolol liga-se preferencialmente a albumina humana, enquanto o S isômero
prefere uma- glicoproteína ácida. Em contraste, estereo-selectividade pode, dependendo do mecanismo de transferência, em
influenciar o movimento de drogas através das membranas que separam um compartimento do corpo a partir de outro.
Metabolismo Muitos processos metabólicos são estereosseletiva. Por conseguinte, estereoisómeros que são metabolizados
por estes processos podem exibir diferentes padrões de comportamento. Por exemplo, theymight, como os enantiómeros de
varfarina, ser metabolizado por vias diferentes para formar diferentes metabolitos (Fig.2.5). Alternativamente, a sua na Vivo estabilidades
pode ser diferente. Por exemplo, o tempo de semi-vida de S- indacrinona é 2-5 horas, mas o valor para o R
isómero é de 10-12 horas. Estas e outras diferenças entre estereoisómeros acredita-se ser muitas vezes devido ao
stereospeci fi c natureza das acções das enzimas envolvidas em processos metabólicos.
HOOCCH 2 O HOOCCH 2 O
ph ph
CH 3 Cl CH 3
Cl
O O
Cl Cl
S- indacrinona R- indacrinona
Excreção A estereo-selectividade modesta foi reportado na excreção renal de algumas drogas, tais como a
cloroquina, pindolol e terbutalina.
Cl N HO OH
OCH 2 CHCH 2 NHCH (CH 3) 2NH CHCH 2 NHCCH

(
NHCH
CH( 2) 3 CN ( 2 H 5) 2 3) 3
HO
OH
CH 3
A cloroquina (antimalárica) Pindolol (anti-hipertensivo, anti-angina Terbuline (antifúngico)

e anti-arrítmico)
2.4 Solubilidade
A solubilidade de uma droga, tanto em água e lípidos é um factor importante para a sua eficácia como agente terapêutico
e no desenho da sua forma de dosagem, por exemplo, a absorção de drogas a partir do tracto GI para o sistema
circulatório, por difusão passiva (ver secção 7.3) depende deles ser solúvel em água. Além disso, a passagem das
drogas através de outras membranas também vai depender delas tendo o equilíbrio correcto de água e de lípidos
solubilidades (ver secções 1.4.2 e 1.7.1). A distribuição da droga através do sistema circulatório, e daí a sua acção,
também dependerá em certa medida do facto de ter uma solubilidade em água razoável. Além disso, para ser eficaz, a
maioria dos medicamentos têm de ser administrados em formas de dosagem que são solúveis em água.
solubilidade do Adrug depende onboth a estrutura química do composto (ver a secção 2.8) e a natureza do solvente
(ver secção 2.6). Sempre que um composto pode existir em diferentes formas polimórficas sua solubilidade também vai
depender da sua forma polimórfica.
Vários métodos de prever a solubilidade de um composto num solvente têm sido propostos mas nenhum destes
métodos é precisa e suficientemente abrangente para uso geral. Por conseguinte, a solubilidade de um fármaco é sempre
determinado pela experiência. Uma vez que a maioria das drogas são administradas à temperatura ambiente (25 C) e a
temperatura do corpo é 37 ° C a solubilidade de drogas é geralmente medida e registada a estas temperaturas. Contudo,
a correlação entre as actividades de uma série de drogas com estruturas similares e as suas solubilidades em água é
usualmente pobre. Isso indica que há outros fatores que desempenham papéis importantes no controle da atividade de
drogas.
2.4.1 solubilidade e a natureza física do soluto
A solubilidade de sólidos em todos os solventes é dependente da temperatura, geralmente aumentando com o aumento
da temperatura. No entanto, existem algumas exceções. Em química medicinal as solubilidades à temperatura ambiente
(por drogas administradas em solução) e o corpo
2,4 SOLUBILIDADE 45
As temperaturas são de importância primária. A solubilidade de substâncias pouco solúveis em água que ionizam pode ser gravado
nas unidades de solubilidade normais (centímetros 3 por 100 centímetros 3 [% v / v], gramas por 100 gramas de solvente [% w / w], g 3 por
100 centímetros 3 [% w / v], molaridade e molalidade). Ele também pode ser gravado em termos de sua chamada produto de solubilidade
(K sp). de solubilidade do produto é a constante de equilíbrio para um sistema heterogénea a uma temperatura constante, que consiste
em uma solução saturada de um sal fracamente solúvel C X UMA y em contacto com o sal sólido não dissolvido. Ele é definido como:
K sp ¼ ½ C º X ½ UMA y ð 2: 1 º
K sp é uma medida do limite de solubilidade do sal, maior o seu valor o mais solúvel do sal.
A solubilidade de um soluto que ioniza em solução será deprimido pela presença de um ião a partir de uma fonte
diferente. Por exemplo, a presença de A iões a partir de um composto BA iónico que produz A iões em solução irá deprimir a
ionização de uma AC composto iónico e, por conseguinte, a sua solubilidade. Este fenómeno é conhecido como o Efeito do
ião comum. Por exemplo, os iões hidrogénio produzidos no estômago irá reduzir a ionização de todos os fármacos ácidos
moderadamente solúveis em água, no estômago, o que pode melhorar a sua absorção na corrente sanguínea através da
parede do estômago através do aumento da concentração de moléculas de droga ionizadas em solução (ver secção 1.7.1).
moléculas não carregadas são normalmente transportados mais facilmente através das membranas biológicas do que as
moléculas carregadas (ver secção 7.3.3). No entanto, deve ser percebido que o grau de ionização não é o único factor que
pode afectar a absorção de uma droga.
A solubilidade de líquidos em solventes geralmente aumenta com a temperatura. No entanto, a situação é

complicada pelo facto de que alguns sistemas de soluto-solvente podem existir como duas ou mais fases imiscíveis em
certas combinações de temperatura e composição.
A solubilidade de um gás num líquido depende da temperatura e da pressão do gás, a sua estrutura (ver a secção
2.8) e a natureza do solvente (ver secção 2.9). À medida que a temperatura aumenta a solubilidade de quase todos
os gases diminui. Por exemplo, água isenta de ar e dióxido de carbono pode ser preparado por ebulição a água para
remover destes gases. À temperatura constante a solubilidade ( C g) de um gás que não reage com o líquido é
directamente proporcional à sua pressão parcial ( P g). Esta relação é expressa matematicamente pela Lei de Henry:
Cg¼ Kg Pg ð 2: 2 º
Onde K g é uma constante, a temperatura constante. O valor de K g é uma propriedade característica do gás.
Lei de Henry aplica-se separadamente para cada um dos componentes de uma mistura de gases e não a mistura como
um todo. Ele é obedecida por muitos gases em uma ampla faixa de pressões. No entanto, gases que reagem com o
líquido geralmente mostram largas desvios da lei de Henry. Por exemplo, a uma temperatura constante de gases
moderadamente solúveis, tais como o hidrogénio, azoto e oxigénio dissolvem-se em água de acordo com a Lei de Henry,
mas gases muito solúveis, tais como o amoníaco e cloreto de hidrogénio que reagem com a água não obedecem
A lei de Henry. gases moderadamente solúveis que reagem com um pouco de água mostrar pequenos desvios da lei de Henry.
Uma consequência da Lei de Henry é que a concentração de um gás dissolvido em um fluido biológico é muitas vezes
expressa em termos da sua pressão parcial como contra as unidades à base de massa mais convencionais (ver secção 2.4).
Por exemplo, em pessoas saudáveis, a pressão parcial de oxigénio ( p O 2) no sangue arterial é de cerca de 100 mmHg, enquanto
no sangue venoso é aproximadamente 40 mmHg.
O aumento da solubilidade de um gás com o aumento da pressão é a base da medicina hiperbárica. Em algumas
situações, as células do corpo não consegue obter o oxigénio su fi ciente, mesmo quando o paciente respira em oxigénio
puro. Por exemplo, no envenenamento por monóxido de carbono a monóxido de carbono liga-se à hemoglobina, o que
impede que tomar-se o oxigénio nos pulmões. Como resultado, os tecidos são privadas de oxigénio e o doente pode morrer.
Para aliviar esta condição de oxigénio puro é administrado sob pressão para o paciente. O aumento da pressão resulta em
oxigénio directamente dissolvendo-se no plasma, o que mantém os tecidos su fi cientemente fornecido para a recuperação
de ocorrer. No entanto, oxigénio puro também é altamente tóxico e só deve ser administrado em condições estritamente
controladas.
2,5 Soluções
Uma solução consiste em partículas, moléculas ou iões, geralmente da ordem de 0,1-1 nm de tamanho, disperso num solvente.
O pequeno tamanho do soluto significa que não podem ser detectados a olho nu e pelo que as soluções têm uma aparência
uniforme. Como uma partícula se move através do soluto do solvente é geralmente rodeada por uma região de moléculas de
solvente, que se movem com o mesmo através da solução. Este fenômeno é chamado solvatação ou, se se trata de moléculas de
água,
hidratação. A natureza desta interacção entre as partículas de soluto e as moléculas de solvente solvatadas não é totalmente
compreendido. No entanto, acredita-se que as moléculas solvatadas são ligados ao soluto por uma variedade de forças de
atracção fracas, tais como ligações de hidrogénio, forças de van der Waals e interacções dipolo-dipolo (Fig. 2,6). As
moléculas de solvente solvatadas são acreditados para estabilizar a solução, evitando que as partículas de soluto de
coagulação em partículas suficientemente grandes para serem precipitados. Segue-se que quanto mais forte a solvatação, o
mais estável a solução e a melhor a solubilidade do soluto.
Chave: -
+ - +
-
Soluto - - +
+
- +
+
-
+ -
Solvente . - +
+
-
+
- +
- + +
+ -
- -
+
- + - +
-
+ -
+
+
- +
-
Figura 2.6 Uma representação dos atracções electrostáticas dipolo-dipolo entre as moléculas dos mesmos tipos anddifferent. atracções
dipolo-dipolo ocorrer onde thepositive extremidades andnegative de thedipoles estão em estreita proximidade
2.6 A IMPORTÂNCIA DA SOLUBILIDADE EM ÁGUA 47
Solutos são geralmente classificados como um ou outro polar ou não-polar. solutos polares ter dipolos permanentes e por isso
existem fortes forças de atracção electrostáticas entre as partículas e as moléculas de água polares. Como resultado, os
compostos polares, onde eles são capazes, formar soluções aquosas estáveis. Por outro lado, solutos n polares não têm
qualquer dipolo ou uma que é consideravelmente menor do que os encontrados em solutos polares. As forças de atracção
entre as moléculas não polares e a água são susceptíveis de ser moléculas fracos e por isso não polares são geralmente
menos solúveis em água do que os compostos polares. No entanto, os compostos não-polares são normalmente mais solúvel
em solventes não-aquosos, tais como hexano e lípidos do que os compostos polares. Pouco se sabe sobre a estrutura das
soluções formados quando um soluto se dissolve em um lípido no estado líquido. A estabilidade destas soluções se acredita
ser devido a interacções hidrofóbicas, ligações de hidrogénio e outras dipolo-dipolo forças de atracção entre o soluto e as
moléculas lipídicas. Na prática, uma guia para a solubilidade de um composto num solvente pode ser previsto utilizando a regra
do polegar: como se dissolve como.
Um certo número de propriedades físicas das soluções varia com as mudanças nas condições físicas, tais como a
temperatura ea pressão. Soluções cujas propriedades são linearmente
proporcional à concentração do soluto são referidos como soluções ideais. Por outro lado, as soluções, cujas
propriedades não são linearmente proporcional à concentração do soluto são conhecidos como não-ideal soluções.
Este comportamento não-linear é devido à influência de interacções intermoleculares na solução. Em geral, uma
solução mais concentrada, o mais provável é que exibem um comportamento não-ideal. No entanto, o comportamento
não-ideal aparente também será exibido por solutos que dissociam ou associados na solução se os graus de
associação e de dissociação não são levados em conta.
2.6 A importância da solubilidade em água
solubilidade e comportamento de um fármaco em água é particularmente importante uma vez que as células do nosso corpo,
normalmente contêm cerca de 65 por cento de água. Em actos de água matéria viva como um solvente inerte, um meio de
dispersão para soluções coloidais e uma reagente nucleófilo, em numerosas reacções biológicas. Além disso, ligações de
hidrogénio e interacções hidrófobas em água influenciá as conformações de macromoléculas biológicas, as quais, por sua vez
afectam o seu comportamento biológico. A solubilidade em água também faz com que o teste de toxicidade da droga, a
avaliação da biodisponibilidade e aplicação clínica mais fácil. Como resultado, é necessário avaliar a solubilidade em água da
droga candidatos e, se necessário, criar um razoável grau de solubilidade em água em suas estruturas em um ponto no início
de seu desenvolvimento.
Drogas administradas oralmente como um sólido ou em suspensão tem que dissolver-se no fluido gástrico aquoso
( dissolução, ver secção 11.5.1) antes que eles possam ser absorvidos e transportados através da circulação
sistêmica para o seu local de acção. A taxa e extensão da dissolução de uma droga é um factor importante no
controlo da absorção de droga que. Isto é porque a concentração do fármaco (ver secção 7.3.3) no fluido no lúmen
do intestino é um dos principais factores que regulam a transferência do fármaco através das membranas do tracto
gastrointestinal (tracto GI). A taxa de dissolução depende da área de superfície do sólido, que é dependente tanto da
natureza física da forma de dosagem do fármaco e da química
estrutura do fármaco. No entanto, o grau de dissolução depende apenas da solubilidade da droga, o que depende
da estrutura química do fármaco. A forma de dosagem é um problema que é normalmente formulação fora do
âmbito da química medicinal, mas a concepção da estrutura de compostos de chumbo com respeito à solubilidade
está dentro do domínio da química medicinal.
Uma vez que a droga tenha entrado no sistema circulatório, quer por absorção ou por administração directa, a sua
solubilidade na água irá influenciar a sua facilidade de transporte para os compartimentos do corpo disponíveis para a
droga. As drogas que são pouco solúveis em água podem ser depositadas em rota para o seu local de acção, o que pode
obstruir os vasos sanguíneos e órgãos danos. Por exemplo, muitos sulfonamidas, tais como sulfametoxazol, tendem a
cristalizar no rim, o que pode resultar em lesão hepática grave e rim. A solubilidade em água também afecta a facilidade
de transporte da droga através das membranas celulares encontrados em todo o sistema circulatório geral.
Embora um razoável grau de solubilidade em água é normalmente considerado como um requisito essencial para uma
droga potencial é possível utilizar baixa solubilidade em água na ação da droga e terapia. Por exemplo, embonato de
pirantel, o qual é utilizado para tratar e traça-ancilóstomos infestações do tracto GI, é insolúvel em água. Esta solubilidade
em água fraca acoplada com a natureza polar do sal significa que o fármaco é fracamente absorvida a partir do intestino e
por isso a maior parte da dose é retida no tracto gastrointestinal, local da droga de acção. A baixa solubilidade em água de
uma droga também pode ser usada para produzir depósitos de medicamentos, as formas de dosagem mastigáveis e
mascarar fármacos de sabor amargo sabor porque depende da substância de formação de uma solução aquosa.
COOH
O grupo sulfonamida
N OH
S
.
CH 2 H2 N ASSIM
2 NH S
N
OH N
CH 3
CH3
pirantel embonato COOH Sulfametoxazol (antibacteriano)

(Embonato)
A reactividade de água também vai afectar a estabilidade do fármaco no trânsito. A hidrólise por água é
uma das principais vias para o metabolismo de drogas contendo éster, amida e outros grupos hidrolisáveis.
Por exemplo, uma das vias metabólicas de lidocaína anestésico local é de hidrólise para a amina.
CH 3 CH 3
C2 H5
H2O
NHCOCH 2 N NH 2
Hidrólise
C2 H5
CH 3 CH 3
A lidocaína 2,6-dimetilanilina
A produção de compostos com o necessário grau de solubilidade em água no início do desenvolvimento de uma nova
droga pode reduzir consideravelmente o custo global de desenvolvimento desde
2,7 SOLUBILIDADE ea estrutura do soluto 49
não causa quaisquer atrasos nas fases posteriores do desenvolvimento. Por exemplo, se se verificou ser necessário
para produzir um análogo solúvel em água de um composto de chumbo, numa fase posterior do desenvolvimento do
novo análogo teria de ser colocado através do mesmo procedimento de teste abrangente como o composto de
chumbo. Isto exigiria a repetição de caras de toxicidade e ensaios de biodisponibilidade, o que poderia resultar em um
atraso caro no programa de ensaios e possivelmente produção. A importância da solubilidade em água em ação de
drogas significa que uma das metas de desenvolvimento do químico medicinal para um novo medicamento é s para
desenvolver análogos que têm o necessário grau de solubilidade em água.
2.7 Solubilidade e a estrutura do soluto
A estrutura de um composto irá influenciar a sua solubilidade em água e lipidos. A sua solubilidade em água irá
depender do número e natureza dos grupos polares na sua estrutura, bem como o tamanho e natureza do esqueleto
de carbono-hidrogénio do composto. Em geral, quanto maior for a proporção de grupos polares para o número total
de átomos de carbono na estrutura, o mais solúvel em água do composto. grupos polares que ionizam em água
geralmente resultam em uma solubilidade em água maior do que aqueles que não ionizam. No entanto, os
compostos aromáticos que tendem a ser menos solúvel em água do que os compostos não aromáticos
correspondentes. Usando estas observações é possível comparar, de uma forma muito geral, as solubilidades em
água relativas de compostos com esqueletos de carbono semelhantes.
A solubilidade lipídica de um composto depende da natureza e o número de grupos não polares na sua estrutura.
Em geral, quanto maior for o número de grupos não polares na estrutura de um composto, a maior solubilidade lipídica
do composto que. Por conseguinte, a solubilidade de lípidos de análogos pode ser melhorado através da substituição
de grupos polares por significativamente menos grupos polares ou grupos não polares. candidatos a fármacos
potenciais cujas estruturas contêm tanto polar e não-polar grupos irá exibir um grau de solubilidade em água e lipidos.
A solubilidade em água de um composto de chumbo pode ser melhorada por três métodos gerais: a formação de sal (ver
secção 2.8); por incorporação de água de solubilização grupos na sua estrutura (ver secção 2.9), especialmente aqueles que
podem ligação de hidrogénio com a água; e a utilização de formas especiais de dosagem (ver secção 2.10). Na formação de
sal, a actividade do fármaco é normalmente inalterado, embora a sua potência pode ser diferente. No entanto, quando novos
grupos estruturais são incorporados na estrutura de um fármaco a actividade do fármaco pode ser alterado.
Consequentemente, será necessário levar a cabo um programa de ensaios completos sobre o novo análogo. Ambos os fi
cações Modi pode ser um processo caro se eles têm que ser realizadas numa fase tardia no desenvolvimento de
medicamentos. O uso de formas de dosagem especializados, normalmente, não precisa extensas adições para o programa
de ensaios, mas estes métodos de formulação só são adequados para uso com alguns fármacos. No entanto, em algumas
circunstâncias, deve notar-se que a baixa solubilidade em água é uma propriedade desejável para um fármaco (ver secção
2.6).
2.8 A formação de sal
A formação do sal geralmente melhora a solubilidade em água dos fármacos ácidos e básicos porque os sais destes fármacos
dissociar em água para produzir iões hidratados:
Sal Ð cation º anion
Os iões hidrogénio e hidróxido pode perturbar este equilíbrio se combinar com o catião ou anião apropriado para formar
ácidos ou bases menos solúveis. Por conseguinte, o pH do fluido biológico pode afectar a solubilidade de uma droga e,
como resultado, a sua actividade. Em geral, o aumento da natureza hidrofílica do sal deve aumentar a sua solubilidade em
água. No entanto, existem inúmeras exceções a essa generalização e cada sal devem ser tratados em seus méritos.
drogas ácidas são geralmente convertidos nos seus sais metálicos ou amino enquanto os sais de ácidos orgânicos são
normalmente usados para drogas básicas (Tabela 2.1).
Tabela 2.1 Exemplos dos ácidos e bases usadas para formar os sais de fármacos
Ânions e fontes de ânions Cátions e fontes de cátions
etanco etanoato (CH 3 COO ) Sódio iões de sódio (Na º)

Ácido cítrico citrato ( Vejo Fig. 2.15) Cálcio de iões de cálcio (Ca 2 º)
Ácido lático lactato ( Vejo 2.15) Zinco de iões de zinco (Zn 2 º)
Ácido tartárico tartarato ( Vejo Fig. 2.15) Diethanolamine R 2 NH 2 º ( Vejo Fig. 2.15)
Ácido clorídrico cloreto (Cl ) N- metilglucamina RNH 2 CH 3 ( Vejo Fig. 2.15)
Ácido sulfúrico sulfato (SO 42 ) 2-aminoetanol (HN 2 CH 2 CH 2 OH) RNH 3 º
Ácido sulfúrico sulfato de hidrogénio (HSO 4 )
O grau de solubilidade em água de um seu sal vai depender da estrutura do ácido ou da base utilizada para formar o
sal. Por exemplo, ácidos e bases cujas estruturas contêm grupos solubilizantes água irá formar sais com uma solubilidade
em água maior do que os compostos que não contêm estes grupos. (Fig. 2,7). No entanto, se um fármaco é muito solúvel
em água que não se dissolve em lípidos e, portanto, não vai normalmente ser facilmente transportados através das
membranas lipídicas. Isto normalmente resulta quer na sua actividade a ser reduzido ou o tempo para o seu início de
acção a ser aumentada. Deve também notar-se que a presença de uma elevada concentração de iões cloreto no
estômago irá reduzir a solubilidade dos sais de cloreto fracamente solúveis devido ao efeito do ião comum (ver secção
2.4.1).
Os sais insolúveis em água são muitas vezes menos activos do que os sais solúveis em água uma vez que é mais
difícil para os a atingir o seu local de acção (ver secções 1.4.2 e 1.7.1). No entanto, em alguns casos, esta
insolubilidade pode ser utilizado em entregar a droga para seu local de ação. Por exemplo, embonato de pirantel (ver
secção 2.6), que é utilizado para tratar e traça-ancilóstomos infestações do tracto GI, é insolúvel em água e assim não é
removido por absorção a partir do tracto GI, o seu local de acção.
FORMAÇÃO 2,8 SALT 51
O CH 3
C H O
C C H
H OO
HC H
H OOOH
OH
HC H OO
CH 3 C HCHOH HC
O O OCH H
Ácido lático H OHCC
HH OHH
2
C HCHCH
Ácido tartárico O O CN CH
H
OCH 2 CH 2 CH 2
N H Ácido cítrico
OH H
OCH 2 CH 2
H
Dietanolamina N- metilglucamina
(diolamina) (Meglumina)
Figure2.7 Exemplos de estruturas de estruturas de ácidos andbaseswhose containwater solubilisinggroups. As posições possíveis de ligações de hidrogénio
são mostrados pelas linhas tracejadas; pares solitários são omitidos para maior clareza. À temperatura ambiente, é altamente improvável que todas as ligações
de hidrogénio possíveis irá ser formada. Nota: ligações de hidrogénio não são mostrados para os protões ácidos dos ácidos que estes protões são doados para
a base sobre a formação de sal. De igual modo não há ligações de hidrogénio são mostrados para os pares isolados dos grupos amino, porque estes pares
isolados aceitar um protão na formação de sal
Alguns sais insolúveis em água dissociam-se no intestino delgado para libertar o componente de ácido e
de base. Esta propriedade tem sido utilizada na entrega da droga, por exemplo estearato de eritromicina
dissocia-se no intestino delgado para libertar o antibiótico eritromicina, a qual é absorvida como a base livre.
Os sais com uma baixa solubilidade em água pode também ser usada como um depósito de droga. Por
exemplo, penicilina G procaína tem uma solubilidade de cerca de 0,5 g em 100 g de água. Quando este sal
é administrado como uma suspensão por injecção intramuscular ele age como um depósito libertando
lentamente penicilina. formação de sal também é usado para alterar o sabor de medicamentos para
torná-los mais palatável para o paciente. Por exemplo, o cloridrato de clorpromazina antipsicótica é solúvel
em água, mas tem um gosto muito amargo que é inaceitável para alguns pacientes. Contudo,
-
OOC
S
HO
CH 2
N Cl CH 3
+
CH 2 CH 2 CH 2 NH HO
CH 3
-
2
OOC
embonato clorpromazina
2,9 A incorporação de grupos solubilizantes em água em uma estrutura
A discussão da introdução de grupos solubilizantes em água para dentro da estrutura de um composto de chumbo pode ser
convenientemente dividido em quatro áreas gerais:
o tipo de grupo introduzido;
se a introdução é reversível ou irreversível;
a posição de inserção;
o percurso químico de introdução.
2.9.1 O tipo de grupo
A incorporação dos grupos polares na estrutura de um composto, normalmente, dar origem à formação de um análogo
com uma melhor solubilidade em água do que o seu composto mãe chumbo. grupos polares que quer ionizam ou são
capazes de relativamente fortes forças intermoleculares de atracção com água normalmente irá resultar em análogos
com uma maior solubilidade em água. Por exemplo, a incorporação de álcool fortemente polar, amina, amida, ácido
carboxílico, de ácido e de fósforo grupos oxiácidos sulfónicos, que formam hidratos relativamente estáveis com água,
seria esperado para resultar em análogos que são mais solúveis em água do que os formados pela introdução do éter
menos polar, aldeído e grupos funcionais cetónicos. A introdução de grupos acídicos e básicos é particularmente útil uma
vez que estes grupos podem ser usadas para formar sais (ver a secção 2.8), o que daria uma maior gama de formas de
dosagem para o produto final. No entanto, a formação de iões anfotéricos pela introdução de um grupo ácido, quer a uma
estrutura que contém uma base ou de um grupo de base para uma estrutura que contém um grupo ácido pode reduzir a
solubilidade em água. Introdução de grupos fracamente polares, tais como ésteres de ácidos carboxílicos, halogenetos
de arilo e halogenetos de alquilo não irá significantemente melhorar a solubilidade em água e pode resultar em
solubilidade lipídica aumentada. Bem como grupos funcionais individuais, as estruturas de grupo multifuncionais, tais
como resíduos de glucose também pode ser introduzido. Em todos os casos o grau de solubilidade obtida pela
incorporação não pode ser prevista com precisão, uma vez que também depende de outros factores. Consequentemente,
o tipo de grupo introduzido é geralmente selecionada com base na experiência anterior.
A incorporação de resíduos ácidos em uma estrutura de chumbo é menos provável que altere o tipo de actividade mas
pode resultar no análogo apresentando propriedades hemolíticas. Além disso, a introdução de um grupo ácido aromático
geralmente resulta em anti-inflamatória na actividade, enquanto os ácidos carboxílicos com um grupo funcional alfa podem
actuar como agentes quelantes. Isso também significa que a formulação do análogo como o seu sal é restrito para ca t iões
metálicos, principalmente. Isto pode resultar em um excesso destes iões no paciente, o que pode ser prejudicial. Além
disso, a introdução de um grupo ácido em fmacos cujas estruturas contêm básica
2,9 a incorporação de grupos de solubilização ÁGUA EM UMA ESTRUTURA 53
grupos iria resultar na formação de ião dipolar em solução com uma possível redução na solubilidade.
grupos básicos de água solubilizante têm uma tendência para alterar o modo de acção uma vez que as bases muitas
vezes interferem com os neurotransmissores e os processos biológicos que envolvem aminas. No entanto, a sua
incorporação quer dizer que o análogo pode ser formulado como uma grande variedade de sais de ácidos. A introdução de
um grupo de base em fármacos cujas estruturas contêm os grupos de ácido poderia resultar na formação de ião dipolar em
solução com uma possível redução na solubilidade. grupos não ionizáveis não têm as desvantagens de grupos ácidos e
básicos.
2.9.2 grupos reversíveis e irreversíveis
O tipo de grupo seleccionado depende também do grau de permanência necessário. Grupos que são ligados directamente
ao esqueleto de carbono do chumbo por ligações menos reactiva C-C, C-O e C-N são susceptíveis de ser irreversivelmente
ligados à estrutura de chumbo. Grupos que são ligadas ao cabo de éster, amida, fosfato, sulfato e ligações glicosídicas são
mais susceptíveis de serem metabolizados a partir do análogo resultante para reformar o chumbo pai como o análogo é
transferida a partir do seu ponto de administração para o seu local de acção. Os compostos com este tipo de grupo
solubilizante estão a actuar como pró-fármacos (ver secção 12.8) e por isso a sua actividade é mais provável que seja o
mesmo que o composto de chumbo-mãe. No entanto, a taxa de perda do grupo de solubilização dependerá da natureza da
rota transferência e isso pode afetar a atividade da droga.
2.9.3 A posição do grupo solubilizante água
A posição do novo grupo solubilizante água irá depender da reactividade do composto de chumbo e a posição da
sua farmacóforo. Inicialmente, o primeiro exige uma apreciação geral da química dos grupos funcionais
encontrados no composto de chumbo. Por exemplo, se a estrutura de chumbo contém os sistemas de anéis
aromáticos que podem ser submetidos a substituição electrof nestes sistemas de anéis, enquanto os grupos
aldeído são susceptíveis a oxidação redução, adição nucleof ílica e condensação. Esta reactividade geral deve
ser tida em conta quando se selecciona um método para introduzir um grupo solubilizante água.
A fim de preservar o tipo de actividade apresentada pelo composto de chumbo, o grupo de solubilização de
água deve ser ligada a uma parte da estrutura que não está envolvida na interacção fármaco-receptor.
Consequentemente, a via utilizada para introduzir um novo grupo de solubilização de água e a sua posição na
estrutura de ligação dependerá das reactividades relativas do farmacóforo e o resto da molécula. Os reagentes
utilizados para introduzir o novo grupo de solubilização de água deve ser escolhido com base no que eles não
reagem com, ou em estreita proximidade com o farmacóforo. Isso vai reduzir a possibilidade do novo grupo que
afectam as interacções fármaco-receptor relevantes.
2.9.4 Os métodos de introdução
grupos solubilizantes em água são mais bem introduzida no início de uma síntese de fármacos, embora possam ser
introduzidas em qualquer fase. Introdução no início evita o problema de uma introdução mais tarde alterar o tipo e / ou
natureza da interacção fármaco-receptor. awide variedade de vias pode ser utilizado para introduzir um grupo
solubilizante da água, a uma seleccionada dependendo do tipo de grupo a ser introduzido e da natureza química da
estrutura alvo. Muitos destes canais requerem o uso de agentes protectores para evitar reacções indesejadas de
qualquer um do grupo de solubilização água ou a estrutura de chumbo.
grupos de ácido carboxílico por alquilação
grupos de ácido carboxílico podem ser introduzidos por alquilação de álcoois, fenóis e aminas com derivados de ácido
adequadamente substituído: O-alquilação pode ser conseguida através de síntese de Williamson um usando ambos os derivados
de ácidos hidroxi e halo-substituído, ao passo que os derivados única halosubstituido são utilizados para a N- alquilação (Fig.
2,8).
CH 3 CH 3
H H
OO (I) C 2 H 5 OC 2 H 5 / BF 3
OO
CH 3 HOCH 2 COOC 2 H 5 CH 3
O HH O
Temperatura do quarto HH
HO
CH 3 hidrólise (II) Éster H
CH 3
O
2,5% de KOH / CH 3 OH
OH
OCH 2 COOH
Dihidroartemisinina (antimalárica)
BrCH 2 COOH (1 mole)

H2 N ASSIM NH 2 H2 N ASSIM
2
-NHCH 2 COOH
2
NaHCO 3 / C 2 H 5 OCH 2 CH 2 OH
Dapsona (Hansenostáticos antibacteriano) 100 O C / 32 hora Acediasulphone (antibacteriano)
Figura 2.8 Exemplos de introdução de resíduos que contêm grupos de ácido carboxílico por alquilação de álcoois e aminas
grupos de ácido carboxílico por acilação
A acilação de álcoois, fenóis e aminas com o anidrido do ácido dicarboxílico adequado é utilizado para introduzir
uma cadeia lateral contendo um grupo ácido carboxílico na estrutura de chumbo. Por exemplo, anidrido succínico
é usado para produzir succinato de sódio e cloranfenicol sulphathiazole succinilo. Os ésteres e amidas
resultantes podem ser formulados como os seus sais metálico ou de amina. No entanto, uma vez que os ésteres
são susceptíveis de hidrólise em solução aquosa a estabilidade do análogo resultante em solução aquosa tem de
ser avaliada. Por exemplo, succinato de cloranfenicol de sódio é tão instável em solução aquosa que é fornecido
como um pó liofilizado que apenas se dissolve em água
quando é necessário para o uso. Esta solução deve ser usada dentro de 48 horas.
CO
(Eu)
OH CH 2 OCOCH 2 CH 2 COONa
CO O
O2 N CHCH OH CH 2 OH O2 N CHCH
(Ii) NaOH
NHCOCHCl 2 NHCOCHCl 2
Cloranfenicol (antibacteriano) succinato de cloranfenicol de sódio (antibacteriano)
CO
O
N CO
NS NHSO 2
NH 2 NHCOCH 2 CH 2 COOH
CH 3 CH 2 OH
S NHSO 2
Sulphathiazole (antibacteriano) Succinil sulphathiazole (antibacteriano)
grupos fosfato
Anumber de derivados de halogeneto de ácido fosfórico foram utilizados com sucesso para fixar os grupos de fosfato para grupos
hidroxilo na estrutura da droga. Os grupos hidroxi do halogeneto de ácido deve ser normalmente protegido por um grupo protector
adequado (Fig. 2,9). Estes grupos de protecção são removidos na fase fi nal da síntese para revelar o éster de fosfato de
solubilização água. Os ésteres de fosfato resultantes tendem a bemore estável em solução aquosa do que os ésteres de ácidos
carboxílicos.
Figura 2.9 Alguns métodos gerais de álcoois de fosforilação
grupos de ácido sulfónico
grupos de ácido sulfónico podem ser incorporados nas estruturas de compostos de chumbo por sulfonação directa com
ácido sulfúrico concentrado.
OH OH OH
N N Eu N
H 2 SO 4
vários passos ácido 8-hidroxi-7-iodo

5quinolinesulphonic
8-hidroxiquinolina ASSIM 3 H ASSIM 3 H (anti-séptico tópico)
Vias alternativas são a adição de bissulfito de sódio para conjugada C - as ligações de C, e a reacção de
aminas primárias e secundárias com bissulfato de sódio e metanal.
ASSIM 3 N / D
NaHSO3
CH = CH - CH = N ASSIM 2 NH 2 CH - CH 2 - CH - NH ASSIM 2 NH 2
ASSIM 3 N / D
N 4- Cinnamylidenesulphanilamide Noprylsulphamide (antibacteriano)
CH 3 CH 3
NaHSO 3
NN CH 3 NN CH 3
HCHO
N-CH 2 ASSIM 3 N / D
O NH O
CH 3 CH 3
59
Noraminopyrine (analgésico, antipirético) Dipirona (analgésico, antipirético)
A incorporação de grupos básicos
grupos solubilizantes em água que contêm grupos básicos podem ser incorporados numa estrutura de chumbo por alquilação e
acilação de álcoois, fenóis e aminas. A alquilação é conseguida através da utilização de um halogeneto de alquilo, cuja estrutura
contém um grupo básico, enquanto a acilação envolve geralmente o uso de halogenetos de ácido e anidridos. Em ambos alquilação
e acilação dos grupos básicos na estrutura do precursor tem de ser ou não reactivo ou protegidos por grupos adequados (Fig.2.10).
derivados de amida são geralmente mais estáveis do que os ésteres. Os ésteres são muitas vezes rapidamente hidrolisado
no soro, sendo a reacção catalisada por esterases do soro. Nestes casos, o análogo actua eficazmente como um pró-fármaco
(ver secção 12.8). A introdução de resíduos de amino-ácido de solubilização de água utilizando a química dos péptidos,
métodos de preparação também tem sido utilizado com sucesso para introduzir resíduos básicos (Fig. 2.11).
A reacção de Mannich é também frequentemente utilizada para introduzir grupos bicos em ambas as estruturas de aromáticos
e não aromáticos.
PhCH 2
OC CH 2 OC CH
CH 3 HCHO CH 2 N (CH 3) dois C CH CH 2 N (CH 3) dois
O
NH (CH 3) dois CH 3 vários passos CH 3
COCH 2 CH 3
cloreto de 4-nitrobenzoilo
Dextropropoxifeno (analgésico narcótico)
Poli-hidroxilo e de resíduos de éter
A introdução das cadeias de poli-hidroxi e de éter tem sido utilizado em vários casos para melhorar a solubilidade
em água. 2-hidroxietoxi e resíduos de 2,3-di-hidroxipropoxi ter sido introduzido por reacção do correspondente
hidrina monoclorado e a utilização de epóxidos adequados, entre outros métodos (Fig. 2.12).
S (I) NaNH2
N-Alquilação
(Ii) Cl (CH 2) 3 N (CH 3) dois
N NH N N
CH 3
CH 2 CH 2 CH 2 NS
1-Azaphenothiazine
CH 3
Prothipendyl (neurolépticos e psychosedative)
N Ph N Ph - +
OH NaNH 2 Com um
O-Alquilação CH 3 CH 3
1-Fenil-1- (2-piridil) etanol N Ph

ClCH 2 CH 2 N (CH 3) dois
OCH 2 CH 2 N (CH 3) dois
CH 3
Doxilamina (antihistimimic, hipnótico)
O-acilação
NÃO 2 CO CH 2 NO NÃO 2
Cl
NN CH 2 CH 2 OH NN CH 2 CH 2 OCO CH 2 NÃO
CH 3 CH 3
O metronidazole (antiprotozoio) Metronidazol 4- (morfolinilmetil) benzoato de metilo (antiprotozoio)
A N-Acilação
O2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)
H 2 NCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)
H2 / Ni de Raney
O2 N COCl H2 N CONHCH 2 CH 2 N (C 2 H 5)
cloreto de 4-nitrobenzoilo Procainamida (anestésico local)
Figura 2.10 Exemplos da introdução de grupos básicos, por alquilação e acilação. Estes grupos básicos são utilizados para formar os sais
mais solúveis em água do fármaco, de forma que ela é geralmente administrada
O O
O
F COOC 2 H 5 F COOC 2 H 5
F COOC 2 H 5
NHCOOC (CH 3) 3 N N 1,0 M HCl C 2 H 5 OH,

N N
N N
CH 3 CHCOOH F calor F
F
Boc- S- alanina
Eu- cloroformato de butilo
NH COCHNHCOO (CH 3) 3 NH
NH 2 N- cianeto de metilo COCHNH 2
metilmorfolina / 5o
CH 3
CH 3
A Figura 2.11 A introdução de resíduos de aminoácidos utilizando Boc (t-butiloxicarbonilo) como um grupo protector. O segundo passo é a
remoção do grupo protector
Os resíduos de açúcar como grupos água solubilizantes são raramente incorporada por ligações O-glicosídicas mas eles têm sido
associadas a um número de drogas através de ligações N-glicosídicas que envolvem os átomos de azoto de aminas e grupos
hidrazida (Fig. 2,13), bem como N-acilação dos aminoaçúcares por haletos ácidos adequados.
CH 3 CH 3 CH 3 OH
- +
NaOH OH Com um
CH 2 OH 2 ClCHOHCH
OCH 2 CHCH 2 OH
2-metilfenol
OCH CH 2 CH 2 OH
3 N
O N Etofylline
EM N (broncodilatadora)
OCH OCH
O CH 3
NH 3 N CH 2 CHOHCH 3
Mefenesina (relaxanteNmuscular)
3
N CH3
EM N
A teofilina EM N
(broncodilatadora) CH 3 CH 3
OCH Proxifilina
O
3
N
N CH 2 CHOHCH 2 OH (broncodilatadora)
CH2OH
O N N
Difilina (broncodilatadora)
CH 3
OH OH
N N N
N N NH 3 / CH 3 OH N
N 2 (2) PhCOOCH 2 CH 2 OCH 2 Cl
NH
(C 2 H 5) 3 N (1) [(CH 3) 3Si] 2
H2 N N N H2 N N N CH 2 OCH 2 CH 2 OH
H2 N N
CH 2 OCH 2 CH 2 OCOPh OH
guanina
O aciclovir (antiviral)
A Figura 2.12 Os exemplos dos métodos de introdução de poli-hidroxilo e grupos éter em uma estrutura de chumbo
OH
CH2O
NH2 OH
HO HO
OH CH 2 O
H2 N ASSIM 2 NH 2 NH ASSIM 2 NH 2
glucosamina
HO
95% de etanol / 2-3 horas de calor HO OH
N 4- β- D- Glucosylsulphanylamide (antibacteriano)
OH HO
O NH O N CH
C NHNH 2 C
calor O
O
OH
CH 3 OH
+ OH CO
OH
HO OO
N N
hidrazida do ácido isonicotínico D- Glucuronolactone Glyconiazide (antituberculostatic)

(antituberculostatic)
CH 2 COCl CHO CHO

CH 3 H NH 2 NH CH 2
H CO
H H CH 3
NaOH
N +
OH OH
solvente inerte
OC N
HH
CH 2 OHOH
HO OH HH
CH 2 OH HO
OC
Cl
D- glucosamina Cl
Glucametacina (anti-inflamatório)
A Figura 2.13 Exemplos do uso de resíduos de açúcar para aumentar solubilidades em água de drogas
2.10 FORMULAÇÃO MÉTODOS DE SOLUBILIDADE EM ÁGUA MELHORAR 59
2.9.5 melhorar a solubilidade lipídica
A forma mais comum de melhorar a solubilidade lipídica, quer seja para introduzir grupos não polares na estrutura ou
substitua por grupos polares grupos menos polares. Metilo, fl uoro e grupos cloro (ver secções 3.4.1 e 3.4.2) são comumente
utilizados para este fim. Estas apresentações podem ser produzidos utilizando reacções químicas orgânicas adequadas.
2.10 métodos de formulação de melhorar a solubilidade em água
A entrega de drogas pouco solúveis em água, insolúvel ou ao seu local de acção pode ser melhorado pela
formulação da forma de dosagem. As técnicas incluem a utilização de co-solventes, as partículas coloidais,
surfactantes (ver secção 2.13), micelas (ver secção 2.13.2), lipossomas (ver secção 2.13.3) e complexação com
compostos solúveis em água, tais como as ciclodextrinas (ver secção 1.4. 4)
2.10.1 cosolventes
A adição de um solvente solúvel em água (co-solvente) pode melhorar a solubilidade em água de um composto
moderadamente solúvel. Os co-solventes para utilização farmacêutica deve ter o mínimo de efeitos tóxicos e não afecta a
estabilidade da droga. Por conseguinte, a concentração do co-solvente utilizado tem de estar dentro do grau aceitável de
toxicidade associado com que co-solvente. Em preparaes farmacticas, a escolha de solventes é geralmente limitado a
álcoois, tais como etanol, propan-2-ol, 1,2-di-hidroxipropano, glicerina e sorbitol e alguns glicóis de polietileno de baixa
massa molecular, no entanto outros solventes são por vezes utilizados. Misturas de co-solventes também são usados
para alcançar o grau necessário de solubilidade. Por exemplo, o paracetamol é formulado como um elixir em uma
solução aquosa de sacarose através da utilização de uma mistura de etanol e 1,2-di-hidroxipropano.
2.10.2 soluções coloidais
Moderadamente drogas solúveis em água e drogas potenciais pode ser disperso num meio aquoso na forma de partículas de
tamanho coloidal com um diâmetro de 1-1000 nm. soluções coloidais são conhecidos geralmente como sóis. colóides à base de água
são muitas vezes referida como hydrosols. Hydrosols oferecer um método potencial para a formulação de medicamentos que são
fracamente solúveis em água. Por exemplo, hidrossóis dos fármacos pouco solúveis em água de ciclosporina e isradipina foram
preparados e verificou-se ser estável durante cinco ou mais dias. Hydrosols armazenados como pós secos por pulverização têm
sido reconstituída com sucesso como soles líquidos após vários anos de armazenagem sob condições secas e frescas. Hydrosols
usados para sistemas de administração parentérica normalmente contêm partículas coloidais com um diâmetro inferior a 200 nm,
porque as partículas coloidais abaixo deste tamanho não irá bloquear pequenos capilares. Eles podem ser preparados por
dissolução de um elevado
concentração de droga no seio de um solvente orgânico que é miscível com água. Esta solução concentrada é
rapidamente misturada com uma solução aquosa contendo um estabilizador adequado. Estes estabilizadores podem ser
quer um sal electrolítico ou um polímero. Ambos os tipos de actos de estabilizador a ser adsorvido na superfície das
partículas coloidais. No caso de estabilizadores electrolíticos as partículas coloidais obter uma carga electrostática, o que
repele outros partículas coloidais e os impede de coagulação em partículas grandes o suficiente para precipitar.
estabilizadores de polímeros impedir a coagulação por impedimento estérico. O grau de estabilização irá depender da
natureza de ambos o hidrosol e o estabilizador. No entanto, todos os hidrossóis irá cristalizar lentamente e por isso são
normalmente armazenados como pós quer liofilizado ou seco por pulverização.
As soluções coloidais também podem ser preparadas por moagem mecânica de partículas maiores em
sizedparticles.Thisprocess coloidal isnotveryef fi ciente e cento íntimo casesonlyabout5per do material é convertido num sol.
É também produz partículas com tamanhos muito diferentes.
Moderadamente fármacos solúveis em água podem também ser entregues utilizando o chamado nanopartículas.
Estas são partículas coloidais que são ou sólidas (nanoesferas) ou ocos (nanocápsulas). O fármaco é adsorvido
quer no exterior ou preso no interior de ambos os tipos de nanopartícula. Até o momento eles têm sido usados
apenas para teste experimental e clínica.
As nanopartículas são formadas por uma variedade de métodos que utilizam uma vasta gama de materiais, por exemplo,
polissacarídeos, proteínas, poliacrilatos e poliamidas. A ampla gama de precursores significa que as nanopartículas podem ser
produzidos com propriedades que podem ser utilizados para testar os aspectos específicos de actividade do medicamento.
2.10.3 Emulsões
As emulsões são sistemas em que um líquido é disperso na forma de fi ne gotículas com diâmetros de
0,1-100 m m de um segundo líquido. As formas de dosagem consistem geralmente quer de óleo-em-água (o / w), onde a
forma dispersa é o de óleo ou água-em-óleo (w / o), onde a água é a fase dispersa. Os sistemas mais complexos, onde tanto
as gotas de água são encerradas em gotas de óleo dispersas em água (w / o / w) ou o inverso onde gotículas de óleo são
encerradas em gotas de água dispersos num meio de óleo (o / w / o) são também conhecidos. Estes sistemas de emulsão
são intrinsecamente instáveis e assim a formação de uma emulsão estável normalmente requer componentes adicionais
conhecidos como agentes emulsionantes. Estes são agentes tensioactivos (ver secção
2.13), tais como monoestearato de glicerilo e mono-oleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80) que se dissolvem em água e
óleos. As emulsões são frequentemente feitas usando misturas de agentes emulsionantes como esta tem sido encontrado para dar
misturas mais estáveis do que os que são preparados utilizando um único agente emulsionante.
Todos os tipos de emuls pode ser utilizado como um veículo de entrega para medicamentos líquidos que não são muito solúveis em
água. No entanto, esta forma de entrega de drogas não é amplamente usada, embora haja algumas provas de que a administração de
algumas drogas como emulsões melhora a sua biodisponibilidade. Por exemplo, griseofulvina administrada por via oral a ratos é mais
prontamente absorvida a partir de uma emulsão de óleo de milho-em-água do que outros tipos de formas de dosagem administradas por
via oral (Fig. 2.14).

2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade dos ácidos e medicamentos básicos 61
Milho óleo-em-água da emulsão

2
griseofulvina
Plasma ( μ m cm 3)
suspensão de óleo de milho
1
suspensão aquosa
4 12 8 20 16 24
horas
A Figura 2.14 A mudança na concentração plasmática de griseofulvina após a administração utilizando formas de dosagem diferentes.
Reproduzido com permissão da PJ Carriganand TR Bates, # Wiley-Liss, Inc, uma subsidiária da John Wiley & Sons, Ltd, 1973 J. Pharm. Sci., 62,
1476 (1973).
2.11 O efeito do pH sobre a solubilidade de fármacos ácidos e básicos
Aquosos fluidos biológicos são sistemas complexos que contêm uma variedade de diferentes solutos. Estas espécies
irá ter um efeito sobre cada um dos outros solubilidades relativas e as solubilidades de drogas ou xenobióticos
introduzidos no fluido. Eles também controlar o pH do fluido, o que é de importância considerável para a
biodisponibilidade de drogas ácidas e básicas. Um pH ácido ou básico irá aumentar ou reduzir a ionização desses
fármacos com alterações posteriores na sua solubilidade e absorção através das membranas. O grau de ionização de
monobasic fraco ácida drogas com diferentes valores de pH pode ser calculada usando a equação de
Henderson-Hasselbalch:
p K uma ¼ pH º registro ½ forma não-ionizada ð 2: 3 º

½ forma ionizada
Exemplo 2.1. a p K uma de aspirina, um ácido fraco, é de 3,5. Calcular o grau de ionização da aspirina no (b),
intestino (a), estômago e se o pH do conteúdo do estômago é 1 e o pH do conteúdo do intestino é 6.
Substituir os valores de pH e pKa uma na equação (2.3) para cada um dos dois problemas:
(A) 3: 5 ¼ 1 º registro ½ forma sindicalizada (B) 3: 5 ¼ 6 º registro ½ forma sindicalizada

½ forma ionizada ½ forma ionizada
assim sendo: assim sendo:
registro ½ forma sindicalizada registro ½ forma sindicalizada

½ forma ionizada ¼ 3: 1 5 ¼ 2: 5 ½ forma ionizada ¼ 3: 5 6 ¼? 2: 5
e e
½ forma sindicalizada
½ forma sindicalizada
½ forma ionizada ¼ antilog 2: 5
½ forma ionizada ¼ antilog 2: 5
Um
¼ 316: 23 ¼
antilog 2: 5
¼1
316: 23
Estas figuras mostram que a aspirina é apenas ligeiramente ionizados no estômago (uma molécula ionizada para cada 316
moléculas ionizadas) mas é quase completamente ionizados (316 moléculas ionizados para cada uma molécula ionizada)
no intestino. Como resultado, sob a condições de pH especi fi cado no Exemplo 2.1 aspirina serão mais prontamente
absorvidos no estômago do que no intestino desde que as drogas são mais facilmente transferido através de uma
membrana na sua forma não ionizada. O baixo grau de ionização da aspirina no estômago contribui para a relativa
facilidade da sua absorção a partir do estômago, mesmo que a aspirina é quase insolúvel em água a 37 C. No entanto, o
grau de ionização não é o único fator influenciando a absorção da droga e embora possa oferecer uma boa explicação para
o comportamento de um medicamento não explica a taxa e facilidade de absorção de todas as drogas. Outros fatores
podem ser mais signi fi cativa. Por exemplo, as drogas fracamente acicas tiopental, secobarbitone e barbitona (barbital)
tem p K uma valores de 7,6, 7,9 e 7,8, respectivamente. Consequentemente, seus graus de ionização em água são quase os
mesmos, mas as suas taxas de absorção do estômago são muito diferentes. Isso indica que outros factores para além de
ionização influenciar o transporte destes fármacos através da membrana do estômago. Esta observação é suportada pelo
facto de que os coeficientes de partição coe fi (ver secção 3.7.2) para o sistema de clorofórmio / água destes
medicamentos são consideravelmente diferentes, a saber:
tiopental> 100; secobarbitone> 23 e barbitona> 0: 7
O grau de ionização de monoacidic fraco básico drogas com diferentes valores de pH, também pode ser calculada de
um modo similar usando a equação de Henderson-Hasselbalch para as bases monoacidic:
½ forma ionizada
p K uma ¼ pH º registro ð 2: 4 º
½ forma não-ionizada
A presença de ácidos e bases solúveis em fluidos biológicos pode resultar na formação dos sais correspondentes dos
fármacos ácidos e básicos, que normalmente têm diferentes solubilidades para aqueles dos medicamentos precursores. A
formação de sal é frequentemente usado para melhorar a solubilidade em água de uma droga pouco solúvel (ver a secção 2.8).
No entanto, a formação de sal nem sempre resultar num aumento da solubilidade.
A solubilidade dos compostos, tais como péptidos e proteínas, que contêm tanto grupos ácidos e básicos, é
complicada pela formação de sal interno. Os péptidos e as proteínas têm as suas mais baixas solubilidades perto dos
seus pontos isoeléctricos (Fig. 2.15) em que a solução contém o
2.12 PARTITION 63
+
NH 3 - NH 2
- -
RCHCOO OH RCHCOO
zwiteriï¿½
+ +
NH 3 + NH 3
-
H RCHCOO -
RCHCOO
Solubilidade
zwiteriï¿½
+
NH 2 NH 3
Ponto de isolação eletrica -
RCHCOOH RCHCOO
pH zwiteriï¿½
Figura 2.15 Uma curva de solubilidade típico para um péptido. R representa o resto da estrutura do péptido ou proteína. Deve compreender-se
que os grupos ácidos e básicos não tem que ser adjacentes uns aos outros num péptido ou proteína e que esses compostos têm geralmente
um número de grupos de ácido e de base livre
sal interno (zwitterião). No lado inferior o valor de pH do ponto isoeléctrico de uma proteína ou peptídeo irá formar o catião
correspondente, enquanto que no lado superior, valor de pH que vai formar o anião correspondente. Tanto o catiónico e
formas aniónicas do péptido irá apresentar uma solubilidade mais elevada do que o seu ião dipolar. Estas variações de
solubilidade irá afectar a eficácia terapêutica do péptido e assim vai influenciar o desenho das suas formas de dosagem.
fluidos biológicos, tais como plasma, conter electrólitos dissolvidos e não electrólitos. A presença de um electrólito
numa solução aquosa irá normalmente aumentar a solubilidade de quaisquer outros electrólitos em solução, desde
que os electrólitos não têm quaisquer iões em comum (ver secção 2.4.1). No entanto, a presença de electrólitos reduz
a solubilidade de não-eletrólitos em solução aquosa. Os catiões e os aniões de ligações a forma de electrólito mais
fortes com as moléculas de água e formam hidratos mais facilmente com a água do que as moléculas não-eletrólito.
Como resultado, os iões de deslocar as moléculas não-electrólitos de seus hidratos mais fracos com uma
subsequente redução na solubilidade do não electrólito.
hidrato não electrólito º Ion! Ion hidrato º Não electrólito
Se o electrólito su fi ciente é adicionado a uma solução aquosa a não electrólito é precipitado a partir da solução.
O processo é referido como salga fora. Os péptidos e as proteínas são especialmente sensíveis a salificação e a
técnica é frequentemente usada para isolar estes compostos a partir da solução. Por conseguinte, a solubilidade
de drogas peptídicas em electrólitos é um factor que deve ser considerado no desenho das formas de dosagem
utilizadas em ensaios e com pacientes. A presença de não electrólitos dissolvidos reduz a solubilidade dos
electrólitos. Isto porque a presença do não electrólito reduz a constante dieléctrica do sistema, o que reduz o
grau de ionização do electrólito e resulta em uma diminuição correspondente na solubilidade do electrólito.
2.12 Partition
O transporte de uma droga para o seu local de acção envolve normalmente a droga ter de passar através de um grande
número de membranas lipídicas. Por conseguinte, as solubilidades relativas de um
droga em meio aquoso ou de lípidos é de considerável importância para o transporte da droga para que o seu local de acção,
especialmente na interface meio aquoso / lípido. Coeficiente de partição coeficientes fi

são uma medida da forma como um composto distribui-se entre dois solventes imiscíveis e assim têm sido feitas tentativas para
correlacionar as actividades dos fármacos com os seus partição lípido / água coe fi coeficientes. Estas correlações têm sido
utilizados com algum grau de sucesso para prever as actividades de compostos que poderiam ser potenciais drogas. No entanto,
os resultados são válidos apenas em situações em que a solubilidade e o transporte por difusão através de uma membrana são
os principais factores que controlam acção da droga.
Não é fácil medir Coeficiente de partição fi coeficientes no local e assim, em vez disso, são utilizados os menos precisos
orgânicos sistemas modelo solvente / solução aquosa. Os Coeficiente de partição fi coeficientes destes sistemas modelo são
geralmente calculadas assumindo soluções ideais, utilizando a equação (2.5).
Coeficiente de partição ð P Þ ¼ ½ Droga na fase orgânica ð 2: 5 º

½ Fármaco numa fase aquosa
A fi ciente de partição coef P é uma constante para o sistema especi fi cado, desde que a temperatura é mantida constante e
soluções diluídas ideais são utilizados. No entanto, uma mudança cinco graus na temperatura normalmente não provocar uma
alteração significativa no valor do coeficiente de partição. Uma vez que a forma carregada de um fármaco não é facilmente
transferida através de uma membrana, de uma forma mais útil de equação (2.5) para as investigações biológicas é:
P ¼ ½ fármaco não ionizado na fase orgânica ð 2: 6 º

½ fármaco não ionizado numa fase aquosa
Os valores de Coeficiente de partição fi coeficientes são normalmente medido em cada 25 C ou 37 C e durante

um soluto particular será diferente para diferentes sistemas de solventes. n- Octanol é a fase orgânica mais
utilizada em investigações farmacológicas, mas outros solventes orgânicos, tais como butanol, clorofórmio e
azeite também são utilizados. A fase aquosa é água ou um tampão de fosfato a pH 7,4, o pH do sangue. Um alto P
valor para a partição coeficiente indica que o composto se difundem prontamente em membranas lipídicas e
tecido adiposo. O composto é dito ser hidrofóbica (água que deia) e ter um alto
hidrofobia. Um baixo P valor indica que o composto é relutantes em introduzir material lipídico e prefere permanecer no
meio aquoso mais polar. Os compostos deste tipo são referidos como sendo hidrofilico (água amar) e ter uma
hidrofobicidade baixa. Hidrofobicidade pode ter um efeito significativo sobre a atividade biológica. Por exemplo, os
compostos com relativamente elevada hidrofobicidade (relativamente alta P valor) irá entrar facilmente uma membrana,
mas irá estar relutantes a sair e portanto não irá ser prontamente transportado através da membrana, se a difusão é o
único mecanismo de transporte para a droga. Isto significa que a droga poderia deixar de atingir o seu local de ação em
suf quantidade fi ciente para ser eficaz (ver secção 11.1), a menos hidrofobia é o fator dominante na sua acção. Por outro
lado, análogos com relativamente baixas hidrofobicidades não será facilmente difundir-se uma membrana e assim poderia
al assim não conseguem atingir o seu local de acção em quantidades eficazes.
2.12 PARTITION 65
Se hidrofobia é o fator mais importante na ação da droga, um aumento na hidrofobicidade geralmente resulta em
um aumento na ação. Por exemplo, os anestésicos gerais são acreditados para actuar por dissolução em
membranas celulares. A partição de octanol / água coeficiente fi coeficientes dos anestésicos éter dietílico,
clorofórmio e halotano são 0,98, 1,97 e 2,3, respectivamente, o que indica que o halotano seria o mais solúvel destes
em membranas lipídicas. Isto corresponde às suas actividades relativas, com halotano sendo o mais potente. Por
conseguinte, a hidrofobicidade de um composto em termos do seu coeficiente de partição é um dos factores
considerados na abordagem QSAR para a concepção de medicamentos (ver Secção 3.7).
2.12.1 determinação prática de Coeficiente de partição fi coeficientes
O método tradicional é o de saturar mutuamente os dois líquidos envolvidos na determinação agitando-os em conjunto
para um determinado período de tempo. No final deste tempo, o composto soluto é adicionado e a agitação é continuada
num banho a temperatura constante até que o sistema atinja o equilíbrio. A concentração do soluto é determinado por um
método apropriado para o soluto e um valor para a partição calculados utilizando equações (2.5) e / ou (2.6). Este método
de determinação Coeficiente de partição fi coeficientes geralmente leva várias horas e por isso nem sempre é viável
quando uma quantidade significativa do composto decompõe-se nesse período de tempo. Uma série de métodos
alternativos estão disponíveis, tais como a utilização de cromatograf ia líquida de alta pressão (ver secção 6.7.2). Este
método baseia-se no particionamento do composto entre um sólido de suporte não-polar, tal como octadecil-sílica ou um
suporte não-polar, com um revestimento de octanol ou outro óleo-não polar e uma fase móvel contendo um pouco de
água. O ciente de partição coe fi pode ser calculada usando:
log P ¼ mLog ð Tempo de retenção th th c ð 2: 7 º
Onde m e c são constantes. Desde equação 2.7 é de ele formar y = mx º c, ela representa uma linha reta.
Consequentemente, os valores de m e c pode ser obtido por mesuring os tempos de retenção de um grupo de
compostos relacionados, cujo coeficiente de partição fi coeficientes são conhecidos e analisando os resultados
usando métodos estatísticos, tais como análise de regressão (ver secção 3.7.1). A precisão do método dependerá dos
compostos escolhidos para o cálculo m e c. Este e outros métodos, tem outras limitações e tantos constantes partição
são agora calculados usando um número de diferentes métodos teóricos (ver secção
2.12.2).
valores cientes coe fi partição são mais frequentemente calculado utilizando um modelo / tampão aquoso octanol.
sistemas alternativos podem ser utilizados, dependendo da natureza da investigação. Por exemplo, o tampão mais
vulgarmente utilizado é de pH 7,4, pode ser utilizado no entanto um tampão com um pH de 6,5, se a investigação
para a absorção gastrointestinal. Além disso, a barreira sangue-cérebro foi modelado usando sistemas de alcano /
água. No entanto, a fraca solubilidade de muitos compostos de alcanos é uma limitação grave à utilização deste
sistema modelo.
2.12.2 determinação teórica de Coeficiente de partição fi coeficientes
A medição prático de P valores nem sempre é tão fácil como a equação (2.6) poderia sugerir. Consequentemente,
uma série de métodos teóricos foram desenvolvidos para calcular P
valores. O mais popular desses métodos é baseado na medição da P valores de um grande número de compostos e usando
os métodos de análise estatística para se relacionar diferenças nas suas estruturas às diferenças nos seus P valores. Esta
abordagem, desenvolvida inicialmente por Rekker, foi prorrogado por Hansch e colegas de trabalho através da utilização de
programas de computador. O programa CLOGP desenvolvidos por Hansch e colegas de trabalho divide a estrutura de uma
molécula em fragmentos adequados, extrai os valores numéricos correspondentes a partir da sua base de dados e calcula o P
valor do composto.
Os coeficientes de partição coe fi de um composto numa fase orgânica / água systemmay ser calculada a partir da P valor do
mesmo composto num sistema diferente de fase orgânica / água. O trabalho experimental mostrou que para soluções ideais os
dois valores são relacionados pela expressão:
log P 0 ¼ um log P º b ð 2: 8 º
Onde P 0 é o coeficiente de partição no novo sistema de solvente / água orgânico, P é o coeficiente de partição no
sistema octanol / água e uma e b são constantes características do novo sistema de solvente orgânico / água. Os
valores de uma e b são propriedades do sistema e em soluções ideais são independentes da natureza do soluto (Tabela
2.2). Consequentemente, os valores de uma e b para um sistema de solvente particular pode ser calculada medindo o
Tabela 2.2 Os valores de uma e b para vários orgânico / água sistemas de fase em relação ao
sistema octanol / água onde uma ¼ 1 e b ¼ 0
Solvente / Sistema de água em relação ao

sistema octanol / água uma b
butanol 0,70 0,38

Clorofórmio 1.13 1,34
ciclohexano 0,75 0,87
éter dietílico 1.13 0,17
Heptano 1,06 2.85
álcool oleico 0.99 0.58
valores de P e P 0 para um composto e a atribuição de valores padrão para uma e b em um dos sistemas de solventes. Por
exemplo, quando uma ¼ 1 e b ¼ 0 para o sistema de água / octanol, então
uma ¼ 01:13 e b ¼? 0:17 para o sistema de éter / água dietílico.
2.13 surfactantes e amphiphiles
amphiphiles são compostos que têm uma região nas suas moléculas que gosta de um solvente, isto é, dissolve-se na mesma, e
também uma região que não gosta do mesmo solvente, que é, é insolúvel em que
tabela 2.3 Exemplos de surfactantes. Reproduzido de G. Thomas, Química de Farmácia e Ciências da Vida, 1996, com permissão de
Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson
Composto fórmula estrutural extremidade hidrofóbica. . .

extremidade hidrofílica
tensoativos catiônicos
estearato de sódio CH 3 ( CH 2) 16. . . COO Na º
tensioactivo aniónico
cloreto de dodecilpiridínio C 12 H 25. . . C 5 H 5 N º Cl
hidrocloreto de dodecilamina CH 3 ( CH 2) 11. . . NH 3 Cl
anfolíticos
betaína dodecyl C 12 H 25 N (CH 3) dois CH 2. . . COO
Os tensioactivos não-iónicos
éter monohexyldecyl Heptaoxyethylene CH 3 ( CH 2) 15. . . ( OCH 2 CH 2) 7 OH

Monolaurato de polioxietileno sorbitano Os éteres de polioxietileno dos ésteres de ácido
láurico de sorbitano
solvente. surfactantes são compostos que reduzem a tensão superficial da água (Tabela 2.3). As suas estruturas
contêm ambos (grupo polar) forte hidrófilo e fortes grupos hidrofóbicos (grupo não polar) e de modo que eles se
dissolvem em ambos os solventes polares e não-polares. Eles são classificados como catiónico, aniónico, anfolítico
e tensioactivos não-iónicos, dependendo da natureza dos seus grupos hidrilos. Os surfactantes catiónicos têm um
grupo hidrofílico com carga positiva enquanto os tensioactivos aniónicos ter um grupo hidrofílico com carga
negativa. anfolíticos têm estruturas eletricamente neutras que contêm cargas positivas e negativas. Eles são
zwitteriï¿½s. Os tensioactivos não-iónicos não formem iões em solução. O anfifilo termos e surfactante são
frequentemente utilizados alternadamente. Este será o caso neste texto, que só irá considerar suas propriedades
em solução aquosa.
Os tensioactivos são frequentemente utilizados para preparar soluções aquosas de compostos que são insolúveis ou
fracamente solúveis em água. A parte hidrofóbica da estrutura do surfactante se liga ao composto e a forte af água infinito da
parte hidrófila do agente tensioactivo puxa eficazmente o composto em solução na água. Este comportamento é também a
base da acção detergente. O ligam moléculas de surfactante (detergente) para as partículas de sujidade e a água forte af
infinito dos seus grupos polares puxa as partículas de terra em suspensão em água. Este efeito de solubilização dos agentes
tensioactivos também é de considerável importância na concepção de formas de dosagem.
Em sistemas biológicos tensioactivos dissolver em ambas as membranas médias e lipídicas aquosas e por
isso tendem a acumular-se nas interfaces entre essas fases. Esta propriedade é a razão para a acção
anti-séptico ou desinfectante de alguns surfactantes de amónio não-iónicos e quaternários. Tensioactivos, tais
como cloreto de cetilpiridínio e o octoxinol-9 (Fig. 2.16) dissolver parcialmente na membrana lipídica da célula
alvo. Isso reduz a tensão de superfície da membrana celular, o que resulta em lise e a morte da célula (ver
secção 7.2.5).
Octoxinol-9, nonoxinol-9 e são diferentes de outros anti-sépticos de surfactante na medida em que não se dissolvem nas membranas
celulares de agentes patogénicos. Eles se dissolvem nas membranas celulares de

C9 H19 (OCH 2 CH 2) n (CH 3) 3 CCH 2 C CH 3 (OCH 2 CH 2) n OH

OH
CH 3
Nonoxinol-9 (spermaticide) Octoxinol-9 (spermaticide)
+
+
CH 3
-
(CH 2) 15 CH 3 Cl N -
CH 2 N R Cl
cloreto de cetilpiridínio CH 3 Cloreto de benzalcônio

(desinfetante) (antisséptico)
A Figura 2.16 As estruturas de alguns tensioactivos biologicamente activas. Um número de nonoynols e octoxinóis são conhecidas, as
suas estruturas contendo diferentes números de unidades de óxido de etileno. Em cada caso, o número após o nome indica o número
médio de unidades de óxido de etileno ( n) por molécula na amostra preparada. O cloreto de benzalcónio é uma mistura de compostos em
que R varia de C 8 para C 18
espermatozóides. Isto imobiliza o esperma, que permite que estes compostos sejam utilizados como espermicidas no controlo da
natalidade.
Naturalmente tensioactivos que ocorrem estão envolvidos numa série de funções corporais. Por exemplo, sais
biliares, que são produzidos no fígado, desempenham um papel essencial na digestão de lípidos no intestino.
Tensioactivos produzidos nas membranas das aveoli evitar a acumulação de água e de muco nos pulmões. Além
disso, um número de drogas com estruturas que contêm um equilíbrio adequado entre os grupos hidrofóbicos e
hidrofílicos também foram relatados como exibindo propriedades tensioactivas (Fig. 2.17).
S
( CH 3) dois NCH 2 CH 2
N
N Cl N
N CH 2 CH 2 CH 2 NCl
(CH 3) dois
CH 3 O CH 2
CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3) dois
Clorpromazina
A imipramina Pirilamina
(antipsicóticos)
(antipsicóticos) (anti-histamínico)
CH 3 ( CH 2) 3 NH COOCH 2 CH 2 N (CH 3) dois
Tetracaína (anestésico local)
A Figura 2.17 As estruturas de algumas drogas que têm sido relatados como exibindo propriedades surfactantes bem a sua actividade
farmacológica normais
À medida que a concentração de um agente tensioactivo dissolvido em água aumenta, o sistema muda de uma
verdadeira solução para uma solução coloidal. As moléculas de tensioactivo achar mais energeticamente favorável para
formar agregados coloidais conhecidos como micelas em que as secções hidrófobas das moléculas efectivamente formar
uma fase orgânica separada com a parte hidrófila da molécula no meio aquoso (Fig. 2.18). A concentração à qual as micelas
começam a formar-se conhecido como o concentração micelar crítica (CMC). É dependente da temperatura e é normalmente
medida a 25 C. Por exemplo, a cmc para o sulfato de dodecilo de sódio é de cerca de
dm 0,08 mol 1 a 25 C. Com concentrações apenas acima da cmc as micelas tendem a ser de forma esférica. À medida que a
concentração aumenta as mudanças de micelas a partir de uma esfera cilíndrica de, laminar e outras formas (Fig. 2.18). As
micelas também podem ser formados quando a temperatura de uma concentração constante de um agente tensioactivo é
variada. A temperatura à qual ocorre a formação de micelas é conhecido como o temperatura crítica de micelas (CMC).
final hidrofóbico extremidade

hidrofílica
O aumento da O aumento da
concentração concentração
moléculas de micela esférica micelle micelle laminar

surfactante cilíndrico
A Figura 2.18 estrutura de micela e a sua variação com a concentração. Reproduzido fromG. Thomas, Química de Farmácia e Ciências
da Vida, 1996, com permissão de Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson
Muitas das propriedades físicas de soluções tensioactivas, tais como a tensão superficial, condutibilidade eléctrica e
osmótica exposição pressão uma mudança brusca no ponto de CMC (Fig. 2.19). Consequentemente, as mudanças nestas
medições físicas pode ser usado para indicar o início da formação de micelas e também determinar o valor da cmc para
um surfactante. No entanto, o valor real dependerá da propriedade física usado para determinar o ponto de CMC. O
método mais amplamente baseia-se em medições da tensão superficial.
turvação
Auto-difusão Solubilidade
osmótica
Propriedade
Condutividade elétrica
Auto-difusão pressão
Tensão superficial
concentração cmc do
surfactante
A Figura 2.19 Exemplos gerais das alterações nas propriedades físicas de surfactantes no ponto de CMC. Reproduzido com permissão
de IW Hamley, Introdução ao macias Matéria Polymers, colóides, anfifílicos e cristais líquidos, Fi g. 4,5, # John Wiley and Sons Ltd de
2000
2.13.1 solubilização da droga
Incorporação em micelas adequados podem ser usados para solubilizar drogas insolúveis em água e fracamente
solúveis. A maneira pela qual um fármaco é incorporado na micela depende da estrutura do medicamento (Fig. 2.20a).
Os compostos não-polares tendem a acumular-se no
Soluto com forte

afinidade hidrofílica
soluto não-polar
Soluto com afinidade

hidrofílica fraco
(uma) (B)
Figura 2.20 Solubilização de solutos em uma micela. ( a) solutos n polares. ( b) solutos polares
núcleo hidrofóbico da micela enquanto que compostos polares insolúveis em água são orientados com os seus
grupos polares no sentido da superfície da micela (Fig. 2.20b). A posição do composto polar na micela
dependerão das relativas peias af fi do grupo polar da molécula de soluto para o meio aquoso e as secções
não-polares da molécula para o núcleo hidrofóbico das micelas. Um relativamente forte nidade af fi para o meio
aquoso vai resultar no grupo polar do soluto estar perto ou na superfície da micela enquanto que uma fraca
nidade fi af para o meio aquoso vai resultar no grupo polar a ser localizado mais para o interior da micela. Em
todos os casos, as moléculas de soluto são realizadas na micela por forças intermoleculares de atracção, tais
como ligações de hidrogénio e de ligação hidrófobo.
Incorporação em micelas é utilizado para entregar compostos fracamente solúveis e insolúveis em água para o seu local de
acção, tanto para fins de utilização e ensaio clínico. Por exemplo, a administração parentérica de Anfotericina B, utilizado para
tratar uma ameaça à vida infecções fúngicas. Os sais de anfotericina são apenas ligeiramente solúvel em água e por isso, é
administrado na forma de uma dispersão coloidal de micelas contendo o desoxicolato de sódio e de drogas. Acredita-se que
actuam através da formação de um canal através da parede da célula fúngica (ver secção 7.4.1), que permite que o conteúdo da
célula para vazar para fora.
OH OH
OH
HO OH OH OH OH O
H
OH
OO
HO OH
anfotericina B
NH 2
O uso de micelas, como um veículo de entrega tem um número de desvantagens. e absorção do fármaco, por conseguinte, a
sua actividade é dependente dela ter sido libertado da micela. Além disso, as moléculas de agente tensioactivo que formam as
micelas frequentemente irritar as membranas mucosas e muitos são haemolytically activo. Além disso, surfactantes iónicos podem
reagir com aniónico e fármacos catiónicos e assim agentes tensioactivos não iónicos são mais amplamente utilizados na
preparação de formas de dosagem. Os surfactantes catiónicos são, no entanto, utilizados como conservantes. A incorporação de
um fármaco em uma micela também pode resultar em uma decomposição mais rápida de alguns
compostos porque as suas moléculas estão em estreita proximidade uns dos outros na micela. No entanto, esta
reactividade melhorada é utilizado em química sintética para promover reacções.
Incorporação em micelas também foi mostrado para reduzir as taxas de hidrólise e oxidação de drogas susceptíveis.
Todos os tipos de surfactantes têm sido mostrados para melhorar a estabilidade destes fármacos, o grau de protecção
geralmente aumentando o ainda mais a droga penetra no núcleo da micela. Por exemplo, benzocaína tem sido
demonstrado ser mais estáveis à hidrólise alcalina de homatropina, na presença de agentes tensioactivos não-iónicos.
Isto é provavelmente porque benzocaína é menos polar do que homatropine e suas moléculas estão localizados mais
profundamente no núcleo da micela.
NaOH / H 2 O
H2 N COOC 2 H 5 H2 N COONa + C 2 H 5 OH
Hidrólise
benzocaína
CH 3 CH 3
OH
NaOH / H 2 O
+ CHCOONa
OH Hidrólise
OCOCH OH
homatropine
Micelas também estão envolvidas na digestão dos triglicéridos por mamíferos. Estas gorduras são primeiros
emulsi fi cado por acção mecânica na parte superior do intestino delgado (duodeno). Isto é seguido por hidrólise
dos triglicéridos de 2-monoglicéridos e ácidos gordos, sendo a reacção catalisada por enzimas pancreáticas. Os
ácidos gordos e 2-monoglyerides combinar com sais biliares libertados a partir da vesícula biliar para formar
micelas mistas (ver secção 2.13.2). Estas micelas mistas são transportados para a parede do intestino, onde a
sais biliares, ácido gordo e 2-monoglicéridos são libertados Os ácidos gordos e os 2-monoglicéridos são
absorvidos pelas células do revestimento do duodeno e são reconstituídos em triglicerídeos, que são
incorporados com outros lípidos e proteínas em complexos de lipoproteínas chamados quilomícrons. Estes
quilomícrons são entregues para a linfa e de lá para o sistema circulatório. Enquanto isso os sais biliares mais
polares passam mais abaixo no intestino antes de serem absorvidas para o sistema circulatório e reciclado.
2.13.2 micelas mistos, como sistemas de entrega de droga
micelas mistas são formadas por misturas de surfactantes. selecção adequada dos agentes tensioactivos resulta em
uma micela mista que tem acções irritantes baixo hemolítica e membrana. Por exemplo, o diazepam foi solubilizado e
estabilizado por micelas mistas produzidas a partir de lecitina e colato de sódio. colato de sódio é muito
haemolytically activo, mas esta acção é consideravelmente reduzida pela presença da lecitina, que não tem
actividade hemolítica. Afigura-se que a mistura de surfactantes haemolytically activos e não activos haemolytically
quer reduz ou pára a esta forma de actividade biológica.
2.13.3 As vesículas e lipossomas
vesículas são agregados formados a partir de bicamadas esféricas de anfifílicos. lipossomas são vesículas formadas a partir de
lipidos. Por exemplo, fosfolípidos podem actuar como tensioactivos. Eles serão, quando dispersas em água, organizam-se
espontaneamente em lipossomas, desde que a temperatura seja abaixo da assim chamada temperatura de fusão de cadeia do
lípido. Esta é a temperatura a que as mudanças de lípidos a partir de um sólido para um cristal líquido. Na sua forma mais simples,
os lipossomas consistem de uma camada dupla mais ou menos esférica das moléculas de fosfolípidos que rodeiam um núcleo
interior de água (Fig. 2.21). As cabeças polares das moléculas lipidicas exteriores e interiores estão orientados para as moléculas
de água exteriores e interiores. Mais lipossomas complexos têm estruturas que consistem em uma série de conchas bicamada
concêntricas.
bicamada lipídica
Água núcleo preenchido

Água núcleo preenchido
área hidrofóbica da molécula

Hidrofílico (grupo polar) da molécula.
A Figura 2.21 As estruturas de lipossomas
Os lipossomas são utilizados como sistemas de entrega de droga para uma ampla variedade de agentes. O fármaco
é incorporado no interior do lipossoma, drogas hidrofílicas normalmente ocupam o núcleo aquoso enquanto fármacos
hidrófobos são normalmente encontrados nas camadas duplas de lípidos. Os lipossomas utilizados são estáveis a
temperaturas corporais normais, mas quebrar a temperaturas mais elevadas. Consequentemente, em teoria, o
medicamento é protegido da degradação e transportado com segurança através do sistema biológico até que o
lipossoma atinge uma área de infecção onde a temperatura é mais elevada. Aqui, o lipossoma decompõe-se,
libertando o fármaco, esperançosamente no local de acção desejado. Apesar desta acção fi c específica apenas a
alguns fármacos, tais como a anfotericina B e antimicótico a doxorrubicina e daunorrubicina fármacos
anti-cancerígenos,
Os lipossomas têm uma estrutura de camada dupla semelhante às membranas biológicas. Por conseguinte, eles têm sido usadas
como membranas de modelo para o estudo da difusão de substâncias para dentro e fora do lipossoma com uma vista para correlacionar
estas observações ao no local comportamento de drogas.
2.14 Perguntas
1 Qual é a significação da estrutura estereoeletrônica de uma droga tão longe como a concepção de medicamentos é
os interessados?
2 Esboço porque a estereoquímica de um composto é importante na concepção de medicamentos.

2.14 PERGUNTAS 73
3 Esboço por meio de exemplos adequados que a significação de (a) grupos estruturalmente rígidos,
(B) conformações e (c) con fi guração tem sobre a concepção de novos medicamentos.
4 Porque é que a solubilidade em água um fator importante para a ação de drogas?
5 De definir o significado dos termos: (a) solução ideal e (b) soluto polar.
6 A solubilidade (% w / w) de oxigénio em água a uma pressão de uma atmosfera e uma temperatura de

20 C é 4,25 mg. Calcular a solubilidade do oxigénio em água, quando a água está em contacto com o ar saturado com vapor de
água a uma pressão de uma atmosfera e uma temperatura de 20 C, se a pressão parcial do oxigénio no ar saturado de água é de
160 mmHg.
7 Listar os recursos estruturais que indicam se um composto é susceptível de ser razoavelmente

solúvel em água. Ilustram a resposta por referência a exemplos adequados.
8 Delinear três métodos gerais pelos quais a solubilidade em água de um composto podem ser melhorados
sem afetar o seu tipo de ação biológica.
9 Sugerir, por meio de equações químicas, uma via para a introdução de cada um dos seguintes
os resuos na estrutura de 4-hydroxybenzenesulphonamide.
(A) um resíduo de ácido,
(B) um resíduo básico,
(C) um resíduo de poli-hidroxi neutro.
10 Calcular o grau de ionização de codeína, pK uma 8,2, em uma solução com um pH de 2. prever como o grau de
ionização pode afectar a facilidade de absorção de codeína em (a), o estômago e (b) no intestino, quando o
pH do fluido do estômago é de 2,0 e o pH de o fluido intestinal é 6.
11 O que em geral as características estruturais são característicos de surfactantes.
12 Propor o meio orgânico / aquoso mais adequado para utilização na determinação P valores
nos seguintes casos.
actividade (um) do SNC.
absorção trato (b) IG.
(C) absorção bucal
13 Explique como micelas e lipossomas poderiam ser usados como veículos de entrega de drogas.
3
Estrutura-actividade e as relações
quantitativas estrutura-
3.1 Introdução
o relação estrutura-actividade (SAR) abordagem para a descoberta da droga é baseada na observação de que compostos
com estruturas semelhantes a um fármaco farmacologicamente activo são frequentemente eles mesmos biologicamente
activo. Esta actividade pode ser semelhante ao do composto original, mas diferem em potência e efeitos colaterais
indesejados ou completamente diferente à que é exibida pelo composto inicial. Estas actividades estruturalmente relacionados
são comumente referido como relações estrutura-actividade. Um estudo das relações estrutura-actividade de um composto de
chumbo e dos seus análogos pode ser usada para determinar as partes da estrutura do composto de chumbo que são
responsáveis tanto pela sua actividade biológica cial benefício, isto é, a sua farmacóforo ( ver secção 1.3), e também seus
efeitos colaterais indesejados. Esta informação pode ser usada para desenvolver um novo medicamento que tem maior
actividade por selecção da estrutura com a actividade óptima, uma actividade diferente de um medicamento existente e
menos efeitos colaterais indesejados.
o relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR) é uma tentativa, com base na abordagem de SAR, remover o elemento
de sorte a partir de descoberta de drogas. Ele usa propriedades físico-químicas ( parâmetros) para representar as propriedades
de drogas, que se acredita ter um importante na influência sobre a acção da droga. Os parâmetros devem ser propriedades
que são capazes de ser representado por um valor numérico. Estes valores são utilizados para produzir uma equação geral
relativa a actividade do fármaco com os parâmetros. Esta equação permite químicos medicinais para prever a actividade dos
análogos e, como resultado, determinar o que é análogo mais provável para produzir a resposta clínica desejada. Seu uso
leva algum do trabalho da suposição fora de decidir qual análogos de uma vantagem de sintetizar. Isto tem o efeito knock-on
de reduzir custos, uma consideração importante em todas as sociedades comerciais.

76 CH3 estrutura-atividade e as relações quantitativas estrutura
3.2 relação estrutura-actividade (SAR)
estudos de relação estrutura-actividade são geralmente realizada fazendo alterações menores para a estrutura de um
eléctrodo para produzir análogos e avaliar o efeito que estas alterações estruturais têm sobre a actividade biológica (ver
secção 3.6 para um caso de estudo). A investigação de numerosos compostos de chumbo e seus análogos tornou
possível fazer algumas generalizações sobre os efeitos biológicos de tipos específicos de alterações estruturais. Estas
alterações podem ser convenientemente classificados como mudando:
o tamanho e forma do esqueleto de carbono (ver secção 3.3.1);
a natureza e grau de substituição (ver secção 3.3.2);
a estereoquímica do chumbo (ver secção 2.3).
A selecção das alterações necessárias para produzir análogos de uma vantagem particular é feita considerando as
actividades dos compostos com estruturas similares e, também a possível química e bioquímica do análogo pretendido.
Acredita-se que as alterações estruturais que resultam em análogos com maior carácter de lípidos pode, quer exibem
actividade aumentada devido a uma melhor penetração da membrana (Fig 3.1a.; n ¼ 3-6) ou redução da actividade devido a
uma redução da sua solubilidade em água (Fig. 3.1b). No entanto, qualquer que seja a mudança, seu efeito sobre
n = 2, IC 50 = 19000
50 (CH 2) n H X
2000
HO
40
atividade antibacteriana
X
OH
30 X (CH 2) n
CI 50
X
1000
HOOC NNH COOH C
20
Mn )(
O
10
X
0 xx X xx 0 (19) (4,8)
xxxx
(8,1)
2 4 6 8 10 2 3 4 5 6
Aumento dos valores de n Aumento dos valores de n
(uma) (B)
Figura 3.1 Exemplos da variação de curvas de resposta com o aumento do número de grupos metileno inserido. ( a) Um estudo realizado
por Dohme et al. na variação da actividade antibacteriana de 4-alquilo resorcinóis substituídos. ( b) A inibição da ECA por análogos de
enalaprilato (Thorsett). Os valores entre parênteses são o IC 50 valores para que análogo
solubilidade em água, o transporte através das membranas, de ligação ao receptor e metabolismo e outras
propriedades farmacocinéticas do análogo deve ser considerado na medida em que é possível, antes de iniciar o
que poderia ser uma síntese caro. Além disso, alterando o
3.3 TAMANHO ALTERAR E FORMA 77
estrutura do composto de chumbo pode resultar em um análogo que é demasiado grande para encaixa seu local alvo
pretendido. -Assistida por computador modelagem molecular (ver Capítulo 4) pode aliviar este problema desde que a
estrutura do alvo é conhecido ou pode ser simulado com algum grau de precisão. No entanto, salienta-se que, embora
seja possível prever o efeito de alterações estruturais haverá numerosas excepções às previsões e assim todos os
análogos deverão ser sintetizados e testados.
3,3 A alteração do tamanho e forma
Os formatos e tamanhos de moléculas pode ser modi fi cado em uma variedade de maneiras, tais como:
a alteração do número de grupos metileno na cadeia e anéis;
aumentando ou diminuindo o grau de insaturação;
introduz ou remove um sistema de anel.
3.3.1 Alterando o número de grupos metileno na cadeia e anéis
Aumentando o número de grupos metileno na cadeia ou anel aumenta o tamanho e o

lipofilicidade ( ver secção 1.4.1) do composto. Acredita-se que qualquer aumento da actividade com o aumento
do número de grupos metileno que é provavelmente devido a um aumento na solubilidade lipídica do análogo, o
que dá uma melhor penetração da membrana (Fig.3.1a). Por outro lado, uma diminuição da actividade com o
aumento do número de grupos metileno que é atribuído a uma redução na solubilidade em água dos análogos
(Fig. 3.1B). Esta redução na solubilidade em água pode resultar na má distribuição do análogo nos meios
aquosos, bem como o aprisionamento do análogo em membranas biológicas (ver secção 2.12). Um problema
adicional com um grande aumento no número de grupos metileno inseridos em estruturas de cadeia é a
formação de micelas (ver secção 2.13.1). a formação de micelas produz grandes agregados que, por causa da
sua forma,
Apresentando a ramificação de cadeia, anéis de tamanhos diferentes e a substituição de cadeias para os anéis, e
vice-versa, também pode ter um efeito sobre a potência e tipo de actividade dos análogos. Por exemplo, a
substituição do átomo de enxofre da clorpromazina antipsicótico por -CH 2- CH 2- produz a clomipramina anti depressivo.
N Cl N CH 2 CH 2 CH 2 Cl
N (CH 3) dois
clorpromazina clomipramina
3.3.2 Alterando o grau de insaturação
A remoção das ligações duplas aumenta o grau de flexibilidade da molécula, o que pode tornar mais fácil para o análogo de t fi em
locais activos de receptor e tomando-se por uma conformação mais apropriada. No entanto, um aumento da flexibilidade também
poderia resultar em um orloss mudança de actividade.
A introdução de uma ligação dupla aumenta a rigidez da estrutura. Também pode introduzir a complicação de E e Z
isómeros, que podem ter actividades bastante diferentes (ver Tabela 1.1). Os análogos produzidos através da
introdução de estruturas insaturadas para um composto de chumbo podem apresentar diferentes graus de potência
ou diferentes tipos de actividades. Por exemplo, a potência de prednisona é cerca de 30 vezes maior do que a do
seu composto parental de cortisol, o qual não tem um 1-2 C - ligação C. A substituição do átomo de S dos fármacos
antipsicóticos fenotiazina por um grupo -CH - CH- dá as drogas antidepressivas dibenzazepina, tais como
protriptilina.
C OCH 2 OH C OCH 2 OH
HO OH HO OH
NS N CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3
R
O O
cortisol prednisona medicamentos fenotiazínicos Protriptilina (Vivactil)
A introdução de Ac- - Cgroupwill frequentemente dar análogos que aremore tometabolic sensível
oxidação. Isto pode ou não ser uma característica desejável para a nova droga. Além disso, a reactividade do C-
- C frequentemente faz com que o análogo a ser mais tóxico do que o chumbo.
3.3.3 Introdução ou remoção de um sistema de anel
A introdução de um sistema de anel muda a forma e aumenta o tamanho geral do análogo. O efeito destas
alterações sobre a potência e actividade do análogo não é geralmente previsível. No entanto, o aumento em
tamanho pode ser útil em enchendo um bolso hidrofóbico num local alvo, whichmight reforçar a ligação do
fármaco ao alvo. Por exemplo, tem sido postulado que a actividade inibidora aumentada do análogo de
ciclopentilo (rolipram) de 3- (3,4-dimetiloxifenil) -butyrolactam no sentido de fosfodiesterase de cAMP é devido à
fi grupo ciclopentilo enchendo um bolso hidrofóbico no local activo da presente enzima.
CH 3 O CH 3 O
O O
CH 3 O O
NH NH
3- (3,4-dimetoxifenil) -butyrolactam Rolipram, um antidepressivo, é dez vezes mais activa do que a 3-

(3,4-dimetoxifenil) -butyrolactam.
A incorporação de menor, em comparação com sistemas de anel maior, alicíclicos em uma estrutura de chumbo reduz a possibilidade
de produzir um análogo que é demasiado grande para o seu local alvo. Ele também reduz a possibilidade de complicações causadas pela
existência de conformistas. No entanto, a selecção de

3.3 TAMANHO ALTERAR E FORMA 79
o sistema para um analoguemay particular, dependem do objetivo da alteração. Por exemplo, a tranilcipromina
antidepressivo é mais estável do que o seu análogo 1-amino-2-phenylethene.
NH 2 NH 2
tranilcipromina 1-Amino-2-phenylethene
A inserção de sistemas aromáticos para a estrutura do eléctrodo vai introduzir uma rigidez na estrutura, bem como
aumentar o tamanho do análogo. Esta última significa que os pequenos sistemas aromáticos tais como o benzeno e
cinco membros sistemas heterocíclicos são muitas vezes preferidas para sistemas maiores. No entanto, o p electrões de
sistemas aromáticos podem ou não podem melhorar a ligação do análogo ao seu local alvo. Além disso, os sistemas
aromáticos heterocíclicos também irá introduzir grupos funcionais adicionais na estrutura, que também podem afectar a
potência e actividade do análogo. Por exemplo, a substituição do N- grupo dimetil da clorpromazina por um N- grupo
metilpiperazina produz um análogo (proclorperazina) com o aumento da potência anti-emético, mas reduziu a actividade
neuroléptica. Tem sido sugerido que esta alteração na actividade pode ser devido à presença do grupo de amina terciária
adicional.
NS
Cl NS Cl
CH 2 CH 2 CH 2 CH (N CH 2 CH 2 CH 2 NN CH
3) dois
3
clorpromazina Prochlorperazine
A incorporação de sistemas de anel, em especial sistemas de maior dimensão, para a estrutura de um eléctrodo
pode ser utilizada para produzir análogos que são resistentes ao ataque enzimático por impedindo
estereoquimicamente o acesso da enzima ao grupo funcional relevante. Por exemplo, a resistência de diphenicillin a b- lactamase
acredita-se ser devido ao grupo difenil impedindo a enzima de alcançar o b- lactâmicos. É interessante notar que o
2-phenylbenzylpenicillin não é resistente a b- ataque lactamase. Neste caso, parece que o grupo difenil está muito
longe do b- anel lactama para impedir o ataque do b- lactamase.
CH 3
NHCO
CH 3
HOOC ONS
Diphenicillin ( β- resistente lactamase)
CH 3
NHCOCH 2
CH 3
CH 3
NHCOCH 2
CH 3 HOOC ONS
HOOC ONS
Benzilpenicilina (não β - resistente lactamase) 2-Phenylbenzylpenicillim (não b- resistente lactamase)

Muitos dos compostos que ocorrem naturalmente farmacologicamente activas potentes, tais como a morfina e alcalóides
curare, têm estruturas tão complexas que não seria económico para a sua síntese em grande escala. Além disso, eles
também tendem a exibir efeitos colaterais indesejados. No entanto, as estruturas de muitos destes compostos contêm vários
sistemas de anel. Nestes casos, uma abordagem para a concepção de análogos destes compostos gira em torno de
determinação do farmacóforo e remoção de quaisquer estruturas de anel excedente. Espera-se que isto também irá resultar
na perda de quaisquer efeitos colaterais indesejados. O exemplo clássico que ilustra este tipo de abordagem é o
desenvolvimento de drogas a partir de morfina (Fig. 3.2).
N
CH 3 OH O
N
N
CH 3 CH 3
C
O
OC 2 H 5
OH
Morfina
OH
levorfanol petidina
CH 3
CH 3 CH 3
N
C CHCH 2 N CH 3 CH 3
CH 3
CO
CH 3
CH 3
OH
pentazocine metadona
Figura 3.2 O farmacoro de morfina foi encontrado para ser a estrutura representada pelas ligações tipo pesado. Poda e modi fi cação
da restante estrutura da morfina resultou no desenvolvimento de ( a)
o mais potente, mas ainda altamente viciante levorfanol, ( b) a muito menos potente petidina, ( c) a pentazocina menos potente e menos
viciante e ( d) o igualmente potentes, mas muito menos viciantes metadona, entre outras drogas
3.4 Introdução de novos substituintes
A formação de análogos através da introdução de novos substituintes na estrutura de uma vantagem pode resultar em
um análogo com significativamente diferentes, por conseguinte, as propriedades farmacocinéticas e química diferente.
Por exemplo, a introdução de um novo substituinte pode provocar alterações significativas em lipofilicidade, que afectam
o transporte do análogo através de membranas e os vários fluidos encontrados no corpo. Seria também mudar a forma,
o que poderia resultar em restrições conformacionais que afetam a ligação para direcionar site. Além disso, a presença
de um novo grupo pode introduzir uma nova via metabólica para o análogo. Essas mudanças, por sua vez afetam as
propriedades farmacodinâmicas do analógico. Para
3.4 INTRODUÇÃO DE NOVOS REPOSIÇÃO 81
exemplo, poderiam resultar em um análogo com aumentada ou diminuída potência, duração de acção, estabilidade
metabólica e efeitos secundários indesejados. A escolha do substituinte dependerá das propriedades que a equipe
de desenvolvimento decidem aumentar em uma tentativa de atingir seus objetivos. Cada substituinte vai conferir as
suas próprias propriedades características do análogo. No entanto, é possível generalizar sobre o efeito da
introdução de um novo grupo substituinte numa estrutura, mas haverá numerosas excepções às previsões.
3.4.1 grupos metílicos
A introdução de grupos metilo geralmente aumenta a lipofilicidade do composto e reduz a sua solubilidade em
água como mostrado por um aumento no valor do coeficiente de partição (Tabela 3.1). Deve melhorar a facilidade
de absorção do análogo numa membrana biológica, mas irá fazer a sua libertação a partir de membranas
biológicas em meios aquosos mais difícil (ver secção 2.13). A introdução de um grupo metilo pode também
melhorar a ligação de um ligando ao seu receptor por enchendo um bolso sobre o local alvo.
Tabela 3.1 A mudança nos coeficientes de partição coe fi ( P) de alguns compostos comuns quando grupos metilo são introduzidos nas suas
estruturas. Quanto maior o valor de P o mais solúvel em lípidos do composto. valores benzeno e tolueno foram medidos usando um n- octanol /
sistema de água, enquanto os restantes valores foram medidos utilizando um sistema de azeite / água
Composto Estrutura P Análogo Estrutura P
Benzeno 135 Tolueno CH 3 490
Acetamide CH 3 CONH 2 83 Proprionamide CH 3 CH 2 CONH 2 360

uréia NH 2 CONH 2 15 N- Methylurea CH 3 NHCONH 2 44
A incorporação de um grupo metilo pode impor restrições de natureza espacial sobre a estrutura de um análogo.
Por exemplo, a ortho- análogo de metilo de difenidramina exibe nenhuma actividade anti-histamínica. harmes et al.
sugiro que isso seja devido à ortho- grupo metilo restringir a rotação em torno da ligação C-O de cadeia lateral.
Isso impede que a molécula de adoptar a conformação necessária para a actividade anti-histamínica. É
interessante notar que o pára- análogo metilo é 3,7 vezes mais activa do que a difenidramina (Fig. 3.3).
A incorporação de um grupo metilo pode ter um dos três efeitos gerais sobre a taxa de metabolismo de um
análogo. Isso pode resultar em ou (1) um aumento da taxa de metabolismo devido a oxidação do grupo metilo,
(2) um aumento da taxa de metabolismo devido a desmetilação pela transferência do grupo metilo para o outro
composto ou (3) uma redução da taxa de metabolismo do análogo.
1. grupo Amethyl ligado a um anel aromático ou uma estrutura pode ser metabolizado a um ácido carboxílico, o qual pode
ser mais facilmente excretado. Por exemplo, a tolbutamida antidiabético é
H O impedimento estérico entre o átomo de

CHH
hidrogénio e os pares isolados.
..
.. N
Sem o impedimento estereoquímico entre o átomo de
O
N hidrogénio e os pares isolados.
CH 3 H
0- análogo metil ..
O
.. N
difenidramina
p O análogo metil
Figura 3.3 O impedimento estérico da amethyl análogo de difenil-hidramina, que se acredita ser responsável por os análogos, a falta de
actividade
metabolizado no seu derivado de ácido benzóico menos tóxico. A introdução de um reactiva C-CH 3
grupo oferece uma via fi cação Detoxi para compostos de chumbo que são demasiado tóxico para ser de uso.
Oxidação
C 4 H 9 NHCONHSO 2 CH 3 C 4 H 9 NHCONHSO 2 COOH
tolbutamida metabolito menos tóxico
2. A desmetilação é mais provável que ocorra quando o grupo metilo se encontra ligado ao carregado positivamente átomos
de azoto e de enxofre, embora seja possível para qualquer grupo metilo ligado ao átomo de azoto, oxigénio ou de
enxofre para actuar desta forma (ver Tabela 12.1). Um número de transferências metílicos têm sido associados com a
acção cancerígena.
3. Os grupos metilo podem reduzir a taxa de metabolismo de um composto por um grupo de mascaramento
metabolicamente activo, dando assim o análogo de uma menor velocidade de metabolismo do que o
chumbo. Por exemplo, a ação do nabam fungicida agrícola é devido a ele ser metabolizada a
di-isotiocianato ativo. N-metilação de nabam produz um análogo que é activa em causa não pode ser
metabolizada para a diisotiocianato activo.
S HN S SH 3
SH NCS N CH
HS NH NCS HS N CH 3
S S
nabam 1,2-Diisothiocyanoethane análogo Dimetil de nabam
Metilação também pode reduzir os efeitos colaterais indesejados de uma droga. Por exemplo, mono-e di- ortho- metilação
com respeito ao grupo hidroxilo fenólico do paracetamol produz análogos com hepatotoxicidade reduzida.
Acredita-se que esta diminuição é devida aos grupos metilo impedindo hidroxilação metabólica de estes orto posições.
CH 3
HO NHCOCH 3 HO NHCOCH 3
CH 3
paracetamol o, o'- análogo Dimetil de paracetamol
grupos alquilo maiores terão efeitos semelhantes. No entanto, como o tamanho do grupo aumenta a lipofilicidade irá chegar
a um ponto em que ele reduz a solubilidade em água a um nível prático. Consequentemente, a maioria das substituições
são restritas para os grupos metilo e etilo.
3.4.2 grupos halogéneo
A incorporação de átomos de halogénio em um resultado de chumbo em análogos que são mais lipófilos e por isso menos solúvel em
água. Consequentemente, os átomos de halogéneo são utilizados para melhorar a penetração das membranas lipídicas. No entanto,
há uma tendência indesejável para drogas halogenados a acumular-se no tecido lípido.
A reactividade química de átomos de halogénio depende tanto do seu ponto de fixação para a ligação e a natureza do
halogéneo. grupos de halogéneo aromáticos são muito menos reactivos do que os grupos de halogéneo alifáticos, que
podem exibir reactividade química considerável. A mais forte e menos reactiva das ligações carbono-halogéneo alifáticos é
a ligação C-F. Geralmente é quimicamente menos reactivo do que as ligações C-H alifáticos. As outras ligações alifático
C-halogéneo são mais fracos e assim mais reactivo, a sua reactividade aumentando à medida que se desce na tabela
periódica. Eles são normalmente mais reactivas quimicamente que as ligações C-H alifáticos. Por conseguinte, as
substituies de halogéneo mais populares são os grupos uorine fl e de cloro aromáticos menos reactivos. No entanto, a
presença de substituintes no anel de remoção de electrões podem aumentar a sua reactividade para níveis inaceitáveis. 3) são
por vezes usadas para substituir o cloro como esses grupos são de um tamanho semelhante. Estas substituições de evitar
a introdução de um centro muito reactiva e, consequentemente, um possível local de reacções secundárias indesejadas
para o análogo. Por exemplo, a introdução do grupo bromo mais reactivo pode fazer com que o medicamento para actuar
como um agente de alquilação.
As alterações na potência causadas pela introdução de um grupo contendo halogénio ou de halogéneo irá, como com a
substituição por outros substituintes, dependem da posição da substituição. Por exemplo, a clonidina anti-hipertensivo com a
sua o, o 0- substituição de cloro é mais potente do que o seu
PM- análogo dicloro. Acredita-se que o volumoso o- grupos cloro impor uma restrição conformacional na estrutura de
clonidina que provavelmente contribui para a sua actividade aumentada.
HN
HN
Cl
Cl NH NH
N
Cl N
Cl
clonidina ED 50 0,01 mg kg- 1 ED 50 3,00 mg kg- 1

3.4.3 Os grupos hidroxi
A introdução de grupos hidroxilo na estrutura de um chumbo irá normalmente produzir análogos com uma natureza
hidrofílica aumentada e uma solubilidade lipídica inferior. Ele também fornece um novo centro de ligação de hidrogénio,
o que poderia influenciar a ligação do análogo ao seu local alvo. Por exemplo, a ortho- hidroxilado análogo minaprina se
liga de forma mais eficaz a M 1- receptores muscarínicos do que muitos dos seus análogos não-hidroxilado.
OH
NN NN
-NHCH 2 CH 2 NÃO -NHCH 2 CH 2 NÃO
CH 3 CH 3
minaprina o ortho- análogo hidroxilado
A introdução de um grupo hidroxi também introduz um centro de que, no caso de grupos fenólicos, pode actuar como um
bacterioside, enquanto os álcoois têm propriedades narcóticas. No entanto, a presença de grupos hidroxi abre uma nova
via metabólica (ver Tabelas 12.1 e 12.2) que pode actuar como um percurso fi cação Detoxi ou prevenir a droga atingir o
seu alvo.
3.4.4 grupos básicos
Os grupos básicos geralmente encontrados em medicamentos são aminas, incluindo algumas de azoto no anel átomos, amidinas e
guanidinas. Todos estes grupos básicos podem formar sais em meios biológicos. Consequentemente, a incorporação desses
grupos básicos para a estrutura de um chumbo irá produzir análogos que possuem uma lipofilicidade mais baixo, mas uma maior
solubilidade em água (ver secção 2.9). Isto significa que a um análogo mais básica, o mais provável é que irá formar sais e menos
provável que irá ser transportado através de uma membrana lipídica
+ +
NH NH 2 NH NH 2
H+
N+ H+ H+
N H R R NH
R NH 2 R NH 2 NH NH 2 NH 2
Todos os tipos de amina amidinas guanidinas
A introdução de grupos básicos podem aumentar a ligação de um análogo para o seu alvo por ligação de
hidrogénio entre o alvo e o grupo de base (Fig. 3.4a). No entanto, um número
site de destino
site de destino
OC
: OH -
Ligação de hidrogênio .. HHO Ligação iônica + HHOCO
NH NH
(uma) (B)
Figura 3.4 locais possíveis de ( a) ligação de hidrogénio entre um local alvo e grupos amino e ( b) ligação iónica entre os sais de amina e
um local alvo
de fármacos com grupos básicos devem a sua actividade para a formação de sal e a maior ligação que ocorre devido
à ligação iónica entre o fármaco e o alvo (Fig 3.4b). Por exemplo, acredita-se que muitos anestésicos locais são
transportados para o seu local de acção na forma das suas bases livres, mas são convertidos nos seus sais, os quais
se ligam aos sítios receptores apropriados.
A incorporação de aminas aromáticas na estrutura de um cabo é normalmente evitado uma vez que as aminas aromáticas são muitas
vezes muito tóxicas e muitas vezes são cancerígenos.
3.4.5 grupos de ácidos carboxílicos e sulfónicos
A introdução de grupos de ácido na estrutura de um chumbo normalmente resulta em análogos com um aumento da água
mas reduzida solubilidade lipídica. Este aumento da solubilidade em água pode ser posteriormente aumentada por na Vivo a
formação de sal. Em geral, a introdução de grupos de ácidos carboxílicos e sulfónicos em uma ligação produz análogos que
podem ser mais facilmente eliminados (ver Tabela 12.2).
A introdução de grupos de ácido carboxílico em moléculas pequenas de chumbo podem produzir análogos que
têm um tipo muito diferente da actividade ou são inactivas. Por exemplo, a introdução de um grupo ácido carboxílico
em resultados de fenol na actividade do composto mudando de ser um anti-séptico para o tóxico em anti-inflamatória
ácido salicílico menos tóxico. Do mesmo modo, a incorporação de um grupo de ácido carboxílico para o
feniletilamina simpaticomimética dá fenilalanina, que não tem actividade simpatomimética. No entanto, a introdução
de grupos de ácidos carboxílicos parece ter menos efeito sobre a actividade de moléculas grandes.
OH NH 2 NH 2
COOH
COOH
Fenol OH O ácido salicílico feniletilamina fenilalanina
grupos de ácido sulfónico geralmente não têm qualquer efeito sobre a actividade biológica, mas irá aumentar a taxa de
excreção de um análogo.
3.4.6 Os tióis, sulfuretos e outros grupos de enxofre
Tiol e grupos sulfureto não são geralmente introduzidos em ligações em estudos SAR, porque eles são facilmente
metabolizado por oxidação (ver Tabela 12.1). No entanto, tióis são por vezes introduzido numa estrutura de chumbo
melhorado quando da quelação do metal é o objectivo do estudo SAR. Por exemplo, o captopril anti-hipertensor foi
desenvolvido a partir dos carboxyacylprolines fracamente activos por substituição do seu grupo ácido carboxílico terminal
com um grupo tiol, que é muito melhor grupo para a formação de complexos com metais do que os ácidos carboxílicos
(ver secção 9.12.2).
A introdução de grupos tioureia e tioamida é geralmente evitada, uma vez que estes grupos podem produzir bócio,
um inchaço na gargalo devido ao aumento da glândula da tiróide.
3,5 Alterando os substituintes existentes de um chumbo
Os análogos também podem ser formados por substituição de um substituinte existente na estrutura de uma ligação por um novo
grupo substituinte. A escolha do grupo dependerá dos objetivos da equipe de design. Muitas vezes, é feita utilizando o conceito de isï¿½teros.
Os isósteros são grupos que apresentam algumas semelhanças nas suas propriedades químicas e / ou propriedades físicas. Como
resultado, eles podem exibir farmacocinético semelhante e propriedades farmacodinâmicas. Em outras palavras, a substituição de
um substituinte por sua isóstero é mais susceptível de resultar na formação de no análogo com o mesmo tipo de actividade, como o
chumbo do que a selecção totalmente aleatório de um substituinte alternativo. No entanto, ainda sorte desempenha uma parte e um
análogo isostérico pode ter um tipo totalmente diferente de actividade a partir da sua ligação.
isósteros clássicos eram originalmente definidas por Erlenmeyer como sendo átomos, iões e moléculas que tinham
conchas exteriores idênticas de electrões. Esta definição, foi agora alargado para incluir grupos que produzem
compostos que podem, por vezes, têm actividades biológicas semelhantes (Tabela 3.2). Estes grupos são
frequentemente referido como bioisosteres em orderto distingui-los dos isï¿½teros clássicos.
Um grande número de drogas foram descobertos por intercâmbios isostérico e bioisostéricas. Por exemplo, a
substituição do grupo 6-hidroxi da hipoxantina por um grupo tiol deu a droga anti tumor 6-mercaptopurina,
enquanto a substituição de hidrogénio na posição 5
tabela 3.2 Exemplos de bioisosteres. Cada linha horizontal representa um grupo de estruturas que são isostérico
isósteros clássicos bioisosteres
- CH 3, - NH 2, - OH, -F, -Cl.

+
N NR
- Cl, -SH -PH 2
NR 2 NÃO 2
CH 3
OS O
- Br, isopropílico CH
CO ASSIM
CH 3
- CH 2-, - NH, - O-, - S-
- COCH 2 R, -CONHR, -COOR, -COSR
NC
- HC =, -N = S N
NO 2
C C C
Em anéis: - CH = CH-, -S- NH NH NH NH NH NH N
- O-, - S-, -CH 2-, - NH O OS
CO
RO
- CH =, - N- NH RC NH NH NH 2
3.6 ESTUDO DE CASO: A INVESTIGAÇÃO SAR PARA DESCOBRIR POTENTE geminados BISFOSFONATOS 87
de uracilo por uorine FL resultou em fl uorouracil, que também é um agente anti-tumor. No entanto, nem todas as modificações
isostéricas se obter os compostos com o mesmo tipo de actividade: a substituição da -S- das drogas neurolépticas fenotiazina
por qualquer -CH- - CH- ou -CH 2 CH 2- produz o
dibenzazepinas, que exibem actividade anti-depressiva (Fig. 3,5).
H H
OH H SH HN
N
N NF
NN NN HON HON
N N
O O
hipoxantina 6-Mercaptopurina uracila fluorouracil
NR N N
RH CH 2 CH 2 CH 2 -NHCH 3
medicamentos fenotiazínicos drogas dibenzazepinas Protriptilina (Vivactil)
Figura 3.5 Exemplos de medicamentos descobertos por substituição isostérica
estudo 3.6 de caso: uma investigação SAR para descobrir bisfosfonatos geminais potentes
Os bisfosfonatos, ou difosfonatos como eles foram originalmente conhecidos, são derivados de ácido bisfosfónico (Fig.
3,6), que é um análogo do ácido pirofosfórico que ocorre naturalmente. Eles foram sintetizados no século XIX, para uso
como anticalcário e agentes anticorrosão. No entanto, não foi até a década de 1960 que eles foram reconhecidos
como potenciais fontes de drogas. Os bisfosfonatos são agora usados para tratar doenças, tais como osteoporose,
doença de Paget e mieloma, que envolvem uma perda de cálcio e outros minerais do osso.
OH OH
OU
OH OH
P P
O
OH OO
P P
1
OH OCR OH
OH
(uma) ácido pirofosfórico (B) ácido bisfosfónico
Figura 3.6 As estruturas de (a) pirofosfórico e (b) ácidos bisfosfónicos
Os bisfosfonatos foram primeiro utilizados clinicamente na década de 1970 e 1980 para inibir a perda de minerais dos ossos
(reabsorção óssea). No entanto, as primeiras drogas, tais como clodrico e etidrónico
ácidos (Fig. 3.7a), exibiu apenas potência moderada. A segunda geração dos bifosfonatos (Fig.3.7b) são muito
mais eficazes. Um estudo desta segunda geração de compostos indicaram que a actividade dos bisfosfonatos foi,
provavelmente, devido a duas características estruturais. A primeira é que os grupos fosfonato têm uma elevada
af nidade fi para minerais do osso, que é aumentada pela presença de um grupo hidroxi no carbono 1. Este
aumento af nidade fi para minerais ósseos resultados nas bisfosfonatos de serem incorporadas na estrutura do
osso, em que a sua resistência às metabolismo diminui a reabsorção. A segunda é que a natureza da cadeia
lateral ligada ao grupo bisfosfonato parece ser responsável por um aumento na potência, em particular, a
presença de um grupo amino e da sua distância a partir dos grupos de bisfosfonato.
OH OH
O
OH OH
P P
( a)
OH OCO
Cl OHPOC Cl CH 3 P
OH OH
ácido clodrónico Etidrónico ácido HO
OH OH OH
OH OH OH
HO HO HO P
P P
( b)
OH OCO OH OCO
OH P
H 2 NCH 2 CH 2 P
( CH 3) 2 NCH 2 CH 2 P OCO H 2 N (CH 2) 4 CH 2
OH OH
OH
Pamidronato (ED 50 61) Olpadronato (ED 50 12) Neridronato (ED 50 60)
Figura 3.7 Exemplos de ( a) fi RST e ( b) bifosfonatos de segunda geração. Nota: bisphonates são muitas vezes referidos por seus nomes de
sal. a ED 50 é gravado em m g kg 1. Ele é a dose que reduz hypercalchaemia induzida em ratos thyroparathyroidetomised por 50 por cento
A potência de pamidronato (Fig. 3.7) juntamente com a sua ampla janela terapêutica e tolerância do paciente resultou
em que seja seleccionado em 1986 como uma vantagem em um estudo SAR para melhorar a sua potência e janela
terapêutica. Este estudo foi realizado por LL Widler et al. na Novartis Pharma Research, Arthritis and Bone Metabolism
Área Terapêutica, Basileia, Suíça. Eles usaram métodos baseados nos esquemas gerais na Figura 3.8 de sintetizar
mais de 80 bisfosfonato geminai e bisphosphinate análogos estruturalmente relacionados de pamidronato. A informação
obtida a partir de um estudo dos bisfosfonatos de segunda geração (Fig. 3.7b) significava que a equipe de pesquisa
concentrou-se na produção de compostos em que R (Fig. 3.6b) é um grupo hidroxi e R 1 ( Fig. 3.6b) é uma cadeia lateral
contendo pelo menos um átomo de azoto normalmente separados do grupo bisfosfonato por uma cadeia de metileno de
1, 2 ou 3 átomos de carbono. Exemplos de alguns dos compostos sintetizados e testados no estudo são SAR
3.6 ESTUDO DE CASO: A INVESTIGAÇÃO SAR PARA DESCOBRIR POTENTE geminados BISFOSFONATOS 89
(I) H 3 PO 4 / PCl 3 em
Método 1 clorobenzeno ou ácido PO 3 H 2
metanossulfónico
RCOOH R OH
(Ii) H 2 O
PO 3 H 2
método 2 PO 3 H 2
NH 2
N
CN N PO 3 H 2
método 3
RX
PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 ( C 2 H 5) 2
NaH / THF
ou + CH 2 RS n CH
RSSR PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 ( C 2 H 5) 2
Chave: n = 0 ou 1 48% de HBr ou TMSBr
PO 3 H 2
RS n CH
/ NaF / THF H 3 PO 4 / PBr 3
PO 3 H 2
método 4
PO 3 H 2
HC (OC 2 H 5) 3
HCl 1M ou
RNH 2 RNH CH PO 3 ( C 2 H 5) 2 RNH CH
HPO 3 C 2 H 5 TMSI
(2 equiv.) PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 H 2
PO 3 ( C 2 H 5) 2 PO 3 H 2
R R
N CH N CH
HCl 1 M ou R TMSI 1 X
R1
PO 3 ( C 2 H 5) 2 R1 PO 3 H 2
método 5 OH
O OC 2 H 5 O
CH 3 CH 3
P P
HC (OC 2 H 5) 3 HCl 1M ou
RNH 2 RNH CH RNH CH
HP (O) CH 3 OC 2 H 5 TMSI
(2 equiv.) P P
CH 3 CH 3
O O
OC 2 H 5 OH
Figura 3.8 Os métodos gerais para a síntese de bisfosfonatos (Métodos 1-4) e bisphosphinates (método 5). EAS é iodeto de
trimetilsililo
listada na Tabela 3.3. Eles dão ao leitor uma ideia de tanto a natureza e alcance dos compostos examinados no
estudo. Todos os compostos sintetizados foram testados quanto à acção anti-absorvente usando um ensaio baseado
em ratos thyroparathyroidectomised (TPTX). A hipercalcemia foi induzida nestes ratos utilizando
1,25-di-hidroxivitamina D. Avaliação foi realizada na Vivo e os resultados foram expressos como ED 50, que é a dose
em m g kg 1 que reduz a hipercalcemia por 50 por cento. Os resultados dos testes mostraram que o composto mais
potente foi ácido zoledrónico com um ED 50 de 0,07 m g kg 1.
HO
CPO ohoh
N CH 2 PO OH
N OH
ácido Zoledronice (Zometa, ED 50 0,07 m g / kg -1)
O ácido zoledrónico foi submetido a estudos pré-clínicos e clínicos que demonstraram que doses baixas são uma terapia
segura e eficaz para doenças deminerilisation osso. Um ensaio de Fase II, utilizando uma dose intravenosa de 4 mg anual
indicou que podem ser eficazes para o tratamento da osteoporose pós-menopáusica. Além disso, um grande ensaio de
Fase III também indicou que era significativamente melhor do que o pamidronato no tratamento de hipercalcemia induzida
por tumor. Um efeito colateral indesejado raro é osteonecrose.
3,7-relação quantitativa estrutura-actividade (QSAR)
O sucesso da abordagem SAR para desenho de drogas depende não só no conhecimento e experiência da equipe
de design, mas também uma grande dose de sorte. QSAR é uma tentativa para remover este elemento de sorte a
partir de desenho de drogas através do estabelecimento de uma relação matemática sob a forma de uma equação
entre a actividade biológica e físico-químicas parâmetros mensuráveis. Estes parâmetros são usados para representar
propriedades, tais como a lipofilicidade, forma e distribuição de electrões, que se crê ter um importante na influência
sobre a actividade da droga. Eles normalmente são definidos de modo que sejam na forma de números derivados de
dados práticos que são pensados para ser relacionado com a propriedade de que o parâmetro representa. Isto torna
possível, quer para medir ou calcular estes parâmetros para um grupo de compostos e relacionar os seus valores
para a actividade biológica destes compostos por meio de equações matemáticas usando métodos estatísticos, tais
como análise de regressão (ver secção 3.7.1). Estas equações podem ser usados pelo químico medicinal para fazer
uma escolha mais informada sobre qual análogos para se preparar. Por exemplo, muitas vezes é possível usar dados
estatísticos de outros compostos para calcular o valor teórico de um parâmetro especi fi c para um composto como
ainda unsynthesised. Substituindo este valor na atividade equação que relaciona correspondente a este último
parâmetro' é possível calcular a atividade teórica deste composto desconhecido. Alternativamente, a equação pode
ser usada para determinar o valor X do parâmetro y que daria a atividade ideal. Como resultado, apenas análogos que
têm valores de parâmetro y Na região de X precisa de ser sintetizada.
3,7 quantitativas estrutura-ACTIVIDADE RELAÇÃO (QSAR) 91
tabela 3.3 Uma selecção dos resultados do estudo SAR para descobrir um medicamento bisfosfonato mais potente do que o pamidronato. a ED 50 é
gravado em m g kg 1. Ele é a dose que reduz a hipercalcemia induzida em ratazanas TPTX por 50. Os compostos com os respectivos tipos de estrutura
são agrupadas verticalmente sob as fórmulas estruturais gerais relevantes. compostos de segunda geração são nomeados; Todos os outros foram
dado um número de referência. Os candidatos para a síntese foram selecionados de acordo com a informação disponível a partir de ambos os
resultados iniciais da equipe e do trabalho de outros grupos de trabalhadores no momento. Adaptado com permissão de
LL Widler et al, J:. Med: Chem :, 45, 3721-3738, # 2002, a American Chemical Society
fórmulas estruturais gerais
PO 3 H 2
PO 3 H 2
NR CHCH 2 OH N ( CH 2) n OH
R1 R2
PO 3 H 2 PO 3 H 2
composto RR 1 R2 ED 50 Composto Anel R n ED 50
1 Pamidronato HHH 61 7 H 2 10
2 HH CH 3 3,4 8 H 3 25
3 CH Olapadronate 3 CH 3 H 12 9 NR H5 250
4 CH 3 CH 3 CH 3 18 10 ph 2 70
5 O ibandronato C 5 H 11 CH 3 H 1,2 11 4-Cl-Ph 2 3,5
6 C 5 H 11 CH 3 CH 3 65
12 H2 5.6
fórmula estrutural geral 13 ph 2 ~ 11
14 NR ph 3 100
PO 3 H 2
15 ph 5 > 300
OH 16 3-F-Ph 2 30
NH
PO 3 H 2
Composto Anel ED 50
17 N 2 25
NH
21 50
18 2 > 300
NH N
22 250
19 me 2 ~ 400
NNR
23
HN
~ 2500 20 Ph 2> 10000
24 > 3000
HN
fórmulas estruturais gerais
PO 3 H 2
anel heterocíclico (CH 2 n ) PO 3 H 2 OH
HR
PO 3 H 2
PO 3 H 2
Tabela 3.3 ( contínuo)
Composto R ED 50 Composto Anel RR 1 R 2 n ED 50
25 N > 2000 29 R2 HHH 1 0,07

30 HHH 2 45
NN
26 800 31 Me HH 1 3
N
32 H 1 Me Me 1,5
RR 1
27 40
N
33 > 300
NN
28 7 N
NH
34 600
NN
As principais propriedades de uma droga que aparecem para influenciar a sua actividade são a sua,
lipofilicidade, os efeitos electrónicos no interior da molécula e o tamanho e forma da molécula (efeitos
estéricos). A lipofilicidade é uma medida da solubilidade de uma droga nas membranas lipídicas. Este é
geralmente um factor importante na determinação de como facilmente um medicamento passa através de
membranas lipídicas (ver secção 7.3). Ele é usado como uma medida da facilidade de distribuição de uma
droga para o seu local de destino. Os efeitos electrónicos dos grupos dentro da molécula afecta a sua
distribuição de electrões, que por sua vez tem uma influência directa sobre a forma fácil e permanentemente a
molécula se liga a sua molécula alvo. tamanho e forma da droga irá determinar se a molécula de droga é capaz
de se aproximar o suficiente ao seu local alvo, a fim de se ligar a esse local. s constantes para efeitos
eletrônicos (ver secção 3.7.3) e Taft E s constantes estéricos para efeitos estéricos (ver secção 3.7.4). Por
conseguinte, este texto será em grande parte restrita a uma discussão sobre o uso destas constantes. No
entanto, os outros parâmetros mencionados neste e em outros textos são normalmente utilizados em uma
forma similar.
equações derivados de QSAR assumir a forma geral:
Atividade biológica ¼ Função f parâmetro ð s THG ð 3: 1 º
em que a actividade é normalmente expresso como log [1 / (concentração termo)], onde o termo concentração é
geralmente C, a concentração mínima necessária para provocar uma resposta biológica de fi nida. Os detalhes precisos da
função são obtidos através da utilização de métodos matemáticos estatísticos, como a análise de regressão (ver secção
3.7.1), utilizando um programa de computador apropriado. A precisão de equações obtidas desta forma é normalmente
avaliada como parte do programa de computador utilizado na sua produção. Onde existe uma fraca correlação entre os
valores de um parâmetro especi fi c e outros parâmetros de atividade' da droga deve ser
desempenhando um papel mais importante na ação da droga e para que eles também devem ser incorporadas na equação
QSAR.
estudos QSAR são normalmente realizadas em grupos de compostos relacionados. No entanto, estudos QSAR sobre
estruturalmente diversos conjuntos de compostos estão se tornando mais comum. Em ambos os casos, é importante
considerar como uma ampla gama de parâmetros possível.
análise 3.7.1 Regressão
A análise de regressão é um grupo de métodos matemáticos utilizados para a obtenção de equações matemáticas
relacionadas diferentes conjuntos de dados que foram obtidos a partir de trabalhos experimentais ou calculados
utilizando considerações teóricas. Os dados são alimentados em um programa de computador adequado, o que, na
execução, produz uma equação que representa a linha que é o melhor fi t para os dados. Por exemplo,
suponhamos que uma investigação indicou que a relação entre a actividade e o Coeficiente de partição fi
coeficientes de um número de compostos relacionados pareceu ser linear (Fig. 3,9). Estes dados poderiam ser
representada matematicamente sob a forma da equação linear y ¼ mx º c.
A análise de regressão seria calcular os valores de m e c que deu a linha de melhor fi t para os dados.
xx
xxxx
X X
X
X
X
Log 1 / C xxx
X
Registro P
Figura 3.9 Uma trama hipotético da actividade (log 1 / C) de uma série de compostos contra o logaritmo das suas Coeficiente de partição fi coeficientes
(log P)
equações de regressão não indicam a precisão ea disseminação dos dados. Por conseguinte, eles são
normalmente acompanhadas por dados adicionais, que como um requisito mínimo deve incluir o número de
observações utilizadas ( n), o desvio padrão das observações (s) e o coef ciente de regressão fi ( r).
O valor do coeficiente de regressão (0-1) é uma medida de quão perto os dados correspondem a equação. aValue de r ¼ 1
indica uma combinação perfeita. Em química medicinal r Os valores superiores a 0,9 são geralmente considerados como
representando um grau aceitável de precisão, desde que sejam obtidas utilizando um número razoável de resultados com um
desvio padrão adequado.
O valor de 100 r 2 é uma medida da percentagem dos dados que podem ser satisfatoriamente explicada pela
análise de regressão. Por exemplo, um valor de r ¼ 0:90 indica que 81 por
cento dos resultados pode ser satisfatoriamente explicados por análise de regressão utilizando os parâmetros especificados.
Ela indica que 19 por cento dos dados não são satisfatoriamente explicada por estes parâmetros e por isso indica que a
utilização de um parâmetro adicional (s) pode dar uma descrição mais aceitável dos resultados. Suponha, por exemplo,
análise de regressão usando um parâmetro extra deu um coeficiente de regressão de 0,98. Isto mostra que 96,04 por cento
dos dados são agora satisfatoriamente explicada por os parâmetros escolhidos.
Quando se trata de uma relação linear da análise é geralmente levada a cabo usando o método dos mínimos
quadrados. Outros métodos matemáticos também são usados para relacionamentos não-lineares.
3.7.2 Os parâmetros lipofílicos
Dois parâmetros são comumente utilizado para relacionar a absorção e distribuição da droga com actividade
biológica, isto é, o coeficiente de partição ( P) e a constante substituinte lipofico ( p). O parâmetro anterior refere-se a
toda a molécula, enquanto o último está relacionada com grupos substituintes.
coeficientes de partição coe fi (P)
A droga tem de passar através de uma série de membranas biológicas, a fim de atingir o seu local de acção.
Consequentemente, Coeficiente de partição coeficientes fi (ver secção 2.12) foram o parâmetro óbvio para usar como uma
medida do movimento da droga através destas membranas. A natureza da relação obtido depende do intervalo de P Os
valores para os compostos utilizados. Se este intervalo é pequeno, os resultados podem, através da utilização de análise de
regressão (ver secção 3.7.1), ser expressa como uma equação de linha recta com a forma geral:
registro ð 1 = C Þ ¼ k 1 registro P º k 2 ð 3: 2 º
Onde k 1 e k 2 são constantes. Esta equação indica uma relação linear entre a actividade da droga e a sua
partição coeficiente. Uma série de exemplos desse tipo de correlação são conhecidas (Tabela 3.4).
Ao longo maiores gamas de P valoriza o gráfico do log (1 / C) contra log P muitas vezes tem uma forma parabólica
(Fig. 3.10) com um valor máximo (log P ). A existência deste valor máximo implica que existe um equilíbrio óptimo entre a
solubilidade aquosa e lipídica para a actividade biológica máxima. Abaixo P a droga vai ser relutantes em introduzir a
membrana, enquanto acima P a droga vai ser relutantes em deixar a membrana. Registro P representa o melhor
coeficiente de partição para a actividade biológica. Isto significa que os análogos com Coeficiente de partição fi
coeficientes perto deste valor ideal é provável que seja o mais investigações mais ativos e valor. Hansch et al. mostrou
que muitos desses relacionamentos parabólicas poderia ser representado razoavelmente precisamente por equações da
forma:
registro ð 1 = C Þ ¼? k 1 ð registro P º 2 º k 2 registro P º k 3 ð 3: 3 º

tabela 3.4 Exemplos de relações lineares entre o log (1 / C) contra log P. As equações (2) e (3) estão adaptados de C. Hansch, Drug
Design I (1971). Ed. EJ arianos e reproduzido com permissão de Academic Press e C. Hansch. r ¼ regressão coeficiente, n ¼ número
de compostos testados e s ¼ desvio padrão
(1) A toxicidade de álcoois para aranhas vermelhas:
registro ð 1 = C Þ ¼ 0:69 registro P º 00:16 r ¼ 0: 979; n ¼ 14; s ¼ 0: 087
(2) A ligação de moléculas neutras variado para soro bovino:

registro ð 1 = C Þ ¼ 0:75 registro P º 02:30 r ¼ 0:96; n ¼ 42; s ¼ 0: 159
(3) A ligação de moléculas de hemoglobina variado:

registro ð 1 = C Þ ¼ 0:71 registro P º 01:51 r ¼ 0:95; n ¼ 17; s ¼ 00:16
(4) A inibição de fenóis na conversão de P-450 e P-420 citocromos:

registro ð 1 = C Þ ¼ 00:57 registro P º 00:36 r ¼ 0: 979; n ¼ 13; s ¼ 0: 132
Os valores das constantes k 1, k 2 e k 3 na equação (3.3) são normalmente determinados por qualquer análise de
regressão (ver secção 3.7.1) ou outros métodos estatísticos. Por exemplo, um estudo da indução de hipnose em
ratinhos por uma série de barbitúricos mostrou que a correlação pode ser expresso pela equação:
registro ð 1 = C Þ ¼? 00:44 ð registro P º 2 º 01:58 log P º 1:93 ð r ¼ 0: 969 º ð 3: quatro º
Esta equação tem um log máximo P a cerca de 2,0. Hansch et al. mostraram que uma gama de não-especí fi cos drogas hipnóticas
com amplamente diferentes tipos de estrutura foram encontrados a ter o log
P valores de cerca de 2. Isto implica que é a solubilidade destes diferentes drogas na membrana, em vez das suas
estruturas, que é o principal factor no controlo da sua actividade. Na base destes e de outros estudos de partição,
Hansch sugerido em meados dos anos 1960 que qualquer composto orgânico com um log P valor de
aproximadamente 2 teria, desde que não foi rapidamente metabolizados ou eliminados, tem algumas propriedades
hipnóticas e iria ser rapidamente transportado para o SNC. evidência prática posterior dá algum apoio a esta
afirmação. O fato de que os tiobarbitúricos têm log P valores de cerca de 3,1 que sugere
Log (1 / C)
Registro P o Registro P
A Figura 3.10 Uma trama parabólico para o log (1 / C) contra log P

estas drogas provavelmente tem um site de ação diferente da dos barbitúricos. O valor maior também
sugere que um receptor mais lipofílico é envolvido.
Acompanhamento da mudança no log P tem sido utilizado na concepção de medicamentos. Por exemplo, o composto I (log P ¼
02:57) é um agente cardiotónico. No entanto, seu uso resultou em efeitos indesejados colaterais do SNC em alguns pacientes. A
substituição do grupo metoxi pela aproximadamente mesma resíduo sulfona metil tamanho, mas mais hidrófilo deu o sulmazole
medicamento cardiotónico com um valor de 1,17 para o log P.
CH 3 O
N N
OCH 3 SOCH 3
N N N CH 3 O
N
O composto I (log P = 2.57) Sulmazole (log P = 1.17)
A precisão da correlação da actividade do fármaco com partição coeficiente também irá depender do sistema de solvente
utilizado como um modelo para medir os valores fi cientes Coeficiente de partição. o n- octanol / sistema de água é
frequentemente escolhida porque tem a mais extensa base de dados. No entanto, os resultados mais precisos podem ser
obtidos se a fase orgânica é combinada com a área de actividade biológica a ser estudada. Por exemplo, n- octanol
geralmente dá os resultados mais consistentes para fármacos absorvidos no tracto GI, enquanto que menos solventes
polares, tais como azeite frequentemente dar correlações mais consistentes para drogas que atravessam a barreira
sangue-cérebro (ver secções 1.7.1 e 7.2.9). Os solventes mais polares, tais como clorofórmio dar valores mais consistentes
para absorção bucal (tecidos moles na boca). No entanto, quando correlacionando P valores com potência deve-se ter em
mente que o coeficiente de partição de um medicamento é geralmente apenas um de um número de parâmetros
influenciando a sua actividade. Por conseguinte, nos casos em que existe uma correlação pobre entre o coeficiente de
partição e a actividade do fármaco, outros parâmetros devem ser desempenhando um papel mais importante na acção do
fármaco.
constantes substituinte lipofico ( p)
As constantes de substituintes lipofílicos são também conhecidos como constantes de substituintes hidrófobos. Eles
representam a contribuição que um grupo faz ao ciente partição coe fi e foram definidos por Hansch e colegas de trabalho pela
equação:
n ¼ registro P X registro P H ð 3: 5 º
Onde P H e P X são os coeficientes de partição coe fi do composto padrão e do seu derivado mono-substituído,
respectivamente. Por exemplo, o valor de p para o grupo cloro de clorobenzeno pode ser calculada a partir dos
coeficientes de partição coe fi para o benzeno e clorobenzeno no sistema octanol / água:
p Cl ¼ registro P ð C 6 H 6 Cl º registro P ð C 6 H 6 º ð 3: 6 º
e substituindo a apropriada p valores:
p Cl ¼ 2:84 2:13 ¼ 0:71
Os valores de p irá variar dependendo do sistema solvente usado para determinar os coeficientes Coeficiente de partição fi. No
entanto, a maioria p Os valores são determinados usando o n- octanol / sistema de água. Um positivo p valor indica que um
substituinte tem uma lipofilicidade mais elevada de hidrogénio e por isso irá provavelmente aumentar a concentração do composto
no n- camada de octanol e, por inferência, a sua concentração no material lipídico dos sistemas biológicos. Por outro lado, um
negativo
p valor mostra que o substituinte tem uma lipofilicidade mais baixo do que de hidrogénio e por isso provavelmente
aumenta a concentração do composto no meio aquoso de sistemas biológicos.
o p valor para um fi c substituinte específico variará de acordo com o seu ambiente estrutural (Tabela 3.5).
Consequentemente, os valores médios ou os valores relevantes para o tipo de estruturas a ser investigadas podem ser
utilizados para determinar as relações de actividade. Onde vários substituintes estão presentes o valor de p para o composto
é a soma da p Os valores de cada um dos substituintes independentes, a saber:
p ¼ p ð um substituinte th th p ð 2 substituinte Th th. . . . . . . . . p ð substituinte n º ð 3: 7 º
tabela 3.5 Exemplos de variações de p valores com estrutura química
Substituinte X alifáticos sistemas RX X O2 N X HO X
-H 0.00 0.00 0.00 0.00

- CH 3 0,50 0,56 0,52 0,49
-F 0,17 0,14 0,31
- Cl 0,39 0,71 0,54 0,93
- OH 1.16 0,67 0,11 0,87
- NH 2 1,23 0,46 1,63
- NÃO 2 0,28 0,39 0,50
- OCH 3 0,47 0,02 0,18 0,12
constantes substituinte lipofico pode ser usado como uma alternativa para a partição coeficiente quando se
lida com uma série de análogos em que apenas os substituintes são diferentes. Esta utilização baseia-se na
suposição de que o efeito lipofílico da parte inalterada da estrutura é semelhante para cada um dos análogos.
Consequentemente, a p valores de substituintes indicam a significância da contribuição desse substituinte com a
lipofilicidade da molécula. Além disso, atividade- biológica p relações que têm constantes de regressão elevados
e baixos desvios padrão demonstram que os substituintes são importantes para determinar o carácter lipofílico
do fármaco.
As constantes de substituintes lipofílicos também pode ser utilizado para calcular teóricos Coeficiente de partição fi coeficientes
para moléculas inteiras usando a equação (3.5). Por exemplo, a partição calculado
coe fi ciente para 1,3-dimetilbenzeno seria dado por:
p ¼ registro P 1; 3 dimetilbenzeno registro P benzeno ð 3: 8 º
No entanto, o valor de p para os compostos que contenham mais do que um substituinte é a soma da p Os valores para
cada um dos grupos substituintes (equação 3.7) e então utilizar o p valor determinado para o grupo de metilo em
metil-benzeno dado na Tabela 3.5, o valor de p na equação (3.8) para os dois grupos metilo da 1,3-dimetilbenzeno é:
p ¼ 00:56 º 00:56 ¼ 01:12
Portanto, como log P benzeno para o benzeno é 2,13, substituindo na equação (3.8):
01:12 ¼ registro P 1; 3 dimetilbenzeno 02:13
registro P 1; 3 dimetilbenzeno ¼ 03:25
Isto está em boa concordância com o valor experimental de 3,20 para o log P 1; 3 dimetilbenzeno.
Estes valores calculados são por vezes referido como C registro P os valores de modo a distingui-las das determinada
experimentalmente P valores. Eles são muitas vezes em boa concordância com os valores determinados experimentalmente desde
que os substituintes não estão estericamente lotado. No entanto, os acordos mais pobres são frequentemente encontrados quando
substituintes estão localizados próximos uns dos outros na molécula. Além disso, as interacções fortes de electrões entre os grupos
substituintes podem resultar em teórico impreciso P valores.
COEF distribuição coeficientes fi
Coeficiente de partição valores fi cientes não têm em conta o facto de que muitos compostos ionizam em solução
aquosa. A extensão desta ionização terá um efeito significativo sobre a absorção e a distribuição desses
medicamentos (ver secções 2.8 e 1.7.1). Consequentemente, em Hansch (ver secção 3.7.4) e outras formas de
análises matemáticas de comportamento de drogas a lipofilicidade de compoundsis ionizável frequentemente
representado pelo valor dos seus coeficientes de distribuição COEF fi ( D), que é definido como a razão entre as
concentrações da ionizada e o composto ionizado entre um solvente orgânico e um meio aquoso. Por exemplo, a
distribuição coe fi ciente do ácido HA é dada por:
½ HA ð orgânico º
D¼ ð 3: 9 º
½ H THD aquoso º þ ½ UMA ð aquoso º
Uma vez que a ionização de ácidos e bases depende do pH do meio aquoso pode ser demonstrado que, para ácidos:
Registro ð P = D 1 Þ ¼ p pH K uma ð 03:10 º

e para bases BH em B dissociando º H º:
Registro ð P = D 1 Þ ¼ p K uma pH ð 03:11 º
Estas equações permitem a calcuation da lipofilicidade eficaz de um composto em qualquer pH, desde que o p K uma e o valor de P
são conhecidos para o mesmo sistema de solvente. COEF distribuição fi coeficientes são normalmente utilizados como log D valores,
um grande número dos quais estão disponíveis a partir de bancos de dados (ver secções 3.7.4 e 4.10).
3.7.3 parâmetros eletrônicos
A distribuição dos electrões em uma molécula de fármaco terá um considerável na influência sobre a distribuição e a actividade de
uma droga. A fim de atingir o seu alvo um fármaco normalmente tem que passar através de uma série de membranas biológicas
(ver secção 7. 3). Como uma regra geral, as drogas não polares e polares na sua forma não ionizada é geralmente mais facilmente
transportados através das membranas do que as drogas polares e drogas, nas suas formas ionizadas (ver secção 7.3.3). Além
disso, uma vez que o fármaco atinge o seu local alvo a distribuição dos electrões na sua estrutura irá controlar o tipo de ligações
que faz com que o alvo (ver secção 8.2), que por sua vez afecta a sua actividade biológica. Em outras palavras, a distribuição de
electrões numa molécula de fármaco irá ter um efeito sobre a intensidade com que o fármaco se liga ao seu local alvo, que por sua
vez afecta a sua actividade.
Uma das tentativas para quantificar os efeitos electrónicos dos grupos sobre as propriedades físico-químicas dos compostos
foi feita por Hammett em 1940. Ele apresenta o seu constante de substituição ( s) , a fim de prever os valores das constantes de
equilíbrio e de velocidade. Esta constante é agora extensamente utilizado como um parâmetro para os efeitos electrónicos da
estrutura de uma droga na sua actividade.
A constante de Hammett ( s)
A distribuição dos electrões dentro de uma molécula depende da natureza da remoção de electrões e grupos
encontrados em que a estrutura de doar. Por exemplo, o ácido benzóico é fracamente ionizado em água:
- +
[PhCOO] [H]
-
COOH COO + H + K=
[PhCOOH]
A substituição de um hidrogénio do anel por um substituinte de remoção de electrões (X), tal como um grupo nitro, irá
enfraquecer a ligação O-H do grupo carboxilo e estabilizar o anião carboxilato de metilo (Fig. 3.11). Isto irá deslocar o
equilíbrio para a direita, o que significa que o composto substituído é um ácido mais forte do que o ácido benzóico ( K X> K).
Isso também significa que no estado de equilíbrio mais do nitrobenzóico existirão como aniões, o que poderia tornar a
sua transferência através de membranas mais difícil do que a do ácido benzóico lessionised mais fraca. Por outro lado,
a introdução de um substituinte dador de electrões (X) tal como um grupo metilo no anel fortalece o grupo O-H ácido e
reduz a estabilidade do anião carboxilato. este
X
Substituintes de
- + [ArCOO-] [H +]
remoção de COOH COO + HX KX=
electrões [ArCOOH]
Posição de equilíbrio move para a direita
X X
[ArCOO-] [H +]
Os substituintes - +
KX=
doadores de COOH COO + H
electrões [ArCOOH]
Posição de equilíbrio move para a esquerda
A Figura 3.11 O efeito de remoção de electrões e grupos doadores sobre a posição de equilíbrio de ácidos benzóicos substituídos
desloca o equilíbrio para a esquerda, o que significa que o composto é um ácido mais fraco do que o ácido benzóico ( K> K X). Isto
por sua vez significa que tem menor número de aniões na solução em equilíbrio de ácido benzóico e assim podia passar
através de membranas mais facilmente do que o ácido benzóico. Além disso para o efeito de que as alterações na
distribuição de electrões tem de transferência através de membranas, eles também terão um efeito sobre a ligação destes
ácidos para um local alvo. Estas observações demonstram que é possível utilizar as constantes de equilíbrio comparar as
distribuições de electrões estruturalmente semelhantes grupos de compostos.
Hammett constantes de equilíbrio usado para estudar a relação entre a estrutura de ácidos aromáticos e força do ácido. No
decorrer deste estudo calculou constantes, que agora são conhecidos como As constantes de Hammett (substituintes s X) ou
simplesmente constantes de Hammett, para uma variedade de substituintes de anel (X) de ácido benzóico, usando este ácido
como o padrão de referência comparativo (Tabela 3.6). Estas constantes são relacionadas com o tipo e a extensão da
distribuição de electrões nesses ácidos aromáticos e, como resultado são agora usados como parâmetros de distribuição de
electrões em estudos QSAR.
tabela 3.6 Exemplos dos diferentes constantes de substituição electrónica usadas em estudos QSAR. As constantes de substituintes
(indutivo s 1) representam a contribuição o efeito indutivo torna a constantes de Hammett e pode ser usado para os compostos alifáticos.
As constantes de substituição (Taft s *) referem-se a substituintes alifáticos e utilizar o derivado de 2-metilo do ácido etanóico (propanco)
como ponto de referência. As constantes Swain- Lupton representam as contribuições devido à indutivo (F) e os componentes de
ressonância mesomérico ou (R) das constantes de Hammett. Reproduzido com permissão de HJ Smith e H. Williams,
Uma Introdução aos Princípios da Drug Design e Ação, 3ª ed, mesa 5.3 de 1998, Harwood Academic Publishers
Hammett Indutivo Taft Swain-Lupton

constantes
constante constante
constantes
substituinte rm rp r1 r* F R
-H 0.00 0.00 0.00 0,49 0.00 0.00

- CH 3 0,07 0,17 0,05 0.00 0,04 0,13
- C2 H5 0,07 0,15 0,05 0,10 0,05 0,10
- Ph 0,06 0,01 0,10 0,60 0,08 0,08
- OH 0,12 0,37 0,25 - 0,29 0,64
- Cl 0,37 0,23 0,47 - 0,41 0,15
- NÃO 2 0,71 0,78 - - 0,67 0,16
constantes de Hammett ( s X) são definidos como:
s X ¼ registro K X ð 03:12 º
K
isso é:
s X ¼ registro K X registro K ð 03:13 º
e por isso, como p K uma ¼? registro K uma:
s X ¼ pK pK X ð 03:14 º
Um valor negativo para s X indica que o substituinte está agindo como um grupo doador de electrões desde K >> K X. Por
outro lado, um valor positivo para s X mostra que o substituinte está agindo como um grupo receptor de electrões como K
<K X. O valor de s X varia com a posição do substituinte na molécula. Por conseguinte, esta posição é geralmente indicada
pelo uso dos subscritos o, m e p. Sempre que um substituinte tem sinais opostos, dependendo da sua posição no anel, isso
significa que, num caso, ele está agindo como um doador de electrões e no outro como um grupo de remoção de
electrões. Isto é possível porque a constante de Hammett inclui tanto o indutivo e (ressonância) contribuições mesomérico
para a distribuição de electrões. Por exemplo, a s m constante de Hammett para o grupo metoxi de m- metoxibenzóico ácido
é de 0,12, enquanto para
p ácido metoxibenzóico é 0,27. No primeiro caso, a distribuição eletrônica é

dominado pelo indutivo (I ou F) contribuição enquanto no último caso, é controlada pelo mesomérico (M) ou efeito
de ressonância (R) (Fig. 3.12).
H H
OO OO
I> M I <M
..
m- ácido metoxibenzóico
OCH 3 p ácido metoxibenzóico
: OCH 3
A Figura 3.12 Os efeitos indutivos e mesomérico de m- metoxibenzóico e p ácidos metoxibenzóicos
Hammett postulou que a s valores calculados para os substituintes do anel de uma série de ácidos benzóicos também
pode ser válido para os substituintes do anel de uma série diferente de compostos aromáticos semelhantes. Esta relação tem
sido encontrado para ser um bom acordo para o meta
e pára Os substituintes de uma grande variedade de compostos aromáticos, mas não para a sua orto
substituintes. Este último acredita-se ser devido a impedimento estérico e outros efeitos, tais como ligações de hidrogénio
intramoleculares, desempenhando um papel significante nas ionisations de compostos com orto substituintes. As constantes de
substituição de Hammett também sofrem da desvantagem de que eles só se aplicam aos substituintes directamente ligados a um anel
benzeno. Consequentemente, um número de

outras constantes electrónicos (Tabela 3.6) foram introduzidos e utilizados em estudos QSAR de um modo semelhante às
constantes de Hammett. No entanto, as constantes de substituição de Hammett são, provavelmente, ainda um dos parâmetros
eletrônicos mais utilizados para estudos de QSAR.
As tentativas para relacionar a actividade biológica para os valores de substituição Hammett e constantes semelhantes
têm sido largamente sem sucesso uma vez que a distribuição de electrões não é o único factor implicado (ver secção 3.7). No
entanto, uma tentativa bem sucedida para relacionar a actividade biológica para estruturar usando constantes de Hammett foi
a investigação por Fukata e Metcalf sobre a eficácia de fosfatos de arilo de dietilo para matar fruta fl s. Esta investigação
mostrou que a actividade destes compostos é apenas dependente de factores de distribuição de electrões. Os resultados
podem ser expressos pela relação:
Registro ð 1 = C Þ ¼ 2: 282 s 0: 348 ð 03:15 º
X
OC 2 H 5
Dietílico insecticidas arilfosfato O OP
OC 2 H 5
Esta equação mostra que quanto maior o valor positivo para s, quanto maior for a actividade biológica do
análogo. Esse tipo de conhecimento permite que se prever as atividades de análogos e sintetizar o mais
promissor, em vez de gastar uma quantidade considerável de tempo sintetizar e testar todas as possíveis
análogos.
3.7.4 parâmetros estéricos
Para que uma droga para se ligar eficazmente ao seu local alvo as dimensões do farmacoro da droga
devem ser complementares aos do local alvo (ver secções 8.2. E 9.3). O parâmetro estérico Taft ( E s) foi a
primeira tentativa para mostrar a relação entre um parâmetro mensurável relacionada com a forma e o
tamanho (volume) de um fármaco e as dimensões do local alvo e a actividade da droga. Este foi seguido
pelo parâmetro estérico do Charton (v), parâmetros estéricos do Verloop eo refratividade molar (MR), entre
outros. O mais utilizado destes parâmetros adicionais é provavelmente o refratividade molar. No entanto,
em todos os casos o parâmetro desejado é calculado para um conjunto de análogos relacionados e
correlacionados com a sua actividade, utilizando um método estatístico adequado, tal como a análise de
regressão (ver secção 3.7.1). Os resultados das investigações individuais mostraram variados graus de
sucesso em relacionar a atividade biológica ao parâmetro.
O parâmetro estérico Taft (E S)
Taft em 1956 utilizado as constantes de velocidade relativas de hidrólise catalisada por ácido de uma-
ethanoates metilo substituídos (Fig. 3.13) para definir o seu parâmetro estereoquimico porque tinha sido
H+
CH 3 COOCH 3 XCH 2 COOCH 3 + H 2 O XCH 2 COOH + CH 3 OH
(uma) (B)
A Figura 3.13 (a) etanoato de metilo. ( b) A hidrólise de uma- ethanoates metilo substituídos
demonstrado que as taxas de hidrólise destas foram quase inteiramente dependente de factores estéricos. Ele usou etanoato de
metilo como seu padrão e definidos E s Como:
E s ¼ registro k ð XCH 2 COOCH 3 º registro k ð CH 3 COOCH 3 º ð 03:16 º

k ð CH 3 COOCH 3 º ¼ registro k ð XCH 2 COOCH 3 º
Onde k é a constante de velocidade de hidrólise apropriado e o valor de E s ¼ 0 quando X ¼ H. Assume-se que

os valores E s ( Tabela 3.7) obtida por um grupo utilizando os dados de hidrólise são aplicáveis a outras estruturas
contendo esse grupo. O metil-baseado
E s Os valores podem ser convertidos para os valores com base em H, adicionando 1,24 para o correspondente
os valores à base de metilo.
Tabela 3.7 Exemplos do parâmetro estérico Taft E s
Grupo Es Grupo Es Grupo Es
H- 1,24 F- 0,78 CH 3 O- 0,69

CH 3- 0.00 Cl- 0,27 CH 3 S- 0,19
C 2 H 5- 0,07 F 3 C- 1.16 PhCH 2- 0,38
(CH 3) dois CH- 0,47 Cl 3 C- 2,06 PhOCH- 0,33
parâmetros estéricos Taft foram encontrados para ser útil em uma série de investigações. Por exemplo, análise de
regressão mostrou que o efeito anti-histamínico de um número de análogos relacionados de difenidramina (Fig.
3.14) foi relacionada com a sua resposta biológica (BR) pela equação (3.17), onde E s é a soma do orto e meta E s valores
no anel mais altamente substituídos.
logBR ¼ 0: 440 E s 2: 204 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 307 r ¼ 0: 886 º ð 03:17 º
N CH 3
CH 3
Xyo
A Figura 3.14 A fórmula geral de análogos de difenidramina

A análise de regressão mostrou também que a resposta biológica estava relacionado com a constante de Hammett pela
relação:
logBR ¼ 2: 814 s 0: 223 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 519; r ¼ 0: 629 º ð 03:18 º
Uma comparação dos desvios padrão ( s) para equações (3,17) e (3,18) mostra que os valores calculados para as
constantes de Hammett s para cada um dos análogos são mais dispersos do que os valores calculados para o
correspondente Taft E s valores. Além disso, embora ambos o r e s Os valores para a equação (3.17) são razoáveis,
aqueles para a equação (3.18), são inaceitáveis. Isto indica que a actividade anti-histamínica destes análogos parece
depender mais da estérica de efeitos electrónicos. Esta dedução é apoiada pelo fato de que o uso de análise de
regressão para obter um relacionamento envolvendo tanto as constantes de Hammett e Taft não leva a um aumento
significante fi no r e s valores (equação 3.16).
logBR ¼ 0: 492 E s 0: 585 s 2: 445 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 301; r ¼ 0: 889 º ð 03:19 º
As constantes de Taft sofrem da desvantagem de que eles são determinados por experiência. Por conseguinte, os
dif culdades fi na obtenção dos dados experimentais necessários têm significativamente limitado o número de
valores registados na literatura.
refractividade molar (RM)
O refractividade molar é uma medida de ambos o volume de um composto e a facilidade com que é polarizada. Ele é definido
como:
SR ¼ ð n 2 1 º M ð 03:20 º
ð n2º 2 º r
Onde n é o índice de refracção, M é a massa relativa e r é a densidade do composto. o M / r termo é uma medida do
volume molar, enquanto o termo índice de refracção é uma medida da polarizabilidade do composto. Embora MR é
calculado para toda a molécula, que é um parâmetro de aditivo e de modo que os valores de MR para uma molécula
pode ser calculado através da soma dos valores de MR para suas partes componentes (Tabela 3.8).
Tabela 3.8 Exemplos de valores Mr calculada. Reproduzido com permissão de John Wiley and Sons, Ltd. de
C. Hansch e AJ Leo, As constantes de substituintes para análise de correlação em Chemistry and Biology, 1979
Grupo SR Grupo SR Grupo SR
H- 1,03 F- 0,92 CH 3 O- 7,87

CH 3- 5,65 Cl- 6,03 HO- 2.85
C 2 H 5- 10,30 F 3 C- 5,02 CH 3 CONH- 14,93
(CH 3) dois CH- 14,96 O 2 N- 7,63 CH 3 CO- 11,18
Os outros parâmetros estéricos
Uma grande variedade de outros parâmetros foram utilizados para relacionar a natureza estérica de um fármaco na actividade.
Estes podem ser amplamente divididos em aqueles que se aplicam às secções da molécula e aqueles que envolvem toda a
molécula. As primeiras incluem parâmetros, tais como raios van der Waals', constantes estéricos do Charton e os parâmetros
estéricos Verloop. Eles têm sido utilizados de um modo semelhante aos parâmetros estéricos Taft para correlacionar a actividade
biológica para estruturar com variados graus de sucesso.
análise de Hansch
análise Hansch baseia-se nas tentativas por parte dos trabalhadores anteriores, nomeadamente Richardson (1867), Richet
(1893), Meyer (1899), Overton (1901), Ferguson (1939) e Collander (1954), para relacionar a actividade da droga às
propriedades químicas mensuráveis . Hansch e colegas de trabalho no início dos anos 1960 propôs uma abordagem de
múltiplos parâmetros para o problema com base na lipofilicidade da droga ea eletrônicos e estéricos influências de grupos
encontrados em sua estrutura. Eles perceberam que a actividade biológica de um composto é uma função da sua capacidade
de atingir e se ligar ao seu local alvo. Hansch propôs que a ação da droga poderia ser dividido em duas fases:
1. O transporte da droga para seu local de ação.
2. A ligao da droga ao local alvo.
Ele afirmou que o transporte da droga é como um 'passeio aleatório' do ponto de administração para seu local de
ação. Durante este 'andar' a droga tem de passar por inúmeras membranas e assim a capacidade da droga para
atingir o seu objectivo é dependente da sua lipofilicidade. Por conseguinte, esta capacidade pode ser expresso
matematicamente como uma função do coeficiente de partição da droga tanto P ou o p valor (es) de substituintes
apropriados (ver secções 3.3 e 2.13). Contudo, ao atingir o seu objectivo o de ligação da droga ao local alvo depende
da forma, distribuição de electrões e polarizabilidade dos grupos envolvidos na ligao. Uma variedade de parâmetros
são agora usados para descrever cada um destes aspectos da actividade de drogas, as mais comuns sendo o
Hammett electrónico s ( ver secção 3.7.3) e Taft E s constantes (ver secção 3.7.4).
Hansch postulou que a atividade biológica de uma droga poderia estar relacionada com todos ou alguns desses
fatores por relações matemáticas simples com base no formato geral:
log 1 = C ¼ k 1 ð parâmetro partição th th k 2 ð parâmetro eletrônico th th k 3 ð parâmetro estérico th th k 4
ð 03:21 º
Onde C é a concentração mínima necessária para provocar uma resposta biológica especi fi c e
k 1, k 2, k 3 e k 4 são constantes numéricas obtidas alimentando os dados para um pacote estatístico de computador
adequado. Por exemplo, as equações gerais relativas atividade para todos
esses parâmetros muitas vezes toma a forma geral:
log 1 = C ¼ k 1 P k 2 P 2 º k 3 s º k 4 E s º k 5 ð 03:22 º
onde outros parâmetros poderia ser substituído por P, s e E s. Por exemplo, p pode ser usado em vez de P e MR para
E s. No entanto, salienta-se que estas equações, que são colectivamente conhecidas como equações Hansch, nem
sempre contêm as três principais tipos de parâmetro (Tabela 3.9). Os valores numéricos das constantes nestas
equações são obtidos alimentando os valores dos parâmetros para um pacote de computador adequado. Estes
tabela 3.9 Exemplos de equações simples Hansch
Composto Atividade equação Hansch
antiadrenérgica registro 1 = C ¼ 01:22 p 01:59 s º 7:89

Y CHCH 2 N (CH 3) dois Br HCl
ð n ¼ 22; s ¼ 0: 238; r ¼ 0: 918 º
( CH 2) n CH 3
OCHCO
CH 3
antibiótico ( na Vivo) registro 1 = C ¼? 0: 445 p 5: 673
X CH 3 ð n ¼ 20; r ¼ 0: 909 º
O SN
COOH
OCH 2 CH 2 NH X inibidor da MAO registro 1 = C ¼ 0: 398 p º 1: 089 s º 01:03 E s º 4: 541

(humanos) ð n ¼ 9; r ¼ 0: 955 º
Y
X
B OH Concentração ( C b) em registro C b ¼ 0: 765 p 0: 540 p 2 º 1: 505
OH o cérebro após 15 min
os valores dos parâmetros são obtidos quer a partir da literatura (por exemplo. p, s, E s) ou determinada por experiência (por exemplo. C, P, etc).
Muitas investigações QSAR envolvem variando mais do que um substituinte de anel. Nestes casos, os valores de
parâmetro o mesmo para cada um dos substituintes são expressas na equação Hansch como seja a soma dos
parâmetros individuais ou são tratados como parâmetros individuais independentes. Por exemplo, no caso hipotético
de um anel de benzeno com dois substituintes X e Y as constantes de Hammett pode ser expressa na equação Hansch
como seja
k 1 S ð s X º s Y º ou k 1 s X º k 2 s Y. Uma lista abrangente de muitos dos parâmetros utilizados na análise de Hansch podem ser
encontrados em uma revisão por Tute em Advances in Drug Research 1971 6, 1. equações Hansch podem ser usadas
para dar informação sobre a natureza do mecanismo pelo qual as drogas agem, bem como prever a actividade dos
análogos, como ainda unsynthesised. No primeiro caso, o valor da constante para um parâmetro dá uma indicação da
importância
do em influência desse parâmetro no mecanismo pelo qual os actos de drogas. Considere-se, por exemplo, uma série
de análogos, cuja actividade está relacionada com os parâmetros p e s pela equação Hansch hipotética:
log 1 = C ¼ 1:78 p 00:12 s º 1: 674 ð 03:23 º
O pequeno valor da ciente coe fi para s em relação à da p na equação (3.23) mostra que o factor de electrónica não é uma
característica importante da acção destas drogas. Além disso, o valor do coeficiente de regressão ciente fi ( r) para a equação
irá indicar se os parâmetros adequados foram utilizados para a sua derivação. valores de r que são significativamente mais
baixos do que 0,9 indicam que quer o parâmetro (s) utilizado para derivar a equação que eram inadequados ou não há
nenhuma relação entre os compostos utilizados e a sua actividade. Isto sugere que os mecanismos pelos quais estes
compostos actuam podem ser muito diferentes e, por conseguinte, não relacionada.
Previsões das atividades de análogos ainda unsynthesised são úteis na medida em que permitem que o químico
medicinal para fazer uma escolha mais informada sobre qual análogos de sintetizar. No entanto, essas previsões só deve
ser feita dentro dos limites utilizados para estabelecer essa relação. Por exemplo, se uma gama de Coeficiente de partição fi
coeficientes com valores entre 3 e 8 foram utilizados para obter uma equação ciente coe fi-partição relação actividade
seguida, esta equação não deve ser utilizado para prever as actividades dos compostos com coeficientes de partição coe fi
inferior a 3 e superior a 8.
Hansch previsões actividade equação que são amplamente diferentes dos valores observados sugerem que a
actividade de um composto é afectada por factores que não foram incluídos na derivação da equação Hansch. A
descoberta deste tipo de anomalia pode dar algum conhecimento sobre o mecanismo pelo qual o composto actua. Por
exemplo, um estudo realizado por Hansch sobre a actividade de penicilinas contra uma estirpe de Staphylococcus
aureus em ratinhos deu o na Vivo relação:
log 1 = C ¼? 0: 445 p º 5: 673 ð n ¼ 20; s ¼ 0: 191; r ¼ 0: 909 º ð 03:24 º
Esta relação que prevê uma penicilina com PhOCH ramificada cadeia lateral (CH 3) CONHshould ser menos activo do
que uma penicilina com a cadeia lateral não ramificado de tamanho semelhante PhOCH 2 CONH- (Fig. 3,15) porque a
cadeia lateral ramificada tem uma maior p valor. No entanto, Hansch descobriu que a penicilina com a cadeia lateral
ramificada era o mais activo. Ele sugeriu que esta anomalia pode ser explicada pelo fato de que ramificada cadeias
laterais foram mais resistentes ao metabolismo de cadeias laterais retas.
OCHCONH ph CH 3 OCH ph 2 CONH

SNO CH 3 SNO CH 3
CH 3 CH 3
COOH COOH
Figura 3.15 análogos de penicilina

A precisão das equações Hansch e, portanto, o êxito das investigações QSAR depende do uso de análogos
suficiente, a precisão dos dados ea escolha de parâmetros:
1. A maior for o número de análogos utilizados num estudo, o maior a probabilidade de derivar uma equação exacta
de Hansch. A regra básica é que o número mínimo de compostos utilizados no estudo não deve ser inferior a 5 x, Onde
X é o número de parâmetros utilizados para obter a relação. Quando os substituintes estão a ser variada,
também é necessário utilizar como uma ampla variedade de substituintes em tão grande de uma gama de
differentpositions quanto possível.
2. A exactidão dos dados biológicos utilizados para estabelecer uma equação Hansch irá afectar a precisão da relação
derivada, porque o seu valor depende em certa medida sobre o assunto usado para a medição.
Consequentemente, é necessário ter um número estatisticamente viável de medições de quaisquer dados
biológicos, tais como a actividade de um composto individual, e utilizar um valor médio na derivação da equação
Hansch. Além disso, os valores dos parâmetros extremos não deve ser utilizado, uma vez que são susceptíveis de
dominar a análise de regressão e assim dar equações menos precisas Hansch. A sua presença indica que o
parâmetro é ou não adequado ou não há correlação possível.
3. A escolha do parâmetro é importante porque um parâmetro podem dar uma equação com uma constante de regressão
aceitável enquanto outro pode dar uma equação com uma constante de regressão inaceitável. Por exemplo, pode ser
possível correlacionar com sucesso os momentos de dipolo de uma série de análogos com actividade biológica, mas
não conseguem obter uma correlação para a mesma série de análogos usando constantes de Hammett como um
parâmetro. Além disso, alguns parâmetros como p e s estão interrelacionadas e por isso a sua utilização na mesma
equação pode causar confusão na interpretação da equação.
Hansch equações são normalmente usar a qualquer determinar e avaliar os factores que controlam a actividade de um
análogo ou prever a estrutura com a actividade óptima. Neste último caso, a equação Hansch é usado para determinar a
chamada os valores dos parâmetros ideais que iria dar o análogo mais activo e relaciona estes valores de substituintes com
valores que ou correspondem a, ou são o melhor fi t para estes valores ideais. Estes valores podem ser encontrados nas
tabelas. No entanto, muitas vezes é mais fácil relacionar o valores ideais a partir da equação de Hansch aos dos melhores
substituintes para uma estrutura utilizando um método mais visual, tal como uma trama Craig (ver abaixo).
A fim de levar a cabo uma análise de Hansch é normalmente necessária para obter os dados de parâmetro desejado
a partir de uma fonte adequada, por cálculo ou experimentalmente. As fontes são normalmente livros de dados ou bases
de dados informatizadas. Três livros usados são: O Handbook of Chemistry and Physics, que é muitas vezes referido
como o Livro de borracha,
publicado pela CRC; o índice Merck publicada por Merck e Co., Inc .; e Isolamento e identificação de Drogas
Clarks publicado pela Pharmaceutical Press. Os motores de busca como o Google (www.google.com) dar aos
pesquisadores acesso a muitas bases de dados diferentes. Estas bases de dados contêm diferentes tipos de
dados, por exemplo ECOTOX lista toxicológico e alguns dados físico-químicas, o diretório química ChemExper
(Www. Chemexper.com) lista muitos pontos de fusão e pontos de ebulição e (www.biobyte.com) Thor Mestre fi base de le dados
do Biobyte contém um grande número de log P, registro D e P K uma valores e outros dados. Outras bases de dados estão indicados
na Tabela 4.2 (ver secção 4.10). A maioria destas bases de dados podem ser pesquisados para os dados necessários por meio
do nome de uma substância, o nome de um fragement estrutural, estrutura química, fragements estruturais, tipo de actividade, os
números de registo do Chemical Abstracts Service (CAS) e outros parâmetros. Um número destas pesquisas são livres, mas
outros exigem o pagamento de uma taxa. Os valores para as propriedades listadas nas bases de dados são obtidos pelo cálculo
utilizando uma grande variedade de programas de computador especializados (ver secção 4.10), por métodos de dedução (ver
secção 2.12.2) e determinado por experiência. No entanto, por causa do erro experimental alguns valores determinados
experimentalmente são agora considerados como sendo menos precisos do que os valores calculados.
Uma séria desvantagem da análise de Hansch é que os seus parâmetros não levam em conta a natureza
tridimensional de sistemas biológicos. Tridimensional QSAR (ver secção
4.9) é uma tentativa para remediar este aspecto destas equações.
parcelas Craig
Craig parcelas são gráficos bidimensionais de um parâmetro contra o outro (Fig. 3.16). O lote é dividido em quatro
secções correspondentes aos valores positivos e negativos dos parâmetros. Eles são utilizados em conjunto com uma
equação de Hansch já estabelecido para uma série de compostos aromáticos afins, para seleccionar substituintes
aromáticos que são susceptíveis de
1,00
. CF 3 ASSIM 2
0,75
. NÃO 2
. . SF 5 .
. CN
.
ASSIM 2 NH 2 CH 3 ASSIM 2
CH 3 CO
. . CF 3
0,50
CONH 2 . COOCH 3
. . OCF 3
COOH
.Cl .
0,25
Br . Eu
SCH 3
CH 3 CONH .F
π . .
- 2,0 - 1. 6 - 1,2 - 0,8 - 0,4 0. 04 .8 1,2 1,6 2,0
. CH 3 .C 2 H 5
- 0,25 . . n- C 4 H 9
. OH
- 0,50
. NH 2 . N (CH 3) dois
- 0,75 OCH 3
A Figura 3.16 Um exemplo de uma trama de Craig pára constantes de Hammett s contra pára p valores. permissão Reproducedwith de mim Wolf
(ed.), Burgers Medicinal Chemistry, 4ª ed, Passado 1, p. 343 de 1980 John Wiley & Sons, Ltd.
produzir os análogos mais activos. Por exemplo, suponhamos que uma análise de Hansch levada a cabo numa série de
compostos aromáticos produz a equação Hansch:
log 1 = C ¼ 2:67 p 02:56 s º 3:92 ð 03:25 º
Para obter um valor elevado para a actividade (1 / C) e como resultado um valor baixo para C, é necessário escolher
substituintes com um positivo p valor e um negativo s valor. Em outras palavras, se são necessários análogos de actividade
elevada, os substituintes devem ser escolhidos de entre o quadrante inferior direito do gráfico. No entanto, salienta-se que
a utilização de uma trama Craig não garante que os análogos resultantes irão ser mais activo do que o chumbo porque os
parâmetros utilizados podem não ser relevante para o mecanismo pelo qual os actos analógicos.
3.8 Perguntas
1 Indicar o texto completo da abreviatura 'SAR'. Descrever a forma geral em que SAR é
utilizado para desenvolver uma droga. Ilustram a resposta de referência para as alterações nas actividades de 4-alkylresorcinols
causadas por alterações na duração do grupo 4-alquilo.
2 ( a) Explicar por cloro e fl uorine são normalmente os substituintes de halogénio preferidos para uma investigação SAR.
(B) O halogénio alternativo contendo o grupo poderia ser usada no lugar de cloro? Dê um
razão para a utilização deste grupo.
3 Explique o significado dos termos: (a) bioisï¿½tero e (b) farmacóforo.
4 Propor como a introdução de cada um dos seguintes grupos na estrutura de um eléctrodo pode ser
Espera-se que afectam a biodisponibilidade do análogo resultante: (a) um grupo de ácido sulfónico, (b) um grupo metilo e
(c) um grupo tiol. Assume-se que estes grupos são introduzidos na secção do chumbo, a estrutura que não contém o seu
farmacóforo.
5 Delinear o princípio fundamental subjacente à abordagem QSAR para a concepção de medicamentos.
6 Lipofilicidade, forma e distribuição de electrões têm uma importante na influência sobre a actividade da droga. Estado
os parâmetros que são vulgarmente utilizados como uma medida de estas propriedades na abordagem QSAR para a concepção de medicamentos.
7 ( a) Descrição da abordagem de concepção de fármacos conhecidos como a análise de Hansch.

3.8 PERGUNTAS 111
(B) Os fenóis são anti-sépticos. análise de Hansch realizado em uma série de fenóis com o general
Uma estrutura produziu a equação Hansch:
R OH
(UMA)
Log 1 / = C 1.5 π - 0,2 σ + 2,3 ( n = 23, s = 0,13, r

= 0,87)
Quais são (i) a significação dos termos N, S e r, ( ii) a relação significância da lipofilicidade e distribuição
electrónica de um fenol de tipo A sobre a sua actividade e (iii) o efeito de substituir o grupo R de A por um
grupo mais polar.
8 ( a) Como são parcelas Craig utilizado na análise Hansch? (B) Uso Figura 3.16 para predizer as estruturas dos análogos de
composto A em questão 7 que seriam susceptíveis de ter uma alta actividade anti-séptica.
9 A Tabela 3.3 lista os resultados de uma investigação de SAR para descobrir um medicamento bisfosfonato
mais potente do que o pamidronato. a ED 50 de pamidronato é 61. Discutir a significância da ED 50 valores dos
seguintes grupos de compostos no âmbito da investigação: SAR
(A) Os compostos 1-6, inclusive.
(B) Compostos 7-23 inclusive.
10 As equações análise de regressão relativas aos parâmetros de Taft e Hammette, com o biológico
resposta (BR) para os análogos de um composto de chumbo são os seguintes:
ð 1 º log BR ¼ 2: 972 E s 0: 164 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 307 r ¼ 0: 886 º
ð 2 º log BR ¼ 0: 369 s 2: 513 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 519; r ¼ 0: 629 º
ð 3 º log BR ¼ 0: 442 E s 0: 505 s 2: 445 ð n ¼ 30; s ¼ 0: 301; r ¼ 0: 927 º
Comente sobre a importância relativa dos efeitos eletrônicos e estéricos no rege a actividade de uma droga.
4
droga design assistido por computador
4.1 Introdução
O desenvolvimento de poderoso desktop e computadores maiores levou matemáticos de computador para desenvolver
pacotes de modelagem molecular que podem ser usados para resolver conjuntos de equações matemáticas. Esta
capacidade permitiu químicos para predizer as estruturas e os valores das propriedades físicas de espécies
moleculares conhecidas, desconhecidas, estáveis e instáveis. O processo de previsão é baseada na concepção e
resolução de equações matemáticas relacionadas com a propriedade necessária. Essas equações são obtidos usando
um 'modelo' so-called (ver secção 4.1.1). A confiabilidade dos métodos matemáticos usados para obter e resolver as
equações é bem conhecido e por isso, na maioria dos casos, é possível obter uma estimativa confiável da precisão dos
resultados. Em alguns casos, os valores calculados são acreditados para ser mais preciso do que as figuras
determinadas experimentalmente por causa do maior grau de erro experimental no trabalho experimental. Gráficos
também foram desenvolvidos pacotes, que convertem os dados para a estrutura de uma espécie química em uma
variedade de fácil de compreender formatos visuais (Fig. 4.1). Por conseguinte, na química médica, é agora possível
visualizar as formas tridimensionais de exógeno e compostos endógenos, vulgarmente referido como (ligandos ver
secção 1.3), e seus locais de destino. Além disso, os pacotes de química computacional sofisticados também permitem
que o químico medicinal para avaliar as interações entre um composto e seu local de destino antes de sintetizar que o
composto (ver secção 4.5). Isto significa que o químico medicinal necessita apenas de sintetizar e testar o mais
promissor dos compostos, o que aumenta consideravelmente a probabilidade de descobrir um medicamento potente.
Ele também significativamente reduz o custo de desenvolvimento.
modelagem molecular é um assunto complexo e que não é possível para cobri-lo em profundidade neste texto. Para os
trabalhadores que desejam usá-lo como uma ferramenta para desenho de drogas será necessário ou pedir a um competente química
computacional para fazer os cálculos e gráficos necessários

114 CH4 Drug Design Assistido por Computador
Figura 4.1 Exemplos de alguns dos formatos usados por pacotes gráficos para exibir modelos moleculares em telas de computador
conversões ou para tratar o computador como um caixa preta e utilizar o programa de computador relevantes de acordo
com as instruções do fabricante. Em ambas as abordagens para a modelagem molecular, é essencial que o designer droga
tem uma compreensão básica dos conceitos fundamentais dos métodos utilizados, a fim de evitar fazer deduções
incorretas, bem como para apreciar as limitações dos métodos.
4.1.1 Models
Modelos são usados para visualizar conceitos em ciência. Estes modelos podem tomar a forma de diagramas de fl uxo ou
equações matemáticas ou uma combinação de ambos. Eles são muitas vezes construídos tomando uma propriedade de
um composto e determinando os fatores que têm um signi fi cativo na influência sobre ou têm uma contribuição importante
para que a propriedade (ver secção 3.7). Os efeitos desses factores pode geralmente ser expressa por uma equação geral
da forma:
Propriedade ¼ X ð fatores que influenciam a propriedade th th um valor constante ð opcional º ð 4: 1 º
Em modelos matemáticos cada fator é representada, quer usando um relacionamento matemático lógico ou uma
relação matemática previamente determinado para um sistema análogo.
4.1 INTRODUÇÃO 115
Essas relações são usadas para substituir os fatores apropriados na equação e, como resultado, construir uma equação
definindo a propriedade que está sendo estudado. Por exemplo, suponha um sistema 1 tem uma propriedade UMA que é
influenciada por três factores B, C e D. A equação geral para UMA torna-se:
UMA ¼ B º C º D º uma constante ð 4: 2 º
Suponha B ¼ b, C ¼ ð c º X Þ = y e D ¼ d = z, Onde b, c, x, y, d e z todos têm valores tanto experimentalmente mensuráveis ou

teoricamente calculáveis, então:
UMA ¼ b þ ð c º X Þ = y º d = z º uma constante ð 4: 3 º
Esta equação é usada para prever valores de UMA para diferentes valores de B, C e D. Os dados obtidos podem, então, ser
utilizado quer para determinar outras propriedades de um sistema ou prever o valor de UMA para diferentes valores de B, C e D.
4.1.2 métodos de modelação molecular
As formas tridimensionais de ambos um composto e o seu local alvo pode ser determinada por cristalografia de raios-X
ou métodos computacionais. Os métodos computacionais mais comuns são baseados em ambos molecular ou mecânica
quântica. Ambas as abordagens produzir equações para a energia total da estrutura. Nestas equações as posições dos
átomos na estrutura são representados por qualquer das coordenadas cartesianas ou polares (Fig. 4.2). No passado,
os valores iniciais destes coordenadas atómicas foram definidas pelo modelador. No entanto, é agora usual para a
construção de modelos de fragmentos estruturais existentes (ver secção 4.2.1). programas de computador modernos
configurará automaticamente as coordenadas dos átomos no fragmento primeiro a partir da base de dados do
programa. Como fragmentos adicionais são adicionados o computador ajusta automaticamente as coordenadas dos
átomos desses fragmentos adicionais para valores que são relativos àqueles do fragmento primeira vez que é as
posições relativas dos átomos que são importantes no que respeita à energia da estrutura e não as posições absolutas
dos átomos. Uma vez que a equação da energia é estabelecida, o
Y Y
As coordenadas φ As coordenadas são
UMA UMA
são X, Y e Z R, θ e φ.
Z
r Z
θ
X
xzy X
(uma) (B)
Figura 4.2 (a) Cartesiano e ( b) coordenadas polares do ponto A

computador calcula o conjunto de coordenadas que correspondem a um valor energético total mínimo para o
sistema. Estas coordenadas são convertidos para a exibição visual necessária pelo pacote de gráficos (fig. 4.1).
No entanto, embora os cálculos feitos por computadores são sempre precisos, o resultado calculado deve ser
verificado quanto à precisão contra as observações experimentais. A este respeito, é essencial que as
aproximações em que se baseiam os cálculos são compreendidos. Por exemplo, a maioria dos cálculos
baseiam-se em uma molécula congelado a 0 K em vácuo e por isso não leva em conta que a estrutura está a
vibrar e também a influência do meio no qual as espécies químicas é encontrado. Cálculos que tomam estes
factores em consideração, sem dúvida, dar uma imagem mais realista da estrutura.
Quântica mecânica cálculos são mais caros para realizar, porque eles exigem muito mais poder de computação
e tempo do que cálculos de mecânica molecular. Consequentemente, mecânica molecular é geralmente mais útil
para cálculos envolvendo grandes estruturas de interesse para o químico medicinal e de modo que este capítulo irá
concentrar-se sobre este método. Para economizar tempo e despesas, as estruturas são muitas vezes construídos
usando informações obtidas a partir de bases de dados, como as bases de dados de Cambridge e Brookhaven.
Informações de bases de dados também pode ser usado para verificar a precisão da técnica de modelagem. No
entanto, em todos os casos, a precisão das estruturas obtidas vai depender da precisão dos dados utilizados na
sua determinação. Além disso, deve ser apreciado que os modelos moleculares produzidos por computadores são
uma caricatura da realidade que simplesmente nos fornecer uma imagem útil para fins de design e comunicação. É
importante perceber que nós ainda não sabemos o que moléculas realmente parecido!
4.1.3 Computação gráfica
Na modelagem molecular dos dados produzidos são convertidos em imagens visuais em uma tela de computador,
pacotes gráficos. Estas imagens podem ser apresentadas como espaço fi ll, CPK (Corey- Pauling-Koltun), vara, bola e
vara, malha e fita (ver Fig. 4.1 e as Figs 4.3a, 4.3b e
4.3C). representações da fita são geralmente utilizados para descrever moléculas grandes, tais como ácidos nucleicos e
proteínas. Cada um destes formatos pode, se necessário, utilizar um código de cor para representar os diferentes
elementos, por exemplo átomos de carbono são geralmente verde, vermelho e oxigénio é azoto é azul. No entanto, a
maioria dos pacotes gráficos permitirá que o usuário altere este código. O programa geralmente indica a natureza
tridimensional da molécula, tornando as cores mais escuras estrutura, a mais é do telespectador. Estruturas podem ser
exibidos em suas conformações de energia mínimo ou outras conformações de energia. Eles podem ser reduzidos ou
expandido para um tamanho desejado, bem como rodar em torno do quer a X ou y eixo. Estas instalações permitir a
molécula a ser visto de ângulos diferentes e também permite que a estrutura a ser enquadrados ao seu local alvo (ver
secção 4.5). Além disso, é possível, utilizando a dinâmica molecular (ver secção 4.4) para mostrar como a forma da
estrutura pode variar com o tempo, visualizando as vibrações naturais da molécula (Fig. 4.3d) como uma imagem em
movimento na tela. No entanto, ressalta-se que tanto as imagens estáticas e em movimento
4.2 Mecânica Molecular 117
Figura 4.3 (a) representação esfera e de vara da aspirina. ( b) representação da fita de redutase de di-hidrofolato. ( c) Malha
representação de aspirina. Esta representação utiliza simultaneamente o ll espaço fi e estruturas vara da molécula. ( d) representação
dinâmica molecular de aspirina a 500 K. Os movimentos relativos dos átomos com tempo dentro da molécula são indicados pelo uso
de várias linhas entre os átomos
mostrados na tela são caricaturas úteis e não imagens da real estrutura da molécula.
4.2 mecânica Molecular
mecânica molecular é o mais popular dos métodos utilizados para obter modelos moleculares, uma vez que é mais
simples de usar e requer muito menos tempo de computação para produzir um modelo. O método de mecânica
molecular baseia-se no pressuposto de que as posições relativas dos núcleos dos átomos que formam uma estrutura
são determinadas pelas forças de atracção e de repulsão que operam em que a estrutura. Assume-se que o total energia
potencial ð E Total º de uma molécula é dada pela soma de todas as energias das forças atractivas e repulsivas entre os
átomos da estrutura. Estas energias são calculados usando um modelo mecânico em que esses átomos são
representadas por esferas cuja massa é proporcional às suas massas atómicas relativas unidas por molas mecânicas
correspondentes ao covalente
títulos na estrutura. Este modelo significa que as leis da física e equações clássica pode ser usado para determinar
as energias potenciais das forças de atracção e repulsão que operam entre os átomos numa molécula. Usando esse
modelo, E Total pode ser expressa matematicamente por equações, conhecidos como forçar campos. Essas equações
normalmente tomam a forma geral:
E Total ¼ S E Alongamento º S E dobrar º S Torção º S E vdw º S E Coulomb ð 4: 4 º
Onde E Alongamento representa a ligação que se estende de energia (Fig. 4,4), E dobrar é a energia de ligação devido a mudanças no
ângulo de ligação (Tabela 4.1), E Torção é a energia de ligação devido às alterações na conformação de uma ligação (Tabela 4.1), E vdw
é a contribuição total de energia devido a forças de van der Waals e E Coulomb representa as forças atractivas e repulsivas
electrostáticas que operam na molécula entre os átomos que transportam uma carga parcial ou completo. Outros termos de energia,
tal como um para ligação de hidrogénio, podem ser adicionados como requerido. Cada um destes termos de energia inclui
expressões para todas as interacções especi fi cado entre todos os átomos da molécula.
comprimento de ligação de equilíbrio

ro
comprimento de ligação esticada

r E
comprimento de ligação compactado

r1
r1 ro r
Figura 4.4 Vínculo alongamento e compressão relacionado com as mudanças na energia potencial ( E) do sistema
Os valores de cada um dos termos de energia na equação (4.4) é calculado considerando a natureza mecânica ou
eléctrica da estrutura que o termo de energia representa. Por exemplo, a E Alongamento para um par de átomos ligados por
uma ligação simples covalente pode ser estimada considerando a ligação ser uma mola mecânica que obedece Lei de
Hooke. E se r é o comprimento estirado da ligação e r o é o comprimento de ligação ideal, isto é, o comprimento do
vínculo quer ser, então:
E Alongamento ¼ 1 ro º2 ð 4: 5 º
2kðr
Onde k é a constante de força, o que pode ser pensado como sendo uma medida da força da mola, em outras
palavras, uma medida da força de uma ligação. Quanto maior for o valor de k,
quanto mais forte a ligação. Por exemplo, ligações C-C tem uma menor k valor do que C- - C,
obrigações de
isto é, C - ligações C são mais fortes do que as ligações C-C. Na realidade, expressões matemáticas mais complexas, como
aquelas dadas pela função de Morse, provavelmente seria usado para descrever vínculo alongamento.
O valor de S E Alongamento na equação da força de campo (equação 4.4) para uma estrutura é dada pela soma das
expressões apropriadas para E para cada par de átomos ligados na estrutura.
Tabela 4.1 Algumas das expressões comumente usadas para calcular os termos de energia dadas na equação (4.4)
Prazo Expressão Modelo para:
E dobrar E dobrar ¼ 1
2 k você ð uu o º 2
vínculo dobra
Onde y o é o ângulo de ligação ideal, isto é,
as posições de energia mínimos das três θ
movimento
movimento
átomos Atomic
Atomic
E Torção E Torção ¼ 1
2kf ½ 1 º cos m ð f º f compensar º?
Rotação em torno de uma ligação simples
Onde k f é a barreira de energia para rotação

sobre o ângulo de torção f, φ
m é a periodicidade da rotação e f compensar é o

ângulo de torção em relação ideal (posições de
Torção
energia mínima para os átomos) para um
arranjo escalonado dos dois átomos
h
12 2 r min
E vdw E vdw ¼ e r min
r rº6 Eu
interacções não-ligado van der Waals
Onde r min é a distância entre dois átomos Eu e j quando

a energia é, no mínimo e e r é a distância real entre repulsão entre Eu e
os átomos. Esta equação é conhecido como o j
potencial
Energia
potencial de Lennard-Jones 6-12. O ( ) 6 prazo nesta 0
equação representa as forças atraentes, enquanto a
ε atração entre
() 12 termo representa as forças repulsivas entre os
Eu e j
átomos shortrange
r min
A distância de separação
entre Eu e j
E Coulomb E Coulomb ¼ q j q Eu Dr eu j
interacções de Coulomb electrostáticas
interações
Onde q j e q j são as cargas pontuais em átomos Eu
atrativas ou
e j, r eu j é a distância entre os encargos e D é a
repulsivas
constante dieltrica do meio que circunda as Eu j
cargas
r eu j
Por exemplo, utilizando o modelo de Lei de Hook, para uma molécula que consiste em três átomos ligado a-b-c a
expressão seria:
S E Alongamento ¼ E ab º E bc ð 4: 6 º
isto é, a expressão de S E Alongamento no campo vigor fi para a molécula seria:
S E Alongamento ¼ 1 r o ð ab º º 2 º 1 r o ð bc º º 2 ð 4: 7 º
2 k ð ab º ð r ð ab º 2 k ð bc º ð r ð bc º
Os outros termos de energia na equação de campo de força Fi por uma estrutura são tratados de um modo semelhante
usando expressões apropriadas para o modelo mecânico ou eléctrico em que o
termo de energia baseia-se (Tabela 4.1). Estas expressões podem ser as equações dadas no Quadro 4.1, mas,
dependendo da natureza do sistema a ser modelado, outras equações pode ser uma forma mais adequada de descrever
matematicamente o modelo mecânico ou eléctrico.
Os valores dos parâmetros r, r o, k, etc utilizados nas expressões para os termos de energia na equação (4.4) ou são obtidos
/ calculado a partir de observações experimentais ou calculado usando mecânica quântica usando melhores métodos fi t.
cálculos experimentais baseiam-se numa grande variedade de técnicas espectroscópicas, dados de medições
termodinâmicas e medições estrutura de cristal de distâncias inter-atómicas. Infelizmente, os valores são muitas vezes
difíceis de obter, já que dados experimentais precisos nem sempre estão disponíveis. cálculos de mecânica quântica pode ser
usado quando a informação experimental não está disponível, mas são caros em tempo de computador. No entanto, este
método dá melhores valores para as estruturas que não estão em estado mínimo de energia. Os melhores valores fi t são
obtidos olhando para estruturas relacionadas com os valores dos parâmetros conhecidos e usando os valores a partir das
partes destas estruturas que mais se assemelham à estrutura a ser modelado. Os valores dos parâmetros também são
armazenados nas bases de dados dos programas de computador de modelagem molecular.
Resolver o campo de força Fi de uma molécula por meio de um computador dá as coordenadas (ver secção
4.1.1) de todos os átomos da molécula. Estas coordenadas são apresentadas numa forma adequada pelo pacote de
gráficos (figuras 4.1, 4.3a, 4.3b e 4.3c). Normalmente, não é necessária a construção de um campo de força fi para
uma estrutura desde uma série de 'off the shelf' programas de computador de equações força de campo (como MM3,
CVFF e AMBER), os programas para resolvê-los e os programas gráficos para exibi-los estão prontamente
disponíveis. Estes pacotes normalmente irá incluir programas de dinâmica molecular para visualizar o movimento
dos átomos numa estrutura (ver secção 4.3).
4.2.1 Criando um modelo molecular usando mecânica molecular
O primeiro passo na criação de um modelo molecular utilizando a abordagem mecânica molecular é para obter as coordenadas
atómicas de todos os átomos da estrutura. Isto é geralmente realizado através da construção de uma estrutura inicial para a
molécula, o método de acordo com o programa de modelação utilizado. Três rotas populares são:
1. Os fragmentos de junta obtidos a partir da base de dados do programa (ver secção 4.2.1.1).
2. Desenhando uma estrutura bidimensional e usando o programa para transformá-lo em uma estrutura tridimensional.
3. Conversão de um modelo existente de um composto semelhante na estrutura inicial, adicionando ou subtraindo fragmentos a
partir da base de dados do programa.
Todas essas abordagens produzem uma estrutura inicial que contém as coordenadas atômicas necessárias. Estes
valores das coordenadas são utilizados pelo computador para calcular um valor inicial de E Total para o modelo. Este
valor inicial de energia é minimizado pelo computador
iterativamente (cálculos repetitivos consecutivos) alterando os valores das coordenadas atómicas na equação para
a força de campo fi até que é obtido um valor mínimo de energia. Os valores das coordenadas atómicas
correspondentes a este valor mínimo de energia são utilizados para visualizar o modelo na tela do monitor em um
formato apropriado (Fig 4.1s, 4.3a,
4.3b e 4.3c).
Construir um modelo molecular do paracetamol começando com fragmentos
O programa utilizado neste discription é INSIGHT II. Os fragmentos utilizados são encontrados na base de dados do
programa Eles estão inicialmente colocado junto de uma maneira razoavelmente sensível para se obter uma estrutura que
não permite hinderence estérico (Fig. 4,5). Neste ponto, é necessário verificar que o computador tenha seleccionado átomos
para a estrutura cuja gurações fi con correspondem aos tipos de ligação necessárias na estrutura. Em outras palavras, se um
átomo está ligado por ligação dupla na estrutura, o computador tem uma forma seleccionada do átomo que está ligado por
ligação dupla. Estes controlos são efectuados por um código correspondentes para os átomos na tela contra o código dado no
manual do programa e substituindo átomos de onde necessário.
Figura 4.5 Um esboço das etapas envolvidas usando INSIGHT II para produzir um modelo vara da estrutura do paracetamol
Nesta fase, a estrutura apresentada não é necessariamente na sua conformação mínima energia potencial. No
entanto, o programa pode ser instruído a alterar de forma iterativa as coordenadas atômicas do modelo para dar um
valor mínimo para E Total. Como resultado dessa mudança, a estrutura na tela do monitor assume uma conformação
correspondente a este estado mínimo de energia. Esta conformao pode ser apresentada em um número de formatos
dependendo das necessidades do modelador (figuras 4.1, 4.3a, 4.3b e 4.3c).
O procedimento de minimização de energia também torce automaticamente a molécula para permitir impedimento
estérico. No entanto, o processo de minimização de energia geralmente não é muito sofisticado. Ela pára quando a força de
campo atinge o mais próximo local valor mínimo de energia, embora este valor não é necessariamente o valor mínimo de
energia mais baixo ou global valor mínimo de energia para a estrutura (Fig. 4,6). Por exemplo, butano tem três
conformações de energia mínimo, ou seja, dois confórmeros de inclinação e uma conformação escalonado (fig. 4.7). Os
conformistas inclinação correspondem a estados de energia mínimos locais, enquanto o escalonada é o conformer energia
mínima global. Consequentemente, pode ser necessário o uso de um procedimento de computador mais sofisticado, dinâmica
molecular ( consulte a secção 4.3.1), para obter o valor mínimo de energia global e como resultado o melhor modelo para a
molécula. Esta estrutura fi nal pode ser movido em torno do ecrã e expandido ou reduzido em tamanho. Ele também pode
ser girado sobre o X ou y eixo para visualizar diferentes elevações da molécula.
conformação começando
A mudança na E Total
E Total para diferentes
valores dos parâmetros Y O valor mínimo de energia
do modelo de estrutura
X global para E Total
E Total
valor mínimo de energia local para
Mudança no parâmetro de valores Um
Figura 4.6 A representação da mudança no valor de E Total, demonstrando como a computação poderia parar em um local (X), em vez do
verdadeiro valor mínimo (global). O uso de dinâmica molecular dá a estrutura de energia cinética, o que lhe permite ultrapassar as
barreiras de energia, tais como Y, para atingir a estrutura de energia mínimo global da molécula
O método de mecânica molecular exige um tempo consideravelmente menor computação do que a abordagem
mecânica quântica e podem ser utilizados para grandes moléculas contendo mais do que mil átomos. Isto significa
que ele pode ser usado para modelar locais alvo, bem como moléculas de fármacos e análogos. Para além de ser
utilizado para a produção de modelos moleculares, também podem ser usados para fornecer informação sobre a
ligação de moléculas de receptores (ver secção 4.7) e as alterações conf ormacionais (ver secção 4.3.1) que
ocorrem na molécula. No entanto, mecânica molecular não é tão útil para propriedades tais como a densidade de
electrões, que estão relacionados com a nuvem de electrões de computação. Além disso, é importante perceber que
a precisão da estrutura obtida dependerá da qualidade e appropriatness dos parâmetros usados no campo de força
Fi. Além disso,
4.3 dinâmica molecular 123
Figure4.7 (a) Molecular Dynamics trajectória para o rotationof o C 2 -C 3 inbutane ligação a 600 C usando o programa de cache. Movendo o
cursor ao longo da trajetória de energia faz com que a estrutura do butano sobre o direito de assumir a conformação correspondente.
Reproduzido de WB Smith, Introdução à Química Orgânica Teórica e Modelagem Molecular, 1996, por permissão de Wiley-VCH, Inc. ( b) Um
gráfico da mudança na energia com rotação em torno do C 2 -C 3 ligação em butano mostrando as conformações correspondentes
normalmente com base em estruturas isoladas a 0 K e normalmente não ter em conta o efeito do meio
ambiente sobre a estrutura.
4.3 dinâmica Molecular
de mecânica molecular cálculos são feitos a 0 K, isto é, em estruturas que são congelados no tempo e por isso não se
mostrar o movimento natural dos átomos nessas estruturas. programas de dinâmica molecular permitir que o modelador
de mostrar a natureza dinâmica de moléculas através da simulação do movimento natural dos átomos numa estrutura.
Este movimento, que é o tempo e dependente da temperatura, é modelado por incluindo termos para o energia cinética dos
átomos na estrutura da força de campo por meio de equações com base nas leis do movimento de Newton. A solução
destas equações força de campo dá coordenadas que mostram como as posições dos átomos na estrutura variar com o
tempo. Estas variações são exibidas no monitor como uma imagem em movimento. A aparência da imagem irá depender
no campo de força Fi seleccionado para a estrutura e o intervalo de temperatura e tempo utilizados para a integração das
equações newtonianos. dinâmica molecular também pode ser usada para estruturas de energia mínima fi nd (fig. 4.6) e de
análise conformacional.
4.3.1 Análise conformacional
Cada quadro de dinâmica molecular 'filme' corresponde a uma conformação da molécula, que podem ser congelados no
tempo e apresentada no ecrã do monitor em qualquer dos formatos definidos. Uma vez que não são, em teoria, um número
infinito de confórmeros para uma ligação que não é possível para um programa de dinâmica molecular para gerar todas as
possíveis conformadores de uma estrutura molecular. No entanto, é possível definir o programa para rodar cada ligação por
um número fixo de graus. Os confrmeros correspondentes a essas rotações programadas podem ser exibidas num formato
adequado. O programa também é capaz de calcular a energia total de cada uma destas conformações e traçar um gráfico
de energia em função do tempo ou grau de rotação (fig. 4.7). No entanto, isso pode levar um tempo considerável. Por
exemplo, que pode levar várias horas de tempo de computação Para encontrar as conformações correspondentes a um
conjunto significativo de alterações do intervalo de grau para uma molécula simples contendo seis ligações se cálculos de
energia são feitas a uma taxa de 10 determinações por segundo. Este tempo pode ser consideravelmente aumentado de
moléculas que contêm um maior número de ligações que podem rodar.
A capacidade de programas de dinâmica molecular para exibir diferentes confrmeros de uma molécula é um aspecto
importante do uso de computadores na descoberta de medicamentos. Acredita-se que, quando um fármaco se liga ao seu
alvo, geralmente, adopta uma conformação que não corresponde necessariamente ao seu mínimo global. Da mesma forma,
também é pensado que o alvo normalmente ajusta a sua conformação em aceitar a droga (ver secção 8.5). Por conseguinte,
para um sistema receptor particular, verifica-se que uma molécula de fármaco flexível será muitas vezes mais eficaz do que
uma molécula de fármaco mais rígida uma vez que uma droga flexível será mais facilmente ajustar a sua forma a fi t o receptor
e fazer as interacções adequadas. Como resultado, a capacidade dos programas para exibir outros do que os mínimos
mundial conformistas é importante em muitos usos de modelagem molecular (ver secções 4.6 e 4.7).
4.4 mecânica quântica
Ao contrário de mecânica molecular, a abordagem mecânica quântica para modelagem molecular não requer o uso de
parâmetros similares aos utilizados na mecânica molecular. Baseia-se na constatação de que os electrões e todas as
partículas apresentam propriedades do material ondulatórios. Isto permite que o bem definido, o parâmetro livre,
matemática dos movimentos das ondas para ser aplicado a electrões, estrutura atómica e molecular. Com base nestes
cálculos, é a equação de onda de Schrodinger, que na sua forma mais simples pode ser descrita como:
HC¼EC ð 4: 8 º
Onde c é uma função matemática conhecida como o estado de função ou função de onda dependente do tempo, que
define o estado (natureza e propriedades) de um sistema. Em termos de modelagem molecular E c representa a
energia potencial e cinética total de todas as partículas (núcleos e electrões) na estrutura e H é o operador
Hamiltonium que actua sobre a onda
4.4 mecânica quântica 125
função c. Os operadores são os métodos matemáticos de conversão de uma função para uma outra função, a fim de
encontrar uma solução ou soluções para a função original. Por exemplo, a diferenciação é um operador que transforma
uma equação que representa uma função no seu derivado primeiro.
Schrodinger equações para átomos e moléculas utilizar a soma das energias potencial e cinética dos electrões e
núcleos em uma estrutura como a base de uma descrição dos arranjos tridimensionais de electrões em torno do núcleo.
As equações são normalmente obtidos utilizando a aproximação de Born-Oppenheimer, que considera o núcleo a ser
estacionário em relação aos electrões. Esta aproximação significa que não é preciso considerar a energia cinética dos
núcleos em uma molécula, que consideravelmente simpli fi ca os cálculos. Além disso, a forma da equação de
Schrodinger mostrado na equação (4.8) é enganadora na medida em que não é uma única equação mas representa um
conjunto de equações diferenciais onda ð C n º cada um correspondendo a um nível de energia permitidos ð E n º na
estrutura. O facto de uma estrutura só possuem níveis de energia com determinados valores c especi fi é suportado por
observações espectroscópicas.
A forma matemática precisa de E c para a equação de Schrodinger vai depender da complexidade da

estrutura a ser modelado. seu operador H conterá termos individuais para
todos as possíveis de electrões-electrões, electrão-núcleos e das interacções núcleos-núcleos entre os electrões e
os núcleos na estrutura necessária para determinar as energias dos componentes de que a estrutura. Considere-se,
por exemplo, a estrutura da molécula de hidrogénio com os seus quatro partículas, a saber, dois electrões nas
posições r 1 e r 2 e dois núcleos nas posições R 1 e R 2. A equação de Schrodinger (4.8) pode ser reescrita para esta
molécula como:
H C ¼ ð K º você º C ¼ E C ð 4: 9 º
Onde K é a cinética e você é a energia potencial dos dois electrões e núcleos que formam a estrutura da molécula de
hidrogénio. Por conseguinte, o operador Hamiltoniano para esta molécula conterá termos do operador para todas as
interacções entre estas partículas e por isso pode ser escrito como:
1
H ¼? 1 1 2º 1 = R1 R21 = R1 r11 = R1 r21 = R2 r11 = R2 r2º 1 = r1 r2 ð 04:10 º
2 V2 2 V2
Onde 1 2 V 21 e 1 2 V 22 são termos que representam as energias cinéticas dos dois elétrons, eo
termos restantes representam todas as possíveis interacções entre os electrões e os núcleos relevantes. Os mais
electrões e núcleos na estrutura, quanto mais complexa a H torna-se e como um resultado directo da maior tempo de
computação necessária para obter soluções da equação. Por conseguinte, na prática não é económica para obter
soluções para estruturas que consistem em mais do que cerca de 50 átomos.
Não é possível obter uma solução directamente da equação de Schrodinger para uma estrutura que contém mais do que
duas partículas. As soluções são normalmente obtida através da simplificação H utilizando a aproximação de Hartree-Fock. Esta
aproximação utiliza o conceito de um campo eficaz V
para representar as interacções de um electrão com todos os outros electrões na estrutura. Por exemplo, a
aproximação de Hartree-Fock converte o operador Hamiltoniano (equação 4,10) para cada electrão na molécula de
hidrogénio para a forma mais simples:
H ¼? 1 ð 04:11 º
2 V21 = R1 r 1 = R2 r º V
Onde r é a posição do electrão. O uso da aproximação Hartree-Fock reduz o tempo de computador e reduz o custo sem
perder muito em termos de precisão. tempo de computador pode ser ainda mais reduzido pelo uso de métodos
semi-empíricos. Estes métodos utilizam experimentalmente determinada de dados para simplificar muitas das orbitais,
que por sua vez simplificada es a equação de Schrodinger para a estrutura. Resolvendo a equação de Schrodinger utiliza
um método matemático que é inicialmente baseado em propor uma solução para o de cada electrão orbital molecular. O
computador testa a precisão desta solução tentativa e, com base em suas descobertas, modi fi ca a solução de teste
para produzir uma nova solução. A precisão desta nova solução é testada e uma solução ainda é proposto pelo
computador. Este processo é repetido até que o teste da solução dá respostas dentro de limites aceitáveis. Na
modelação molecular das soluções obtidas pela utilização destes métodos descrevem os orbitais moleculares de cada
electrão na molécula. As soluções são normalmente sob a forma de conjuntos de equações que podem ser interpretados
em termos de probabilidade de encontrando um electrão em pontos específicos na estrutura. programas de gráficos pode
ser utilizado para converter estas probabilidades em qualquer representações como aquelas mostradas nas Figuras 4.1 e
4.2 ou distribuição de imagens de electrões (fig. 4.8). No entanto, por causa do tempo de computador envolvido, não é
viável para lidar com estruturas com mais do que várias centenas de átomos, o que torna a abordagem mecânica
quântica menos adequado para moléculas grandes, tais como as proteínas que são de interesse para os químicos
medicinais.
A mecânica quântica é útil para o cálculo dos valores de potencial de ionização, peias af electrões fi, calores de
formação, momentos de dipolo e outras propriedades físicas de átomos e moléculas. Ele também pode ser usado para
calcular as probabilidades relativas de electrões encontrando (a densidade de electrões) numa estrutura (Fig. 4,8). Isso
torna possível para determinar os pontos mais prováveis em que a estrutura irá reagir com electrilos e nucleófilos. Um
conhecimento da forma e da densidade de electrões de uma molécula pode também ser utilizado para avaliar a natureza
da ligação de uma possível droga para um local alvo (ver a próxima secção).
Figura 4.8 A imagem da vara de pirrole na qual é sobreposta a probabilidade de nding fi electrões em diferentes pontos da molécula
obtida usando mecânica quântica
4.5 DOCKING 127
4.5 Docking
As estruturas tridimensionais produzidas num ecrã de computador podem ser manipuladas no ecrã a mostrar
diferentes pontos de vista das estruturas (4.1.3). Também é possível sobrepor uma estrutura em cima do outro. Em
outras palavras, é possível sobrepor a estrutura tridimensional de uma droga potencial ( ligando) sobre os seus
eventuais site de destino. Este processo é conhecido como acoplamento ( Fig.4.9). Se a estrutura de um composto é
complementar à do seu local alvo o composto é mais provável que seja biologicamente activa. Além disso, o uso de
um código de cor para indicar a natureza dos átomos e grupos funcionais presentes nas estruturas tridimensionais
também permite que o químico medicinal para investigar a ligação de um fármaco ao seu local alvo.
Figura 4.9 O encaixe de DBS-120 a um fragmento de ADN. ( a) modelo de CPK e ( b) modelo Dreiding (ambos courtsey do Professor D.
Thurston, University of London). ( c) DSB-120
programas de acoplamento operam através da colocação do ligando no espaço-alvo e, em seguida, a tentativa de orientar o
ligando de modo a que os seus grupos de ligação de alinham-se com os grupos complementares do alvo com o qual eles são
susceptíveis de formar ligações. Por exemplo, um grupo dador de electrões das linhas de ligando acima com um grupo aceitador
de electrões do local alvo. Não só a linha de programa-se os grupos complementares apropriadas do local de ligando e alvo mas
que também tenta separá-los por uma distância de ligação adequado. Os programas mais simples usar
especí fi cos confórmeros de tanto o ligando e o local alvo, ou seja, os chamados conformações 'fechado'. Eles não
levam em conta o fato de que o site ligando e o alvo pode existir em um número de conformistas, em outras palavras,
esses programas simples não leva em conta a flexibilidade das estruturas. Isto significa que ao usar estes programas
de modelização molecular em estudos de descoberta de drogas o químico medicinal deve verificar a fi t de um número
de confórmeros do potencial molécula de fármaco a diferentes conformações do alvo. Os programas mais usados
tratar o ligando como sendo flexível mas consideram o alvo como sendo uma estrutura rígida. programas mais
complexos que tratam tanto o ligante e o alvo como sendo flexíveis estão disponíveis. No entanto, este tipo de
programa requer uma quantidade considerável de tempo de computador e por isso não é popular.
mecânica molecular também permite que o químico medicinal para calcular a energia de ligação de um ligando. Esta é a
energia perdido quando o ligando se liga ao seu local alvo, que é:
E obrigatório ¼ E alvo º E ligando E alvo além de ligando ligado ð 04:12 º
Todas as quantidades do lado da mão direita da equação pode ser calculada usando mecânica molecular forçar
campos. No entanto, deve ser lembrado que, na maioria dos casos, a ligação de uma droga ao seu alvo deve ser
fraco, porque na maioria dos casos, tem de ser capaz de deixar o alvo depois de ter activado o site.
Um grande problema com encaixe e outros processos de modelação molecular é que a conformação
adoptada por um ligando quando ele se liga ao seu local alvo vai depender da energia do ambiente molecular
em que o site. Isto significa que, apesar de um ligante pode ter o farmacóforo direita, sua conformer energia
mínima global não é necessariamente a conformação que se liga ao sítio alvo, que é:
conformer energia mínima global Ð conformer Bioactive
No entanto, normalmente é assumido que os confórmeros que se ligam a locais alvo serão aqueles com um mínimo de
energia potencial. Uma vez que as moléculas podem ter um grande número de tais confórmeros metaestáveis um número
de técnicas, tais como o método de Metropolis Monte Carlo e Comparativo Molecular Análise campo (CoMFA), têm sido
desenvolvidas para determinar o efeito das alterações conformacionais sobre a eficácia dos procedimentos de
acoplamento.
4.5.1 De novo desenhar
projeto de novo é o uso de programas de encaixe para projetar novas estruturas de chumbo fi t que um sítio alvo particular. Duas
estratégias são normalmente seguidas, a primeira é a utilização de uma estrutura de molde e a segunda é a construção de uma
nova molécula a partir de fragmentos de componentes de estrutura. Estas abordagens envolvem tanto fragmentos fi tting de
estrutura para o local alvo. Consequentemente, ambas as abordagens só pode ser seguido se a estrutura do site de destino está
razoavelmente bem estabelecida.
o de novo métodos de concepção tratar todas as estruturas que utilizam como sendo rígida, isto é, ligações que podem exibir um
certo grau de rotação livre é fechado em uma conformação. Consequentemente,

4.5 DOCKING 129
de novo programas não costumam levar em conta a flexibilidade de moléculas e sites de destino. Em outras palavras, o
software não leva em conta que ligantes e o site de destino pode existir em mais de uma conformação para que essas
estruturas utilizadas no programa não são necessariamente aqueles que eles assumem na vida real. Além disso, em
processos totalmente automatizados o desenho é normalmente limitada pela dimensão da biblioteca de fragmentos,
conformações e ligações realizada na base de dados do software (Fig. 4.10) Por estes e outros motivos, de novo
projeto é normalmente usado para achar novas pistas.
NH
fragmentos
N NH
NH 2 Cl OH O O
C CH 3 C
CH 3 CH 3
OH
grupos de ligação ( a) ( b)
O NH CO C CO
NH O
Figura 4.10 Exemplos dos tipos de fragmento e estruturas que ligam encontrado em de novo programas de software, tais como o programa LUDI. Uma vez
que as estruturas são todos considerados como sendo rígidos diferentes conformações da mesma, fragmento (estruturas a e b) são introduzidos
separadamente no banco de dados do software
Deve ser apreciado que a natureza das actividades e as características ADME dos leads personalizados por de
novo métodos de concepção só pode ser determinada através da síntese e ensaio. Além disso, a informação obtida a
partir dos testes biológicos realizados na vantagem provavelmente indicam que há mais modi fi cação a sua estrutura
é necessário. Isso é mais provável para assumir a forma de uma investigação SAR (ver Capítulo 3).
O método de modelo
O método de modelo baseia-se encontrando uma estrutura modelo de chamada que aproximadamente fi ts o local alvo e a
modificação de que a estrutura para melhorar a sua fi t e características de ligação. O método geralmente começa com uma pesquisa
de banco de dados para estruturas adequadas para atuar como um modelo. programas de software, tais como advertência, foram
projetados para atuar em conjunto com programas de ancoragem, tais como cais, de modo que as estruturas são listadas apenas se
encaixa o site de destino. estruturas modelo encontrado desta forma são comumente referido como exitos.
O método fragmento componente
Os grupos e os átomos do local de ligação que pode formar ligações, tais como ligações de hidrogénio e as forças de atracção de
van der Waals', com um ligando adequado, são identificados. um apropriado
programa de software é usado para fi t fragmentos estruturais adequados (Fig.4.10) para a área de alvo. Estes fragmentos
são seleccionados a partir de ambos a sua forma e o tipo de interacção que poderia ter com o local alvo. O programa é
utilizado para colocar os fragmentos no espaço do local alvo, a uma distância adequada a partir de um grupo complementar
ao qual se podiam ligar e é usado para fi nd o melhor fi t para os fragmentos por tentar diferentes orientações de-los no
espaço. A este respeito, de novo concepção normalmente trata todas as estruturas que utiliza como sendo rígida, isto é,
ligações que podem exibir um certo grau de rotação livre é fechado em uma conformação. O modelador molecular seria
necessário tentar cada uma destas conformações separadamente, a fim de encontrar um que era o mais apropriado. A fim de
minimizar o problema de conformação, programas geralmente contêm um número de conformações rígidas da mesma
estrutura na sua base de dados. Uma vez que os fragmentos foram colocados em posição de que eles são unidos por
estruturas de ligação adequados (Fig. 4,10) para formar uma molécula que se ajusta o local de encaixe (Figs 4.11b e
4.11c). Esta molula pode ser adicionalmente modificada fi ed por grupos que permitiriam que o análogo acabado para
melhor encha a área alvo fixação. Alguns programas de software, tais como LUDI realizar o processo completo
automaticamente uma vez que eles tiveram os critérios exigidos carregados no programa. No entanto, deve notar-se que
a actividade, a sua natureza e ADME características da molécula concebido só pode ser determinada através da síntese
e ensaio.
4,6 Comparando estruturas tridimensionais pela utilização de sobreposições
programas de software de modelagem molecular estão disponíveis que permitem o investigador para comparar as
estruturas tridimensionais de dois ou mais compostos. As estruturas são inseridos no programa, que automaticamente
tenta alcançar o melhor fi t entre as estruturas tridimensionais de acordo com critérios estabelecidos pelo operador. Este
normalmente composto por ao operador especificar que certas pares de átomos, uma de cada composto, devem ser
colocados o mais próximo possível uns dos outros quanto possível quando as estruturas são comparados uns com os
outros. O programa realiza automaticamente essa instrução e o resultado é exibido usando um pacote de gráficos
adequado. Deve notar-se que o processo trata ambos os compostos como tendo estruturas rígidas e por isso não leva em
conta quaisquer confórmeros que possam dar uma melhor fi t. Sempre que um composto pode existir em diferentes formas
conformacionais cada conformador indivíduo teria que ser comparado separadamente. Alguns programas são totalmente
automáticas. Estes programas de fi ne os pares de referência de átomos sem qualquer intervenção por parte do operador,
que só tem de especificar quais estruturas estão a ser comparado. Comparação de estruturas usando sobreposições
tridimensionais geralmente é mais preciso do que usando comparações bidimensionais.
sobreposições tridimensionais são um instrumento útil para a concepção de fármacos, por exemplo, uma vez
que a estrutura tridimensional da conformação activa e / ou farmacoro de um composto activo for conhecido, é
possível verificar se os análogos propostos são susceptíveis de ter conformações em forma similares e / ou
farmacóforos. Análogos com conformações e / ou farmacóforos que são semelhantes às de um composto activo
são mais propensos-se ser activo. Isto torna mais fácil para o químico medicinal para decidir qual análogos de
sintetizar.
4.6 COMPARANDO estruturas tridimensionais pelo uso de sobreposições 131
A Figura 4.11 (a) Uma simulação da ligao de fragmentos de etanal e piridina para grupos complementares a um local alvo. Os
programhas de software decidiu que a orientação destes fragmentos dá o melhor fi t nos pontos relevantes do local do receptor. Deve ser
lembrado que o software trata todas as estruturas como sendo rigidanddoes não allowfor os fragmentos beingable de existir
conformações indiferentes. ( b) O selectionof um grupo de ligação adequado entre etanal fragmento e um anel de benzeno para dar um
análogo que provavelmente se ligam ao local alvo. A ligação é selectedaccording aos relativepositions dos fragmentos que tem para se
juntar. A este respeito, deve ser lembrado que a ligação é tratada como uma estrutura rígida e que ( b) é um arranjo bidimensional de uma
situação tridimensional. Na simulação de uma cadeia de dois carbonos saturada foi encontrado para ser adequado como a ponte entre os
fragmentos. ( c) A estrutura completou. Neste ponto, o softwaremay ser usadas para incorporar grupos de forma apropriada para a
estrutura de fi espaços vazios onde no local alvo e, como resultado, aumentar a possibilidade de que o análogo liga-se na forma
concebida. Isto dá o químico medicinal uma escolha de análogos que possam ter características de ligação semelhantes para sintetizar
4.6.1 Um exemplo do uso de superposições
DuPont realizou um estudo SAR no início de 1980 usando N- ácidos benzilimidazol-5-etanóico (Fig. 4.12a) que tinha
sido mostrado para ser fracos antagonistas da angiotensina II (ver secção
9.12.2). Isso resultou na descoberta da droga anti-hipertensiva altamente activo losartan. Esta pesquisa estimulada
com base em um 2 0- Molde tetrazolil-bifenilo. Ao mesmo tempo EliLilly realizada uma investigação SAR para descobrir
novos antagonistas da angiotensina II com base em
N- imidazol-2-octanco (Fig. 4.12b). foi originalmente pensado que os análogos deste estudo tinha uma forma
tridimensional diferente e tamanho para Losartan e seus análogos.
A Figura 4.12 (a) A descoberta do Losartan anti-hipertensivo pela DuPont. ( b) A descoberta do LY235656 análogo activo por Eli-Lilly. ( c)
O tting fi das conformações mínimos globais de Losartan e LY235656. Reproduzido com permissão de Computer-aided design
Molecular, editada por CH Reynolds, MK Hollaway e HK Cox, # 1995 The American Chemical Society.
4.7 farmacï¿½oros e alguns de seus usos 133
No entanto, uma comparação das suas conformações de energia mínimos globais usando técnicas de modelação molecular
mostraram Losartan da DuPont para ter uma forma muito semelhante e de tamanho para LY235656 análogo de Eli-Lilly (Fig.
4.12c).
4.7 farmacï¿½oros e alguns de seus usos
O farmacoro de um ligando biologicamente activo é as posições geométricas tridimensionais dos grupos (centros
farmacofóricos) do ligando que formam um padrão único reconhecível pelo receptor, o que se crê ser responsável
pela ligação do ligando a e activar o receptor. Estes grupos podem ser de uma certa distância para além da estrutura
do ligando. Farmacóforos são frequentemente utilizadas como uma ferramenta para pesquisar bases de dados para
os compostos com farmacóforos semelhantes. As coordenadas do farmacóforo e outros detalhes relevantes são
alimentados para o programa de software, que pesquisa as bases de dados adequadas para moléculas com
farmacóforos semelhantes. Farmacï¿½oros também são usados para modelar sítios de ligação da mesma forma que
um negativo é usado para produzir uma cópia de uma fotografia. Contudo, no caso de farmacóforos o processo usa
um grupo de estruturalmente diferentes moléculas com farmacóforos semelhantes, mas diferentes actividades. Estes
compostos são analisados utilizando um programa de software para produz um 'mapa tridimensional' das regiões,
comum a todas as moléculas, que podem ser importantes na sua ligao a um receptor. O mapa é obtido utilizando um
método semelhante ao utilizado para se obter mapas tridimensionais QSAR (ver secção 4.9). Ela mostra as posições
relativas destas regiões e tipo de interacção (tais como ligação de hidrogénio, interacção hidrófoba e interacção
iónica) encontrados nestas áreas. Este é o chamado negativo. É convertida em um modelo do sítio do receptor por
comparação dos tipos de interacções necessárias para ligação com a natureza e a posição dos resíduos de
aminoácidos disponíveis no receptor alvo. Por exemplo, fenilalanina é um candidato para interacções hidrofóbicas,
enquanto o ácido aspártico seria adequado para interacções iónicas. Estes resíduos de aminoácidos são convertidos
em um modelo molecular do local do receptor e a validade do modelo é verificada através da análise do acoplamento
de modelos moleculares de compostos conhecidos por se ligarem ao local do receptor. Depois de validado, o modelo
pode ser usado para descobrir novas pistas e drogas.
Farmacóforos de compostos activos podem ser encontrados utilizando qualquer um de alta resolução cristalografia de
raios-X ou RMN ou obtidos a partir de bases de dados por análise de uma série de compostos com o mesmo tipo de actividade.
No entanto, a estrutura do farmacóforo é geralmente um
estrutura percebida, ou seja, uma dedução com base no que os pesquisadores acham que é a forma tridimensional
mais provável do farmacóforo.
A cristalografia de raios-X 4.7.1 alta-resolução ou RMN
O advento de técnicas de raios-X e RMN de alta resolução permitiu que as estruturas tridimensionais de
receptores e complexos de receptor-ligando a ser determinado. Estas estruturas podem ser baixados em
programas de modelagem molecular de bases de dados, como o Brookhaven Protein Banco Nacional de Dados
nos EUA. Um estudo destas receptor e
estruturas de receptor-ligando, utilizando estes programas de modelização molecular permite o químico

medicinal para determinar a possível natureza da ligao do ligando ao seu receptor. Isto permite que o
químico medicinal para sugerir com um razoável grau de precisão que os grupos de que o ligando está
envolvido nesta ligação e as suas posições relativas, que é, o farmacoro do ligando. Ele permite também
que o investigador para determinar a conformação adoptada pela forma activa do ligando no local de
ligação. Além disso, um estudo das estruturas de raios-X de um receptor e uma série de seus complexos de
receptor-ligando envolvendo ligandos diferentes irá, se disponível, dá uma melhor imagem da forma e
electrostático fi domínios do local alvo.
4.7.2 Análise da estrutura dos diferentes ligandos
Dedução a partir da análise das estruturas dos diferentes ligantes é usado quando há pouca ou nenhuma
informação disponível sobre o site de destino. Esta é a situação mais frequente em química medicinal. A
abordagem consiste em analysising as estruturas tridimensionais de uma série de compostos activos com o
mesmo tipo de actividade, mas diferentes potências. Supõe-se que, porque os compostos têm a mesma
actividade que se ligam ao mesmo receptor. A análise consiste em identificar os grupos de ligao (as suas
orientações tridimensionais no espaço) e conformações que as estruturas têm em comum. Informações
adicionais podem ser obtidas a partir de uma comparação dos compostos activos com os compostos inactivos
que são acreditados para se ligar ao mesmo receptor. As estruturas tridimensionais de ambos os compostos
activos e inactivos seleccionados para o estudo são individualmente modeladas ou obtido a partir de uma base
de dados, tais como a CDT. A análise das estruturas permite o químico medicinal de compreender (perceber) os
requisitos estruturais do grupo e de conformação para esse tipo de actividade num medicamento.
A análise pode ser feita manualmente usando sobreposições tridimensionais (ver secção 4.6) ou automaticamente
pelo uso de software especializado, tal como o disco e HipHop. O software geralmente potenciais grupos ligantes
identifica tais como anéis de benzeno, doador da ligação hidrogénio e os grupos aceitadores, grupos ácidos e básicos,
etc, no composto a ser estudado. Ele registra as posições tridimensionais relativas destes grupos no que é
efetivamente um 'mapa tridimensional'. Cada composto da série a ser estudado é tratado da mesma forma. Quando o
composto a ser analisado pode existir em mais do que um confmero o software pode geralmente ser usada para gerar
quaisquer confórmeros significativas separadamente e gravar as novas posições tridimensionais relativas dos grupos
de ligação em cada uma destas novas estruturas. O software compara todos os mapas tridimensionais registadas e dá
uma exibição tridimensional visuais combinado de todos os grupos que tem identificados. Em essência, é um mapa
tridimensional de todos os grupos identificados a partir de todos os compostos analisados pelo programa de
computador para a produção de um mapa tridimensional do farmacóforo.
Farmacóforos determinados por estes métodos são referidos como farmacï¿½oros percebido. Eles são mais fáceis de
determinar por estruturas mais rígidas. Depois de terem sido estabelecida, bases de dados são pesquisados utilizando um
programa de software para candidatos a medicamentos adequados
Estruturas de proteína 4,8 MODELAGEM 135
com os mesmos farmacï¿½oros percebidos. Alguns desses programas também irá sugerir possíveis alinhamentos ( confórmeros
activos) para as moléculas encontradas pela pesquisa com o receptor. Estes compostos são testados e, se forem
encontrados para ser activo são utilizados como eléctrodos em outras investigações.
4.8 estruturas proteicas Modelando
Muitos processos de descoberta de drogas modelagem molecular requer um conhecimento da estrutura do receptor, a
maioria das quais são proteínas. Infelizmente determinação experimental da determinação da estrutura tridimensional
de proteínas por cristalografia de raios-X só pode ser realizada se for possível obter amostras cristalinas da proteína.
Nos casos em que não é possível obter uma amostra cristalina de uma proteína do receptor que, por vezes, é possível
construir um modelo de que a proteína se a sequência de aminoácidos da proteína é conhecida. O método baseia-se
no uso de um molde adequado (ver secção 7.5.1) que deve satisfazer certos critérios, nomeadamente:
o molde deve ter uma estrutura semelhante à do receptor de interesse;
a proteína modelo deve ter tido a sua estrutura determinada por cristalografia de raios-X ou RMN;
SUF seções fi cientes de estrutura primária do modelo deve corresponder um número signi fi cativo das secções
da estrutura primária do receptor de interesse.
Bacteriorodopsina (Fig. 4,13) foi utilizado como molde para os modelos das proteínas transmembranares de superfamília
de tipo 2, que são receptores acoplados à proteína G (ver secção 8.4.2), uma vez que bacteriohodopsin é também uma
proteína transmembranar e um número significativo das secções da sua estrutura têm sequências de aminoácidos
semelhantes aos de proteínas de receptores acoplados a proteína-G. No entanto, bacteriorodopsina não é o melhor
modelo para estas proteínas, uma vez que não tem um local receptor. Rodopsin, cuja estrutura cristalina foi determinada
por cristalografia de raios-X em 2000, é um modelo melhor porque tem um receptor de G-acoplado à proteína.
A construção da estrutura tridimensional de uma proteína do receptor é iniciada através de pesquisa de bases de
dados de estruturas de estruturas tridimensionais de proteínas de encontrar um que tem su secções fi cientes da sua
estrutura primária em comum com a estrutura primária da proteína, cuja estrutura é a ser construído. Uma vez que
um molde é encontrado, as sequências primárias de aminoácidos que a proteína do receptor tem em comum com o
molde é dada a mesma estrutura tri-dimensional como modelo. Por exemplo, o fragmento de uma proteína com uma
sequência que é a mesma que foi encontrada numa uma- hélice do modelo iria ser modelado como uma uma- hélice, o
mesmo que é no modelo. Este procedimento é realizado com todas as seções que a proteína e modelo têm em
comum. Estes fragmentos são ligados um ao outro pelas secções apropriadas da sequência de aminoácidos da
proteína. o
A Figura 4.13 A estrutura da bacteriorodopsina. Reproduzido com permissão de D.Voet, JG Voet e C Pratt, Fundamentals of
Biochemistry, Fig. 10.4, (1999) # John Wiley and Sons Ltd.
secções de ligação são obtidos como estruturas tridimensionais, quer através da modelação da sequência utilizando um
programa de modelação molecular separada ou utilizando secções equivalentes de outras proteínas com estruturas
tridimensionais conhecidas. Quaisquer cadeias laterais são agora adicionadas usando combinações de baixa energia de origem
no mesmo modo que as secções de ligação. Uma vez que o modelo tenha sido concluída, a sua conformação de energia mínima
é determinada usando um programa de dinâmica molecular apropriado para dar a estrutura fi nal. A validade da estrutura
concluída é testada experimentalmente. Uma vez que uma estrutura de proteína foi validado que podem ser usadas para
determinar as conformações activas e farmacóforos de ligandos (ver secção 4.7) e também utilizado em de novo projetar para
projetar novas pistas (ver secção 4.5.1)
4,9 QSAR tridimensional
QSAR tradicional como discutido nas seções 3.7-3.7.4 não leva diretamente em conta a natureza tridimensional de
moléculas. No entanto, é agora aceite que as interacções ligando-alvo que conduzem a actividade biológica
depende das estruturas tridimensionais do ligando e de destino e o tipo de ligações responsáveis pela ligação do
ligando ao alvo. Esses títulos são geralmente não-covalente, muitas vezes de natureza eletrostática. Tridimensional
QSAR utiliza parâmetros estéricos e electrostáticas, numa tentativa de definir a forma tridimensional, e
electrostáticas fi campos de uma molécula responsável pela ligação a produzir tipo QSAR
4,9 QSAR TRIDIMENSIONAL 137
equações para prever a atividade de potenciais medicamentos. Esta abordagem tenta dar visão do olho de um
alvo do ligando.
Uma série de metodologias de QSAR-3D foram desenvolvidos. Eles incluem o HASI (Dowyeko 1988), o
CoMFA (Análise Comparativa O campo molecular, Cramer et al. 1988), a REMOTDISC (Ghose et al. 1989) e a
grelha / golpe (Cruciani e Wilson, 1994) métodos. A técnica mais popular é o CoMFAmethod de Cramer,
Patterson e Bunce. Tem sido desenvolvido e fabricado por Tripos e baseia-se no pressuposto de que a ligação
do ligando ao seu alvo é electrostática na natureza. GRID também é popular e usa uma abordagem
semelhante à CoMFA, no entanto, este capítulo irá concentrar-se no uso de CoMFA.
3D-QSAR, como QSAR tradicional, usa um grupo de compostos, os conjunto de treinamento, com qualquer um estruturas
similares ou tendo uma farmacóforo comum e a mesmo tipo de actividades mas de preferência com diferentes potências em
uma investigação. Uma investigação-QSAR 3D é iniciado pela selecção de um membro do conjunto de treino como um
composto de referência e identificação farmacóforo sua (ver secção 4.7). No entanto, se o composto seleccionado tem uma
estrutura rígida que não irá ser necessária para identificar o confórmero activo. A estrutura tridimensional do composto de
referência é preso a uma estrutura tridimensional regular dos chamados pontos da grelha (Fig. 4.14), que são geralmente
fixadas a uma distância infinita separados, tipicamente duas unidades angstrom (0,2 nm), no x, y e z instruções. Cada ponto
de grade está localizada
. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
004
. . . . . . . . . . . .
pontos de grade
. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
003 . . . . . . . . . . . .
molécula de referência
. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
002 . . . . . . . . . . . .
Probe
. . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
001 . . . . . . . . . . . .
( a)
composto Atividade energias de ponto de grade calculados
S001 S002 ............. S999 E001 E002 E999 ............
composto 1 uma
composto 2 b
composto 3 c
etc. etc.
( b)
A Figura 4.14 (a) A caixa tridimensional de referências da grade contendo a molécula sujeita a exame. A caixa é mais profundo do que apresentado. ( b) Uma
simulação da matriz de dados para armazenar os resultados dos cálculos força de campo electrostáticos estéricos e em pontos de grade especí fi cos.
Thepre fi xes S e E referem-se a valores de campo estérica andelectrostatic, respectivamente, no ponto da grelha de três dígitos numerados na parte
superior da coluna
por um número de três ou quatro dígitos. Uma sonda mecânica molecular adequado, tal como um sp 3-
átomo de carbono hibridado com uma carga de º 1, é colocado por sua vez em cada um desses pontos de quadriculado.
Em cada ponto da grade da sonda é usado pelo software para calcular automaticamente a energia das forças estéricas
e eletrostáticas de atração e repulsão que operam entre a sonda ea inteira molécula. Isto é conseguido utilizando
relações matemáticas semelhantes aos utilizados na mecânica molecular para interacções ligadas e não-ligadas. Por
exemplo, as equações semelhante para a equação de Lennard-Jones por interacções não-ligado (ver Tabela 4.1) pode
ser usada para calcular as forças estéricos de atracção e repulsão, enquanto as forças electrostáticas de atracção e
repulsão são calculados utilizando as equações semelhante ao que é dado para as forças de Coulomb (ver Tabela 4.1).
Os resultados destes cálculos são expressos como a energia potencial da sonda ao ponto de grade relevante, com as
forças de
atração tendo negativo valores de energia e forças de repulsão tendo positivo valores. A natureza das equações
utilizadas para o cálculo de energia, significa que estérica campo energias aumentar à medida que uma sonda se
aproxima da superfície da molécula, enquanto que o aumento da força electrostática fi campos como uma sonda
carregada positivamente se aproxima de electrões deficiente áreas da molécula, mas diminuem à medida que as
mesmas abordagens sonda áreas ricas em electrões da molécula. À medida que a sonda se aproxima de muito
perto a superfície ou entre o volume do espaço da molécula de referência, os valores das energias potenciais do
campo vai aumentar rapidamente. Isso distorceria a análise estatística utilizada para obter a equação 3D-QSAR e
assim, depois de atingir uma certa magnitude escolhido pelo operador do programa, todos os pontos da grade com
este ou uma maior magnitude para as suas energias potenciais, independentemente de se eles são positivos ou
negativos ,
A grelha pode conter vários milhares de pontos de quadriculado e os resultados dos cálculos para a molécula de referência são
armazenados num fi dados le em uma linha de uma muito grande matriz sob o número de referência do ponto de quadriculado correspondente
(Fig. 4.14). O conjunto completo de valores de energia é referido como um campo de força fi ou simplesmente um campo. A próxima fase da
análise é alinhar as outras moléculas do conjunto de treino na rede e medir os seus estéricos e campos electrostáticos. Um certo número de
protocolos existentes para realizar esse alinhamento. Por exemplo, o alinhamento do farmacoro da molécula conjunto com a da molécula de
referência, geralmente, dá bons resultados da análise. Da mesma forma, os alinhamentos com base em correspondentes as posições das
secções comum da estrutura da molécula conjunto, tais como um sistema de anel esteroide, têm também sido encontrado para dar bons
resultados da análise. Além disso, programas de computador, como HipHop e DISCO, foram desenvolvidos para alinhar automaticamente
estruturas do conjunto de treinamento com os da estrutura de referência. No entanto, em todos os casos o método escolhido vai depender da
experiência do analista. O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os
resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto
de referência (Fig. 4.14). O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os
resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto
de referência (Fig. 4.14). O sucesso dessa escolha só se tornará aparente se um modelo de QSAR 3D viável é obtido no final da análise. Os
resultados dos cálculos para o conjunto de compostos de treino no estudo são armazenados no mesmo os dados fi le matriz como o composto de referência (Fig. 4.14
Os dados de todos os cálculos são convertidos em uma equação para QSAR um representante molécula do conjunto
de treinamento usando o método estatístico de mínimos quadrados parciais (PLS). equações QSAR obtidos desta
maneira tem a forma geral:
UMA ¼ y º uma ð S001 th th b ð S002 Th th. . . m ð S999 th th n ð E001 th th o ð E002 º . . . m ð E999 Þ ð 04:13 º
4,9 QSAR TRIDIMENSIONAL 139
onde os COEF fi coeficientes uma, b, etc são constantes numéricas calculados pelo programa PLS para o domínio
indicado por S (estérica) ou E (electrostática) no ponto da grelha especificada pelo número threedigit. O método PLS
gera o QSAR tradicional r 2 e s valores (ver secção
3.7.1), que pode ser usado para avaliar a validade da equação. Ele também gera um valor de teste mais precisos
chamado correlação cruzada validado coeficiente q 2. Equações com um q 2
valor maior do que 0,3 são normalmente considerados como utilizáveis para a previsão actividade.
É possível prever a actividade de um composto que não é um membro do conjunto de treinamento através da
medição dos campos relevantes para esse composto e introduzi-los na equação 3D-QSAR, mas requer o uso extensivo
de um computador por causa da grande número de termos na equação 3D-QSAR. No entanto, é possível analisar uma
equação de QSAR 3D, considerando a importância relativa dos individuais campos vigor fi em todos os pontos da grade
cada ponto de grade terá coeficientes para o campo vigor fi apropriado. Por exemplo, no ponto de grade 001 a estérico
coeficiente é uma e o electrostática coeficiente é n. Eles são parâmetros que representam um consenso sobre a
importância do campo apropriado de todos os membros do conjunto de treinamento em cada um dos pontos da grade. A
análise é realizada pelo analista selecionar uma chamada corte fora valor. Os valores inferiores a corte fora valor são
ignoradas. o
corte fora valor utilizado é normalmente baseado na experiência do analista e várias tentativas pode ser feita antes de um
bom resultado é obtido. Isso resulta em grupos de pontos de grade que indicam a importância da região no que respeita
ao tipo de interação que está sendo considerado, em outras palavras, se a molécula usada como representante do
conjunto de treinamento tem uma interação atrativa ou repulsiva com a sonda na região de espaço. Os volumes de espaço
em que estas forças atractivas e repulsivas são encontrados ou são marcadas por linhas de contorno ou um colourcoded fi
sólido colourcoded lling (Fig. 4,15). Por exemplo, em muitos estérica força de campo mapeia amarelo é utilizado para
denotar negativo (interacção atraente) e verde para indicar áreas positivas (interacção repulsão). Similarmente, em muitos
campos electrostática força fi vermelho é utilizado para denotar as áreas negativas (interacção atraente) e azul para
indicar áreas positivas (interacção repulsão). Estes mapas de fi ne áreas onde o estérico e campos eletrostáticos
Área verde
O
O
Área verde
área vermelha
O O
área vermelha
área azul
área amarela
(uma) (B)
Figura 4.15 Uma simulação bidimensional do contorno tridimensional mapas usados para representar 3DQSAR dados. Normalmente, ambos os
mapas seriam sobrepostos uns aos outros, mas para maior clareza de terem sido separados nesta representação preto e branco. ( a) Uma
simulação imaginária de um mapa interacção contour estérico. As áreas importantes estéricos são geralmente indicados pelo verde (positivo) e
áreas amarelas (negativos). ( b)
Uma simulação imaginária de um mapa eletrônico interação contorno. As áreas electrostáticas importantes são mostrados por áreas vermelhas
(negativos) e azuis (positivas).
desempenham um papel importante na ligação ao local alvo e, portanto, a determinação da actividade das moléculas no conjunto
de treino.
3D-QSAR pode ser utilizada para a concepção de novos análogos com semelhantes campos estéricos e
electrostáticas. No entanto, é importante perceber que o 3D-QSAR é normalmente usado em conjunto com
outras abordagens para a descoberta de medicamentos, tais como cristalografia de raios-X, modelação
molecular, análise conformacional e equações QSAR tradicionais, nomeadamente, a utilização de
3D-QSAR dependerá a natureza da investigação. Por exemplo, pode ser utilizada para sugerir adições à
estrutura de um análogo que já está sob investigação. Um 3D-QSAR seria obtido utilizando um conjunto de
treino de compostos activos que se ligam ao alvo de interesse. A estrutura do análogo seria modelada num
alinhamento semelhante no 3D-QSAR e seus electroestáticas e campos estéricos, em comparação com os
obtidos para o conjunto de treino para que grade.
Na sua forma original CoMFA única tratadas programas estéricos e sondas electrostáticos, mas agora como
GRID têm sido desenvolvidas para utilizar qualquer tipo de sonda para obter um 3DQSAR. Três sondas em uso
comum é um protão ð H º º, um ião carbónio metil ð º CH 3 º
e água (H 2 O). H º é utilizado para electrostático, º CH 3 para estérico e H 2 O por interacções hidrofóbicas. Os últimos resultados
de uma série de colunas na matriz de dados por interacções hidrofóbicas, em que a pré fi x H é geralmente utilizados para
as coordenadas da grelha.
4.9.1 vantagens e desvantagens
As principais vantagens do método de QSAR-3D são:
A estrutura do local de destino não é necessário.
Ele não requer a entrada de valores de parâmetros quer determinados experimentalmente ou calculadas.
Ele dá uma imagem visual que é mais fácil de interpretar do que a fórmula matemática de QSAR tradicional.
Ele não se limita a um estudo de moléculas com estruturas semelhantes; ele requer apenas farmacï¿½oros semelhantes.
Ele permite que as atividades de novas moléculas a ser previsto sem sintetizar-los.
O mesmo método geral de gerar o modelo 3D-QSAR é seguido para todos os estudos.
As principais desvantagens são:
É limitado a previsões no espaço tridimensional coberto pelo conjunto de treinamento.

4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos 141
? Um modelo não pode dar previsões confiáveis para estruturas substituintes que não se encontram nas estruturais nes con fi
do modelo original. Por exemplo, se o modelo foi obtido utilizando um conjunto de treino em que apenas substituintes metilo
estavam presentes numa determinada posição, não é possível obter uma previsão fiável para os compostos em que que
metilo é substituído por, por exemplo, um grupo propilo.
Pode ser difícil para alinhar corretamente os membros do grupo de treinamento, especialmente se contiver membros
com diversas estruturas.
Os membros do conjunto de treinamento deve interagir com o alvo de maneira semelhante.
A precisão da análise depende do espaçamento da grade empregado.
4.10 Outros usos de computadores na descoberta de medicamentos
As informações relativas às estruturas e, química, propriedades biológicas e toxicológicas físicas de compostos é realizada principalmente em
livros e bases de dados de computador. bases de dados de computador são uma boa fonte desta informação como eles são rápidos e
prontamente fácil acesso. Eles são mantidos e atualizados regularmente por universidades, agências governamentais e fi comerciais rms. As
agências governamentais irá manter algumas bases de dados científicos que não são geralmente disponíveis por razões de segurança e
econômicos. Da mesma forma, a maioria das grandes empresas químicas e farmacêuticas também irá manter a confidencial bases fi c dados
cientificas de informação comercialmente sensível. O tipo de dados armazenados pode variar a partir de base de dados para a base de dados.
Acesso a uma base de dados pode geralmente ser feita através da Internet utilizando o motor de busca Google, que tem subdiretórios com
listagens de banco de dados em diretório. google.com/ Top / Ciência / Química / Chemical_Databases /? tc ¼ 1 /. Estas bases de dados podem
ser acessados gratuitamente ou exigir o pagamento de uma taxa. O último é geralmente caros e por isso estas bases de dados são geralmente
disponível apenas para os utilizadores industriais. Pesquisando uma base de dados para a informação requerida normalmente envolve o uso de
parâmetros, tais como o nome de um composto, a sua estrutura, o seu número do Chemical Abstracts Service (CAS) ou a sua fórmula
molecular. Os parâmetros utilizados dependerá em certa medida, da natureza da pesquisa. Por exemplo, se as estruturas e as propriedades de
tantos compostos como possível com um determinado tipo de característica estrutural são necessários, em seguida, pode ser utilizada uma
pesquisa com base no nome do mesmo recurso. Esse tipo de pesquisa não é especi fi c e, provavelmente, irá transformar-se vários milhares ou
mais compostos que satisfaçam os requisitos estruturais. Por exemplo, uma pesquisa para compostos que contenham um fragmento de
quinolina na base de dados ChemIDplus listou mais de 4000 compostos. Se for necessária informação sobre as propriedades físicas de um
composto, o nome do composto pode ser usado porque é mais especi fi c. No entanto, as variações na nomenclatura química pode levar ao
investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na pesquisa.
Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador recuperar
dados muito ou pouco. variações na nomenclatura química pode levar ao investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver
listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na pesquisa. Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa
precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador recuperar dados muito ou pouco. variações na nomenclatura química pode
levar ao investigador que falta o composto totalmente, se o composto estiver listado na base de dados com um nome diferente do utilizado na
pesquisa. Segue-se que os parâmetros selecionados para uma pesquisa precisa pensamento cuidadoso, a fim de evitar que o pesquisador
recuperar dados muito ou pouco.

Uma vasta gama de programas de computador têm sido desenvolvidos para prever os valores numéricos das
propriedades físicas de compostos conhecidos e desconhecidos, esta última apenas existente no papel (Tabela 4.2). A
precisão dos valores obtidos a partir destes programas de computador é variável e cada cálculo tem de ser tratado
pelos seus méritos. Valores que são imprecisas pode ser devido à estrutura do composto em causa estar fora do
domínio do conjunto de treinamento usado para desenvolver o programa. No entanto, muitas destas propriedades, tais
como o Coeficiente de partição coeficientes fi, solubilidade e p K uma, são de uso considerável para o químico medicinal
porque eles estão diretamente envolvidos na descoberta de novas drogas, mas deve sempre ser lembrado que os
valores são calculados e assim talvez sujeita a erro considerável.
tabela 4.2 Exemplos dos programas utilizados para prever as propriedades físicas de compostos conhecidos e desconhecidos. Os programas são
indicados pelas iniciais, através da qual eles são normalmente conhecidos. Muitos outros programas podem ser encontrados na página inicial do QSAR e
Modelagem Sociedade Internacional (www.qsar.org)
Propriedade programas fornecedor Notas
Ponto de fusão ChemOf fi ce www.cambridgesoft.com Cálculos normalmente precisos

MPBPWIN EPA para dentro º 20 K
Ponto de ebulição Caixas ADME www.ap-algorthms
MPBPWIN EPA
Coeficiente de partição coeficientes fi P ACD / log www.acdlabs.com Estes são apenas uma seleção de
obstrução P www.biobyte.com mais de 30 programas disponíveis
SCILOGP www.scivision.com para calcular P valores

VLOGP www.accelrys.com
Solubilidade em água ACD / Solubilidade www.acdlabs.com pouca informação disponível
EPIWIN EPA sobre a precisão de água
ToxAlert Multicaso Inc. programas de solubilidade
pK uma ACD / pK uma www.acdlabs.com Valores em que as moléculas têm

Jaguar Schrodinger Inc. múltiplos grupos ionizáveis são
questionáveis
programas de computador, como GastroPlus ea idéia foram desenvolvidos que prever aspectos da
ADME de potenciais candidatos de drogas em uma tentativa de ajudar a tela grande número de compostos
e reduzir o uso de animais vivos. Eles requerem a utilização de propriedades físico-químicas adequadas do
composto a ser investigado. Muitas das previsões para fi metabolismo-passe primeiro (ver secção 11.5) são
baseadas no metabolismo do composto que envolve sistemas de enzimas tais como o citocromo P-450
encontrado no fígado (ver secção 12.4.1). Eles baseiam-se na fi t do ligando para o local activo da enzima e
as mudanças de energia associados efectuadas por este processo. No entanto, a previsão precisa é
complicado pela presença de isoformas inter-individuais dos sistemas enzimáticos.
4.11 PERGUNTAS 143
4.11 Perguntas
1 Descrevem, por meio de notas e desenhos, em esboço apenas os seguintes tipos de molecular
representações modelo: (A) modelo de CPK, (b) modelo bola e vara e (c) a estrutura da fita.
2 ( a) Descrever as premissas que formam a base da abordagem mecânica molecular de modelação molecular.
(B) O que significa a força prazo fi eld?
(C) Construção de uma expressão para E Coulomb para uma molécula de etano, ignorando todo o possível
interacções de longo alcance.
(D) Quais são as vantagens e desvantagens da utilização de mecânica molecular para modelar
estruturas moleculares?
3 Delinear os passos que você tomará a fim de criar um modelo de mecânica molecular da aspirina.
4 Explicar a significância dos termos conformações locais e globais de energia mínimo.
5 Descrever, em linhas gerais somente, o que se entende por (a) dinâmica molecular e (b) de encaixe.
6 ( a) Qual é o princípio de que forma a base da abordagem da mecânica quântica à modelagem molecular?
(B) Estado e citar a equação que é o ponto de partida da onda de abordagem mecânica
A modelação molecular.
(C) Quais são os principais limitações da abordagem mecânica quântica para molecular
modelagem?
7 Explique o significado do farmacóforo prazo.
8 Explique por que uma molécula com uma estrutura flexível seria mais provável a ser mais ativo do que o seu
análogo com uma estrutura rígida. O compostos A e B ambos se ligam ao mesmo local de destino, qual deles você poderia
esperar para ser o mais ativo? Indicar a base da sua decisão.
COOH COOH
CH 3 NH 2 CH 3 NH 2
(UMA) (B)
9 Explique o significado dos termos (a) conjunto de treinamento, (b) da sonda e (c) grade coeficiente no contexto
de 3D-QSAR.
5
A química combinatória
5.1 Introdução
O aumento rápido na tecnologia de biologia molecular tem resultado no desenvolvimento de rápido, eficientes, sistemas de
teste de drogas. As técnicas utilizadas por estes sistemas são conhecidos colectivamente como rastreio de alto rendimento ( HTS).
métodos de rastreio de alto rendimento dar resultados precisos, mesmo quando extremamente pequenas quantidades da
substância de teste estão disponíveis (ver secção 5.6). No entanto, se é para ser usado de uma forma económica, bem como
de forma eficiente, esta tecnologia requer a rápida produção de um grande número de substâncias para testes que não
podem ser atendidas pela abordagem tradicional para a síntese orgânica, que normalmente é orientada para a produção de
um composto de cada vez (Fig. 5.1). Usando essa abordagem tradicional lento, trabalhoso, um químico medicinal é capaz de
produzir cerca de 25 compostos de teste de um ano. Consequentemente, a produção de grandes números de compostos
necessária por HTS seria caro, tanto em termos económicos e em tempo, se foi utilizado esta abordagem.
HOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
C 4 H 9 Br + H2 N COOH C 4 H 9 NH COOH C 4 H 9 NH COOCH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
N-Alquilação esterificação
tetracaína
Figura 5.1 Um esquema de síntese orgânica por passos tradicional ilustrado pela síntese do anestésico local tetracaína
A química combinatória foi desenvolvido para produzir os grandes números de compostos necessários para o rastreio de
alto rendimento. Ele permite a síntese simultânea de um grande número dos possíveis compostos que podem ser formados
a partir de um número de blocos de construção. Os produtos de um tal processo são conhecidos como um biblioteca
combinatória. As bibliotecas podem ser uma colecção de compostos individuais ou misturas de compostos. Triagem dos
componentes

146 CH5 Química Combinatória
de uma biblioteca para a actividade utilizando técnicas de rastreio de alto rendimento permite à equipa de desenvolvimento
para seleccionar os compostos adequados para uma investigação mais detalhada quer por química combinatória ou de outros
métodos.
O conceito básico de química combinatória é melhor ilustrado por um exemplo. Considere a reacção de um conjunto
de três compostos (A 1 -UMA 3) com um conjunto de três blocos de construção (B 1 -B 3). Em síntese combinatória, A 1 seria
simultaneamente submetidos a reacções separadas com compostos B 1, B 2 e B 3, respectivamente (Fig. 5.2). Ao mesmo
tempo, um compostos 2
Estágio 1 fase 2
R'
R' R'
H 2 NCHCOOR" R " 'NH 2
RCOCl RCONHCHCOOR" RCONHCHCONHR "'
UMA 1- B 1- C 1
UMA 1- B 1 UMA 1- B 1- C 2
UMA 1- B 1- C 3
UMA 1- B 2- C 1
UMA 1 UMA 1- B 2 UMA 1- B 2- C 2
UMA 1- B 2- C 3
UMA 1- B 3- C 1
UMA 1- B 3 UMA 1- B 3- C 2
UMA 1- B 3- C 3
UMA 2- B 1- C 1
UMA 2- B 1 UMA 2- B 1- C 2
UMA 2- B 1- C 3
UMA 2- B 2- C 1
UMA 2 UMA 2- B 2 UMA 2- B 2- C 2
UMA 2- B 2- C 3
UMA 2- B 3- C 1
UMA 2- B 3 UMA 2- B 3- C 2
UMA 2- B 3- C 3
UMA 3- B 1- C 1
UMA 3- B 1 UMA 3- B 1- C 2
UMA 3- B 1- C 3
UMA 3- B 2- C 1
UMA 3 UMA 3- B 2 UMA 3- B 2- C 2
UMA 3- B 2- C 3
UMA 3- B 3- C 1
UMA 3- B 3 UMA 3- B 3- C 2
UMA 3- B 3- C 3
Figura 5.2 O princípio da química combinatória ilustrados por um esquema para a síntese de uma poliamida hipotético usando três blocos de
construção, em cada fase
e A 3 iria também ser submetidos a reacções com compostos B 1, B 2 e B 3. Estas reacções simultâneas iria produzir
uma biblioteca de nove produtos. Se este processo é repetido fazendo reagir estes nove produtos com três novos
blocos de construção (C 1 -C 3), seria obtida uma biblioteca combinatória de 27 novos produtos.
As reacções utilizadas em cada fase de tal síntese envolvem normalmente os mesmos grupos funcionais, isto é, o
mesmo tipo de reacção ocorre, em cada caso. Muito poucas bibliotecas foram construídas, onde diferentes tipos de
reacção estão envolvidos na mesma fase. Em teoria, esta abordagem resulta na formação de todos os possíveis produtos
que poderiam ser formadas, mas na prática pode não ocorrer algumas reações. No entanto, a abordagem combinatória
significa que normalmente grandes bibliotecas de muitos milhares de compostos pode ser formada rapidamente, ao
mesmo tempo que é necessário para produzir um produto utilizando a abordagem tradicional para a síntese. Uma série de
técnicas utilizadas em química combinatória para obter esse número de produtos são tratados nas seções 5.2 e 5.4.
5.1.1 A concepção de sínteses combinatórias
Uma das duas estratégias gerais pode ser seguido ao conceber uma síntese combinatória (Fig.5.3a). No primeiro caso os
blocos de construção são adicionados, sucessivamente, à estrutura anterior, de modo que ela cresce em apenas uma
direcção ( síntese linear, ver secção 15.2.3). É geralmente baseia-se na fi químico medicinal nding grupos protectores
adequados, de modo a que as reacções são selectivos. Esta abordagem de design é útil se o produto é um polímero ( oligômero)
formado a partir de um pequeno número de unidades monoméricas. Alternativamente, a síntese pode prosseguir em
diferentes direcções de um bloco de construção inicial conhecido como um modelo
desde que o molde tem tanto os grupos funcionais necessários ou que pode ser gerado durante o decurso
da síntese (Fig. 5.3b). Ambas as rotas podem exigir o uso de grupos de protecção (ver secção 15.2.4).
B C
UMA A-B A-B-C A - B - C -DD
(uma)
D
D
UMA C D
B A-B A-B-C A - B-C-DA - B -C
DD A - B -C
(B)
Figura 5.3 (a) síntese linear. A ligação sequencial de blocos de construção. ( b) Template Method. A fixação não sequencial de blocos
de construção usando B como um molde
As reacções usadas na concepção de uma sequência combinatória deve idealmente satisfazer os seguintes critérios:
1. As reacções devem ser especi fi c, relativamente fácil de realizar e dar um elevado rendimento.
2. As reacções utilizadas na sequência deve permitir a formação de uma gama tão ampla de estruturas para os produtos
finais fi quanto possível, incluindo todos os possíveis estereoisómeros.
3. As reacções devem ser adequados para utilização em equipamento automatizado.
4. Os blocos de construção devem estar prontamente disponíveis.
5. Os blocos de construção deve ser tão diversos quanto possível, de modo que a gama de produtos finais fi inclui
estruturas que utilizam todos os tipos de ligação (ver secção 8.2) para se ligar ou reagir com o alvo.
6. Deve ser possível determinar com precisão as estruturas dos produtos final.
Na prática, nem sempre é possível selecionar reações que atendam a todos esses critérios. No entanto, o critério 6
deve ser satisfeita caso contrário, há pouco ponto em realizar a síntese.
O grau de informação disponível sobre o alvo pretendido também vai influenciar a seleção dos blocos de construção. Se pouco
se sabe uma seleção aleatória de blocos de construção é usado para identificar uma vantagem. No entanto, se um há uma
vantagem conhecida, os blocos de construção são escolhidos de modo que eles produzem análogos que estão relacionados com
a estrutura do eléctrodo. Isto permite que o investigador para estudar o SAR / QSAR e / ou determinar a estrutura óptima para a
potência.
5.1.2 As técnicas gerais utilizadas na síntese combinatória
síntese combinatória pode ser realizada sobre um suporte sólido (ver secção 5.2) ou em solução (ver secção 5.4). Em
ambos os casos, a síntese prossegue normalmente utilizando uma das estratégias descritas na Figura 5.3. Ambos
suporte e solução métodos sintéticos sólidos podem ser utilizados para produzir bibliotecas que consistem de ou
compostos individuais ou misturas de compostos. Cada tipo de método de síntese tem as suas próprias vantagens e
desvantagens distintas (Tabela 5.1).
5.2 O método de suporte sólido
O método de suporte sólido originado com os campos Merri (1963) a síntese de péptidos suporte sólido. Este método
utilizado contas de resina de poliestireno-divinilbenzeno como um suporte sólido para o produto de cada etapa da
síntese. Cada grânulo tinha um grande número de cadeias laterais de metilo monoclorado. O C-terminal do aminoácido
em primeiro a cadeia peptídica foi ligado ao rebordo por um S N 2 reacção de deslocamento destes grupos cloro por um
amino ácido adequado (Fig. 5.4). O grande número de cadeias laterais clorados sobre o rebordo que significava um
grânulo actua como o suporte sólido para a formação de um grande número de peptídeo
5.2 O MÉTODO suporte sólido 149
Tabela 5.1 Uma comparação entre as vantagens e desvantagens do suporte sólido e em soluções técnicas de química combinatória
Sobre um suporte sólido em solução
Reagentes podem ser usados em excesso, a fim de Reagentes não pode ser usado em excesso, a menos que além
conduzir a reacção até estar completa Puri fi cação é realizada (ver secção 5.4.6)
Puri fi cação é fácil, basta lavar o apoio Puri fi cação pode ser difícil
Automação é fácil Automação pode ser difícil
reacções adequadas menos Em teoria, qualquer reacção orgânica pode ser utilizada
Scale up é relativamente caro Scale up é relativamente fácil e barato
Não muito bem documentado e será necessário tempo Apenas requer tempo para o desenvolvimento da
para encontrar um suporte adequado e ligante para uma química
síntese c especi fi
moléculas do mesmo tipo. aminoidos adicionais foram adicionados à cadeia de péptido em crescimento, utilizando a
sequência de reacção mostrada na Figura 5.4. Esta sequência, em comum com outras sínteses de péptidos, utiliza grupos
de protecção, tal como t- butiloxicarbonilo (Boc) para controlar a posição de acoplamento de amino-ácido. Para formar a
ligação amida peptídica dos aminoácidos N-protegidos foram convertido a um derivado acilado mais activo de
diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), o qual reage com um grupo amina desprotegido para conectar o novo resíduo de amino
ácido para o péptido em crescimento (Fig. 5.4). No final da síntese, o péptido foi separado da grânulo utilizando uma
mistura de brometo de hidrogénio e ácido tri fl uroethanoic.
Um grupo Boc R2
(CH 3) 3 C O CONHCHCOOH R2 NH
resíduo de aminoácido protegido com Boc (CH 3) 3 C O CONHCHCOOC

+ N
NCN
acilo derivado activo de DCC
Diciclohexilcarbodiimida (DCC)
talão de resina originais Merri fi campos tem sido amplamente substituída por outras esferas, como o talão de resina
TentaGel. Este talão é mais versátil, uma vez que pode ser obtido com uma variedade de grupos funcionais (X) no fim da
cadeia lateral (Fig. 5.5). Estes grupos funcionais são separados a partir da resina por um polietileno-glicol (PEG) inserir.
Como resultado, os grupos que reagem das cadeias laterais são adicionalmente a partir da superfície do grânulo, o que torna
o acesso ao reagente e a reacção subsequente mais fácil. Como o Merri campo talão, cada grânulo TentaGel contém um
grande número de grupos funcionais da cadeia lateral. Por exemplo, o número de grupos amina por pérola é de cerca de 6
10 13. Isto significa que em teoria cada grânulo poderia actuar como suporte para a síntese de até 6 10 13 moléculas do mesmo composto.
Em Peptide Synthesis a quantidade de péptido encontrada em um grânulo é geralmente su fi ciente para a sua estrutura para
ser determinada utilizando o Edman tiohidantoina microssequenciação técnica.
R1
HOOCCHNH 2
{(CH 3) 3 COCO} 2 O grupo amino do primeiro aminoácido é protegido

Di-t-butil carbonato por um t- butiloxicarbonilo (Boc)
grupo.
R1
talão de
resina
Cl + HOOCCHNH CO OC (CH 3) 3
Merrifield talão A fixação do terminal C do amino ácido

(C 2 H 5) 3 N CH 2
N-protegido à resina
R1
UMA CH 2 OOCCHNH CO OC (CH 3) 3
A remoção do grupo protector e

Ácido purificação do produto por lavagem
R1 CH 3
CH 2 OOCCHNH 2 + CO 2 + C CH 2
CH 3
R2 NH A adição do próximo aminoácido protegido

( CH 3) 3 COCONHCHCOOC em N e a purificação do produto por
N lavagem
NHCONH
diciclohexilureia
R1 R2
CB CH 2 OOCCHNHCOCHNH CO-OC (CH 3) 3
O alongamento do péptido por

repetição das etapas A a C.
R1 R
CH 2 OOCCHNH OCCHNH COCHNH 2

n
HBr / CF 3 COOH A libertação do péptido a partir da resina.
R1 RR R
CH 2 Br + HOOCCHNH COCHNH COCHNH 2
peptídeo n
Figura 5.4 Um esboço da síntese de péptidos em campo fi Merri onde R é qualquer cadeia lateral de amino ácido
5.2.1 Métodos gerais em suporte sólido química combinatória
suporte sólido química combinatória foi realizada numa variedade de suportes que incluem contas de polímero, matrizes
de poços, matrizes de alfinetes, placas de vidro, matrizes espaciais em microchips e folhas de celulose. No entanto, a
maioria das sínteses são realizadas utilizando pérolas de polímero. O grupo que ancora o composto a ser sintetizado para
o grânulo é conhecido tanto
X
talão de
resina
PEG Chave
X é NH 2, OH, SH,
Incha em aquoso Br ou COOH
solução
Figura 5.5 contas de resina TentaGel
como um lidar com ou um vinculador ( Fig. 5.6). Bem como alterar as propriedades do talão que se movem do
ponto de ligação do substrato adicional a partir do talão, tornando mais fácil da reacção. A escolha do ligante
dependerá da natureza das reacções utilizadas na via sintética proposto. Por exemplo, um ligante de ácido-lábil,
tal como HMP (hidroximetilfenoxi), não seria adequado se a via de reacção continha reacções que foram
realizadas sob condições fortemente ácidas. Além disso, deve ser dada à facilidade de separar o produto a partir
do ligante no final da síntese. O método empregado não deve danificar o produto necessário, mas também deve
prestar-se a automação.
talão de
linker local de síntese
resina
OH RCOOH OU C final TFA

O O
O produtos
ligante Wang para

ácidos carboxílicos
OO ROH OO OR TFA
Produto final
tetra-hidropiranilo (THP)
ligante de álcoois o
Cl Amine
OC amina OC TFA
Produto final
O O
Um cloreto de benziloxicarbonilo
ligante para aminas O
Figura 5.6 Exemplos de ligantes e os reagentes utilizados para separar o produto fi nal. TFA é o ácido tri fl uoroacetic
síntese combinatória em suportes sólidos é geralmente levada a cabo quer utilizando síntese em paralelo (ver
secção 5.2.2) ou mistura de Furka e procedimento de divisão (ver secção 5.2.3). O método preciso e abordagem
adoptada ao usar esses métodos vai depender da natureza da biblioteca combinatória sendo produzido e também os
objectivos da equipa de investigação. No entanto, em todos os casos, é necessário para determinar as estruturas
dos componentes da biblioteca quer por manutenção de um registo detalhado dos passos envolvidos na síntese ou
dar grânulos com uma etiqueta que pode ser descodificado para dar a estrutura do composto ligado que talão (ver
secção 5.3). O método adotado para identificar os componentes da biblioteca vai depender da natureza da síntese.
As reacções utilizadas em um suporte sólido sínteses combinatórias são, por necessidade, aqueles que
seguem um procedimento relativamente simples. Eles são muitas vezes desenvolvidos a partir de reações
químicas orgânicas tradicionais existentes. Isto pode levar tempo e esforço para adaptar uma reacção orgânica
tradicional para usar em condições de fase sólida considerável. Além disso, muitas reacções Modi fi ed não
pode ser usado como eles dão muito baixo um rendimento sob condições de fase sólida. Esta é uma limitação
séria para a química combinatória em fase sólida. As reacções são normalmente efectuada por mistura dos
reagentes com o suporte sólido para levar a reacção e, após a reacção, lavagem do suporte com os reagentes
e solventes para purificar o produto. Qualquer aquecimento necessária é geralmente realizada colocando o
suporte sólido num forno. Recentemente, aquecimento por microondas também tem sido empregada. Contudo,
5.2.2 síntese paralela
Esta técnica é normalmente usada para preparar bibliotecas combinatórias que consistem em compostos separados. Não é
adequado para a produção de bibliotecas contendo milhares a milhões de compostos. Em síntese em paralelo os compostos
são preparados em vasos de reacção separados, mas, ao mesmo tempo, isto é, em paralelo. A matriz de recipientes de
reacção individuais frequentemente assume a forma de uma grade de poços numa placa de plástico ou de uma grelha de
varetas de plástico chamados pernos fixados a uma placa de base de plástico (Fig. 5.7) que se ajusta dentro de um
correspondente conjunto de poços. No primeiro caso, a síntese é realizada em grânulos colocados nos poços enquanto no
último caso, tem lugar nos chamados 'coroas' plástico empurrado para os topos dos pinos, os blocos de construção que está
sendo ligado a estas coroas por ligadores semelhantes aos encontrados nas contas de resina. Ambos os poços e pino
matrizes são usadas da mesma maneira geral; a posição de cada via de síntese da matriz e, portanto, a estrutura do produto
do que a via é geralmente fi ed identificação por um código de rede.
Figura 5.7 Exemplos de matrizes utilizadas em síntese química combinatória

R3
R1 R1 R1 N
TFA ou O O
R 3 NCO
OCOCNHBOC OCOCNH 2 OCOCNHCONHR 3 HCl
piperidina
Calor
talão de R2 R2 R2 R2
resina 1 HNR
Uma ureia substituída hidantoínas
Figura 5.8 A reacção de aminoácidos com isocianatos para formar hidantoínas
A técnica de síntese em paralelo é melhor ilustrado através de um exemplo. Considere as etapas teóricas gerais que
seriam necessárias para a preparação de uma biblioteca combinatória de hidantoínas pela reacção de isocianatos com
amino ácidos (Fig. 5.8), utilizando uma matriz de 96 poços. Em cada etapa na presente síntese, o produto seria puri fi
cado por lavagem com reagentes adequados.
Oito aminoácidos protegidos em N (X1, X2 X8) são colocados na matriz bem para que apenas um tipo de aminoácido
ocupa uma linha, isto é, linha Auil contêm apenas aminoácidos X1, linha B irá conter apenas X2 amino ácido, e assim por
diante (Fig.5.9a). Grânulos são adicionados a cada poço e a matriz colocada em um ambiente de reacção que vai juntar-se o
composto X para o ligante do
UMA B C D E F G H UMA B C D E F G H
1 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 1 X1-Y1-Y1 X2 X3 X4-Y1-Y1-Y1 X5 X6 X7-Y1-Y1-Y1 X8
2 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 2 X1-X2-Y2 Y2 Y2 X3-X4-X5 Y2-Y2-Y2 X6 X7 X8-Y2-Y2
3 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 3 X1-Y3 X2-Y3 X3-Y3 X4-Y3 X5-Y3 X6-X7 Y3-Y3 X8-Y3
4 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 4 X1-Y4 X2-Y4 X3-Y4 X4-Y4 X5-Y4 X6-Y4 X7-Y4 X8-Y4
7 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
rotecti DEP no de 7 X1-Y7 X2-Y7 X3-Y7 X4-Y7 X5-Y7 X6-Y7 X7-Y7 X8-Y7
8 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 o aminoácido 8 X1-X2-Y8 Y8 X3-Y8 X4-Y8 X5-Y8 X6-Y8 X7-Y8 X8-Y8
10 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
10 X1-Y10 X2-Y10 X3-Y10 X4-Y10 X5-Y10 X6-Y10 X7-Y10 X8-Y10
11 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
12 X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
(uma) A colocação dos primeiros blocos de

(B) A colocação dos blocos de construção isocianato
construção, o Boc protegido aminoácidos X1 a X12 e
Y1 a Y8
sua fixação ao
resina
ABCDEFGH 1 Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8
2 Z9 Z10 Z11 Z12 Z13 Z14 Z15 Z16
3 Z17 Z18 Z19 Z20 Z21 Z22 Z23 Z24
4 Z25 Z26 Z27 Z28 Z29 Z30 Z31 Z32
5 Z33 Z34 Z35 Z36 Z37 Z38 Z39 Z40

as hidantoínas
Z1 a Z96 6 Z41 Z42 Z43 Z44 Z45 Z46 Z47 Z48
7 Z49 Z50 Z51 Z52 Z53 Z54 Z55 Z56

(C) Reacção, colocando-se o conjunto num ambiente
8 Z57 Z58 Z59 Z60 Z61 Z62 Z63 Z64
reaccional adequado, para formar a ureia substituída e por
9 Z65 Z66 Z67 Z68 Z69 Z70 Z71 Z72
tratamento subsequente com ácido clorídrico 6M a quente
10 Z73 Z74 Z75 Z76 Z77 Z78 Z79 Z80
para formar o
11 Z81 Z82 Z83 Z84 Z85 Z86 Z87 Z88 hidantoínas Z1 a Z96
12 Z89 Z90 Z91 Z92 Z93 Z94 Z95 Z96
Figura 5.9 O padrão de carregamento bem para a formação de uma biblioteca combinatória de 96 hidantoínas
talão. Os aminoácidos são desprotegido por hidrogenólise e 12 isocianatos (Y1, Y2 Y8) adicionou-se aos poços de modo a que
cada linha numerada em ângulo recto com as linhas indicadas por letras contém apenas um tipo de isocianato. Em outras
palavras, compoundY1 só é adicionado ao rowone, composto Y2 é adicionado apenas para a linha de dois, e assim por diante
(Fig. 5.9b). Os isocianatos são deixados reagir para formar ureias substituídas. Cada poço é tratado com ácido clorídrico 6M e
toda a matriz aquecida, para formar, simultaneamente, as hidantoínas e libertá-los a partir da resina. Embora seja possível de
sintetizar, simultaneamente, um total de 96 diferentes hidantoínas (Z1-Z26, Fig.5.9c) por esta técnica, na prática, é provável
que algumas das reacções não será bem sucedida e uma biblioteca de compostos um tanto menor é normalmente obtido .
síntese combinatória matriz awell pode consistir de qualquer número de fases. Cada fase é levada a cabo segundo o
modo genérico descrito para o exemplo anterior. No entanto, em cada fase, apenas as linhas com números ou letras são
usadas, mas não ambos, a menos que seja necessário uma biblioteca de misturas. Finalmente, os produtos são libertados
a partir da resina pela reacção de clivagem do ligante apropriado (ver Fig. 5.6) e os produtos isolados. As estruturas destes
produtos são geralmente determinada seguindo-se a história da síntese usando as referências de grade dos poços e
confirmados por métodos instrumentais (principalmente RMN, GC, HPLC e MS).
A matriz do pino é usada de uma forma semelhante à matriz bem excepto que a matriz de coroas é invertido de modo
que as coroas são suspensas nos reagentes colocados em uma matriz correspondente de cavidades (Fig. 5.7b). Reacção é
provocada por colocar a unidade de pino e bem combinados num ambiente reaccional adequado. O carregamento dos
poços segue o modelo descrito na Figura 5.9.
método de Fodor para síntese em paralelo
Em teoria, praticamente qualquer material sólido pode ser usado como o suporte sólido para a síntese combinatória paralelo.
Fodor et al. ( 1991) produziram bibliotecas de péptidos, utilizando uma forma de uma stese paralela, que poderia ser executada
em uma placa de vidro. A placa é tratada de modo a que a sua superfície é revestida com cadeias de hidrocarboneto contendo
um grupo amino terminal. Estes grupos amino são protegidos pelo grupo lábil UV-6-nitroveratriloxicarbonilo (NVOC).
CH 3 O NÃO 2
CH 3 O NÃO 2
CH 3 O
NH 2
UV
COO CH 3 O
vidro
Cl COO R1
NVOC NHCHCOOR
NH 2 NH
passo A
NVOC placa de
Repetir os passos A R1 R1
e B até ao NHCOCHNH 2 UV NHCOCHNH NVOC
síntese de péptidos
passo B
está completo
Máscara Máscara Máscara
M1 M2 M3
XX (1) UV XG XG (1) UV SG SG
XX XX (2) L XG XG (2) S SG SG
UV UV
GG UV
M1 M2 M3
XXXX XX X
XXX XXG G XX GG SS GG S S
(1) UV SG SG (1) UV SF GF Além disso mascaramento e o
acoplamento do ácido amino

(2) A SA GA SA GA (2) F SA GA
como requerido
UV
AA AA AA FF
SS GG SS GG M4 SS GG
Figura 5.10 Uma representação esquemática da abordagem Fodor a síntese em paralelo. X representa um grupo amino NVOCprotected ligado à
placa de vidro. As outras letras correspondem ao código normal utilizado para aminoácidos. Cada um destes aminoácidos é, na sua forma
protegida por NVOC
Uma máscara fotolitografia (M1) está colocado sobre a placa, de modo que apenas uma área de fi c
específica da placa pode ser irradiada com luz UV (Fig. 5,10). Isto resulta na remoção do grupo de
protecção dos grupos amino na área irradiada NVOC. A placa inteira é exposta ao primeiros activado
aminoácido protegido-NVOC. No entanto, isso só ligação para os grupos amino expostas na área irradiada
(Passo A). O processo é repetido usando uma nova máscara (M2) e um segundo aminoácido
protegido-NVOC activado ligado aos grupos amino expostas (Passo B). Este processo é repetido, utilizando
diferentes máscaras (M3, etc.) até que a biblioteca desejado é obtido, a estrutura do péptido que ocupa um
ponto sobre a placa de acordo com as máscaras utilizadas e o ácido amino-protegido NVOC activado usado
em cada etapa na síntese. m m 50 m m. Uma ficha do modo pelo qual as máscaras são usados vai
determinar tanto a ordem em que os aminoácidos são adicionados e, como resultado, as estruturas de cada
um dos péptidos em especi fi c coordenadas na placa.
5.2.3 técnica de mistura e separação de Furka
O método Furka foi desenvolvido por Furka e colegas de trabalho de 1988 a 1991. Ele usa contas de resina e pode ser usado
para fazer as duas grandes (milhares) e pequena (centenas) combinatória
bibliotecas. bibliotecas grandes são possíveis porque a técnica produz um tipo de composto em cada talão, isto é,
todas as moléculas formadas sobre um talão são a mesma mas diferente de aqueles formados em todos os outros
grânulos. Cada grânulo irá produzir até 6 10 13
moléculas de produto, que é suficiente para levar a cabo procedimentos de rastreio de alto rendimento. A técnica tem a
vantagem de reduzir o número de reacções necessárias para a produção de uma grande biblioteca. Por exemplo, se a via de
síntese necessários três passos, uma vez que exigiria
30.000 recipientes de reacção separados para produzir uma biblioteca de compostos 10.000 se as reacções foram levadas a cabo
em vasos de reacção separados usando métodos químicos ortodoxos. O Furka misturar e método de separação reduz este a cerca
de 22 reacções.
O método Furka produz a biblioteca de compostos em contas de resina. Estas pérolas são divididas num certo número de
porções de igual tamanho correspondente ao número de blocos de construção iniciais. Cada um dos compostos de partida está
ligado ao seu próprio grupo de grânulos utilizando a reacção química apropriada (Fig.5.11). Todas as porções de grânulos são
agora misturadas e separadas para o número de porções iguais que correspondem ao número de diferentes compostos de
partida a ser usada para a primeira etapa da síntese. Um bloco de construção diferente reagente é adicionado a cada porção e a
reacção é levada a cabo, colocando as misturas de pérolas de resina e os reagentes em um recipiente de reacção adequado.
Após a reacção, todos os grânulos são misturados antes de separar
contas de resina
UMA B C
A ligação dos blocos de
construção iniciais para as UMA B C
pérolas de resina
Combinar, misturar e dividido em três porções novos
Degrau 1 na via D E F
sintética CD AE AF
AD BE BF
BD CE CF
Combinar, misturar e dividido em três porções novos

Degrau DOIS na via G H Eu
sintética
ADG AEH AFI
BDG BEH BFI
CDG CEH CFI
AEG AEI
BEG BEI
CEG CDH
BDH CEI
ADH
CFH
AFG BFH
AFH ADI
BFG BDI
CFG CDI
A Figura 5.11 Um exemplo da abordagem Furka para bibliotecas combinatórias utilizando uma síntese de dois passos envolvendo três blocos de
construção, em cada fase
5.3 MÉTODOS DE CODIFICAÇÃO 157
-los para o número de porções iguais que correspondem ao número de blocos de construção a ser utilizada na segunda fase da
síntese. Um segundo bloco de construção fase diferente é adicionado a cada uma destas novas porções e a mistura é deixada
reagir para produzir os produtos para esta fase da síntese. Este processo de mistura e de separação é continuado até que a
biblioteca é sintetizada necessário. Em péptido e formação biblioteca polímero semelhante onde os mesmos blocos de construção
são usados em cada passo, número themaximumpossible de compostos que podem ser sintetizados por um determinado número
de blocos de construção diferentes ( b) É dado por:
Número de compostos ¼ b X ð 5: 1 º
Onde X é o número de passos na síntese.

Ao contrário da síntese em paralelo a história do grânulo não pode ser rastreada a partir de uma grade de referência,
tem de ser rastreada usando um método adequado de codificação (ver a secção 5.3) ou de desconvolução (ver secção
5.5). métodos de codificação usar um código para indicar o que aconteceu em cada etapa da síntese. Elas variam de
colocar um composto capaz etiqueta identifica para o talão em cada etapa na síntese para utilizando chips de silício
legíveis por computador como o suporte sólido. Se o composto su fi ciente é produzida, a sua identidade também podem
ser confirmados utilizando uma combinação de métodos de análise, tais como RMN, MS, HPLC e GC.
5.3 Métodos de codificação
Uma grande variedade de métodos de codificação foram desenvolvidos para registrar a história de contas usado no Furka
misturar e técnica de divisão. Esta seção apresenta uma seleção desses métodos.
5.3.1 marcação química sequencial
marcação química sequencial utiliza compostos específicos (tags) como um código para os passos individuais na
síntese. Estes compostos tag são sequencialmente ligados sob a forma de uma molécula de polímero semelhante ao
mesmo grânulo como o composto da biblioteca em cada etapa na síntese, normalmente pelo uso de um ligante
ramificado (Fig. 5.12). Um ramo é usado para a síntese de biblioteca e outra para a codificação. No final da síntese,
tanto o composto e o composto biblioteca etiqueta são libertados a partir do talão. O composto etiqueta deve ser
Chave:
ABCBC-etc. Biblioteca composto
composto bloco Building Code
UMA R
linker
B S
talão de RSTST-etc. Código composto C T

resina
A Figura 5.12 codificação química de pérolas de resina. ligantes ramificada, com um local para a fixação do composto da biblioteca e um outro para ligar a
etiqueta, são muitas vezes utilizados para a codificação

produzido numa quantidade su fi ciente para que esta possa ser descodificado para dar a história e, portanto, a estrutura possível
do composto biblioteca.
Os compostos utilizados para a marcação devem satisfazer um número de critérios:
(1) A concentração da etiqueta deve ser apenas su fi ciente para a sua análise, isto é, o
maioria dos ligadores devem ser ocupados pela síntese combinatória.
(2) A reacção de marcação tem de ter lugar sob condições que são compatíveis com aqueles
utilizado para a síntese do composto biblioteca.
(3) Deve ser possível separar o marcador a partir do composto biblioteca.
(4) Análise da etiqueta deve ser rápidos e precisos utilizando os métodos que podem ser automatizados.
Muitas bibliotecas de péptidos foram codificados utilizando oligonucleótidos de ADN de cadeia simples, como as etiquetas.
Cada oligonucleótido actua como o código para um aminoácido (Tabela 5.2). Além disso, uma reacção em cadeia da polimerase
(PCR) o iniciador está normalmente ligado ao sítio Tag de forma que no final da síntese combinatória a concentração do marcador
de oligonucleido de ADN completo pode ser aumentada utilizando a Taq procedimento polimerase. Este ampli fi cação do
rendimento da marcação faz com que seja mais fácil para identificar a sequência de bases, o que conduz a uma descodificação
mais preciso.
Tabela 5.2 A utilização de oligonucleótidos para codificar os aminoácidos em síntese de péptidos
Aminoácido Estrutura código de oligonucleotídeo
Glycine NH 2 CACATG
?
(Gli) CH 2 COOH
metionina NH 2
(Conheceu) CH 3 SCH 2 CH 2 CHCOOH ACGGTA
Em cada etapa na síntese peptídica uma segunda síntese em paralelo é levada a cabo no mesmo grânulo para prender
a etiqueta de oligonucleido (Fig. 5.13). Em outras palavras, duas sínteses alternada paralelos são realizados ao mesmo
tempo. Após a conclusão da síntese do péptido marcador de oligonucleido é isolado a partir do talão e a sua sequência de
base é determinada e descodificada para se obter a sequência de resíduos de aminoácidos no péptido.
Os péptidos e aminoácidos individuais também têm sido utilizados para codificar para os blocos de construção em uma síntese
porque eles podem ser unidos sequencialmente. Sínteses são geralmente levada a cabo utilizando um ligante ramificado de modo a
que a síntese da molécula de codificação pode ser levada a cabo em paralelo para que a molécula de biblioteca combinatória ele
codifica. Por exemplo, a abordagem Zuckermann utiliza um ligante de diamina protegida numa extremidade por um grupo Fmoc e
em
5.3 MÉTODOS DE CODIFICAÇÃO 159
local de síntese linker Primer (P) local tag
(1) Gly (2) Divide-se em duas alíquotas (1) Met (2)

CACATG ACGGTA
Gli (P) -CACATG Conheceu (P) -ACGGTA
Misture e dividido em duas alíquotas

(1) Gly (2)
CACATG
ACGGTA
(P) -ACGGTACACATG -CACATGACGGTA (1) Met (2)
Gly-Met Met-Met (P) -ACGGTAACGGTA (P)
Gli-Gli (P) -CACATGCACATG Met-Gli
Misture e dividido em duas alíquotas e repetir

os processos anteriores até
a biblioteca necessária é obtida
A Figura 5.13 A utilização de oligonucleótidos para codificar a síntese combinatória de péptidos de uma biblioteca baseada em dois blocos de construção
a outra extremidade por um grupo Moz (Fig. 5.14). O grupo Fmoc foi clivado em condições básicas e o bloco de
construção adequadamente protegidos foi ligado ao ligante. O grupo Moz foi removido sob condições ácidas e um
péptido adequadamente protegido, foi ligado.
O processo foi repetido para o acoplamento de cada bloco de construção para cada porção de grânulos como a mistura e
procedimento de divisão progrediu. No final da síntese de cada grânulo está separado dos seus companheiros e o produto e o
seu péptido de codificação foram libertados a partir desse
A Figura 5.14 Uma descrição da abordagem de Zuckermann usando péptidos para codificação
talão. Deve ser lembrado que cada grânulo irá produzir até 6 10 13 moléculas de produto, que é su fi cento para levar a
cabo procedimentos de rastreio de alto rendimento. Além disso, cada pequena bola irá produzir su fi ciente do composto
de marcação de deduzir a estrutura da molécula de produto. O produto separado e marcação são separados e a
sequência de aminoácidos no péptido de codificação é determinada utilizando o método de sequenciação de Edman.
Esta sequência é usada para determinar a história da formação e, portanto, a estrutura do produto achada em que
grânulo.
5.3.2 Ainda é sistema tag código binário
Uma abordagem única por Still foi para dar cada edifício bloquear a sua própria equivalente químico de um código binário
para cada etapa da síntese utilizando halogenetos de arilo inertes (Fig. 5.15a). Um ou mais destes marcadores são
directamente ligado à resina usando um ligante fotolil nos pontos apropriados na síntese. Eles indicam a natureza do bloco
de construo e a fase em que foi incorporado no suporte sólido (Tabela 5.3). etiquetas de halogeneto de arilo são utilizados,
porque eles podem ser detectadas em quantidades muito pequenas por GC. Eles são seleccionados com base no facto dos
seus tempos de retenção foram de aproximadamente igualmente espaçados (Fig. 5.15b). No final da síntese de todas as
etiquetas são separadas do agente de ligação e são detectados pelo GC. O cromatograma é lido como um código de barras
para explicar a história do talão. Suponhamos, por exemplo, que a formação de um tripéptido usando seis marcas de iodetos
de arilo correspondentes, conforme mostrado no esquema de marcação descrito na Tabela 5.3 deu o cromatograma de
marcação mostrado na Figura 5.15c. A presença de T1 mostra que, na primeira etapa da síntese do resíduo de amino ácido
primeira é glicina. Este resíduo vai ser ligado através do C-terminal do
NÃO 2 OCO (CH 2) n O Ar

O
CO
RESINA O
carbonato 0
halogeneto de arilo
fotolábil T1 2 T3T T4T5T6
etiqueta (B)
vinculador
Cl H H
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl H HF 0
Cl Cl Cl T3 T5T6
tempo de retenção Tag T 1
(uma) (C)
Figura 5.15 (a) caudas moleculares utilizados por Still; indica o ponto no qual o marcador é ligado ao
vinculador. ( b) Uma representação hipotética das parcelas GC obtidos por algumas marcas de halogeneto de arilo. ( c) O cromatograma tag para um
esquema de marcação hipotética
5.4 Síntese Combinatória NA SOLUÇÃO 161
tabela 5.3 Um esquema de marcação hipotética para a preparação de tripeptides usando combinações
binárias de seis marcas
etiqueta
Palco Glicina (Gly) Alanina (Ala) Serina (Ser)
1 T1 T2 T1 º T2
2 T3 T4 T3 º T4
3 T5 T6 T5 º T6
péptido se um ligante com um grupo amino foi utilizado ou por meio de seu N-terminal, se foi utilizado um ligante com um
grupo ácido. A presença de T3 mostra que o segundo resíduo é também glicina, enquanto que a presença de T5 e T6
indica que o terceiro aminoácido no péptido é serina.
5.3.3 marcação computadorizada
Nicolaou desenvolveu um método de utilização de chips de silício para registar a história de uma síntese.
chips de silício podem ser codificados para receber e rádio loja de sinais na forma de um código binário.
Este código pode ser usado como um código para os blocos de construção de uma síntese. O chip de silício
e os grânulos são colocados num recipiente conhecido como um posso que é porosa para os reagentes
utilizados na síntese. Cada lata é fechada e tratado como se fosse um grânulo numa síntese mistura e
divisão. As latas são divididos no número requerido de aliquotas que correspondem ao número de blocos
de construção utilizados no passo inicial da síntese. Cada lote de latas reage com seu próprio bloco de
construção eo chip é irradiada com o sinal de rádio apropriado para esse bloco de construção. O
procedimento de mistura e de separação é seguida e em cada etapa, os chips no lote são irradiadas com o
sinal de rádio apropriada. No final da síntese do composto preparado biblioteca é clivada a partir do chip,
que é interrogado para determinar a história do composto sintetizado no chip.
5,4 síntese combinatória em solução
síntese combinatória em fase sólida tem uma série de desvantagens inerente:
1. Todas as bibliotecas têm um grupo funcional comum na posição correspondente ao utilizado para ligar o bloco
de construo inicial para o ligante ou grânulo.
2. As sínteses são geralmente realizadas utilizando a abordagem linear.

3. Requer reacções fi cados especialmente modi com rendimentos elevados (> 98 por cento) se sínteses de várias etapas são
tentadas.
4. Requer etapas de síntese adicionais para prender o bloco de construção inicial para e remover o produto do
suporte.
5. O produto fi nal está contaminado com fragmentos truncados (Intermediários) do produto formado pela reacção
incompleta em fases diferentes e muitas vezes necessita de etapas adicionais de catiões puri fi.
Muitas destas desvantagens são eliminadas ou reduzidas quando sínteses combinatórias são realizadas em
solução. Por exemplo, a química combinatória em fase de solução não tem de ter um grupo funcional comum
na posição correspondente ao utilizado para ligar o substrato de síntese para o ligante ou grânulo. Ambas as
rotas de síntese linear, modelo e convergentes (ver secções 5.1.1 e 15.2.3) pode ser seguido. Unmodi fi
cados reacções orgânicas tradicionais podem ser utilizados, mas sínteses de várias etapas continua a exigir
reacções fi cientes muito ef. No entanto, ele não requer passos sintéticos adicionais para prender o bloco de
construção inicial para e remover o produto a partir de um suporte sólido. O produto não é susceptível de ser
contaminado com intermediários truncada mas impurezas indesejadas ainda terá de ser removido em cada
etapa numa síntese.
fase de solução química combinatória pode ser utilizada para produzir bibliotecas que podem conter compostos
individuais ou misturas (ver secção 5.4.2). A sua produção é geralmente por métodos de síntese paralelos (ver
secções 5.4.1 e 5.4.2). O principal problema na sua preparação é a dificuldade de remoção de impurezas
indesejáveis, em cada passo da síntese. Por conseguinte, muitas das estratégias utilizadas para a preparação de
bibliotecas usando solução química são dirigidos a puri fi cação dos produtos de cada passo de síntese (ver
secções 5.4.3-5.4.8). Este e outros problemas práticos têm muitas vezes limitado a solução sínteses combinatórias
para vias sintéticas curtas.
5.4.1 síntese paralela em soluo
síntese combinatória em solução usando a técnica de síntese em paralelo (ver secção

5.2.2) é utilizado para preparar bibliotecas de compostos individuais. As reacções são geralmente, levada a cabo em frascos de
microondas e placas de 96 poços. Eles normalmente são relativamente simples, tendo um ou dois passos. Por exemplo, em 1996,
Bailey et al. produzida uma biblioteca de 20-2 aminothioazoles por meio de uma síntese de Hantzsch. Eles usaram a 5 4 grade de
frascos de vidro (figura 5.16). Cinco tioureias substituídas diferentes, uma para cada fila, foram tratados com quatro diferentes uma-
bromocetonas. Cada um dos uma- bromocetonas, apenas uma linha por, foi adicionado a uma linha separada.
Depois da reacção os produtos foram isolados antes de ser caracterizado por RMN de alta resolução e MS. Um
dos compostos sintetizados por este método foi o antiin inflamatória fanetizole.
S O R4
R1 S
R1 Br 70 ºC
+ N N
N NH 2 R3 5 horas
R2 N
R2 R4 R3
(uma)
α - Bromocetonas (BK)
BK1 BK2 BK3 BK4
SU1
Ph S
SU2
Tioureias
NH
substituídas SU3
N
ph
(SU)
SU4
(C)
SU5
(B)
A Figura 5.16 (a) A síntese de Hantzsch de 2-aminothioazoles. ( b) A grade de reacção. Cada quadrado corresponde a um frasco de vidro. ( c) Fanetizole
5.4.2 A formação de bibliotecas de misturas
As bibliotecas de misturas são formados fazendo reagir separadamente cada um dos membros de um conjunto de compostos
semelhantes com a mesma mistura de todos os membros do segundo conjunto de compostos. Considere-se, por exemplo, uma
biblioteca combinatória de amidas formadas por reacção de um conjunto de cinco cloretos de ido (A 1 -UMA 5) com dez aminas (B 1 -B
10). Cada um dos cinco cloretos de ácido Faz-se reagir separadamente com uma mistura equimolar de todos os dez aminas e
cada uma das aminas é feito reagir com uma mistura equimolar de todos os cloretos de ácido (Fig. 5,17). Isto produz duas
sub-bibliotecas, uma consistindo de um conjunto de cinco misturas à base de haletos de ácidos individuais e a outra consistindo
de dez misturas com base em aminas individuais. Isto significa que cada um dos compostos na biblioteca principal é preparado
por duas vezes, uma vez a partir do cloreto de ácido em definir o cloreto de sub-biblioteca de ácido e uma vez a partir da amina
definido no sub-biblioteca de amina. Por conseguinte, a determinação o mais biologicamente activa das misturas a partir do
conjunto halogeneto de ácido vai de definir a parte acilo de themost amida activa e, de forma semelhante, a identificação
themost biologicamente activa do conjunto à base de amina de misturas irá identificar-se o resíduo amina da referida amida. bibliotecas
indexados. Eles são restritos a twopoints de diversidade. A abordagem ismost sucesso whenused toprepare pequenas
bibliotecas.
Este método de identificação da estrutura do componente mais activo de bibliotecas combinatórias de misturas
assume que os compostos inactivos na mistura não vai interferir com os compostos activos utilizados no bioensaio para a
determinação da actividade. Ele depende tanto das misturas que contêm o composto activo dando um resultado positivo
para o procedimento de ensaio. No entanto, não é possível identificar a estrutura activa se um dos conjuntos de misturas
dá um resultado negativo. Além disso, surgem complicações se mais do que uma mistura é encontrado para ser activa.
Neste caso, todas as estruturas activos têm de ser sintetizados e testados separadamente. No entanto, é geralmente
encontrado que a actividade da mistura é geralmente biblioteca
RCOCl + R'NH 2 RCONHR' + Cl
O conjunto de ácido à base de cloreto de:
UMA 1 + (B 1, B 2, B 3, B 4, B 5, B 6, B 7, B 8, B 9, B 10) mistura 1 contendo todos os possíveis Um 1__ B

compostos.

compostos.
.......... ....
..............
compostos.
O conjunto à base de amina:
B1+ (UMA 1, UMA 2, UMA 3, UMA 4, UMA 5,) mistura 6 contendo todos os possíveis B 1__ UMA
compostos.
..............
..............
B 10 + (UMA 1, UMA 2, UMA 3, UMA 4, UMA 5,) mistura 15 contendo todos os possíveis B 1__ UMA
compostos.
A Figura 5.17 Uma representação esquemática da abordagem índice para a identificação de compostos activos em bibliotecas formado em solução
maior do que a exibida pelos compostos individuais responsáveis pela actividade depois de terem sido isolados a
partir da mistura.
5.4.3 Bibliotecas formadas usando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe)
Os polietilenoglicois são polímeros com grupos hidroxi em cada extremidade da cadeia (Fig. 5.18a). Estes polímeros
são solúveis em água e solventes orgânicos, o grau de solubilidade em função do comprimento da cadeia de polímero.
sínteses combinatórias em solução são realizadas utilizando monometílico de polietileno glicol (PEG-OMe-OH), que
tende a precipitar em éter dietílico. A síntese é iniciada fazendo reagir o grupo ácido de um bloco de construção de
ácido para o grupo hidroxilo de um grupo OMe-PEG. O produto é precipitado por adição de éter dietílico e o excesso
de reagente e de outras impurezas são removidas por lavagem (Fig. 5.18b). O produto sólido é redissolvido em
solvente fresco e a segunda etapa da síntese é levada a cabo usando um procedimento de reacção e de lavagem
semelhante. No final da síntese, o produto pode ser clivada a partir da OMe-PEG, Puri fi cou e ensaiados. Em alguns
casos, o produto é ensaiado em que ainda está ligado ao grupo OMe-PEG. Esta abordagem pode ser realizada
utilizando quer a síntese em paralelo ou dividida e misturam métodos, sendo esta última levada a cabo enquanto os
produtos de uma fase estão em solução.
5.4.4 Bibliotecas produzido usando dendrímeros como suportes solúveis
Dendrímeros são ramificados oligómeros (pequenos polímeros) com estruturas regulares que têm sido usados como suportes
solúveis em uma forma semelhante a OMe-PEG. A síntese envolve, inicialmente,
HO-CH 2 CH 2 O- (CH 2 CH 2 O) n - CH 2 CH 2 - OH CH 3 O-CH 2 CH 2 O- (CH 2 CH 2 O) n - CH 2 CH 2 - OH
(uma) (B)
Removido por
lavagem
Impurezas em
solução
RCOOH O EtOEt
OMe-PEG OMe-PEG-OCOR
primeiro
bloco de UMA
construção
Sol id
OMe-PEG-OCOR
Reacção ao adicionar o segundo
bloco de construção B
Removido por lavagem

Impurezas em
solução
EtOEt
OMe-PEG-OCOR-B
Processo repetido a partir do
em solução
ponto UMA como requerido
Sol id
OMe-PEG-OCOR-B
(C)
A Figura 5.18 (a) Polietileno glicol (PEG). ( b) Monometílico de polietileno-glicol (MeO-PEG-OH). ( c) Um esboço do uso de OMe-PEG
para produzir bibliotecas combinatórias
um grupo funcional localizado nas extremidades de cada um dos ramos (X, Fig. 5.19). reacções padrão químicas e
procedimentos de catiões puri fi com base no tamanho, tais como gel de filtração, são utilizadas na síntese. O
produto fi nal é libertado do dendrímero e puri fi cada, e a sua estrutura é determinada usando a história do
processo e / ou técnicas analíticas convencionais. Uma importante vantagem desta técnica é que ele geralmente dá
altos rendimentos.
5.4.5 Bibliotecas formadas usando reagentes fl uorocarbon
Poli fl uorinated compostos orgânicos são muitas vezes insolúvel em água e solventes orgânicos, mas são solúveis
no líquido por uoroalkanes fl. O poli fl uoro compostos utilizados na produção de bibliotecas combinatórias têm
geralmente estruturas com longas cadeias de CF 2 unidades ligadas através de uma curta cadeia de hidrocarboneto
a um átomo de silício ou estanho (Fig. 5.20a). A biblioteca é produzida por reacção do bloco de construção inicial
com o reagente uorous fl. O produto desta reacção pode ser separado da mistura reaccional por extracção num per
fl uoroalkane solvente que não é miscível com a água ou o solvente orgânico utilizado na reacção. Este processo
de puri fi cação por extracção é repetida em cada etapa da síntese. No entanto, no final da síntese o produto é
separado do reagente urocarbon fl antes de puri fi cação por extracção para um solvente orgânico adequado. Em
1997 Studer
et al. produzida uma pequena biblioteca isoxazole usando esta técnica (Fig.5.20b).
X X X- A X- A
X X A- X X- A
A reacção com A, o bloco de
construo inicial, além de
quaisquer reagentes
necessários e solventes
X X A- X X- A
X X X- A X- A
A reacção com B, o segundo

bloco de construção, além de
quaisquer reagentes necessários
e solventes
X X X- A- B B X-
X X B- A- X X- A- B A-
Lançamento do
8a- B +
produto e pur se
produtos
ion icat
X B- A- X X- A- B
XX X X- A- B X- A- B
A Figura 5.19 Uma representação esquemática da formação de um produto utilizando um dendrímero
5.4.6 Bibliotecas produzido usando agentes de eliminação ligados a resina
Esta abordagem depende da remoção dos reagentes em excesso e subprodutos pelo uso de fase sólida assim chamada limpeza
ou agentes sequestrantes. Estes compostos sólidos são também referidos como sequestrantes de reactividade moleculares
complementares e agentes de têmpera suportados em polímeros. Eles consistem em esferas de resina para o qual está
ligado de forma permanente um resíduo adequado com um grupo funcional orgânico que irá reagir facilmente com o reagente
relevante (ver Tabela 5.4) ou subproduto. Esta reacção resulta na formação de um complexo sólido
CH 3 O Sn (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3 Br-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3
(uma)
OH + Br-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3 EtN 3 / THF O-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3

Extracção
(I) RCNO (ii)
Extracção
NÃO (I) / piridina (ii) NÃO
OH Extracção HF
R R O-Si (CH 2 CH 2 [ CF 2] 12 CF 3) 3
(B)
Figura 5.20 (a) Exemplos de compostos uorine fl utilizados em química combinatória em fase de solução. ( b) As reacções utilizadas por Studer et ai: para
produzir uma pequena biblioteca isoxazol
tabela 5.4 Exemplos de sequestrantes de reagentes ligados a resina
Scavenger Usado para remover exemplo de Reacção
NH 2 RCOCl, RSO 2 Cl, + RCOCI NH 2 NHCOR
RNCO, CSR, RCHO e RCH ¼ NR
-
(ASSIM 3) 2 Ca 2+ Tetrabutil amónio fluoreto
TBAF
(TBAF) -
(ASSIM 3) 2 Ca 2+ (ASSIM 3) 2 NBu 4 + CaF2
RNH 2
NCO Aminas e hidrazinas NHCONHR

NCO
NHR
N
NH 2 CSNHR
Thioureas
S
Mano Mano
contendo o excesso de reagente / subproduto, etc, o qual pode ser removido a partir da mistura de reacção através de
filtração através de um cartucho contendo uma resina apropriada (Fig. 5,21).
A+B= produtos + O excesso de A + B + excesso Subproduto BP
Y Z
X
XA YB Z-BP
Remover A e B sequestrado por filtração
A Figura 5.21 Uma representação esquemática do uso de extractores ligados a resina para remover o excesso de reagentes a partir de uma mistura de reacção. Nota : scavengers
apenas relevantes são utilizados numa reacção c especi fi
sequestrantes de reagentes são usados depois de uma reacção para remover o excesso de reagentes. Os subprodutos de
algumas destas reacções limpador, tais como a resina de sulfonato de cálcio (Tabela 5.4) utilizado para remover o excesso de
tetrabutil amónio fluoreto (TBAF) a partir de uma série de reacções de dessililação, também são sólidos e podem ser removidos por
infiltração. sequestrantes ligados a resina também pode ser usado na forma de misturas em que vários reagentes diferentes precisam
de ser removidos. Isso ocorre porque os grupos funcionais dos sequestrantes são efectivamente isolados nas suas resinas e assim as
interacções inter-resina é improvável de ocorrer.
sequestrantes ligados a resina para a remoção de produtos secundários de ambos a reacção e os reagentes funcionam
da mesma maneira como os utilizados para a remoção de reagentes em excesso, a não ser que eles são normalmente
utilizados durante a reação. Por exemplo, os ácidos carboxílicos têm sido sequestrado pelo uso da resina Amberlite
aniónica-68 e 4-nitrofenol tem sido
removidos por troca iónica com uma resina de hidróxido de amónio quaternário.
+ CH 3 -
N OH
CH 3 CH 3
O uso desses agentes sequestrantes durante a reacção geralmente ajuda a conduzir a reacção até ao fim.
Um número de modi fi cações para o conceito agente scavanging estão disponíveis em que a remoção simples de
reagentes em excesso e subprodutos não é possível. Eles são discutidos em mais detalhes em textos especializados,
tais como: Solid-Phase Organic Synthesis, editado por K. Burgess, publicado por Wiley-Interscience (2000).
5.4.7 Bibliotecas produzidos utilizando reagentes ligados a resina
Os reagentes ligados a resina são utilizados para remover subprodutos de reagentes. Eles mediar a reacção de sequestrar os
subprodutos, em vez de actuar como uma fonte de uma parte do produto. Estes subprodutos sequestradas e excesso de
resina-ligado reagentmay ser removido a partir do final do síntese por infiltração. Por exemplo, uma base ligada a um polímero
foi utilizado para produzir éteres de arilo.
Ar OH + RSC Ar ou
N N
. HCl
NN NN
5.4.8 captura de resina de produtos
Nesta técnica, a resina tem um grupo funcional que pode sequestrar o produto. No entanto, também deve ser possível
para quebrar a ligação que liga o produto de resina para formar o grupo funcional original do produto. No final da
reacção o produto é capturada sobre a resina e os reagentes em excesso e subprodutos de reagentes são removidos
por lavagem com solventes adequados. O produto é libertado da resina, dissolveu-se num solvente adequado e a
resina foi removida por infiltração. Por exemplo, Blackburn et al. sintetizada uma biblioteca de 3-aminoimidazo [1,2- uma]
piridinas e pirazinas, utilizando síntese em paralelo e esta técnica. Eles usaram uma resina de troca catiônica para
capturar os produtos.
NX Sc (OTf 3)
+ R 1 CHO + R 2 NC Mistura de reação

CH 2 Cl 2 / CH 3 OH
NH 2
HX captura de produto
Chave: X é C ou N
NHR 2
produto purificado por
NX
R1 Lançamento do produto
lavagem capturado
N
5.5 deconvolution 169
5.5 Deconvolution
O sucesso de uma biblioteca depende não só sobre ele contendo os compostos certos, mas também a eficiência do
procedimento de triagem para avaliar os componentes dessa biblioteca. Um problema-chave com muito grande combinatória bibliotecas
de misturas é a grande quantidade de trabalho necessária para a tela essas bibliotecas.
Desconvolução é um método, com base no processo de eliminação, de reduzir o número de testes de rastreio
necessários para localizar o membro mais activa de uma biblioteca composta de uma mistura de todos os componentes.
Baseia-se em produzir e biologicamente ensaiando bibliotecas secundárias semelhantes que contêm menos um bloco de
construção do que a biblioteca original. Enfatiza-se que o ensaio da actividade biológica é efectuada sobre uma mistura de
todos os membros da biblioteca secundária. Se a biblioteca secundário ainda é tão ativa como a biblioteca original, o bloco
de construção em falta não é parte da estrutura do ativo. Repetição deste processo acabará por resultar em uma biblioteca
que está inativo, o que indica que o bloco de construção faltando nesta biblioteca é parte da estrutura do ativo. Este
procedimento é levado a cabo para cada um dos blocos de construção, em cada passo da síntese. Suponhamos, por
exemplo, tem-se uma biblioteca de tripeptídeo consistindo de uma mistura de 1000 compostos. Esta biblioteca foi
produzida a partir de dez aminoácidos diferentes (A 1 -UMA 10) utilizando dois passos de síntese, cada um dos quais
envolvidos dez blocos de construção (Fig. 5,22). A formação de uma biblioteca secundária, omitindo Um aminoácido 1 a
partir do conjunto inicial de aminoácidos mas fazendo reagir os restantes nove aminoácidos com todos os dez
aminoácidos na primeira e segunda etapas iria produzir 900 compostos. Estes compostos não contêm o ácido amino
resíduo A 1 na primeira posição do tripéptido. Se a biblioteca resultante é biologicamente inactivo o composto activo deve
conter este resíduo na primeira posição fi no tripéptido. No entanto, se a mistura for activo o processo deve ser repetido
utilizando um 1 mas omitindo um resíduo de amino ácido diferente a partir da síntese. No pior cenário possível, isso
significaria que a biblioteca de 900 membros, teria de ser preparado de dez vezes, a fim de determinar se o resíduo
primeiro do tripéptido mais activo. A repetição deste processo de omissão, síntese combinatória e ensaios biológicos, mas
utilizando grupos de
Dez reagentes aminoácido

Preparação da biblioteca original 100 Dez reagentes aminoácido 1000
10
A preparação do primeiro grupo de bibliotecas Nove reagentes aminoácido

secundárias de encontrar o primeiro resíduo no 9 90 Dez reagentes aminoácido 900
péptido
A preparação do segundo grupo de

Nove reagentes aminoácido Dez reagentes aminoácido 900 90
bibliotecas secundárias de encontrar o 10
segundo resíduo no péptido
A preparação do terceiro grupo de bibliotecas Dez reagentes aminoácido Nove reagentes aminoácido
100 900
secundárias de encontrar o terceiro resíduo no 10
péptido
A Figura 5.22 Uma representação esquemática de desconvolução. As figuras indicam o número de componentes na mistura de
nove reagentes para o primeiro passo irá dar o aminoácido que ocupa a segunda posição na cadeia peptídica. Além
disso repetição mas utilizando grupos de nove reagentes de aminoácidos na segunda etapa irá identificar o terceiro
aminoácido na cadeia.
A fim de ser eficaz, procedimentos requerem desconvolução que ambos a síntese e ensaio da biblioteca
de ser rápida. O procedimento é complicado quando há mais de um componente ativo na biblioteca. Neste
caso, é necessário preparar e testar todos os possíveis compostos indicados pela desconvolução, a fim de
identificar o composto mais activo na biblioteca.
5,6 de alta capacidade de rastreio (HTS)
rastreio de alto rendimento (HTS) é o nome dado a uma rápida semi-automatizado simultânea
triagem primária de grandes números de compostos, misturas ou extractos para compostos activos. O processo baseia-se
na utilização de biomicroassays que são rápida de realizar e requerem quantidades muito pequenas do composto de teste
e reagentes. Estes ensaios são realizados em 96- e maior-laminina, utilizando equipamento de manuseio especializado
(ver Fig. 5.24). Eles baseiam-se no composto teste de interagir com um alvo, tal como uma enzima, um receptor de
membrana celular, uma hormona, receptores nucleares e ADN, que está relacionada com o estado de doença sob
investigação. Consequentemente, pode ser necessária para identificar, purificar e isolar este destino antes de uma
biblioteca podem ser rastreados. Além disso, os ensaios são muitas vezes especialmente concebidos para um inquérito e
por isso têm de ser validadas. Estas investigações preliminares pode ser caro, tanto em tempo e dinheiro.
O envolvimento de alvos biológicos em ensaios significa que os ensaios são normalmente realizadas em meio aquoso. Por
conseguinte, um ensaio só será eficaz se uma quantidade significativa do composto sob teste se dissolve em água.
Consequentemente, como a maioria dos ensaios são realizados em dimetilsulfóxido solução aquosa (DMSO) é frequentemente
adicionado a misturas de ensaio, a fim de melhorar a solubilidade em água do composto de teste.
O custo dos reagentes especializados utilizados para o rastreio de grandes bibliotecas de compostos individuais pode ser
muito caro. Consequentemente, muitas empresas e pesquisadores a reduzir os custos de triagem de grandes bibliotecas como
misturas de compostos. No entanto, isso pode levar a resultados enganosos. Por exemplo, falso positivo resultados podem
ocorrer quando a mistura sob teste contém um grande número de compostos individuais com uma fraca actividade. Como
resultado, a mistura dá uma boa resposta global para o teste. Este resultado poderia ser interpretado de forma incorrecta por
parte do analista como tendo a mistura um composto fortemente activa. UMA falso negativo pode ocorrer se os membros
inactivas de um ligamento mistura, de preferência para o alvo do ensaio. Isto evita que os compostos activos que se ligam ao
alvo e dando uma boa resposta do ensaio. A concentração do composto de teste utilizado no ensaio pode também dar origem a
falsos positivos e negativos. Utilizando uma concentração demasiado elevada do composto de ensaio também podem dar um
falso positivo devido a-concentração impulsionado não selectivo de ligao ao alvo. Por outro lado, utilizando uma concentração
demasiado baixa pode dar uma falsa negativa quando uma quantidade insu fi ciente de um composto de ensaio activo está
presente para se ligar ao alvo. Outras fontes de imprecisões também ocorrer em tipos específicos de microensaio.
5,6 HIGH-THROUGHPUT SCREENING (HTS) 171
Os microassays utilizados em HTS pode ser classificado por conveniência como qualquer bioquímica ou ensaios baseados em células.
Ensaios bioquímicos são aqueles que se baseiam na interaco do composto de teste com entidades químicas ned de fi isoladas a partir de
células, tais como uma enzima, hormona ou receptor, enquanto que os ensaios de células inteiras são baseadas na utilização de células
intactas. No entanto, enfatizado-se que HTS é utilizado como um rastreio primário para os compostos activos. Quaisquer compostos
activos ( exitos) que aparecem digno de uma investigação mais aprofundada devo ser submetido a uma maior variedade de testes de
actividade antes que pudessem ser considerados para o desenvolvimento clínico.
5.6.1 Ensaios bioquímicos
Ensaios bioquímicos são também referidos como ensaios com base no mecanismo. Eles são geralmente baseados na ligação
de um ligando a um receptor ou a inibição de uma reacção catalisada por enzima a partir de um alvo que tenha sido identificado
como sendo relevante para um estado de doença ed especi fi. Este objectivo tem sido geralmente isolado a partir de uma célula
e já não faz parte de uma célula. A ligação do composto de teste para o alvo é medida pela utilização de isótopos radioactivos e /
ou métodos analíticos tradicionais, tais como espectroscopia (ver secção 6.2.1) usando uma variedade de protocolos, tais como
medindo a fluorescência em ensaios de proximidade de cintilação (SPA ).
Os ensaios de proximidade de cintilação de usar contas de resina (esferas SPA) cuja superfície foi concebido de modo
que é capaz de se ligar a uma grande variedade de substâncias. O talão também contém um cintilante que apenas uoresces
fl quando uma fonte radioativa de baixa energia vem dentro de cerca de 20 m m da superfície dos grânulos. Os isótopos
radioactivos utilizados em ensaios de SPA emitem baixas emissões de energia que têm percursos muito curtos em meio
aquoso (Tabela 5.5).
Tabela 5.5 Os exemplos dos isótopos radioactivos utilizados em ensaios de SPA
Elemento Isótopo Meia vida Modo de Decay Caminho em solução aquosa
14 C
Carbono 5730 anos b
3 H
hidrogênio 12,26 anos b <1 m m
125 Eu
Iodo 60 dias captura de elétrons ~ 17 m m
32 P
Fósforo 14,3 dias b
Muitos ensaios baseados em enzimas SPA são realizadas usando substratos marcados radioactivamente ou
ligandos. Considere-se, por exemplo, um ensaio de inibição de enzima, com base na utilização de um substrato
para a enzima AB, em que B é a parte do substrato que contém o isótopo radioactivo e um contém um denominado grupo
de captura, que contém as estruturas que se ligam às esferas de SPA. B não contêm um grupo de captura. O
tratamento do substrato com o enzima AB e qualquer co-enzimas essenciais na ausência do inibidor resulta em
clivagem de todo o substrato AB. Quando as esferas de SPA não são adicionados fluorescência é observado como
apenas o não-radioactivos A se liga às pérolas. O radioactivos B permanece em solução muito longe das esferas
para causar fluorescência (Fig. 5.23a). No entanto, quando um composto de teste está presente a extensão da
clivagem
Sem qualquer inibição do substrato reage completamente
sistema de enzima de contas de SPA adicionadas

AB A+B A+B
conversão de 100% sem
composto de teste Sem fluorescência

( a)
Com o potencial inibidor (ensaio) a quantidade de substrato de reacção depende da força do inibidor
fluorescência
contas de SPA adicionadas UMA

sistema de enzimas <100%
AB AB + A + B
de conversão de composto de
AB
teste adicionada ( b)
A Figura 5.23 Uma representação esquemática de uma enzima HTS microensaio. situações ideais são ilustrados. ( a) Nenhuma fluorescência é
observado como não há moléculas AB para se ligam a esferas de SPA. ( b) A clivagem de apenas uma fracção das moléculas de substrato AB resulta
nas moléculas que não reagiram de ligação para as contas de SPA, resultando em fluorescência. O fragmento A do substrato também se ligarão aos
grânulos
depende da força da inibição exibida pelo composto de teste: quanto maior for a inibição, a menos a
clivagem do substrato AB. Consequentemente, quando as esferas de SPA são adicionados, o substrato
radioactivo que não reagiu AB e o não-radioactivos A se ligam aos grânulos. As emissões do AB não
reagido ligado ao cordão estão perto o suficiente para fazer com que o talão para fl uoresce (Fig. 5.23b). No
entanto, B, o produto radioactivo da reacção catalisada por enzima, ainda permanece em solução muito
longe das esferas para causar fluorescência. Consequentemente, a intensidade da fluorescência é
directamente proporcional à AB-bound grânulo. Em outras palavras, quanto maior for a fluorescência,
quanto maior for o grau de inibição da enzima do substrato AB pelo composto de teste.
Todos os métodos utilizados nos bioensaios dependem para seu sucesso em produzir um efeito mensurável.
awide gama de técnicas são utilizadas para medir esses efeitos, incluindo, por exemplo, fluorescência, absorção e
espectroscopia de luminescência. A discussão destes métodos está além do escopo deste texto e leitores são
referidos textos mais especializados, tais como Alto throughput screening, a descoberta de substâncias bioativas, editado
por JP Devlin, publicado por Marcel Decker Inc., 1997 e High Throughput Screening em Drug Discovery ( 2006), Volume
35, Métodos e Princípios in Medicinal Chemistry, publicado por John Wiley and Sons Ltd.
Todos HTS ensaios bioquímicos sofrem da desvantagem de que elas são levadas a cabo em material de células
a partir de incompletos. Por conseguinte, os compostos que exibem um grau significativo de actividade sob as
condições de um ensaio bioquímico pode não ser activo sob condições fisiológicas normais. Esta perda de
actividade pode ser por uma variedade de razões, tal como eles podem ser metabolizados antes de atingir o alvo, ou
podem não ser capazes de atravessar a membrana celular. Além disso, destacou-se que um teste bioquímico só
deve ser usado se o alvo do teste pode estar relacionada com o estado de doença sob investigação.
5,6 HIGH-THROUGHPUT SCREENING (HTS) 173
5.6.2 ensaios de culas inteiras
ensaios de culas inteiras são preferidas quando a natureza dos passos no mecanismo do estado de doença não foram bem
definida. Eles também oferecem uma série de outras vantagens sobre os testes bioquímicos. Por exemplo, ensaios de células
inteiras pode identificar os compostos que actuam em diferentes do local alvo locais. Eles são geralmente conduzidos sob
condições que são mais parecidos com aqueles encontrados se o composto de teste foi usado em um paciente. Por
conseguinte, os compostos de ensaio que são ou muito hidrofóbico, e como um resultado se ligam muito fortemente à albumina
do soro (ver secção 1.7.1), ou vai membranas celulares não cruzada não será geralmente activo. Por isso, é relativamente fácil
identificar esses compostos e eliminá-los a partir da investigação. Além disso, os compostos de teste que são tóxicos são
muitas vezes prontamente identificados por causa de seu efeito sobre as células usadas no teste. Estas vantagens significa
que muitos medicamentos químicos preferem ensaios de células inteiras para ensaios bioquímicos. Uma ampla gama de
diferentes tipos de ensaios de culas inteiras estão em uso (Tabela 5.6).
Tabela 5.6 Exemplos de alguns dos tipos de ensaios de culas completas utilizada para determinar a actividade
Tipo de ensaio Notas
ensaios de gene repórter Uma célula é transfectada com um gene que produz um composto marcador que não está
normalmente presente na célula. Este composto marcador pode ser medido quantitativamente. A sua
presença ou ausência dá uma medida da actividade de um composto de teste
Os ensaios de proliferação celular As alterações na taxa de proliferação celular pode ser usado como uma medida da actividade dos
compostos de teste
Os ensaios de pigmento-translocação Utilizado para identificar novos ligandos de receptores acoplados a proteína-G. Melanóforos são
células que sofrem uma alteração de cor quando a concentração de cAMP nas mudanças
intracelulares fluido. Em baixos níveis de cAMP nas células clarear mas em níveis elevados nas
células-escurecer. melanóforos de rã que foram transfectadas com o receptor humano em teste são
expostos ao composto de teste durante um período de tempo limitado (ca. 30-60 min). A absorvância
a 620 nm é uma medida do grau de actividade do composto de teste
5.6.3 batidas e as taxas de sucesso
UMA acertar ocorre quando a actividade de um composto de teste tem um valor maior do que um valor mínimo arbitrária definida
pelos investigadores que utilizam esse ensaio. Por exemplo, em um ensaio de inibição da enzima um sucesso pode ser marcado
quando a actividade da enzima é inibida por um valor preagreed de 50 por cento. É importante definir os critérios para uma batida
antes de realizar o ensaio, desde taxas de acerto são muitas vezes utilizados como uma medida da eficácia de um procedimento de
ensaio. taxas de acerto são definidos como o número de amostras de activos descobertos por um ensaio expresso como uma
percentagem do total de amostras usadas em que tela. Os ensaios com valores de cerca de 0,1-1
por cento hits são normalmente considerados como sendo válido. Os valores mais elevados podem ocorrer por uma série de razões: por
exemplo, uma série de compostos com estruturas similares e, consequentemente, actividades semelhantes está a ser testado, o ensaio não é
específico suficiente ou os critérios de vida não são suficientemente rigorosas. No entanto, elevadas taxas de sucesso pode ser de uso no
desenvolvimento de um ensaio.
valores de vida imprecisas podem ser obtidas por causa de falsos positivos e negativos. Em bibliotecas singlecompound
falsos positivos são devidos a compostos inactivos que dão um resultado positivo devido a uma interacção inadequada com
os materiais e químicos biológicos reagentes utilizados no ensaio Alternativamente, eles podem ser devido ao composto
passando um rastreio preliminar mas não sendo activo suficiente para passar mais rigorosos testes de seguimento. Por outro
lado, os hits negativos também pode ser devida a compostos que são activos, mas não se registar como tal no ensaio. O
rastreio de bibliotecas de misturas também podem resultar em falsos positivos e negativos (ver secção 5.6).
Uma batida única é convertido em uma vantagem quando se exibe uma boa actividade pró fi l em ensaios de acompanhamento e a sua
estrutura é confirmaram.
5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca
síntese orgânica tradicional e de ensaio são de trabalho intenso. O advento da HTS e química combinatória
levou a um aumento do uso da automação em química medicinal com um número de empresas que
produzem 'do auto' sintetizadores compostos automáticas (Fig. 5.24) e HTS analisadores, bem como
máquinas custom-built. Síntese é geralmente provocada por uma série de passos controlado por
computador, utilizando um conjunto apropriado de recipientes de reacção nas chamadas estações de
trabalho independentes. Manipulações na síntese tal como o carregamento dos vasos de reacção com
reagentes e solventes, pipetagem, de lavagem, de aquecimento, de filtração, etc, são normalmente levada a
cabo utilizando um braço robótico dirigido pelo software que controla o sintetizador. braços robóticos e
sistemas de calha são usados para transferir microplacas entre as estações de trabalho.
Figure5.24 (a) Close up de anHTSworkstationwith dois braços liquidhandling e um braço robótico. ( b) Fechar-se de um braço de pipetagem 96 de
canal. Reproduzido com permissão de Tecan Deutschland GmbH.
5.8 PERGUNTAS 175
5.8 Perguntas
1 Liste as considerações gerais que devem ser tidos em conta na concepção de uma combinatória
síntese.
2 Delinear método Merri fi do campo da síntese de péptidos.
3 Um ligante exige a utilização de oxidação para libertar os seus péptidos do suporte sólido. Comente no
a adequação deste ligante quando se preparam péptidos que contêm (a) alanina, (b) metionina e (c) serina.
4 Descreva mix de Furka e técnica de separação para a realização de uma síntese combinatória. como funciona
este método diferir método de síntese paralela do Fodor?
R1 R2
(B) H 2 NCHCONHCHCOOH
Design, em linhas gerais, uma síntese combinatória para a formação de uma biblioteca combinatória de compostos com a fórmula
geral B utilizando a mistura Furka e método de separação. Esboço todos os detalhes práticos essenciais. Detalhes da química de
formação de ligação peptídica não são necessários; isso é suficiente para dizer que ele é formado.
6 Delinear o intervalo de métodos de codificação usada para deduzir as estruturas de compostos produzidos numa
Furka misturar e síntese combinatória de divisão.
7 Descrever, em termos gerais, como a técnica de deconvolução pode ser usado para identificar o mais
componente activo numa biblioteca combinatória consiste em grupos de misturas de compostos.
8 Delinear a técnica de rastreio de alto rendimento.
9 ( a) Como fazer ensaios bioquímicos diferem dos ensaios de células inteiras. Quais são as vantagens de ensaios de culas inteiras mais de
ensaios bioquímicos.
(B) Qual é a significância das taxas de sucesso quando se examina os resultados de um ensaio?
(C) Propor razões para taxas anormalmente baixas e altas atingido de uma tela de alto rendimento para uma
especi fi c tipo de actividade.
6
Drogas a partir de fontes naturais
6.1 Introdução
A diversidade química dos compostos encontrados na natureza torna plantas, animais e marinhos materiais
importantes fontes potenciais de novos medicamentos, os novos compostos de chumbo e estruturas fi c stereospeci
para a síntese de fármacos existentes. As fontes naturais mais vulgarmente utilizados são as plantas e
microorganismos, tanto em terra e marinho. A selecção da planta ou microrganismo a ser investigada pode ser
baseado em etnofarmacologia ou o atual interesse dos investigadores. Etnofarmacologia é a investigação do uso de
plantas por um grupo étnico. Por exemplo, a investigação das folhas de coca, que índios sul-americanos
mastigados para aliviar a fadiga, levou à descoberta de cocaína. Desenvolvimento desta droga, resultou na
descoberta do anestésico local amplamente utilizada benzocaína e procaína (Fig.6.1).
NH 2 CH 3 NH 2
OCO
COOCH 2 CH 3 CO 2 CH 2 CH 2 N (C 2 H 5) 2
benzocaína Cocaína procaína
Figura 6.1 anestésicos locais desenvolvidos a partir de cocaína
O primeiro passo em uma investigação de um produto natural é decidir o seu objectivo (s): por exemplo, é para ser
uma pesquisa geral ou especi fi c para compostos activos no material natural. Neste último caso, é a investigação
para se concentrar numa pesquisa de compostos

178 DROGAS CH6 de fontes naturais
activo contra uma doença c fi cações ou é para olhar para específica tipos de compostos que podem ser utilizados como uma
vantagem? Estas decisões irão ditar a escala da investigação, a natureza do ensaio (s) de rastreio necessária e os
procedimentos seguidos. Todas estas decisões têm de levar em conta o orçamento permitido para a investigação. Uma vez que
estes problemas tenham sido decididas a abordagem vulgarmente utilizados para o isolamento é constituída por uma série de
passos (fig. 6.2). Estes passos muitas vezes usam os mesmos métodos químicos, mas para diferentes fins. composto ou
compostos activos são seguidas através destes passos através da utilização de bioensaios apropriados (ver secção 6.2).
fonte amostra de extracção por
fonte
natural solvente inicial
Fracionamento se o extrato
inicial contém componentes Teste de tela Extrair
ativos
bioensaios de monitoramento
Fraccionamento
adicional das
fracções activas
fração
fracções inactivas ativa bioensaios de monitoramento
(descartar)
composto activo ou
compostos isolados
nesta fracção
fracções inactivas
(descartar)
O isolamento e purificação dos compostos

individuais. Determinação da estrutura destes
compostos
Figura 6.2 Uma representação esquemática da abordagem geral para o isolamento de compostos activos a partir de uma fonte natural
O passo inicial em qualquer investigação é a de converter o material escolhido para uma forma adequada para o
teste. Isto é normalmente realizado por extracção da amostra com um sistema solvente adequado. Extração neste
contexto, é a separação dos constituintes activos a partir de materiais celulares indesejados (ver secção 6.6). A
selecção do sistema de solventes de extracção será influenciada pela classe de compostos que são os
investigadores modo a se extrair e o ensaio (s) de rastreio que os investigadores propor a utilização (ver secção
6.2.1). A amostra extraída é testado quanto à actividade e, se mostra o nível requerido de actividade é fraccionado. fracionamento,
no contexto de isolamento dos compostos de naturais
6.2 Bioensaios 179
fontes, é a separação de um extracto em grupos de compostos ( fracções) tendo as mesmas características

físico-químicas, como a solubilidade, tamanho, carga eléctrica, ácida e natureza básica. métodos de separação
são normalmente utilizados métodos de extracção de solvente, diálise, destilação, precipitação, electroforéticos e
cromatográficas (ver secção
6,7). Cada uma das fracções é testada e as amostras activas fraccionadas normalmente submetidos a um
segundo fraccionamento através de diferentes métodos para aqueles previamente empregue. O ciclo de
fraccionamento e de testes para as amostras activas é repetido até que o composto activo ou compostos são
isolados. Esta abordagem tem a desvantagem de que uma grande quantidade de trabalho pode resultar no
isolamento de um composto conhecido. No entanto, a chance de isso acontecer pode ser reduzido por procedimentos
desreplicação ( ver secção 6.3). Uma vez que um composto activo tem sido isolado, é puri fi cado e a sua
estrutura determinada (ver secção 6.4). Se a atividade da molécula é de interesse comercial que vai ser
sintetizados por químicos medicinais e avaliados pela equipe de desenvolvimento (ver Capítulo 16). Isso
envolverá a síntese de análogos e os estudos SAR e QSAR apropriados (ver Capítulo 3). Um bom resultado
do processo de desenvolvimento, provavelmente irá levar a uma síntese em larga escala do composto activo
original ou um análogo. No entanto, no primeiro caso, pode ser possível obter quantidades fi cientes SUF da
fonte de material para permitir uma extracção comercial viável do fármaco original. Isto tem a vantagem de
produzir um fármaco com a estereoquica correcta, que é susceptível de ser mais rentável do que um fi dif
culto processo de fabrico totalmente sintético (ver Capítulo 15). Por exemplo, embora o importante fármacos
anticancerígenos vincristina, etoposido e Taxol (ver secção 6.8) foram sintetizados, todos eles têm estruturas
com centros quirais que o tornam mais económico para extrair o fármaco, ou compostos a partir do qual a
droga pode ser sintetizados, a partir de material de planta que podem ser colhidas regularmente. É
importante que o impacto ambiental de isolar um composto de uma fonte natural ser levados em conta antes
de exploração comercial dessa fonte é permitido. Por exemplo, o isolamento comercial do medicamento
anticancerígeno taxol a partir da casca do fi c Yew Tree Paci teria resultado na extinção da árvore.
6.2 bioensaios
Bioensaios tem dois papéis principais no isolamento de compostos activos a partir de fontes naturais, nomeadamente Rastreio e
monitorização. Teste de tela são usados para detectar a presença de constituintes activos nos extractos iniciais enquanto testes de
monitorização são usadas para seguir o caminho dos constituintes activos através do processo de isolamento.
A quantidade e grau de actividade de um constituinte encontrado numa amostra que ocorre naturalmente dependerá
do ambiente em que o organismo cresceu, o tempo de recolha e a maneira em que a amostra foi preparada e
armazenada. É imperativo que os registros detalhados desses eventos são registradas com precisão no momento em
que a cultura e coleta de condições irão variar. Consequentemente, é útil a utilização de testes de rastreio e de
monitorização que podem dar uma estimativa da concentração do constituinte activo no extracto.
6.2.1 Testes de rastreio
Os testes utilizados para a triagem deve ser rápido, preciso, reprodutível, tem uma alta capacidade de
amostras, ser barato e fácil de realizar. Devem ser utilizável tanto para alcatrão e extractos pouco solúveis
em água. Os investigadores quer estabelecer uma gama limitada de testes para detectar formas específicas
de actividade, tal como actividade citotóxica e actividade antibiótica, ou uma grande variedade de testes de
rastreio para detectar o número de tipos de actividade como possível. No entanto, ainda é possível perder
extractos activos porque quer da especi fi c natureza dos testes de rastreio utilizados ou a sua falta de
sensibilidade su fi ciente para responder às quantidades de constituintes activos num extracto.
Consequentemente, em um programa de triagem geral, é essencial para configurar como uma ampla gama
de testes de triagem quanto possível.
Os testes de rastreio podem ser classi fi cados, por conveniência, como amplas e especí fi cos bioensaios.
testes de triagem Gerais detectar muitos tipos diferentes de atividade. Eles são usados quando os pesquisadores estão
simplesmente identificar amostras de ativos em vez de amostras que são ativos contra doenças específicas. Especi fi c
bioensaios são utilizados quando a investigação tem por objectivo a identificação de compostos que são activos contra uma
doença fi c específica ou organismo. Idealmente, eles só devem dar uma resposta positiva a essa doença ou organismo. No
entanto, ambos os testes gerais e especificas de rastreio fi cos são normalmente baseado na resposta dos organismos
completos, as células cultivadas, amostras de tecido isolados, e enzimas para testar amostras de um extracto.
testes organismo triagem inteiras
Os organismos utilizados em testes de rastreio de organismos inteiros variam de microrganismos através de animais para seres
humanos voluntários. Dois dos bioensaios mais utilizados são o teste de letalidade de Artemia salina (BSLT) e o teste de inibição
de tumor de bugalho. O BSLT utiliza o camarão das salinas ( Artemis salina). Os ensaios são normalmente realizados em
triplicado, através da adição de uma gama de concentrações de um extracto de soluções idênticas 5 ml de solução salina
contendo dez camarões. O número de sobreviventes e náuplios mortas são contadas após 24 horas e os resultados foram
expressos como um LC 50 ou LD 50 valor, a dose necessária para matar 50 por cento do náuplios. o LD 50 Os valores são calculados
utilizando métodos estatísticos definidos. As fracções activas tem uma signi fi cativa LD 50 valor.
O teste de inibição de tumor de bugalho é baseado na inibição do crescimento de tumores de galhas em coroa 0,5 cm de
espessura discos cortados a partir de tubérculos de batata. Estes tumores são induzidos nos discos de batata pela bactéria
Gram-negativa Agrobacterium tumefaciens. Os discos são colocados em 1,5 por cento de agar contido em placas de Petri e de
uma mistura do extracto e um caldo de Agrobacterium tumefaciens é espalhado sobre a superfície do disco. As placas são
incubadas à temperatura ambiente e após 12 dias o número de tumores são contadas. Os espaços em branco são realizados
e os resultados expressos como uma (inibição) percentagem dos tumores encontrados nos discos em branco mais ou menos.
Uma inibição de> 20 por cento é considerado como actividade significativa.
6.2 Bioensaios 181
Um número de testes de despistagem simples utilizar microrganismos, tais como bactérias, vírus, fungos, leveduras
e amebas, entre outros. Os testes são frequentemente baseada no crescimento do microrganismo em agar e
comparando o efeito da adição de várias diluições de um extracto para as culturas em crescimento com um controlo não
tratado. Estes testes podem ser realizados utilizando um único microorganismo numa placa de Petri ou um número de
organismos numa placa de microtitulação de 96 poços. Neste último caso, um ou mais extractos podem ser testados a
diferentes diluições contra uma gama de microorganismos responsáveis por infecções humanas.
Uma desvantagem de testes organismo inteiro é que os membros da mesma espécie, muitas vezes têm uma resposta diferente
a um fármaco. Por conseguinte, é muitas vezes necessário para testar repetidamente o extracto com uma amostra grande o
suficiente dos organismos para se obter resultados estatisticamente viáveis. Como resultado, os testes de rastreio utilizando
mamíferos maiores são muito caros. Isto, juntamente com a questão da utilização ética dos animais, proíbe o uso de mamíferos
superiores em (primários) ensaios de rastreio iniciais dos produtos naturais.
testes celulares cultivadas
É agora possível produzir linhagens de células de mamíferos que podem ser sustentados indefinidamente num meio de cultura
adequado. Estas células contêm frequentemente receptores que estão especi fi c para um processo fisiológico particular. Isso
permite que eles sejam utilizados como base de testes celulares cultivadas. Estes testes são usados para estudar a ligação dos
constituintes de um extracto para estes receptores, bem como a inibição da acção desse receptor. As células podem ser
produzidos nos poços de placas de microtitulação, o que os torna adequados para HTS (ver secção 5.6). As pequenas
quantidades de extracto necessários significa que é possível verificar reprodutibilidade através da realização de vários testes
idênticos ao mesmo tempo. Além disso, o efeito da concentração do extracto pode também ser estudado. O tratamento da cultura
de células com o extracto é normalmente seguido por reacção com um reagente adequado para produzir uma cor, fluorescência,
luminescência ou radioactividade (ver secção 5.6.1) relacionado com a quantidade do composto ligado ao receptor ou um
metabolito produzido pela célula.
Testes enzima isolada
Testes de enzimas isoladas são usadas para determinar se um extracto quer activa ou inibe um sistema enzimático. Esta
informação pode ser relacionada com o tipo de actividade apresentada pelos componentes do extracto. Por exemplo, a
activação da enzima tripsina pode indicar agentes de desbridamento usado para limpar feridas necróticas, úlceras e
abcessos enquanto que a inibição poderia mostrar a presença de agentes anti-trombóticos, agentes anti-inflamatória e em
fl agentes anti-fertilidade masculina. Os testes são geralmente quantitativa e são normalmente baseado na conversão de
uma quantidade conhecida de um substrato por uma quantidade padrão de uma enzima para um produto que é detectável
por um método analítico quantitativo adequado. Análise é normalmente levada a cabo após a separação dos produtos da
reacção, catalisada por enzima por uma técnica cromatográfica apropriada. métodos de detecção do produto vulgarmente
utilizados incluem radioactividade (ver secção 5.6.1), fluorescência, UV e de absorção da luz visível. o
os resultados são comparados com uma reacção de controlo que não continha extracto de determinar se o
extracto tenha causado a activação ou inibição da enzima. Por exemplo, a ação da tripsina sobre N- Benzoilarginina-4-nitroanilida
produz 4-nitroanilina, que podem ser ensaiados utilizando espectroscopia visível através da medição da sua
absorção a 400 nm (Fig. 6.3). Vários ensaios de controlo são realizados usando N- Benzoilarginina 4-nitroanilida e
a absorção do 4-nitroanilina produzido pela reacção catalisada pela enzima na ausência do composto de teste é
medida. A quantidade média de 4-nitroanilina produzida é calculada e utilizada como uma linha de base. O
procedimento é repetido utilizando tanto
N- Benzoilarginina-4-nitroanilida e o composto de teste. Uma diminuição na quantidade de 4-nitroanilina

produzido indica inibição da tripsina pelo composto de teste, enquanto que um aumento indica a activação da
tripsina.
NO 2 NO2
C 6 H 5 CONH
tripsina CH COOH +
NH 2
+ CH 2 CH 2 CH 2 NH C NH2
C 6 H 5 CONH
CH CO NH
+ NH2
NH 2 C
CH 2 CH 2 CH 2 NH NH2
4-nitroanilina N- Benzoilarginina
N- Benzoilarginina-4-nitroanilida
Figura 6.3 teste de enzima isolada: ação da tripsina sobre N- Benzoilarginina-4-nitroanilida para produzir 4-nitroanilina
Testes enzima isolada pode ser levada a cabo em placas de 96 poços de microtítulo utilizando HTS (ver secção 5.6). No
entanto, o número de enzimas que têm sido utilizados em testes de rastreio é limitada.
Testes de tecido isolado
Clássico testes de tecido isolados, são normalmente realizada medindo quer a contracção (Experiência 1, a fig 6.4) ou de
inibição da contracção (Experiência 2, Fig 6.4) de uma amostra de tecido adequado, tal como o íleo de cobaia suspenso
em um banho de nutrientes quando o extracto é adicionado ao banho (ver também secção 8.5.1). Este é um teste de fi c
amplo rastreio não-específica. É rápido e fácil de executar e económica sobre matéria-prima.
testes de tecido isolados, são frequentemente muito sensível e uma ampla gama de diferentes tipos de amostra de
tecido foram utilizadas neste tipo de ensaio. No entanto, as variações na resposta de algumas amostras de tecidos
semelhantes significa que alguns tipos de teste de tecido isolado pode exigir grandes quantidades de extracto. Além
disso, deve notar-se que os bioensaios utilizados para rastreio apenas fornecem informação preliminar sobre o extracto
vegetal e deve ser seguido, se necessário, por meio de testes clínicos mais extensos e precisos sobre as substâncias
isoladas.
6.2 Bioensaios 183
Gravador
estimulador elétrico
Krebs
íleo de cobaia
água 37 o c
Oxigénio e dióxido de carbono
Figura 6.4 Uma representação esquemática de um aparelho de teste de tecido isolado usando íleo de cobaia. Experiência 1: a contracção
do tecido é medida quando o extracto é adicionado ao banho de nutrientes. Experiência 2: A estimulação eléctrica é utilizada para induzir
a contracção do íleo. O extracto é adicionado e qualquer relaxamento da contracção é medida
6.2.2 Testes de monitorização
Os ensaios de rastreio descritos na secção 6.1.1 também podem ser utilizados como provas de controlo para controlar os
extractos activos através do processo de isolamento. Por exemplo, o teste de íleo de cobaia é adequado como um teste de
controlo, tal como ele é rápido e fácil de executar e económica sobre matéria-prima. No entanto, como o fraccionamento
progride a concentração dos constituintes activos irá aumentar e isto deve ser levado em consideração quando da preparação
de amostras para testes.
A actividade de fracções pode cair ou desaparecer durante o fraccionamento. Isto pode ser devido à decomposição dos
constituintes activos durante o processo de fraccionamento, a remoção de compostos que têm um efeito sinérgico sobre a
actividade dos componentes bioactivos ou o componente activo pode simplesmente ser perdida no processo de
fraccionamento.
mudança actividade devido à decomposição
A decomposição dos compostos activos pode ser devido tanto à natureza do processo de fraccionamento ou por
causa da instabilidade inerente dos próprios compostos. As vias mais comuns para a decomposição são oxidação,
hidrólise e polimerização. Uma razão para a decomposição durante o fraccionamento é que as condições em que o
fraccionamento é efectuado pode ser muito vigorosa. Esta causa da decomposição podem ser minimizados,
mantendo as condições tão suave quanto possível. Por exemplo, as temperaturas devem ser mantidos baixos, acidez
e alcalinidade solvente deve ser mantido o mais próximo do neutro quanto possível e
Os solventes foram removidos por liofilização ou qualquer meio de destilação sob um vácuo baixo. Outras fontes de
decomposição durante o fraccionamento são a remoção de compostos inibidores tais como antioxidantes que ocorrem
naturalmente, um aumento na concentração de enzimas que catalisam os processos de decomposição e a exposição à luz
e ar. Os dois últimos podem ser reduzidas, protegendo da luz e da realização do fraccionamento numa atmosfera de azoto.
Microorganismos também pode causar decomposição, por isso, todo o equipamento deve ser esterilizado se este tipo de
decomposição é signi fi cativa.
mudança actividade devido à sinergia
Sinergia ocorre quando a actividade de misturas de dois ou mais compostos é maior que a soma das actividades de cada um
dos componentes da mistura. Consequentemente, a remoção de um ou mais dos componentes de uma mistura durante o
fraccionamento podem significativamente reduzir a actividade do extracto restante. Suponhamos, por exemplo, que um
extracto com uma actividade de X contém os componentes A, B, C, etc, com actividades individuais a, b, c, etc. Se alguns ou
todos estes componentes exercer um efeito sinérgico sobre o outro, em seguida:
A actividade total de fracção x> S ð uma º b º c º . . .º ð 6: 1 º
O mecanismo pelo qual a sinergia obras não é compreendido. No entanto, o fenómeno é usado para explicar porque
a actividade de algumas drogas é significativamente melhorada pela presença de um composto que é inactivo ou tem
uma actividade diferente da droga. Por exemplo, a actividade de talidomida utilizado no tratamento de mieloma
múltiplo é consideravelmente melhorada pela presença de dexametasona, o qual por si próprio não tem actividade
contra mieloma.
OCH 2 OH
H3 C
HO OH CH 3
H3 C
O
NH
F
EM OO
O
talidomida dexametasona
mudança actividade devido à perda de fracionamento
Os compostos activos podem permanecer 'preso' no procedimento utilizado para efectuar o fraccionamento. Por
exemplo, se cromatografia é utilizada como parte do processo de fraccionamento dos compostos activos pode ser ou
muito forte ou permanentemente absorvida sobre uma fase estacionária sólida. Em ambos os casos, os compostos
activos não aparecerão nas fracções produzidas pelo processo. Além disso, se a destilação ou sublimação é utilizada
como uma técnica para concentrar as fracções no processo de fraccionamento, há uma perda de componentes activos
por co-destilação ou co-sublimação, deixando o concentrado inactivo.
6,3 desreplicação 185
6,3 desreplicação
Desreplicação é a utilização de técnicas químicas para eliminar extractos que contêm constituintes activos
que já foram isoladas e caracterizadas. É essencialmente rastreio química dos extractos utilizando
processos químicos, tais como a cromatografia, RMN, UV e espectroscopia de visível e espectrometria de
massa, e comparando os resultados para uma base de dados para identificar os compostos activos que
foram já investigados. Este processo analítico nem sempre dar uma bem sucedida identificação, uma vez
que depende dos parâmetros em que o procedimento desreplicação se baseia. Consequentemente, não é a
resposta completa para o problema de desperdiçar tempo e recursos isolando compostos conhecidos. Além
disso, deve notar-se que algumas das técnicas utilizadas em desreplicação também são utilizados nos
procedimentos de limpeza acima (ver secção 6.6.3). Consequentemente,
Cada procedimento é desreplicação especi fi camente concebido para os extractos envolvidos em uma investigação.
Por exemplo, de 1987 a 1992, o National Cancer Institute americana (NCI) testado cerca de 40 000 extractos de
produtos naturais, tanto aquosas e orgânicas, em uma tela anti-HIV primário. Cerca de 15 por cento destes extractos
apresentaram algum grau de actividade neste ensaio. Esta grande número sugerido que muitos destes extractos activas
contidas classes semelhantes de composto activo. Tendo em vista o grande número de extractos, Cardellina
et al. concebido um protocolo para desreplicação activa extractos aquosos para eliminar aquelas contendo classes conhecidas
de compostos activos e para identificar os extractos que eram susceptíveis de conter novos compostos que possam ser
utilizados quer como medicamentos ou mais provavelmente conduz (Fig. 6.5). O seu procedimento desreplicação foi com base
no tamanho molecular, massa e polaridade dos constituintes dos extractos.
O primeiro passo no procedimento foi a precipitar polissacarídeos sulfatados activos anti-HIV, que já são
conhecidos para serem HIV activo, utilizando etanol. O precipitado foi separado a partir do líquido
sobrenadante aquoso. Este líquido foi submetido a uma segunda tela, a rota através desta tela,
dependendo da fonte do extrato primitivo. extractos de plantas foram passados através de uma coluna de
cromatografia contendo uma resina de poliamida. As resinas de poliamida têm sido mostrados para reter de
forma irreversível taninos. Alguns destes polyhydroxyphenols foram mostrados para inibir o VIH. No
entanto, os compostos com menor número de grupos fenólicos pode ser eluo a partir destas resinas. Isto
reduziu o número de extractos de plantas por mais do que 90 por cento. 18 e WPC 4
cartuchos de fase ligada. Estes sistemas de cromatografia separar os constituintes dos extractos de acordo com o
tamanho molecular, a massa molecular e polaridade. As fracções tomadas a partir destas colunas foram testados
para a actividade e foi obtido um único cromatográfica pró fi cheiro dos constituintes activos de um extracto, o qual
foi utilizado para comparar a natureza dos constituintes de diferentes extractos e determinar os padrões de eluição
de extractos recorrentes. Esta informação, em conjunto com a que diz respeito o tamanho molecular, a massa
molecular e polaridade dos constituintes, o que também foi obtido a partir do ecrã desreplicação, permitiu Cardellina et
al. para decidir quais eram os mais pro extratos tabela fi
extracto aquoso activa

A adição de etanol ao extracto
Preciptate de
polissacáridos
líquido sobrenadante
activos / inactivos
Descartar
bioensaio
Descartar
amostras
amostra ativa amostra inativa
inactivos
líquidos aquosos líquidos de sobrenadante

sobrenadante de plantar com excepção das plantas
extractos
coluna de
poliamida
bioensaio
amostra inativa amostra ativa
Descartar
Sephadex G-25 Baker C 18 WPC 4
amostras
coluna coluna coluna
inactivos
Investigar extratos com

componentes ativos
Figura 6.5 Um esboço do protocolo desreplicação concebido por Cardellina et al. para extractos aquosos que poderiam possivelmente conter
constituintes que inibem o HIV-
investigar. Por exemplo, o pró cromatográfica fi cheiros de seis extractos de esponja mostrou um padrão recorrente
de actividade. Investigação destes extractos utilizando RMN sugeriu a presença de esteróis sulfatadas (Fig. 6,6).
Isto levou ao isolamento de ibisterol a partir destes extractos.
É importante perceber que os procedimentos desreplicação são adaptados para atender a investigação em andamento.
Consequentemente, é possível perder compostos por causa do projeto do procedimento desreplicação. Além disso, a
limpeza de extractos (ver secção 6.2) anteriores para desreplicação também pode resultar, em alguns casos, a perda de
novos compostos activos.
6.4 Anise estrutural da substância isolada
A pureza dos compostos isolados deve ser avaliada antes da sua elucidação da estrutura. À medida que as quantidades dos
compostos isolados são normalmente muito pequenas, é difícil de obter puro
6.4 análise estrutural da substância isolada 187
Sepadex G-25 Baker C 18 WPC 4
ABCDEF ABCDEF
extractos de esponja,
chave em subtítulo
234 234
1 2 Fracção
3 4 ABCDEF
recolhida Fracção recolhida 1 Fracção recolhida 1
CH 3 CH 3
H3 C CH 3
H3 C
-
Na ó+2 ASSIM
H
CH 3
Ibisterol CH 3
-
Na ó+2 ASSIM
H
OSO 2 NA- +
Figura 6.6 A cromatografia de per fi l de extractos de seis esponjas: UMA, Topsentia sp. 2; B, Topsentia sp. 4;
C, Pseudaxynissa sp. UMA; D, Aaptos sp .; E, Pseudaxynissa sp. B, F, Axinella sp. As caixas sombreadas representam a eluição dos anti-HIV constituintes
activos; quanto mais escuro o sombreado, mais elevada a actividade da fracção
amostras cristalinas por recristalização repetida. Por conseguinte, um composto é normalmente considerada pura,
se um único pico é obtido quando o composto é sujeito a uma variedade de técnicas cromatográficas, tais como
qualitativas de gás (GC), líquida (CL) e cromatografia em camada fina (TLC).
A estrutura de um composto puro foi isolado pelo processo de fraccionamento é determinada por uma
combinação de processos químicos convencionais, tais como espectrometria de massa (MS), de ressonância
magnética nuclear (RMN), infravermelho (IR), visível ou espectroscopia ultravioleta (UV) usada em conjunto com
bases de dados adequadas. A menos que haja algumas pistas óbvias, este poderia ser um processo fi cult dif e
pode exigir o trabalho em equipe considerável. No entanto, a fracção activa isolado fi nal muitas vezes consiste de
uma mistura de compostos. As estruturas dos componentes destas misturas são normalmente determinada pela
utilização dos chamados técnicas combinadas. Combinações típicas são de GC-MS, LC-UV, LC-MS, LC-RMN e
LC-DAD (detecção de agrupamento de fotodíodos). Nestes procedimentos a mistura é inicialmente separado nos
seus componentes por qualquer um gás ou uma técnica de cromatografia líquida. Neste último caso, cromatografia
de alta pressão líquida (HPLC) (ver secção 6.7.2) é uma das técnicas mais populares. Os compostos separados
são transmitidos automaticamente, em sucessão, a partir da coluna de cromatografia para a máquina analítica
especi fi cado através de uma interface apropriada. Por exemplo, três interfaces são comumente usados com
máquinas de HPLC para a separação e a determinação das estruturas dos componentes de extractos de plantas.
Eles são conhecidos como termopulverização (TS ou TSP), contínuo- fluxo bomdardment atómico rápido (BAR) e
por electropulverização (ES). Proporcionado um bem de fi é obtido nido pico CL ou CG,
atribuição de estruturas para os compostos em um extracto Por exemplo, Garo et al. identificaram o avanone fl
(Fig. 6.7) no extracto de diclorometano Monotes engleri usando uma combinação de LC-RMN, LC-MS e LC-UV.
O CH 3
HO O CH 3
OH
OH O
Figura 6.7 Um AVOne fl isolado por Garo et al. a partir do extracto de diclorometano Monotes engleri usando uma combinação de LC-RMN,
LC-MS e LC-UV
6.5 Composto activo desenvolvimento
O desenvolvimento de ocorrência natural de compostos activos em medicamentos comercialmente viáveis segue as

linhas descritas no capítulo 16. No entanto, a estereoquímica de muitas drogas que ocorrem naturalmente e os análogos
derivados a partir destes compostos é tão complicado que a sua síntese em grande escala comercial a partir de
materiais de partida fabricados sinteticamente não é economicamente viável. Nestes casos, é por vezes possível crescer
quantidades fi cientes SUF de uma planta ou microrganismo que contém um composto cuja estrutura contém a
requerida estereoquimica. Este composto que ocorre naturalmente é utilizado como o ponto de partida para a droga
necessária. Por exemplo, em meados do século XX, foi descoberto que a cortisona e hidrocortisona (cortisol) (Fig. 6,8)
foram altamente eficazes em casos de artrite reumatóide. Ambas estas drogas, como a maioria dos esteróides, tem um
grande número de centros estereoquímicos que fazem seu culto síntese di fi (ver secção 15.3). Cortisona foi
originalmente extraído a partir das glândulas supra-renais de gado e, eventualmente, utilizando uma síntese laboriosa
30step, a partir de ácido desoxicólico isolado a partir da bílis do boi. Estes métodos de produção não poderia atender à
demanda por essas drogas e mais eficientes métodos semi-sintéticos de modo alternativos foram desenvolvidos.
Originalmente hecogenina obtido a partir de folhas de sisal foi usado como material de partida, mas este foi agora
substituída por métodos semi-sintéticos com base em progesterona produzida a partir de diosgenina isolado a partir de
inhame mexicano (Fig. 6,8). A progesterona tem a mesma estereoquímica dos anéis A, B e C como a cortisona e
hidrocortisona. A síntese começa com a conversão de diosgenina de progesterona. A progesterona é fermentado com Rhizopus
arrhizus ou nigricans R. para formar 11 uma-
hidroxiprogesterona no maior do que 85 por cento de rendimento. Uma série de reacções de converter este composto
num composto A, o precursor de ambos etanoato de cortisona e etanoato hidrocortisol. É interessante notar que a
cortisona é metabolizado no fígado para hidrocortisol, que é o agente ativo.
6.6 PROCEDIMENTOS DE EXTRACÇÃO 189
inhame Vários passos

H O
mexicano químicos
HH
HO
diosgenin
Vários passos
químicos
O O
HO
H H
HH A fermentação usando Rhizopus HH

arrhizus ou nigricans R.
HO HO
Vários passos
Vários passos
químicos
químicos
OH OH
OH
O O
O
HO
H OH
H
HH H H
O
O
Cortisona Hidrocortisona (cortisol)
Figura 6.8 Um esboço de uma semi-síntese da cortisona e hidrocortisona a partir de inhame mexicano
6.6 procedimentos de extracção
Extracção neste contexto é o passo inicial é a separação dos produtos químicos desejados a partir da
matéria-prima. A maioria dos extractos são obtidos sob a forma líquida. A mistura resultante é normalmente muito
complexo e, normalmente, requerem limpando ( consulte a secção 6.6.3). Isto envolve a separação dos produtos
químicos desejados a partir de detritos celulares indesejados e produtos químicos, tais como lípidos, proteínas e
polissacáridos. O desenho de um procedimento de extracção terá de tomar em conta o objectivo da extraco, a sua
escala, da natureza do ensaio de rastreio (s) e da natureza química dos compostos no extracto.
6.6.1 Considerações gerais
O objectivo de uma extração irá influenciá seu design geral. O primeiro passo é selecionar o tipo e número de bioensaios
necessários para a seleção. Por exemplo, se a investigação está em busca de compostos que irá ser activo contra o HIV,
bioensaios que irão identificar possíveis compostos com esta actividade seria seleccionada. No entanto, se os extractos
estão a ser investigados, na esperança de encontrando quaisquer compostos activos, em seguida, largo espectro
bioensaios seria seleccionada. Em ambos os casos, é necessário escolher um procedimento de extracção que seja
compatível com o ensaio de rastreio.
Também é necessário considerar a fonte do extrato. Se os extratos são levados direto da fonte só é
necessário nesta fase escolher bioensaios de rastreio adequados para a investigação. No entanto, se a
investigação envolve o isolamento dos constituintes activos de um remédio étnico então a extracção deve
seguir a preparação de remédio que, tanto quanto possível, para permitir a quaisquer alterações químicas e
físicas que ocorrem durante a preparação da referida solução.
Também é necessário considerar a escala da extração. métodos de pequena escala, geralmente, só produzir
quantidades su fi ciente para uma tela preliminar. Para um trabalho mais extensivo métodos de maior escala terá
de ser empregado. Estes irá exigir um tipo diferente de material, maiores quantidades de matérias-primas e é
possível que as proporções dos compostos obtidos podem mudar.
O tipo de composto extraído a partir do material natural irá depender da polaridade, acidez e alcalinidade do
solvente. solventes polares tendem a extrair compostos polares enquanto solventes não-polares tenderá a favorecer a
extracção de substâncias não-polares (Tabela 6.1). Por conseguinte, quando não houver preconceito da natureza dos
compostos a ser extraído, um número de diferentes solventes com uma gama de polaridades devem ser
sucessivamente utilizado para extrair a mesma fonte natural. No entanto, pode ser possível escolher um solvente que
irá preferencialmente extrair as classes de compostos que são o objectivo de uma investigação.
Tabela 6.1 Exemplos de polaridade do solvente e as classes mais comuns de composto extraídos pelo que solvente
Polaridade Solvente Classes de composto extraído
Baixo hexano Gorduras, ceras e óleos essenciais e alguns voláteis

Clorofórmio Alcalóides, agliconas e alguns óleos essenciais voláteis
éter dietílico Alcalóides e agliconas
Etanol glicosídeos
Alto agua aminoácidos, açúcares e glicosídeos
O pH do solvente também irá afectar uma extracção. solventes ácidos irá extrair bases, tais como alcalóides,
aminas e aminoácidos, enquanto solventes básicos tendem a extrair compostos acídicos, tais como fenóis, ácidos
carboxílicos, ácidos sulfónicos e oxiácidos de fósforo. Os ácidos e bases nestes solventes reagir com os grupos
acicos e bicos dos componentes para formar os sais correspondentes. Estes sais são muitas vezes su fi cientemente
água solúvel
A extracção com uma

base aquosa B
+ - HCl
+ -
compostos ácidos AH AH + B BH A AH + BH Cl
passo de regeneração da
forma original de
o constituinte
A extracção com um
ácido HX aquoso
+ - NaOH + -
compostos básicos (B) B + HX BH X B X + Na + H 2 O
Figura 6.9 A extracção de ácidos e bases por solventes aquosos acídicos e básicos. hidróxido de sódio e o ácido clorídrico pode ser utilizado para B
e HX, respectivamente. Outros ácidos e bases adequados podem ser utilizados no passo de regeneração
para ser extraído para um meio aquoso. A regeneração do ácido original ou de base é alcançada por tratamento
do sal com o ácido ou base apropriados (Fig. 6,9).
O uso de solventes acídicos e básicos podem afectar a estabilidade dos compostos a ser extraída. Por exemplo,
condições acídicas ou básicas poderia provocar a hidrólise de ésteres e amidas, em especial, se a extracção é levada a
cabo acima da temperatura ambiente. Outros solventes também podem reagir com os constituintes de um extracto e de
modo que a temperatura à qual a extracção é realizada deve ser mantida tão baixa quanto possível.
Os bioensaios são normalmente realizadas em solução aquosa assim, após a remoção do solvente os componentes
extraídos são dissolvidos em água. Constituintes que são difíceis de dissolver em água são por vezes dissolvidos em solventes
miscíveis com água, tais como dimetilsulfóxido, acetona e etanol, e a solução misturada com a água. No entanto, quando os
solventes miscíveis em água são utilizados, um bioensaio em branco deve ser levada a cabo para se encontre fora do solvente
está a afectar a precisão do ensaio.
6.6.2 métodos vulgarmente utilizados de extracção
Os métodos mais utilizados são aqueles com base em solvente de extracção e extracção de fluido supercrítico.
métodos baseados em solvente
O material natural utilizado em processos de extracção é normalmente pré-seca para remover a água e, se for caso disso, o
material seco partido em pequenos pedaços para facilitar a manipulação. Em todos os métodos, o material é colocado em
contacto directo com o solvente a uma temperatura predeterminada durante um período de tempo definido. Os extractos são
muitas vezes referida como infusões. O equipamento utilizado para preparar uma infusão depende principalmente da dimensão
e temperatura requerida. O método mais simples é a agitar o material natural com o solvente em um re simples fl uxo aparelho
de destilação (Fig. 6.10a) em cada quarto ou uma temperatura mais elevada apropriada. Uma desvantagem da utilização de
temperaturas mais elevadas, é que apenas solventes puros e misturas azeotrópicas deve ser usado. Isto é porque a
composição de uma mistura de solventes em
fora de água
fora de água
solvente
Condensador
Água dentro
material de Água dentro

solvente
extractor
mais Dedal contendo
naturais o material a ser Soxhlet
extraído
Calor
(uma)
Condensador
(B) Calor
A Figura 6.10 (a) Um aparelho de destilação re fl uxo. ( b) Um extractor Soxhlet
o fl pedir mudará porque as taxas de destilação dos vários componentes da mistura, será diferente. Além disso, os
constituintes do extracto será mais susceptível de sofrer uma decomposição a temperaturas mais elevadas. A
vantagem deste método é que ele pode ser realizado em grande escala utilizando equipamentos industriais (ver
secção 16.2). Isto torna-o adequado para uso na produção de produtos naturais a partir de fontes naturais (ver secção
6.5). As principais desvantagens deste método são que várias porções de solvente fresco pode ser necessário se a
solução torna-se saturado com extracto de constituintes e que o extracto tem de ser separado a partir do material
natural remanescente. Este último problema pode ser aliviado por meio de um extractor de Soxhlet (Fig. 6.10b).
O material a ser extraído é colocada num pano ou celulose dedal. O solvente é fervido no fl pedir e o vapor
sobe para o re fl uxo condensador, onde se condensa e o solvente quente corre de volta para o dedal e extrai o
material natural de fundo redondo. Quando o dedal eo seu recipiente está cheio o extracto de solvente sifões de
volta para o fundo redondo pedir fl. Este ciclo pode ser repetido durante o tempo que for necessário. Uma vez
que cada ciclo utiliza eficazmente solvente fresco, do solvente nas fl peça torna-se mais concentrada medida
que o tempo passa. Este aumento na concentração significa que o solvente pode tornar-se saturada em relação
a alguns dos seus componentes, caso em que estes componentes poderiam ser precipitado no fundo redondo fl
pedir e quantidades adicionais de solvente irá ser necessária para remover estes depósitos no final da
extracção.
com solvente quente por longos períodos de tempo e por isso ainda há a possibilidade de decomposição térmica de
alguns dos constituintes. Além disso, o extractor pode ser usado apenas com solventes puros e misturas
azeotrópicas. No entanto, a principal vantagem de extracção de Soxhlet é que os detritos a partir do material natural
permanece no dedal e não tem de ser removido por infiltração ou centrifugação.
Destilação a vapor Isto é usado principalmente para extrair óleos essenciais de plantas e pode ser nas pequenas e industriais
escalas. O extracto é quer fervido com água ou tem de vapor a partir de uma fonte independente passada através dela. A pressão
total da mistura de líquido imiscível com água e de óleo, é a soma das pressões parciais dos componentes. Consequentemente, a
mistura entra em ebulição a uma temperatura mais baixa do que a temperatura do ponto de ebulição de cada um dos componentes
individuais puros. Como resultado, os óleos co-destilar com água. Os óleos são separados a partir do destilado por qualquer
permitindo que as camadas de petróleo e de água para separar ou por extracção para um solvente orgânico. No entanto, a
destilação de vapor não pode ser usado para extrair os compostos tais como os ésteres, as quais são hidrolisadas por água, ou
compostos que são termicamente instáveis.
extracção fluido supercrítico Este utiliza solventes que são mantidas num estado físico conhecido como supercrítico como os
solventes de extracção. Eles são formados quando o solvente é mantida acima da sua temperatura do ponto crítico ð T c º e pressão ð P c º.
UMA fluido supercrítico tem normalmente a densidade e a aparência de um líquido, mas a sua viscosidade é menor do que seria
esperado para um líquido. fluidos supercríticos são usados para extracção porque a difusão COEF fi coeficientes de solutos são mais
elevados do que seria normalmente esperado para um líquido. Consequentemente, a sua penetração e massa transferência de
constituintes fromnatural materiais é geralmente boa. A taxa de extracção, no caso de sólidos é regulado por tamanho de partícula: a
menor das partículas, a melhor a velocidade de extracção. amostras de material natural liquefeito ou húmidos são muitas vezes
absorvida sobre agentes de secagem inertes, tais como o sulfato de magnésio antes da extracção.
O dióxido de carbono é o solvente supercrítico mais utilizada (Tabela 6.2). Isto é porque a sua baixa temperatura
crítica reduz o risco de decomposição constituinte, ele fornece uma atmosfera inerte para a extracção de compostos
termicamente lábeis, pode com segurança ser deixada a evaporar-se para a atmosfera e que é relativamente barato
para uso em larga escala. Além disso, ele tem uma boa af nidade fi para muitos compostos não-polares e, na presença
de modi fi res, tais como etanol, diclorometano e água, para os compostos mais polares. Os extractos podem ser
analisadas on-line por acoplamento directo do extractor de fluido supercrítico (SFE) para
tabela 6.2 Exemplos das temperaturas e pressões supercríticas de alguns solventes comuns
Solvente T c ( K) P c ( Barra) V c ( dm 3 mol 1)
Dióxido de carbono 304 73,9 0,096

Dichlorodi fl uoromethane 385 41,1 0,217
hexano 507 30,3
Metanol 239 80,8 0,203
agua 374 217,8 0,056
Válvula
câmara de
Bomba extração
Supercrítico
reservatório fonte
Forno
de fluido
Válvula
recipiente de recolha
A Figura 6.11 Uma representação esquemática de um sistema de SFE off-line
instrumentos analíticos, tal como um cromatógrafo de gás (SFE-CG), espectrómetro de massa (SGEF), de
alta pressão cromatógrafo líquido (SFE-HPLC) e um espectrofotómetro com transformada de Fourier de
infravermelhos (SFE-FTIR). O equipamento utilizado na extracção de fluido supercrítico é mais complexa do
que a utilizada nas formas de simples processos de extracção com solventes. Uma instalação típica
consiste de uma fonte de fluido os ligados através de uma bomba para uma câmara de extracção (Fig.
6.11). A bomba fornece o fluido para a câmara de extracção à pressão crítica ou acima. A câmara de
extracção é aquecido, quer a temperatura crítica ou acima. Esta é levada a cabo num forno ou por outros
meios. On-off válvulas são usados para controlar o fluxo de fluido supercrítico para dentro e para fora da
câmara de extracção.
dióxido de carbono supercrítico é usado para extrair óleos voláteis, lípidos, triterpenos, esteróides, alcalóides e
carrotenoids a partir de materiais naturais. É utilizado a uma escala industrial para extrair substâncias amargas do lúpulo
e para remover a cafeína a partir de grãos de café, evitando a utilização de solventes prejudiciais para o ambiente.
extracção supercrítica fl uid também tem sido usada para extrair o fármaco anticancro Taxol (ver secção 6.8), o alcalóide
de vindolina
Catharanthus roseus e partenolida de matricária (Fig. 6.12).
CH 3 COO O
OH N
H
CH 3 CH 3
C 6 H 5 CONH O
CH 3 H OCOCH 3
C6 H5 CH 3 O N
CH 3 HO OCOCH 3
OH CH 3
H O CH 3
OH
OCOCH 3 (B)
C 6 H 5 COO
CH 2
(uma) OCH
3 O
O
(C)
A Figura 6.12 As estruturas de ( a) Taxol, ( b) vindolina e ( c) partheolide

6.7 MÉTODOS fracionamento 195
6.6.3 Limpando procedimentos
Os extractos de produtos naturais conterá uma quantidade de constituintes que irão tornar fraccionamento mais difícil, quer
por interferência com o ensaio biológico a ser empregue ou, fazendo procedimentos de isolamento mais difícil: por
exemplo, compostos tais como taninos, carotenos e clorofila pode causar problemas com o bioensaio (s) a ser utilizado.
Taninos são um problema particular, a este respeito uma vez que reticular com muitas proteínas, inibindo assim bioensaios
envolvendo proteínas. Esta ligação cruzada também faz com que seja mais difícil de isolar as proteínas a partir de um
extracto. Os sais inorgânicos, tais como cloreto de sódio, pode ser particularmente problemático em procedimentos de
isolamento, como eles podem ser difíceis de remover. Estes componentes problemáticos são muitas vezes removidas por
chamada limpeza Procedimentos ( Tabela 6.3). O protocolo utilizado em uma investigação vai depender do tipo de
compostos que os investigadores deseja remover. No entanto, os compostos removidos na limpeza de procedimentos não
deve ser rejeitada. Muitos estão ativos e podem justificar uma investigação mais aprofundada. Por exemplo, os taninos são
muitas vezes biologicamente ativo.
tabela 6.3 Exemplos de procedimentos de limpeza vulgarmente utilizados
Composto Método Notas
Clorofila Precipitação com subacetate chumbo Usado com extratos alcoólicos
divisória Dilui-se o extracto com água

e extrai-se com éter dietílico
polifenóis Gel de filtração utilizando Sephadex LH-20 1 Método preferido
(Taninos) divisória Hexano é usado para remover os

polifenóis
A cromatografia usando uma coluna de poliamida Os polifenóis são retidos na

coluna
proteínas Precipitação com sulfato de amónio
lipídios divisória Usado para extractos de etanólicos aquosos.
Éter de petróleo é utilizada para remover os
componentes não polares
Polissacarídeos Precipitação por adição de etanol ou

acetona
sais inorgânicos Diálise Lenta a menos que um dialisador é usado.
Também é possível remover pequenas moléculas
orgânicas
6.7 métodos de fraccionamento
As técnicas utilizadas na extracção também pode ser usado em fraccionamento Os métodos mais utilizados são partição
e cromatograf ia. Outros métodos menos populares incluem precipitação,
destilação fracionada, destilação a vapor e diálise. O método escolhido depende da natureza dos constituintes do extracto e
as circunstâncias da investigação. No entanto, qualquer que seja o método, as condições utilizadas devem ser mantidos tão
leve quanto possível para minimizar a decomposição. Selecção dos solventes utilizados em um fraccionamento deve ter em
consideração a sua possível toxicidade para qualquer bioensaio (s) a ser utilizado para seguir o fraccionamento, bem como a
polaridade dos constituintes. A este respeito, pode ser necessário levar a cabo um branco usando o solvente, a fim de avaliar
o seu efeito sobre o bioensaio a ser utilizado.
6.7.1 partição líquido-líquido
partição líquido-líquido é a partição (distribuição) de um soluto entre os dois líquidos imiscíveis (ver secção
2.12). Esta distribuição é regulado pela lei partição, que pode ser expressa matematicamente como:
Coeficiente de partição ð P Þ ¼ ½ Soluto no solvente 1 ð 6: 2 º

½ Soluto no solvente dois
Onde P é uma constante, a temperatura constante para o sistema especi fi cado, desde que as soluções diluídas ideais são
formados. A natureza matemática da equação (6.2) significa que numa extracção de 100 por cento de transferência de soluto
a partir de um solvente a um solvente imiscível 2 não pode ocorrer. Haverá sempre algum soluto deixado em solvente 1.
Além disso, também pode ser mostrado que a extracção de um soluto dissolvido no solvente 2 com um número de amostras
frescas de solvente 1 irá resultar na extracção de mais do soluto em solvente 1 do que uma única extracção com solvente 1.
por conseguinte, é habitual para levar a cabo uma série de extracções com um extracto, cada extracção ser realizada com
uma porção fresca de extracção de solvente. Estas porções de solvente são geralmente combinados para processamento
adicional.
extracções em pequena escala são usualmente levada a cabo usando um funil de separação de vidro de accionamento
manual. Normalmente, uma solução aquosa do extracto é colocado no funil e extraída por agitação com um solvente
adequado immisicible-água. A mistura é deixada a equilibriate antes de as camadas são separadas e o solvente removido.
A extracção de um extracto não está limitada a um solvente de extracção. Um extracto pode ser extraída,
sucessivamente, por uma série de solventes, com quer aumentando ou diminuindo polaridades. Por exemplo, uma
série com o aumento da polaridade seria éter de petróleo (baixa polaridade), clorofórmio, etanoato de etilo e etanol (de
alta polaridade), ao passo que uma série com a diminuição da polaridade seria água (alta polaridade), água / etanol (1:
2) , etanol e éter dietílico (polaridade baixa). A série anterior iria dar fracções contendo constituintes cujas polaridades
variam de baixa em éter de petróleo para alta em etanol. Da mesma forma a segunda série daria fracções contendo
constituintes cujas polaridades variar de alta em água para baixo em éter dietílico. Quando se utiliza um série de
solventes, cada camada é geralmente repartida por várias vezes com quantidades frescas de solventes adequado de
acordo com o tipo de esquema delineado na Figura 6.13. Quando todas as partições de um solvente particular no
esquema foram realizados, as camadas de solventes semelhantes são combinadas antes da
extrato aquoso
solução
Partição com solvente S1
Partição camada solvente S1
camada
aquosa com solvente S1
Partição com água
camada solvente S1 camada solvente S1
aquosa camada aquosa camada
Partição com solvente S1 Partição com água Partição com solvente S1 Partição com água
camada camada solvente S1 camada solvente S1 camada solvente S1

solvente S1
aquosa aquosa camada aquosa camada aquosa camada
camada
camada solvente S1
aquosa camada
Usar com o seguinte Remover o solvente e qualquer resíduo analisar ou a utilização

solvente na série num processo de fraccionamento diferente
A Figura 6.13 Um esquema de partição múltipla líquido-líquido de três passos para a separação de um extracto por um dos solventes (S1) de
uma série de partição solvente múltiplo. Cada T- junção nas linhas que ligam as caixas é um ponto em que a partição é levada a cabo. O
número de passos de partição utilizados em tal regime depende do investigador. No final do processo de camadas semelhantes são
combinadas antes da partição das camadas extracto combinado pelo seguinte solvente na série. Cada solvente na série utiliza o mesmo
esquema de partição. Se o extracto foi dissolvido em um solvente que não seja água, este solvente poderia substituir a água nos passos de
partição apropriados
camada combinada contendo o resíduo do extracto original for dividida com o seguinte solvente na série. Esta última
análise produz uma fracção de cada um dos solventes utilizados na série. Finalmente, todos os solventes são
removidos.
compostos acídicos e básicos podem ser fraccionados por ajuste do pH do extracto antes da separação por
partição. Por exemplo, uma solução aquosa de uma mistura de sais de alcalóides pode ser fraccionado a fim de
aumentar a força de base por tratamento com quantidades crescentes de alcalino. A adição inicial cuidadosa de uma
pequena quantidade de alcalino vai libertar as bases mais fracas de seus sais, permitindo que sejam separadas dos
outros componentes solúveis em água da mistura por partição num solvente orgânico apropriado' deixando os sais de
alcalóides mais básicas na solução aquosa (Fig. 6.14). adição cuidadosa de mais alcalino vai libertar o próximo
alcalóide mais básica, o que pode então ser separado da solução aquosa por partição num solvente orgânico
adequado. Este processo de neutralização dos sais com alcalino e de separação das bases libertadas para um
solvente orgânico é repetido até que todos os constituintes do extracto ter sido fraccionados. O mesmo método pode
ser utilizado para fraccionar soluções aquosas de misturas de sais de ácidos orgânicos. No entanto, neste caso,
+
- NaOH + -
As misturas dos sais W BH B W + Na + H 2 O
+ -
de bases orgânicas (BH W) Base
+ - HCl + -
As misturas dos sais AZ AH + Z Cl
+ -
de ácidos orgânicos (AZ) Ácido
A Figura 6.14 A neutralização de bases e ácidos
quantidades sucessivas de solução aquosa de ácido diluída são usados para neutralizar os sais. Em ambos os casos, o método
depende dos ácidos e bases libertadas ser insolúvel em água.
Ajustar o pH de uma solução aquosa também pode ser usada para reter solutos ácidas ou básicas na fase aquosa
durante a partição por formação de seus sais mais solúveis em água.
partição líquido-líquido é um processo em bruto que não é muitas vezes resultam na separação do extracto original em
fracções contendo os compostos puros. No entanto, é frequentemente usado como um processo de fraccionamento preliminar
para outros métodos de fracionamento.
Os métodos mecânicos
O processo de partição líquido-líquido é de trabalho intensivo, mas pode ser automatizado através da utilização da distribuição
de Craig contra-corrente (CCCD) e um aparelho de distribuição em estado estacionário (SSD). Ambas as máquinas consistem
de uma série de tubos de separação '' ligados por tubos, o número dependendo apenas do tamanho da máquina. Em máquinas
CCCD o extracto é dissolvido numa solução de solvente ou tamp adequado e colocada no tubo primeiro com o sistema de
solvente de particionamento imiscível A mistura é agitada mecanicamente durante um determinado período de tempo antes de
ser deixada em repouso durante um período de tempo e atingir o equilíbrio. No final do tempo de repouso da máquina se move
automaticamente todos as camadas superiores de um tubo de separação para o seguinte e também introduz uma quantidade
medida de topo da camada de solvente fresco a partir de um reservatório para o tubo de primeira para substituir o volume de
solvente que foi movida para o tubo seguinte. Este distribui o conteúdo da camada superior do primeiro tubo para o segundo
tubo. Todo o processo é repetido e os conteúdos de ambas as camadas superior e inferior são distribuídos através da série de
tubos no aparelho. Uma vez que os constituintes de um extracto ter diferentes coeficientes Coeficiente de partição fi a técnica
de contra-corrente, se a máquina tem tubos de separação suficiente, separar o extracto em diferentes fracções (ver secção
6.8). O equipamento SSD opera de um modo semelhante, no entanto o extracto é alimentada ou colocado no tubo central (A) e
a máquina programado para mover as camadas em direcções opostas. Neste caso, uma quantidade medida dos dois sistemas
de solvente a ser utilizada é automaticamente adicionada para substituir as camadas que se deslocam em direcções opostas
ao longo do banco de tubos. SSD também irá separar um extracto em fracções.
Ambos CCCD e SSD sofrem das desvantagens de que eles requerem grandes quantidades de solvente e as máquinas pode
ser bastante volumoso. Eles também exigem grandes quantidades de extrato. Consequentemente, as preocupações de saúde e
segurança, custo e métodos que exigem muito menores quantidades de extrato de ter feito o seu uso menos popular.
salga fora
O movimento dos diversos compostos a partir de uma camada aquosa de uma camada não-aquoso imiscível, tal como
éter dietílico ou 2-butanona (metil etil cetona) pode ser melhorada por salting out. Salting out é a adição de sais
inorgânicos muito solúveis, tais como cloreto de sódio e sulfato de amónio, a fracção aquosa. Este tratamento pode
reduzir consideravelmente a solubilidade de muitos compostos não-iónicos em água e aumentar a sua solubilidade em
qualquer solvente imiscível menos polar que está presente. Se quantidades muito grandes (cerca de 1 g cm 3) do sal
inorgânico são utilizados e nenhum outro solvente é presentes compostos, não-iónicos pode precipitar a partir da solução.
6.7.2 métodos cromatográficos
técnicas de separação cromatográficos são os métodos mais amplamente utilizados de fraccionamento. Ambos
cromatografia em camada fina (TLC) e todas as formas de cromatografia de coluna são usados como técnicas de
fraccionamento (Tabela 6.4). A escolha do método mais adequado para uma investigação é geralmente baseada na
informação disponível a partir da investigação preliminar do extrato ea experiência dos investigadores.
tabela 6.4 Exemplos dos tipos de cromatografia em coluna utilizada para fraccionamento
Gasosa (GC) Partição e adsorção (LC)

Gel de filtração cromatografia líquida de alta pressão (HPLC)
troca iônica cromatografia de contra-corrente (CCC)
fase reversa
TLC é utilizada principalmente como uma ferramenta analítica, mas é útil para a selecção de sistemas de solventes para
utilização em CCF preparativa e formas adequadas de cromatografia em coluna. Ela só é usado para isolar pequenas quantidades
(cerca de 2-10 mg por placa) de componentes do extracto para a determinação estrutural. As posições dos compostos sobre os
cromatogramas são identificados pelo uso de luz UV, a adsorção de iodo ou de reacções de cor específicos (Tabela 6.5).
Os métodos de cromatografia de coluna mais populares são o gás (GC) e cromatografia líquida de alta
pressão (HPLC). Ambos os métodos são vulgarmente utilizados em conjunto com outras técnicas analíticas, as
assim chamadas técnicas combinadas (ver secção 6.4), para fraccionar, identificar e caracterizar as estruturas
dos componentes de um extracto. Por exemplo, Wolfender et al. usaram HPLC técnicas combinadas para isolar
e determinar as estruturas de xantonas no extracto de diclorometano da genciana da Mongólia
Halenia corniculata ( Fig. 6.15). Nove destes xanthones provou ser novos compostos. Xantonas foram mostradas
para inibir a monoamina oxidase (MAO), uma enzima que é conhecida por desempenhar um papel na regulação
dos neurotransmissores do nervoso central
tabela 6.5 Exemplos de alguns dos reagentes utilizados para desenvolver cromatogramas. Observe as condições de utilização não são dadas e nem todos os
membros de uma classe vai dar um resultado positivo
Reagente cores comuns de manchas A classe de composto detectada
anisaldeï¿½o Roxo, azul e vermelho Alguns terpenóides, lignanas e

açúcares
tricloreto de antimônio As várias cores e UV 365 nm alguns terpenóides
2,4-dinitrofenil-hidrazina Amarelo e laranja grupos aldeído e cetona
reagente de Dragendorff Laranja em um fundo amarelo Alcalóides, aminas heterocíclicas e
aminas quaternárias
5- 3-esteróis e alguns esteróides e
reagente Lieberman-Burchard Laranja, vermelho, azul e roxo
glicsidos triterpnicos
ninidrina Roxa (prolina é amarelo) aminoácidos, açúcar aminados,
peptídeos e proteínas
reagente de Van Urk- Azul e laranja alcalóides Secale
sistema. Consequentemente, acredita-se que xantonas pode ter algum potencial como novas drogas antidepressivas.
6.7.3 A precipitação
Por vezes, é possível isolar os compostos precipitando-os selectivamente a partir da solução. Três técnicas
gerais são de uso comum, ou seja, a salga fora (ver secção
6.7.1), reduzindo a solubilidade e a formação do sal insolúvel. Todas estas técnicas podem ser usadas em qualquer fase de
um processo de fraccionamento. salga fora é amplamente usada para isolar os péptidos e proteínas a partir da solução. redução
de solubilidade é conseguida através da adição de um segundo solvente miscível em que o composto é menos solúvel. a
formação do sal insolúvel
depende da existência de um modo de regeneração e se isolar o composto pretendido a partir do sal depois da separação do sal
a partir da solução quer por centrifugação ou de filtração. Alguns dos reagentes usados para formar sais e os métodos de
isolamento do composto associados são apresentados na Tabela 6.6.
6.7.4 Destilação
A destilação fraccionada e destilação de vapor pode ser usado para separar os compostos voláteis. Estes processos têm uma
utilização limitada e são normalmente apenas utilizados para separar os óleos essenciais a partir de material vegetal. Os óleos
essenciais ou voláteis são usados como produtos farmacêuticos, produtos de perfumaria, avourings fl e como materiais de partida
para a síntese de outras substâncias. Estes óleos são extraídos comercialmente em larga escala de muitas plantas por destilação a
vapor. Por exemplo, óleo de hortelã-pimenta é obtido a partir de duas variedades de plantas, Mentha piperita var. vulgaris
e Mentha piperita var. de cinalis fi, por destilação a vapor.

OMe OMe OMe
MeO O MeO O
MeO OMe MeO
O O
RO
RO
(1) R = H (4) R = H
R = gentiobiosilo (2) R = gentiobiosilo (5)
R = primeverosyl (3) R = primeverosyl (6)
OMe OMe
MeO O
MeO O
MeO OMe
MeO
O
RO O
RO
(7) R = H (10) R = H
R = gentiobiosilo (8) R = gentiobiosilo (11)
R = primeverosyl (9) R = primeverosyl (12)
OMe OMe OMe
MeO O MeO O
MeO OMe MeO OH
O O
RO RO
(13) R = H (15) R = H
R = primeverosyl (14) R = gentiobiosilo (16)
R = primeverosyl (17)
OMe OMe
MeO O
MeO OMe
O
RO
(18) R = H
R = gentiobiosilo (19)
R = primeverosyl (20)
Figura 6.15 As estruturas dos xantonas encontrados por Wolfender et al. no extracto de diclorometano
Halenia corniculata
tabela 6.6 Exemplos de reagentes utilizados para precipitar os componentes de extractos
agente precipitante Regeneração A classe de composto isolado
Ácido pícrico Trata-se com um álcali aquoso, seguido por extracção Alcalóides com
um solvente adequado
reagente de Dragondorff Dissolve-se em uma mistura de acetona, alcalóides

e água (6: 2: 1). Eluir através de uma coluna
de permuta aniónica
reineckate de amônio Dissolve-se em uma mistura de acetona, alcalóides

metanol e água (6: 2: 1). Eluir através de uma
coluna de permuta aniónica
solução de gelatina a 5% O tratamento com alcali aquoso Polyhydroxyphenols (taninos)
solução subacetato chumbo Trata-se com solução aquosa de álcali Flavonóides, taninos, clorofila
6.7.5 diálise
A diálise é utilizada para separar pequenas (<1000Da) fromlargermolecules em solução aquosa. Pequenas moléculas vai
passar através dos poros de uma membrana semi-permeável, quando existe um gradiente de concentração através da
membrana que. Em operações em pequena escala a amostra é colocada num saco de membrana semi-permeável e
suspensas em água pura. Pequenas moléculas irá difundir-se através da membrana para a água pura até a sua concentração
no interior do saco é igual a sua concentração no exterior do saco. Substituir a água fora do saco em intervalos regulares
acabará por resultar na transferência de quase todos os smallmolecules em thewater extrato fromthe.
A diálise é utilizada para separar pequenos compostos solúveis em água a partir de moléculas grandes. No entanto, uma gama de
membranas semi-permeeis com diferentes tamanhos de poros estão disponíveis e por isso, é possível fraccionar uma amostra,
sucessivamente através de uma série de membranas com diferentes tamanhos de poro. O processo é lenta (dias / semana) a menos que são
utilizados aparelhos de diálise. A diálise é também utilizado como um procedimento de limpeza para remover os sais inorgânicos a partir de
extractos (ver secção
6.6.3). Muitas vezes, é utilizado para remover os sais inorgânicos e outras moléculas pequenas no puri fi cação de
polissacáridos e proteínas.
6.7.6 Eletroforese
A electroforese é utilizado para separar os componentes que carregam uma carga eléctrica. É usado principalmente como uma
ferramenta analítica. No entanto, a electroforese preparativa, pode ser levada a cabo para fraccionar os extractos utilizando uma
técnica semelhante à que por TLC preparativa.
História 6.8 Caso: a história de Taxol
A história da descoberta de Taxol (paclitaxel) é um bom exemplo do tempo e persistência necessária para extrair uma nova
droga ou levar a partir de material natural. Ele também ilustra alguns dos
HISTÓRIA 6,8 CASO: A HISTÓRIA DE TAXOL 203
dif culdades fi encontrou neste processo e a natureza multidisciplinar do processo. A história começa com um
programa de rastreio planta antitumoral iniciada por JH Hartwell do Instituto Americano Nacional do Câncer (NCI), em
1960. Em 1962, 650 extratos foram investigados por laboratórios sob contrato com o NCI. Dr. ME parede do
Triângulo Research Institute (RTI) solicitado que o seu laboratório investigar os extractos que exibiram actividade no
ensaio de cultura de células 9KB como ele já tinha notado uma boa correlação entre na Vivo L-1210 atividade de
mouse leucemia e 9KB citotoxicidade em seus estudos sobre a camptotecina. Entre as amostras enviadas para RTI
em 1964 foram os do Pacífico c teixo Taxus brevifolia. Na extracção inicial, 12 kg de haste seco ao ar e casca foram
extraídas com 95 por cento de etanol e a solução foi concentrada. O isolamento dos compostos activos foi seguido
por testes biológicos através da medição da inibição do Walker-256 de tumor sólido (5WM) em cada fase do
processo. Atividade foi registrado como T = C valor, onde T = C é definida como:
T = C ¼ A média de massa de tumor de animais tratados ð 6: 3 º

A média de massa de tumor de animais de controlo 100
e quanto menor for o T = C valor relativo para a dose utilizada, o mais activo na amostra. O concentrado foi
repartido entre água e um solvente que consiste de uma mistura de
(uma) Sólidos do extracto em bruto (166 g) dissolvido em clorofórmio
11 CCCD Tube. sistema de solvente de acetona hexano t- água butanol (5: 4: 4: 2)
Tubos de 6,7 e 8, 41 g de sólidos, T / C 30% a 45 mg / kg -1
30 CCCD tubo. sistema solvente tetraclorometano água metanol /

clorofórmio (8: 2: 7: 3)
Tubos 8-18, 14 g de sólidos, T / C 30% a 23 mg / kg -1
400 CCCD tubo. sistema solvente tetraclorometano água metanol /

clorofórmio (8: 2: 7: 3)
Os tubos 170-189, 2,4 g de sólidos, T / C 16% a 15 mg / kg -1
Titulação com benzeno, 0,5 g de taxol, T / C 16% a 10 mg / kg -1
(B) CH 3 COO O
OH
CH 3 CH 3
C 6 H 5 CONH O
CH 3
C6H5
CH 3
OH
H O
OH
OCOCH 3
C 6 H 5 COO
A Figura 6.16 (a) O esquema de fracionamento para produzir taxol puro. CCCD é um procedimento de distribuição em contra-corrente de Craig.
Reproduzido de ME Wall e MC Wani, camptotecina e Taxol, da descoberta à clínica,
J. Ethnopharmacol., 51, 293-254, 1996, com permissão de Elsevier. ( b) A estrutura do taxol
clorofórmio e metanol (4: 1). A fase orgânica originou 146 g de sólidos com uma boa actividade contra a 5WM tumor
sólido. Estes sólidos foram fraccionadas utilizando uma série de três Craig tratamentos de distribuição em contra-corrente
(ver secção 6.7.1) utilizando dois sistemas de solventes diferentes (Fig. 6.16a). Em cada uma destas fases os tubos mais
activas foram passadas para a fase seguinte. Finalmente titulação com benzeno deu 0,5 g de Taxol, um rendimento
global de
0,004 por cento. Isolamento da droga foi seguido pela determinação da sua estrutura em 1971 por Wani et al. ( Fig.
6.16b).
Além disso o desenvolvimento do fármaco foi lenta, devido à natureza complexa da extracção, o seu rendimento de
baixa (0,004 por cento), o fornecimento limitado de casca, a estrutura molecular do taxol e a sua solubilidade. As árvores
tinham que ser 100 anos e foram necessárias três árvores maduras para produzir cerca de 1g de Taxol. Colheita também
destruiu as árvores com nenhuma perspectiva de reharvesting por cem anos ou mais! O número de centros assimétricos
na sua estrutura significava que a síntese seria difícil. O taxol é quase insolúvel em água, o que tornava difícil a obtenção
de uma formulação adequada para administração por infusão intravenosa, o
A Figura 6.17 A síntese semi-sintética do taxol por Denis et al.

HISTÓRIA 6,8 CASO: A HISTÓRIA DE TAXOL 205
rota normal para drogas anticâncer. Uma solução para este problema foi finalmente encontrado. Uma mistura de 50 por cento de
um óleo de rícino polietoxilado (Cremophor EL) e etanol absoluto foi encontrado para ser adequado. Esta mistura é diluído antes da
utilização com qualquer solução de dextrose a 5 por cento ou solução salina normal.
desenvolvimento pré-clínico de Taxol começou em 1977. Foi dado um impulso quando em 1979 Horwitz et al. mostrou
que tinha um único mecanismo de acção. Ela impede que a dissembly dos microtúbulos duringmitosis, o processo de divisão
celular formados. Esta singularidade em conjunto com a actividade do taxol contra o melanoma B16 e outros cancros resultou
na droga entrar em ensaios clínicos em 1982, ensaios de Fase I em 1983 e ensaios de Fase II em 1985. Em 1988 Jean-Noel
Denis et al. desenvolvida uma síntese de Taxol a partir de 10-desacetilbacatina III isolado a partir de Taxus baccata ( Fig. 6.17).
Em 1991, o NCI concedido Bristol-Myers Squibb uma pesquisa cooperativa e Prêmio de Desenvolvimento (CRADA) para
desenvolver e comercializar Taxol. Esta empresa passou a obter a aprovação da FDA para o uso clínico de Taxol em 1992,
32 anos após o início da história da descoberta e isolamento de Taxol. A síntese total de taxol foi relatada em 1994 por dois
grupos de trabalhadores conduzidos por RA Holton e KC Nicolau, respectivamente. No entanto, nenhuma destas rotas
sintéticas era uma fonte prática de fornecimento de Taxol.
O taxol é actualmente produzido, utilizando uma via semi-sintética, a partir de bacatina III e 10deacetylbaccatin
III. Estes compostos são isolados a partir das folhas de outra Taxus espécies como o teixo americano e europeu
comum, Taxus baccata, em rendimentos até
0,2 por cento. Esta fonte não envolve destruir as árvores e as folhas são rapidamente regenerado. Consequentemente,
colheitas regulares prudente dá um fornecimento regular de bacatina III e 10-desacetilbacatina III. O taxol, também foi
obtido a partir de culturas de células de plantas: por exemplo, culturas de larga escala com base em células de teixo
japonês Taxus cuspidata produziram cerca de 3 mg de taxol em um litro de meio de cultura. extracção supercrítica fl uid
também tem sido usada para extrair taxol a partir de ambos Taxus brevifolia e cuspidata Taxus. Este método é mais
selectiva do que o etanol utilizado para a extracção inicial.
awide gama de análogos do taxol foram preparados. SAR demonstrou que tanto a cadeia lateral e o anel oxetano
quatro membros são essenciais para a actividade do Taxol. O análogo mais promissor é o Taxotere (docetaxel) (Fig.
6,18), o que também é produzido por uma via semi-sintética a partir de 10-desacetilbacatina III. Taxotere é relatado para
ser mais ativo do que Taxol. As suas principais vantagens sobre o Taxol são que é mais solúvel em água e um agente
anti-tumoral mais potente. Também é activo contra uma ampla gama de tumores do que o taxol.
(CH 3) 3 C
O HO O
OH
O CH 3 CH 3
NH O
CH 3
C6 H5
CH 3
OH
H O
OH
OCOCH 3
C 6 H 5 COO
A Figura 6.18 Taxotere (docetaxel)

6.9 Perguntas
1 Explicam o significado de termos a extracção e fraccionamento no contexto do isolamento de

compostos activos a partir de um extracto de planta.
2 Descrevem como o isolamento de um composto activo pode ser isolado a partir de uma que ocorre naturalmente
fonte.
3 ( a) Submeter uma razão para a não utilização do ácido aquoso para a extracção de péptidos e proteínas a partir de fontes naturais.
(B) Propor um método que poderia ser usado para obter uma amostra de ácidos orgânicos insolúveis em água a partir de
uma mistura de clorofórmio e deixa planta esmagada. Delinear a química por trás do método utilizando equações
gerais e fórmulas.
(C) A evidência sugere que os constituintes de uma esponja marinha são termicamente lábil. o que seria
ser o melhor método para extrair os constituintes? Propor um solvente adequado que pode ser usado na extracção.
(D) um extracto de folhas de Taraxacum de fi cinale ( dente de leão) está a ser preparado para
fracionamento. Delinear um procedimento de limpeza para este extrato.
4 Esboço, com razões, as considerações que precisam ser levados em conta ao decidir sobre um
procedimento de extracção para um extracto.
5 Delinear um possível processo para obtenção das proteínas a partir de um extracto aquoso que contém um
mistura de proteínas, clorofila e cloreto de sódio.
6 Descrever o modo de ação de um extractor Soxhlet. Quais são as vantagens de fluido supercrítico
extração de mais de extração Soxhlet?
7
membranas biológicas
7.1 Introdução
Todas as células têm uma membrana, conhecido como o citoplasmática ou membrana de plasma, que separa o meio
interno de uma célula ( fluido intracelular) a partir do seu meio circundante ( fluido extracelular). Nas células ( eucariontes) de
organismos superiores, membranas também formam os limites das regiões internas que retêm os fluidos intracelulares
em compartimentos separados (Figs.7.1a e 7.1b). Esses compartimentos, que podem ser reconhecidos como entidades
separadas, tais como o núcleo, mitocôndrias e lisossomas, são conhecidos colectivamente como
organelas. Organelas realizar tarefas especializadas dentro da célula. No entanto, na

procariotas células (Fig. 7.1c) de organismos mais simples, onde não há organelos a membrana plasmática é também
envolvidos em muitas das funções dos organelos. As membranas plasmáticas mais frágeis de células de plantas e bactérias
também são protegidas por uma cobertura exterior mais rígida conhecida como parede celular.
A principal função da membrana de plasma é o de manter a integridade da célula no seu ambiente. é

agora também sabido que as membranas de todos os tipos de células regular a transferência de
substâncias dentro e para fora da célula e entre os seus compartimentos internos. Este movimento controla
a saúde, bem como o fl uxo de informações entre e dentro das células. A membrana plasmática de uma
célula também está envolvida em ambos a geração e recepção de sinais eléctricos e química, a adesão
celular, o qual é responsável pela formação do tecido, a locomoção celular, reacções bioquímicas e
reprodução celular. As membranas celulares internas têm funções semelhantes e, além disso, são
frequentemente activamente envolvidos na função de organelos.
O papel das membranas e paredes celulares na manutenção da integridade celular e seu envolvimento na função celular faz com
que essas áreas de células alvos potenciais para a ação de drogas. No entanto, em

208 CH7 BIOLÓGICA MEMBRANAS
XXX
XXXX X
XXXXXXXXXXXXXX
Retículo XXX XXX
mitocôndria endoplasmático parede celular

XX
Lisossomo citoplasma
XXXXX
Nucleus
XXX
XXXXXX
XXX
complexo de
complexo de
Golgi XX
Golgi
vacúolo
Retículo XXX
endoplasmático XXXXXXXXXXXXXXX X cloroplasto

Membrana de
plasma Membrana de X XXXXXXXXXXXXXX
plasma
(uma) célula eucariótica animal (B) célula eucariótica planta
XXX XXXXXXXXXXXX
membrana Mesosomal
XX XXX XXXXXXXXX
parede
Xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx celular
membrana plasmática
(C) célula procariótica
Figura 7.1 Uma representação diagramática das estruturas de ( a) e animais ( b) células eucariotas planta mostrando os principais organelos
celulares. Estes organelos também pode ter membranas plasmáticas internos. ( c) Uma representação esquemática da estrutura de células
procarióticas tais como bactérias (ver também a Fig. 7.11)
Para projetar novos e melhores medicamentos, é necessário ter uma visão detalhada das estruturas de membranas
celulares e paredes, bem como um conhecimento abrangente da química dos processos bioquímicos que ocorrem
nessas regiões. Este capítulo tenta dar uma perspectiva alargada da actualidade de membrana de plasma e a
estrutura da parede celular a acção do fármaco e de criação.
7.2 A membrana plasmática
A estrutura actualmente aceite de membranas (Fig. 7.2), com base em que originalmente proposto por SJ Singer e
GL Nicolson em 1972, é um arranjo em bicamada uid semelhante fl de fosfolípidos com proteínas e outras
substâncias, tais como os esteróides e glicolípidos, quer associado com a sua superfície ou incorporado nele em
graus variados. Esta estrutura é um estado intermédio entre os verdadeiros estados líquido e sólido, com as
moléculas de lípidos e de proteínas com um grau limitado de movimento de rotação e lateral.
estudos de difracção de raios-X demonstraram que muitas membranas que ocorrem naturalmente são cerca de 5 nm de
espessura. O trabalho experimental mostrou também que uma diferença de potencial existente entre a maioria das
membranas devido ao movimento de iões através de canais iónicos (ver secção 7.2.2) e bombeia na membrana, na face
intracelular da membrana ser o lado negativo da membrana. Para a maioria das membranas em repouso, isto é, não
submetidos a estimulação celular, a diferença de potencial ( potencial de repouso) entre as duas faces da membrana varia de
20 a 200 mV.
7,2 a membrana plasmática 209
cadeia de proteína de uma glicolipídio

proteína ancorada
glicoproteína
α - proteína CONH
integrante CH COOCH 3
Helix
CH 2
cabeça polar S
Não polar
caudas de
UMA
molécula de Proteína
fosfolipídeo periférica periférica

proteínas integrais que formam um
Colesterol proteína canal de iões
Figura 7.2 O modelo de mosaico fluido de membranas
7.2.1 componentes lipídicos
O componente lípido da membrana de plasma de mamíferos é composta principalmente de

glyerophospholipids, esfingolípidos e colesterol. Cada uma das moléculas de fosfolípidos encontrado em
membranas de plasma tem uma região polar ( cabeça hidrofílica) e uma região de comprimento de cadeia de
hidrocarboneto não-polar ( cauda hidrofóbica) ( Fig. 7.3). As cadeias de hidrocarbonetos contêm geralmente
entre 14 e 24 átomos de carbono, sendo 16 e 18. Eles podem ser saturados ou insaturados e são geralmente
não ramificado o mais comum. As células vivas normalmente contêm uma maior proporção de insaturados a
ácidos gordos saturados. Estas moléculas lipídicas são mantidas juntas por forças de ligação fracas
hidrofóbico e de van der Waals, que dão a estrutura liquidlike propriedades. As moléculas de lípidos estão
alinhados na membrana de modo a que as suas cabeças polares formam as superfícies da membrana que
estão em contacto quer com o fluido aquoso extracelular ou intracelular. Isto significa que no interior de uma
membrana é não-polar (hidrofóbico) na natureza. Por conseguinte, os compostos não-polares irá difundir-se a
membrana mais facilmente do que os compostos polares. No entanto, a fim de ser absorvida na membrana,
Os glicoesfingolípidos são apenas presente em pequenas quantidades em membranas do plasma, mas estão associadas com um
certo número de funções celulares importantes. Específico glicoesfingolípidos parecem estar envolvidas no reconhecimento célula para
célula, tecido agrupamento sangue imunidade e também na transmissão dos impulsos nervosos entre os neurónios uma vez que
grandes concentrações são encontrados nas terminações nervosas. A acumulação de certos gangliósidos no tecido, devido a uma
eficiência fi de das enzimas necessárias para a sua degradação, está relacionada com um número de condições geneticamente
transmissíveis, como a doença de Tay-Sachs, doença de Gaucher, doença de Krabbe, doença de Fabry e doença de Niemann-Pick .
RCOO CH 2 Key: R'=
RCOO CH O um resíduo de colina, uma- Lecitinas (fosfatidilcolinas [PC]), os principais

extremidade polar
fosfolípidos encontrados em mamíferos. um resíduo de glicerol, (fosfatidil
CH 2 OP OU' glicerol [PG]), o principal fosfatidil planta
lipídico. Phosphatidyl
OH
resuos de fosfato estão ligados às posições 1,3 do grupo de glicerol a
Os fosfolípidos de fosfatidilo R'(DPG). um resíduo de etanolamina, uma- Cefalinas (fosfatidil etanolamina
[PE]), uma grande mamífero fosfolípido. um resíduo serina (fosfatidilserina
RCH = CH O CH 2
[PS]), pequenas quantidades em muitos tecidos.
RCOO CH O extremidade polar
CH 2 OP OU'
um resíduo de inositol (inositóis fosfatidilo [pi], pequenas quantidades
OH
presentes em todas as membranas.
plasmalogens
CH 3 ( CH 2) 12 CH = CH CH OH
RCONH CH
O extremidade polar
CH 2 OP OU*
OH
Esfingomielinas (membranas nervosas e musculares de animais)
Figura 7.3 Algumas das classes de fosfolipídeos encontrados nas membranas. os grupos R são resíduos de ácidos gordos de cadeia longa, whichmay ou
podem não ser iguais. R 0 pode ter uma das estruturas listadas e R * é qualquer um de colina (SM) ou um resíduo de etanolamina (SE). As ligações C-C
das cadeias de hidrocarbonetos são, principalmente, na conformação eclipsada, dando estas secções das moléculas de uma estrutura relativamente
simples
Colesterol moléculas (Fig.7.4) encontram-se incorporados em ambas as superfícies das membranas do plasma do animal e,
em menor medida nas membranas das suas organelos. A molécula ocorre na membrana com a sua cadeia lateral
hidrocarboneto alinhados ao lado das cadeias de hidrocarbonetos com os fosfolípidos. Ao contrário dos fosfolípidos, a estrutura
de colesterol é relativamente rígida e por isso a membrana endurece por pontes de hidrogénio com os átomos de oxigénio
adjacentes dos ésteres lipídicos. Isto ajuda a impedir que a membrana de actuar como um verdadeiro líquido.
Figura 7.4 (a) Colesterol e ( b) uma representação esquemática da ligação de hidrogénio de colesterol em membranas. Note-se que a cadeia de
hidrocarboneto ligado ao carbono-2, do resíduo de glicerol tem um aproximadamente 90 curvatura na sua cadeia
7.2.2 Os componentes proteicos
As membranas celulares, com a excepção das células de Schwann da bainha de mielina de neurónios (células nervosas),
geralmente contêm mais proteína do que o lípido em termos de massa seca total de uma membrana. Estas proteínas são
responsáveis pela realização de muitas das funções activas de membranas, tais como na qualidade de receptores e vias
de transporte para várias substâncias através da membrana. Eles são normalmente classificadas como integrante
(intrínseco), periférica (extrínseca) e ancorada-lípido proteínas. Aquelas proteínas cujas cadeias quer atravessar a
bicamada ou são parcialmente incorporados na bicamada têm geralmente no fluido extracelular e o seu C-terminal no
fluido intracelular seu N-terminal.
proteínas integrais ou são profundamente embutido ou passar através da membrana. Eles só podem ser
deslocadas a partir da membrana por perturbar a sua estrutura, o uso de solventes e detergentes enzimas
disruptivas. proteínas integrais pode ser dividido em dois tipos: aqueles onde a maioria da proteína é
incorporado na bicamada e aqueles em que parte da proteína está inserida na camada lipídica, mas a maior
parte se estende para dentro, quer o líquido extracelular ou intracelular ou ambos. Os primeiros são
frequentemente envolvidos no transporte de espécies através da membrana (ver secções 7.3.4 e 7.3.5). O
último tem geralmente ogliosaccharides ligados à parte saliente para o fluido extracelular. Estes
oligossacarídeos têm uma variedade de funções. Por exemplo,
Ambos os tipos de proteína integral são anfifílico, as superfícies dos segmentos de proteína nos fluidos extra e
intracelulares são de natureza hidrofílica e as superfícies do segmento no interior da membrana são hidrofóbicos. As
secções de proteínas que atravessam uma membrana são geralmente sob a forma de um uma- hélice com os grupos
polares orientados na direcção do centro da hélice e os grupos não polares na superfície exterior da hélice.
proteínas integrais transmembranares pode atravessar uma membrana várias vezes. As secções da proteína que
atravessam a membrana são referidos como domínios transmembrana ou abrange. Uma única molécula de proteína pode ter
vários grupos de vãos transmembranares (Fig. 7.5A), que podem ser agrupados em conjunto em uma membrana de tal
forma que eles formam um poro encheram água através da membrana. No entanto, é mais comum para moléculas de
proteínas integrais vários transmembranares para ser agrupados em conjunto para formar um poro através da membrana.
Cada molécula separada de tal grupo é conhecido como um subunidade. Por exemplo, as moléculas de proteína que formam
um poro suficientemente grande para permitir a passagem de K º iões tem seis vãos transmembranares (Fig. 7.5b). Quatro
destas subunidades são agrupados juntos para formar os poros (Fig. 7.5c). Cada subunidade tem também um domínio H5
menor que é incorporado na superfície extracelular da membrana de modo que se estreita a saída extracelular do poro. A
posição deste domínio explica porque esses poros são mais largos no lado intracelular da membrana. Isto tem uma
influência considerável sobre a acção de algumas drogas (ver secção
7.4.3). Os poros que permitem a passagem de iões através de uma membrana como são conhecidos canais de iões.
Uma grande variedade de canais iónicos têm sido identificados. canais de iões são geralmente bastante selectiva,
permitindo a passagem de um ião fi c especi mas opostas a passagem de outros iões. Por conseguinte, os canais de iões são
referidos como Na º, K º ou Cl , Etc iões canais de acordo com a natureza do ião permitido através do canal. Alguns canais não
estão permanentemente abertas
Um grupo de seis
subunidades
Membrana líquido
extracelular
N-Terminal C-terminal
Fluido intracelular
( a) proteína de canal de Na + ião
extracelular S2
S4 S3 S1
S1 S2 S3 S4 S5 S6
H5 iónico S5 S6
Fluido intracelular H5
membrana C-terminal proteína de canal
A molécula de uma
fluido de
N-Terminal
(B) Vista lateral (C) Vista de cima
Figura 7.5 (a) Uma representação esquemática da proteína transmembranar responsável pela formação de Na º canais de iões em cérebro de rato. O
domínio H5 na membrana não é mostrado. Os quatro grupos de seis vãos de transmembrana e uma unidade H5 formar o Na º canal de iões. ( b, c) Uma
representação esquemática da proteína formadora K º
canais de iões. Cada subunidade consiste de seis uma- vãos transmembranares helicoidais além de um domínio H5. Quatro destas subunidades são
agrupados para formar um K º canal de iões.
mas aberta brevemente y quando ocorrem alterações nas conformações das proteínas que formam o canal. Estes
canais são referidos como fechado canais. Abertura de um canal pode ser iniciada quer pela ligação de compostos
específicos para o receptor ( ligando-gated canal)
ou mudanças no potencial da membrana ( -Tensão fechado canais). O movimento de iões dentro e para fora de uma célula através de
canais de iões é um processo importante na função da célula. A prevenção desse movimento é uma das maneiras em que as drogas
agem sobre as membranas celulares (ver secção 7.4.3).
proteínas periféricos são provavelmente ligado à superfície da membrana por electrostática de ligação, hidrofóbico e
de hidrogénio. Estas ligações são facilmente quebrado por agentes quelantes de metais, as alterações do pH e da força
iónica, o que explica por que muitas proteínas periféricas são capazes de migrar através da superfície da membrana.
proteínas periféricas têm uma variedade de funções biológicas, incluindo enzima e a actividade do anticorpo, enquanto
que o intracelular de proteínas periférica, actina e espectrina, formar parte do citoesqueleto da célula. Esta é a rede de
filamentos de proteínas que é pensado para determinar a forma da célula e controla a sua capacidade de se mover.
Também controla o movimento de organelas no interior da célula e está envolvido na divisão celular.
proteínas ancoradas em lípidos estão ligados à membrana por moléculas de lípidos incorporados na bicamada lipídica. Estas
moléculas de lípido-proteína combinadas, cujas estruturas são compostas de regiões proteicas e lipicas discretas, são muitas vezes
referidos e classificadas quanto lipoproteínas. awide variedade de proteínas estão associadas às membranas como proteínas
ancoradas em lípido. Eles incluem o
mordaça proteínas de certos retrovírus (ver secção 10.14.2), a proteína receptora da transferrina,
factores de acasalamento de levedura, o uma- subunidade de proteínas G (ver secção 8.4.2), antigénios de superfície (ver secção 10.15.2) e
hydrolyases superfície celular.
7.2.3 O componente carbohidrato
quantidades significativas de hidratos de carbono estão associados tanto com o plasma e as membranas celulares internas.
Ele toma a forma de duas cadeias de pequenas e grandes heterosaccharide que consistem principalmente de ácido siálico,
fucose, galactose, manose, N- acetilglicosamina e N-
acetilgalactosamina. As cadeias também pode conter pequenas quantidades de glicose. A evidência experimental indica que o
ácido siálico é muitas vezes o açúcar terminal na extremidade livre da cadeia. Estas cadeias heterosaccharide, que estão
geralmente ligadas a lípidos formadores Socalled glycolipids e proteínas de superfície formando assim chamada glicoproteínas, constituem
uma parte integrante da estrutura da membrana e não são facilmente removidos da superfície da célula. Eles têm uma
variedade de funções biológicas. Por exemplo, eles estão envolvidos na interacção célula-célula e ligação, o controlo do
receptor de imunidade de tecidos e determinar o grupo sanguíneo de uma pessoa. As cadeias heterosaccharide também agir
como alvos de ligação para as bactérias infecciosas e como receptores para uma variedade de vírus. Consequentemente,
cadeias de carboidratos também são alvos potenciais para ação da droga.
CH 2 OH
COOH 2 OH 2 OH
CH OH
O O OCH OCH
H CH H OH HO OH HO OH
OH
OH CH 3
OH H H
HO H
HH HO H H H H
OH H OH H
OH HH H OH H NHCOCH 3
H NHCOCH 3
Ácido siálico ( N- ácido α - L-fucose β - D-galactose β - D- N- Acetylgalactose

acetilneuramínico)
2 OH 2 OH 2 OH
OCH OH H OCH OH H OCH OH
HO OH H
H H HO H
H OH HO
HH H OH H HO
NHCOCH 3 H OH
β -D-manose β - D- N- acetilglicosamina β - D-Glicose
7.2.4 As semelhanças e diferenças entre as membranas de plasma em

células diferentes
A natureza química dos componentes lipídicos das membranas plasmáticas de células diferentes varia tanto na
composição e concentração de acordo com a função de célula e da natureza do organismo (Tabela 7.1). Diferenças
na composição e concentração também pode ocorrer entre as membranas de plasma e as membranas de organelos
na mesma célula. Por exemplo,
Tabela 7.1 Os componentes mais abundantes de membranas. A membrana organismo ou organelo é dado em parênteses. (Para
abreviaturas, ver a fig. 7.3)
Composto animais Bactérias fungos plantas
esteróides Colesterol Raro Ergosterol (levedura e estigmasterol

outros fungos) sitosterol
Cytosterol
fosfolipídios PC, PE, DPG, SM PC, PE, PI PC, PE, PI, DPG
(cianobactéria) (cloroplastos)
algumas membranas de organelos tem uma percentagem mais elevada de acilo gordo insaturado e de resíduos de éter. No
entanto, as membranas das organelas de plantas e animais que tenham a mesma função têm composições lipídicas
semelhantes excepto que as membranas celulares das plantas contêm estigmasterol ou cytosterol enquanto membranas
animais contêm colesterol (Fig. 7,6). As várias diferenças permitir químicos medicinais para direccionar selectivamente alguns
tipos de célula.
C2 H5
HO HO HO
Colesterol estigmasterol ergosterol
C2 H5
HO
β - sitosterol
Figura 7.6 Os principais esteróides encontrados em membranas
As membranas normalmente conter as mesmas proteínas. No entanto, a quantidade de cada proteína mostra uma variação
considerável. Por exemplo, as concentrações de actina e miosina são muito mais elevados em células musculares do que em
outros tipos de células eucarióticas.
7.2.5 As paredes celulares
As plantas, fungos e a maioria das bactérias têm uma parede celular bem definida que cobre a superfície externa da membrana
plasmática da célula. Esta é uma estrutura rígida que protege o interior frágil da célula contra danos pelo ambiente circundante,
bem como células de cimentação em conjunto para formar organismos maiores, tais como plantas. A parede celular consiste
principalmente de um complexo
matriz polipéptido-polissacárido geralmente referido como um peptidoglycan. Os seus componentes dependerá da natureza do organismo:
por exemplo, em plantas seus componentes polissacarídicos são principalmente de celulose, enquanto nas bactérias de uma variedade mais
ampla de resíduos de açúcar são encontrados. paredes celulares estão sendo continuamente renovada e por isso este processo oferece um
alvo potencial para drogas. Por exemplo, um número de antibióticos actuar por prevenção da síntese da parede celular (ver secção 7.4).
paredes das células bacterianas
As bactérias têm uma elevada pressão osmótica interna. As suas paredes celulares rígidas fortes manter a sua forma e
integridade, impedindo tanto o inchaço e ruptura (lise) ou o encolhimento das bactérias quando a pressão osmótica da
solução muda circundantes. Ele permite que as bactérias para sobreviver em ambientes hipotônica e hipertônica. As
paredes celulares das bactérias são decompostos pelas enzimas no seu meio circundante e, assim, estão
continuamente a ser reconstruído. Um certo número de antibióticos, tais como penicilina, ato, impedindo que esta
renovação da parede celular, que resulta na lise das bactérias, devido à sua elevada pressão osmótica interna (ver
secção 7.4.2).
As bactérias são geralmente classificadas como sendo ou Gram-positivos ou Gram-negativa, dependendo da sua
resposta ao teste de coloração de Gram. As paredes celulares de bactérias Gram-positivas são cerca de 25 nm de
espessura e consistir em até 20 camadas do peptidoglicano (Fig.7.7). Em contraste, as paredes celulares das bactérias
Gram-negativas são apenas 2-3 nm de espessura e constituído por uma bicamada lipídica externa ligado através de
proteínas hidrófobas e ligações de amida ao peptidoglicano. Esta estrutura lípido-peptidoglicano é separada da membrana
do plasma por um compartimento aquoso conhecido como o Espaço periplásmico. Este espaço contém açúcares de
transporte, enzimas e outras substâncias. A estrutura completa que separa o citoplasma da sua vizinhança é conhecido
como o envelope celular.
citoplasma Plasma Espaço periplásmico
membrana externa, que

consiste em: proteínas,
lipopolissacáridos e
fosfolípidos
Peptidoglicano (parede celular) membrana Peptidoglicano (parede celular)
bactérias (a) Gram positivos bactérias (b) Gram negativos
Figura 7.7 secções transversais esquemáticas de envelopes celulares de ( a) Gram-positivas e ( b) bactérias gram-negativas
Os peptidoglicanos encontrados em bactérias Gram-positivas e Gram-negativos são comumente conhecidos como

mureins. Eles são polímeros compostos por cadeias de polissacáridos e de péptidos que formam uma única molécula, do
tipo rede que envolve completamente a célula. As cadeias de polissacárido constituídas de alternando 1-4-ligado b- N- ácido
acetilmurâmico (NAM) e b- N-
acetilglucosamina (NAG) unidades (Fig. 7,8). cadeias de tetrapéptidos são ligados através dos resíduos de ácido láctico
das unidades NAM destas cadeias de polissacáridos.
cadeia tetrapéptido EU- alanina D- glutâmico EU- lisina D- alanina

ácido
+
NH 3
- (CH
COO CONHCHCH 2 CH 2 CONHCHCONHCHCOO
2) 4 CH 3
-
resíduo de ácido CH 3
CH
láctico
NH
CO
CH 2 OH H NHCOCH 3
CH 3 HC 6
3 2
O O H
H 5
4 1
O H OH H
4 1
H H 5 O
O O
3 2
H 6
NHCOCH 3 CH 2 OH
n
NAM NAG
Figura 7.8 A estrutura da unidade monómero da polyglycan de Staphylococcus aureus. As ligações cruzadas entre cadeias são do g- grupo
amino da lisina com o carboxilato do C-terminal D- alanina. O tetrapéptido pode conter outros resíduos de aminoácidos
Em bactérias Gram-positivas, as cadeias de tetrapéptido de uma cadeia de polissacárido são reticulados a partir da g- grupo
amino de lisina por pontes pepticas pentaglycine para a alanina do terminal das cadeias de tetrapéptido de uma segunda
cadeia de polissacárido para formar um polímero do tipo rede (Fig. 7.9a). O pentapeptídeo contém eventualmente outros
resíduos. Em bactérias Gram-negativas das cadeias de tetrapéptido está directamente ligado por ligação peptídica (grupo
amida) pontes (Fig. 7.9b). A estrutura é mais denso do que o encontrado na parede celular da Gram-positivo, porque as
cadeias de peptidoglicanos são aproximadas.
Pentaglycine ligações NAM NAM

NAM
NAM NAM
cruzadas NAM
NH
NH CO NH
NH
NAG CO CO
NAG CO
NAG NAG
NAG NAG
Tetrapeptide NH
NH
NH NH CO
correntes CO
CO
NAM NAM CO
NAM NAM NAM
NAM
Tetrapeptide
NH CO NH NH
NH correntes
CO
NAG NAG NAG CO CO
NAG NAG NAG
NH
NH NH
NH Péptido (amida) ligações
CO
CO
CO CO cruzadas
cadeias de polissacarídeos
cadeias de polissacarídeos
(uma) (B)
Figura 7.9 Uma representação esquemática da estrutura do peptidoglicano de ( a) Gram-positivas e ( b)

bactérias gram-negativas
7.2.6 superfícies exteriores célula bacteriana
A superfície exterior de bactérias Gram-positivas é coberto por ácidos teicóico. Estas são as cadeias de
polímero-fosfato de ribitol ou glicerol-fosfato, que são muitas vezes substituídos por alanina e monossacarídeos
glicosidicamente ligados (Fig. 7,10). Eles estão ligados ao peptidoglicano por uma ligação fosfato diéster. ácidos
teicóicos podem actuar como receptores para bacteriófagos e alguns parecem ter propriedades antigénicas.
+ Um resíduo +
NH 3 NH 3
CH 2 OH alanina
COCHCH 3 NAG COCHCH 3 NAG
CHOH
O O O O O O
CH 2 OH O P O O COCÔ O P O O PO O O PO
- - - - -
O O O O O
Glicerol
Um resíduo de
glicerol
(uma)
Glucose X Glicose X Glucose X

CHOH
OO OO O OO
CHOH
O PO O O PO O O P O O PO
CHOH - - - -
O O O O
O O O
CH 2 OH
X é H ou um resíduo
Um resíduo X X X
CH ribitol 2 OH de alanina
ribitol
(B)
A Figura 7.10 (a) Um ácido teicóico à base de glicerol. ( b) Um ácido teicóico à base de ribitol. Inmany ácidos teicóico os resíduos de
monossacárido são a glicose e N- acetilglicosamina
A superfície exterior de bactérias Gram-negativas são mais complexas do que as das bactérias gram-positivas. Ele é
revestido com lipopolissacarídeo, que consiste em grande parte de longas cadeias de unidades de repetição de oligossacáridos
que estão ligados à membrana externa por um oligossacareo central (Fig. 7,11). Estes lipopolissacáridos muitas vezes contêm
unidades de monossacáridos tais como abequose (Abe) e 2-ceto-3-deoxyoctanoate (KDO) que raramente são encontradas em
outros organismos. As unidades de repetição, os quais são conhecidos em O-antigénios, são únicas para um tipo particular de
bactérias. Evidências experimentais sugerem que eles desempenham um papel no reconhecimento de células hospedeiras da
bactéria. Acredita-se também que eles permitem sistema imunológico do hospedeiro para identificar as bactérias invasoras e
produzir anticorpos que destroem as bactérias. No entanto, uma célula bacteriana particular, pode ter um número de diferentes
S-antigios, e é esta diversidade que permita que algumas bactérias para evadir o sistema imunológico do hospedeiro.
oligossacarídeos núcleo
P
P
KN K
H
UMA UMA AMG etc
VAI H
K N
GR RG
NG M
GN GRM
PP
n
O
etc
PP
3
CHOH
HO OCH HH H O OH
OH H
Chave:
H OH HO H
A = L = abequose D- Galactose
(UMA) H HH (H) H CH 2 OHOH
H = heptose
CH 2 OH
H
K = 2-ceto-3-deoxyoctanoate (KDO) M =
O
manose N = N- Acetilglucosamina (NAG) P = HO OH
- CH 3
HO O COO
Fosfato unidade R = Ramnose H
H
CHOH H
H H
H OH
H OH H OH OH
(K) (R)
A Figura 7.11 A estrutura dos lipopolissacáridos de superfície de bactérias Gram-negativas
7.2.7 superfícies exteriores Animal Cell
As superfícies de células animais desempenham um papel essencial na função das células. Numerosas experiências têm demonstrado
que as células são capazes de se comunicar uns com os outros. Por exemplo, as células saudáveis normais param de crescer quando
suas superfícies entram em contato. Isto é conhecido como
inibição de contacto. Uma das características das células cancerosas é que eles perdem esta inibição de contato e não
param de crescer quando fazem contato com outras células. Pensa-se agora que a informação é também passado
através da interacção de glicoproteínas da superfície celular com as proteínas, em especial as protoglycans,
encontradas no fluido extracelular entre as células. Protoglycans são uma família de glicoproteínas em que os
principais carboidratos são glycoaminoglycans. pores hidrato de carbono de superfície também foram exibidas para ser
envolvida em muitos processos celulares que vão desde a agregação de células para formar órgãos para a infecção de
organismos por bactérias.
7.2.8 vírus
Uma discussão sobre a estrutura do vírus é dada na secção de 10.14.1.

7.2.9 Tissue
As células são os blocos de construção básicos para todas as formas de vida conhecidas. Elas ocorrem em uma
enorme variedade de tamanhos e formas e têm uma gama tremendamente variada de funções. Tecido é a
estrutura biológica formados por grupos de células aderentes em conjunto. As suas propriedades físicas e
bioquímicas dependerá dos tipos de células que formam o tecido. No entanto, todos os tecidos têm algumas
características em comum, tais como uma estrutura de suporte, os vasos sanguíneos para o fornecimento de
nutrientes e remover produtos residuais e um sistema nervo para transmitir informação relevante para as células
que formam o tecido. Além disso, as células acessórias, tais como macrófagos, linfócitos, melanócitos e entrar no
tecido a partir de outras fontes, quer durante a sua formação ou continuamente durante o seu tempo de vida. Além
disso,
O espaço entre as células varia dependendo do tipo de tecido. Por exemplo, os intervalos entre as células endoteliais que
formam a mucosa do estômago são muito pequenas, a fim de evitar a fuga de ácido clorídrico para os tecidos subjacentes.
Essas lacunas são conhecidos como junções apertadas. junções apertadas também são encontrados entre as células endoteliais
que revestem as superfícies interiores de muitos dos vasos sanguíneos do sistema circulatório. Isto significa que as diferenças
entre estas células endoteliais são muito pequenos para permitir a passagem de xenobióticos para os seus locais alvo no tecido
subjacente. Isso força as moléculas da droga para passar através de um grande número de membranas celulares, a fim de
atingir os seus locais de acção. Consequentemente, é importante assegurar que os potenciais fármacos são capazes de
atravessar membranas plasmáticas e também, onde necessário, penetrar paredes celulares. No entanto, em algumas
condições, tais como na inflamação, as células que revestem os vasos sanguíneos se separam e permitem a fuga de fluido
indesejável para os tecidos subjacentes, causando-lhes a inchar ( edema). Estas condições também podem permitir a
xenobióticos para penetrar os tecidos subjacentes.
Os espaços entre as células endoteliais que revestem os capilares do cérebro são extremamente pequenas. Eles formam
uma estrutura que é conhecida como a barreira sangue-cérebro (BBB). Os extremamente pequenos intervalos na certificação
significa que quase todas as substâncias que entram no SNC e o cérebro do sangue têm que passar através de uma célula
endotelial. Em outras palavras, a substância tem de passar através de uma membrana de células endoteliais, atravesse a célula
e a saída pela passagem através de uma segunda membrana. Isso torna mais difícil para substâncias polares de entrar no
cérebro a menos que eles são transportados ativamente (ver secção 7.3.5). Além disso, a certificação também contém enzimas
que protegem o cérebro. Ambos os fatores devem ser levados em conta na concepção drogas para atingir o cérebro.
Os espaços entre as células endoteliais também podem ser bastante grandes. Por exemplo, as aberturas (até 1 m m) entre as
células endoteliais que revestem os capilares do fígado e baço são suficientemente grandes para permitir a passagem de moléculas
de proteína.
7.2.10 A pele humana
A pele humana consiste em três regiões distintas: a epiderme, a derme e uma camada subcutânea gordo (Fig
7.12.). A epiderme consiste de células mortas que tenham migrado para
A Figura 7.12 Uma representação da base da estrutura da pele
a superfície, passando apoptose a caminho. A apoptose é o processo pelo qual as culas sofrem morte celular programada, a
fim de manter um corpo saudável. As camadas mais externas da epiderme, o estrato córneo, consistem essas células mortas
estabelecidas em uma matriz de queratina. Isto resulta numa forte estrutura sem intervalos entre as células mortas. Ele protege
o corpo, impedindo a perda de excesso de água e a entrada de organismos infecciosos. No entanto, ambas as glândulas
sudoríparas e folículos pilosos penetrar o estrato córneo. A derme subjacentes da epiderme consiste em tecido conjuntivo, em
que são encontrados em várias glândulas, as raízes do cabelo e dos vasos sanguíneos. Abaixo desta encontra-se uma camada
de gordura subcutânea.
A estrutura da pele afecta o desenho de drogas aplicadas topicamente em que o mais solúvel em lípidos é um fármaco,
o mais provável é a penetrar no estrato córneo e ser absorvido pelos vasos sanguíneos subjacentes. Por outro lado, o mais
polar da droga, o que é menos provável de penetrar no estrato córneo. drogas solúveis em água são apenas capazes de
penetrar um estrato córneo intacto através dos folículos capilares e glândulas sudoríparas e para que apenas muito
pequenas quantidades dessas drogas podem alcançar os tecidos subjacentes. No entanto, grandes quantidades de droga
solúvel em água irá ser rapidamente absorvido através de lesões da pele porque estas drogas agora vai estar em contacto
directo com o tecido subjacente.
7.3 A transferência de espécies através de membranas celulares
7.3.1 Osmosis
A água é capaz de se difundir através de membranas quando existe um gradiente de concentração de soluto de partículas
através da membrana. Todos os compartimentos contendo uid-fl do corpo ou são aparentemente ou quase iso-osmótica. Este
equilíbrio iso-osmótico é dependente do tempo e por isso, se há uma alteração repentina na composição de um fluido num
compartimento de um gradiente de concentração pode ser formada através de qualquer membranas relevantes. Isto irá resultar
num movimento de líquido de água a partir da área de concentração de soluto da partícula inferior para a zona de maior
concentração de soluto de partículas, o que pode levar a células quer contrair (crenação) ou inchaço com lise talvez
subsequente. Consequentemente, em áreas sensíveis do corpo, como o olho, a produção de um gradiente de concentração de
soluto da partícula pela introdução de um xenobióticos pode resultar em danos nos tecidos indesejados.
7.3 A transferência de espécies através das membranas celulares 221
As alterações na concentração de partículas de soluto pode ser conseguida pela introdução de substâncias dentro de
um compartimento do corpo. No entanto, o metabolismo da substância pode reduzir o efeito. Por exemplo, uma solução a 5
por cento de glicose inicialmente é isotónica com o plasma. Portanto, inicialmente, a introdução desta solução para um
compartimento corporal não irá alterar a pressão osmótica do sistema. No entanto, como a glicose é metabolizada a
solução torna-se hipotónica, a água vai fluir para dentro do compartimento e a subsequente alteração da pressão osmótica
poderia causar dano celular. Por conseguinte, para reduzir os danos celulares devido à osmose indesejada, é importante
que as formulações líquidas de fármacos são concebidas para ser isotónica com o corpo relevante fl uids.
7.3.2 filtração
Os canais formados por algumas proteínas integrais (ver secção 7.2.2) agir como os poros em um papel de filtro e permitir a passagem
de pequenas moléculas dentro e fora da célula. A filtração ocorre quando partículas de soluto são forçados através destes canais na
membrana pela pressão externa e não há outros organismos. A maioria dos poros têm um diâmetro de 0,6-0,7 nm, que permite a
passagem de espécies com massas moleculares relativas de até cerca de 100. Uma vez que as drogas geralmente têm massas
moleculares relativas acima deste valor, isso significa que a maioria das drogas não pode fi ltro através de uma membrana. No entanto,
theymaybe realizada thegaps entre células pelas pressuregradients produzidas pelo coração. Mesmo assim, estas aberturas são
estreitas e por isso não irá normalmente permitir a passagem de grandes moléculas de proteína e por isso a passagem de
medicamentos ligados a estas proteínas também será restrita.
7.3.3 A difusão passiva
Passiva a difusão é o processo pelo qual um soluto difunde-se através de uma membrana a partir de um alta para
uma concentração baixa de soluto sem a membrana que participam activamente no processo. É uma importante
rota para a transferência de uncharged e não polar solutos, que se dissolvem prontamente em lidos, através de
membranas. O processo requer inicialmente a partição do soluto entre o dador de uid aquosa fl e os lípidos da
membrana, a difusão de soluto através da membrana a partir de um lado para o outro e, finalmente, a partição do
soluto entre a membrana lipídica e a aquosa recebendo fl uid (Fig. 7,13). o
fluido aquoso, a concentração fluido aquoso, a concentração
de soluto c 1 do soluto c 2
difusão Difusão divisória
SIDE 1 da Direcção de partição SIDE 2 da

membrana membrana
A Figura 7.13 Uma representação esquemática do mecanismo de difusão passiva através de uma membrana a partir de um lado para o outro, onde dois c 1 c
2
difusão de um soluto por meio de uma membrana é accionado unicamente por um gradiente de concentração que a do
soluto entre os fluidos aquosos em ambos os lados da membrana. Ele só cessa quando as concentrações do soluto
são as mesmas em ambos os lados da membrana. No entanto, em muitos casos, a difusão não parar uma vez que o
soluto é levado, metabolizado ou ambos quando se passou para o fluido aquoso do lado do receptor da membrana.
Isto assegura que há sempre um gradiente de concentração através da membrana.
A passagem de compostos não carregados mais polares por difusão passiva é restrita ou impedida pela maioria das
membranas uma vez que as espécies carregadas são demasiado polar para dissolver na membrana lipídica. No entanto,
pequenos iões e moléculas polares pequenas podem difundir-se através dos canais de proteína lled água fi. Além disso, as
membranas exteriores de bactérias gram-negativas bactérias e mitocôndrias mostram uma alta permeabilidade não
discriminatório para moléculas polares não carregadas, devido à presença de grandes poros formados pela porina proteína
transmembranar. Além disso, pequenas aniões irá difundir-se para positivamente e pequenas catiões para áreas carregado
negativamente, isto é, as suas respectivas gradientes eléctricos. Neste caso, a difusão cessa quando o gradiente eléctrico é
neutralizada.
A facilidade de difusão de compostos polares cujas estruturas contêm grupos ácidos e básicos ionizáveis
é dependente tanto o seu grau de ionização a pH fisiológico e a solubilidade lipídica da forma não ionizada.
O grau de ionização pode ser calculada usando a equação de Henderson-Hasselbalch (ver secção 2.11).
Uma vez que uma membrana não irá geralmente permitem a passagem de compostos orgânicos com
carga, menor será o grau de ionização, o mais provável é o composto vai ser transferida por meio de uma
membrana. Além disso, o composto deve ter uma solubilidade óptima na membrana lipídica porque se o
soluto é muito solúvel que irá entrar facilmente a membrana, mas irá estar relutantes ao sair. Uma
estimativa da solubilidade lipídica de um composto pode ser obtido a partir do seu coeficiente de partição
em um sistema modelo, tais como o sistema octanol / água (ver secção 2.12).
A taxa de difusão, a uma temperatura constante, de uma espécie não carregados através de uma membrana é dependente:
os Coeficiente de partição coeficientes fi para a entrada ( K 1) e saída da droga ( K 2), a espessura da membrana ( x), o gradiente de
concentração através da membrana ( c 1 c 2) e

a área de superfície ( S) da membrana envolvido na difusão. A relação entre a velocidade de difusão e estes
parâmetros está resumida na primeira lei de Fick da difusão:
J ¼ DS ð K 1 c 1 K 2 c 2 º ð 7: 1 º
X
Onde J representa a velocidade de aparecimento do medicamento na fl uid no lado 2 (Fig. 7,13) da membrana, D é uma
constante conhecida como difusão ciente coeficiente fi e c 1 e c 2 são as concentrações de soluto definido na Figura 7.13. O
coeficiente de difusão é uma propriedade característica do sistema de substância / membrana difusora. Ele faz provisão
para os estados químicas e físicas das espécies que se difundem e a membrana. O termo D = x é conhecido como o
coeficiente de permeabilidade ciente fi ( P) para a membrana e a substância de difusão. É uma medida da capacidade do
soluto para mover-se do meio aquoso para a membrana. Esta dedução é apoiada por
7.3 A transferência de espécies através das membranas celulares 223
o facto de que a evidência experimental mostra que, para um número de compostos do valor de P
aumenta com um aumento no valor do não-polar partição solvente-água coeficiente, que é, aumenta com o
aumento da solubilidade lipídica do composto.
7.3.4 difusão facilitada
difusão facilitada envolve proteínas transportadoras específicas conhecidas como permeases, que facilitam o transporte de
uma espécie química através da membrana (Fig. 7,14). Ele só ocorre no sentido do gradiente de concentração, que é, de
alta para baixa concentração, e assim não requer energia fornecida pela célula. Por conseguinte, é uma forma de difusão
passiva. A taxa de transporte será rápida para baixas concentrações das espécies, mas irá diminuir quando a
concentração atinge o ponto em que satura todas as portadoras disponíveis. difusão facilitada parece desempenhar um
papel menor no transporte de xenobióticos através de uma membrana, mas é o mecanismo pelo qual a glucose é
transportado através da maioria das membranas celulares.
UMA B C
D
A Figura 7.14 Uma representação esquemática de transporte proteína transportadora. Um, o substrato se liga à proteína transportadora. Faixa C, o
conformationof as alterações de proteínas portadoras. D, o substrato é releasedon o outro lado da membrana
7.3.5 O transporte ativo
transporte activo é o transporte de um soluto por meio de uma membrana por uma assim chamada proteína
transportadora. O soluto combina com uma proteína fi c específica, fazendo com que esta proteína para mudar sua
conformação. Esta alteração resulta na transporte do soluto a partir de um lado da membrana ao outro, onde ele é
libertado para o meio aquoso. transporte activo normalmente opera contra o gradiente de concentração, o soluto viajar a
partir de uma concentração baixa para uma elevada concentração. Este processo requer a célula a gastar quantidades
consideráveis de energia.
As proteínas transportadoras que transportam são, solutos altamente selectivos com estruturas químicas c especi fi. Eles
estão envolvidos no transporte de diversos compostos que ocorrem naturalmente e assim também o transporte de drogas com
estruturas relacionadas a estes produtos naturais. Por exemplo, o fármaco levodopa, que é utilizado para tratar a síndroma de
Parkinson, é um aminoácido. Isto é
transportadas pelo mesmo sistema de transporte activo como a aminoácidos que ocorrem naturalmente tirosina e
fenilalanina. Este tipo de relação estrutural pode ser utilizada na abordagem ao desenho de novas drogas.
COOH HO COOH COOH
NH 2 NH 2 NH 2
HO HO
fenilalanina levodopa tirosina
A taxa de transporte activo é dependente da concentração do soluto aos sítios de absorção. Transporte segue de primeira
ordem cinética em concentrações menores do que as necessárias para saturar os transportadores disponíveis mas muda para
ordem zero em concentrações acima do ponto de saturação transportador. Consequentemente, o aumento da concentração de
um fármaco no fluido extracelular acima desta concentração de saturação não aumenta a taxa à qual o fármaco é administrado
para o seu local de acção na célula, se o fármaco é transferido através da membrana celular por um mecanismo de transporte
activo. Um dos mais importantes sistemas de transporte activos é a bomba de sódio. Esta é uma proteína que se move de Na º numa
célula quando a célula é deficiente nessas iões. Um certo número de drogas, tais como a digitoxina (ver figura 1.5), ato por
interferir com o transporte activo.
7.3.6 A endocitose
As grandes moléculas, fragmentos de tecido morto, bactérias integrais e outras partículas que são visíveis ao
microscópio pode passar através de uma membrana para uma célula por um processo conhecido como endocitose ( Fig.
7.15). Em endocitose, o contacto da substância a ser transportada com a membrana faz com que a membrana de modo
a formar uma bolsa (invaginar). A substância entra no bolso, que se fecha em torno da substância de formação de uma
vesícula (ver secção 2.13.3). A vesícula separa-se a membrana e passar para o fluido intracelular. Uma vez no
intracelular fl uid a membrana da vesícula tem para dispersar, de modo a libertar o seu
Vesícula
Figura 7.15 representações esquemáticas de endocitose (da esquerda para a direita) e exocitose (direita para a esquerda). O fluido extracelular fica à
esquerda de cada membrana enquanto fluido intracelular é do lado direito de cada membrana
7,4 ação da droga que afeta a estrutura das membranas e paredes celulares 225
conteúdo dentro do fluido intracelular. Endocitose tem o potencial para diminuir a área da superfície da membrana, mas
isso é compensado por acoplamento com a exocitose (ver secção 7.3.7).
Endocitose podem ser classificados em dois tipos gerais: fagocitose e pinocytosis.
Fagocitose (comer celular) está preocupado com o transporte de partículas que são visíveis ao microscópio através da
membrana. Pinocitose (potável célula) é o mesmo processo, com excepção das substâncias a serem transportados
são em solução. Em ambos os casos de dois mecanismos diferentes foram descobertos: endocitose constitutiva e endocitose
mediada por receptores. O primeiro é um processo não-induzido contínua enquanto o último ocorre principalmente
através de receptores localizados na membrana ou em qualquer clatrina (um poliptido) ou caveolin (uma proteína)
revestido entalhes na membrana. Neste exemplo, a superfície citoplasmática da vesícula é revestido com a proteína
apropriada. endocitose mediada por receptor é mais especi fi c e ocorre mais rapidamente do que a endocitose
constitutiva. É responsável pelo transporte de baixa densidade, lipoproteínas de vitaminas, insulina, ferro, toxinas,
vírus e factores de crescimento numa célula.
7.3.7 Exocytosis
A exocitose é essencialmente o inverso de endocitose. A substância que é para ser transferido para fora da célula é
embalada sob a forma de uma vesícula que se funde com a membrana. Esta fusão resulta na formação de uma bolsa
aberta para o fluido extracelular. A substância difunde-se para fora do bolso, mas no lado extracelular da membrana
(Fig. 7,15). O processo requer o gasto de energia pela célula ea presença de Ca 2 º iões mas os detalhes do
mecanismo não são totalmente conhecidos. No entanto, foi demonstrado que ocorrem por qualquer um constitutivo ou
um não constitutiva caminho. O antigo percurso utiliza vesículas que são revestidas com a proteína clatrina pelos
organelos apropriados, enquanto que a segunda utiliza vesículas sem forro. Exocitose tem o potencial para aumentar
a quantidade total de membrana de uma célula. Este aumento potencial é equilibrada em células saudáveis pelo
acoplamento de exocitose com a remoção de excesso de membrana por endocitose.
A exocitose é usada para secretar enzimas digestivas no tracto gastrointestinal e liberte muitas hormonas e
neurotransmissores para o fluido extracelular.
7,4 acção da droga que afecta a estrutura das membranas celulares

e paredes
A maioria das drogas actuam sobre as enzimas e receptores encontrados em membranas celulares e paredes. Estes
aspectos de membranas celulares são discutidas em capítulos seguintes. No entanto, um número de drogas agem pelo
bloqueio dos canais de iões, interrompendo a estrutura das membranas celulares e paredes ou inibir a formação de
membranas celulares e paredes. Por exemplo, os venenos de tanto o cascavel de Diamondback oriental e a naja
Indiana contêm a enzima fosfolipase A2. Esta enzima catalisa a hidrólise do resíduo de ácido gordo C2 a partir de lidos
de fosfatidilo. O produto fosfolípido de esta hidrólise actua como um detergente,
quebrar as membranas das células vermelhas do sangue e levando-os a explosão, geralmente com resultados fatais para o
mamífero infectado.
O
O
CH 2 - O - P - O - X CH CH 2
CH 2 - O - P - O - X CH CH 2
H2 O -
- HO O
OO O
RCO fosfolipase 2 + RCOO
R'CO R'CO O
Actua como um detergente
Em geral, as drogas que actuam por perturbar a estrutura das membranas e paredes, ou a sua síntese, parecem
actuar por:
inibir a acção de enzimas e outras substâncias na membrana celular envolvidas na produção de compostos
necessários para a manutenção da integridade da célula;
inibição dos processos envolvidos na formação da parede da célula, o que resulta numa parede celular incompleta e que
conduzem à perda de material celular vital e subsequente morte da célula;
formando canais através da parede celular ou da membrana, tornando-a mais porosa e resultando em
perda de material celular vital e a morte da célula;
tornando a célula mais porosa por quebrar secções da membrana.
Todos os microrganismos têm membranas do plasma que possuem características em comum. Por conseguinte, as drogas
podem actuar pelo mesmo mecanismo com bastante diferentes classes de microrganismos. Por exemplo, griseofulvina é tanto
um anti-fúngico e um agente anti-bacteriano (ver secção 7.4.1). No entanto, as membranas de células procarióticas apresentam
uma série de características signi fi cativamente diferentes aos de células eucarióticas (ver secção 7.1). São essas diferenças
que devem ser exploradas por medicamentos químicos se eles são de encontrar novos medicamentos para tratar infestações
microbiológicos. Eles também representam a seletividade de substâncias medicamentosas atuais quando usado em seres
humanos, animais e plantas.
7.4.1 Agentes antifúngicos
As infecções fúngicas ou micoses pode ser dividido em qualquer super-cial fi ou micoses sistêmicas. Super fi
micoses oficiais afetar a pele, unhas, couro cabeludo e mucosas, enquanto micoses sistêmicas afetam tecidos e
órgãos internos. Desde meados do século XX, houve um aumento tanto super-cial fi e micoses sistêmicas.
Acredita-se que um grau significativo de este aumento ser devida a tratamentos médicos, tais como a utilização
de antibióticos, a radioterapia, imunossupressores e esterdes, que suprimem o sistema imunológico do paciente.
Acredita-se que esta supressão permite que os microorganismos fúngicos para
florescer fl. As infecções fúngicas provocadas deste modo são referidos como infecções por fungos oportunistas. infecções
oportunistas também ocorrem em condições tais como a SIDA, onde o sistema imunitário é suprimida pela doença.
microorganismos fúngicos são acreditados para danificar a membrana celular, conduzindo a uma perda de componentes
celulares essenciais. Isso pode resultar em na inflamação do tecido infectado, que em alguns casos pode ser grave. Os agentes
antifúngicos contra myoses por ambos fungistática e
fungicida açao. acção fungistática ocorre quando uma droga evita a reprodução de fungos, com o resultado de que se
extingue naturalmente, enquanto acção fungicida mata os fungos. Os xes su fi
- estático e - cide são amplamente utilizados para indicar estes tipos gerais de ação. microorganismos fúngicos diferem de outros
microrganismos na medida em que consistem de células eucarióticas com uma parede celular quitina. Isto significa que as suas
estruturas químicas e bioquímica são semelhantes aos dos seres humanos. Por conseguinte, é mais difícil de conceber
fármacos que têm como alvo selectivamente estes fungos. No entanto, existem algumas diferenças que podem ser utilizados.
Por exemplo, membranas de células humanas contêm colesterol, mas as de fungos conter ergosterol. Um certo número de
drogas antifúngicas são acreditados para actuar através do bloqueio da biossíntese de ergosterol em fungos (ver abaixo).
azóis
Os azóis são um grupo de imidazóis substituídos que exibem actividade fungistática em concentração nanomolar e
actividade fungicida para concentrações micromolares mais elevadas (Fig. 7,16). Eles são activos contra a maioria dos
fungos que infectam a pele e as membranas mucosas. Os azóis também são activos contra algumas infecções sistémicas
de fungos, bactérias, protozoários e espécies de helmintas.
3
ph 3
H 3
H
1 N NCH 21 N NCH 21
NN OCH 2 Cl SCH 2 Cl
Cl Cl Cl
clotrimazol econazole sulconazol

Cl Cl
(uma)
4 CH 3 4
OH 4
N NCH 2 O N NCH 2 NN
CH 2 O N NCH CH 2 N
N N
CH 3
F
O
Cl Cl
F
terconazol fluconazol
(B)
A Figura 7.16 (a) Exemplos de estruturas de alguns activas 1,3-diazoles. Observe as características estruturais comuns. ( b) Exemplos de azóis
baseados em sistemas de anel 1,2,4-triazole
epoxidase de ciclase de
esqualeno esqualeno
O
epoxidase
HO
lanosterol
esqualeno epóxido de esqualeno
lanosterol 14 α- demethylase
vários passos
HO HO
ergosterol 14 α- Demethylanosterol
A Figura 7.17 Um esboço da biossíntese de ergosterol
Em comum com a maioria dos medicamentos, os azoles são acreditados para atuar em uma série de sites
diferentes, os quais contribuem para a sua ação fungicida. No entanto, acredita-se ser a inibição de alguns do
citocromo P-450, oxidases encontrados nas membranas dos microrganismos seu principal ponto de acção. Em
particular, azóis têm sido associados à inibição da enzima 14 uma- esterol desmetilase (P-450 MS), que é essencial
para a biossíntese de ergosterol, o principal esterol encontrado nas membranas de células fúngicas (Fig. 7,17).
Acredita-se que o azoto na posição 3 dos anéis de imidazol (Fig. 7.16a) e de azoto na posição 4 dos anéis de
triazol (Fig.7.16b) ligam-se ao ferro das unidades heme encontrado na enzima, bloqueando, assim, a acção da
enzima. Este parece levar a um acúmulo de 14 uma-
esteróis metilados, tais como lanosterol na membrana, que é pensado para aumentar a permeabilidade da membrana,
permitindo conteúdos celulares essenciais para vazar causando dano celular irreversível e morte. No entanto, os detalhes
precisos do modo de ação dos azoles ainda não foram completamente elucidados. Os azóis também inibir as oxidases de
P-450 encontrados na biossíntese de esteróides de mamífero, mas em mamíferos concentrações muito mais elevadas do que
as necessárias para a inibição do esterol fgica 14 uma- demethylases são geralmente necessários.
estudos de estrutura-acção têm mostrado que um imidazol básica fracamente ou anéis de 1,2,4-triazole substituído
única na posição N-1 são essenciais para a actividade. O substituinte lipofílico deve ser de carácter e geralmente
contém um ou mais sistemas de anel de seis membros, alguns dos quais podem estar ligados por uma ligação éter,
tioéter ou amina secundária grupo para a cadeia de carbono ve-fi ou. Os compostos mais potentes têm dois ou três
substituintes aromáticos, que nos compostos mais potentes são isoladamente ou multi-clorado ou -Fl uorinated nas
posições 2, 4 e 6. Estas estruturas não-polares dão os compostos um elevado grau de lipofilicidade, e daí solubilidade
da membrana.
Alilaminas e compostos relacionados
Alilaminas são derivados sintéticos de 3-aminopropene (Fig. 7.18), desenvolvido a partir de Nafti definir. Eles são
bases fracas, os seus cloridratos, sendo apenas ligeiramente solúvel em água. O grupo alilamina parece ser essencial
para a atividade.
CH 3
CH 3
N CH 3 ph CH 3
N CH 3 CH 3 N CH 3
CS
O
naftifine terbinafina tolnaftate
A Figura 7.18 Exemplos de estruturas de alilaminas. Naftidine e terbina definir são utilizados como fungicidas para o tratamento de deratophytes e
fungos fi lamentous mas só tem uma acção fungistática contra leveduras patogénicas
Alilaminas são acreditados para actuar através da inibição da esqualeno epoxidase, a enzima durante a fase de
esqualeno epoxidação na biossíntese do ergosterol na membrana dos fungos (Fig. 7,17). Isto leva a um aumento da
concentração de esqualeno na membrana com a subsequente perda de integridade da membrana, o que permite a
perda de conteúdo da célula para ocorrer. Tolnaftato, embora não seja uma amina de alilo, parece actuar de um modo
semelhante. No entanto, allylamines não parecem significativamente inibir a biossíntese do colesterol mamíferos.
fenóis
Existem numerosos agentes antifúngicos fenólicos (Fig. 7,19). Acredita-se que destruir secções da membrana
celular, o que resulta na perda dos componentes celulares e a morte da célula. O mecanismo pelo qual esta
destruição ocorre não é conhecido. Ciclopirox não é um fenol mas parece ter uma ação semelhante. No entanto,
em concentrações baixas, foi mostrado para bloquear o movimento de aminoácidos nas células fúngicas
susceptíveis.
OH OH OH CH 3
(CH 2) 5 CH 3 N NÃO
CH 3 CH 3
HO
Cl Cl I CH 3
hexilresorcinol chloroxylenol clioquinol ciclopirox
A Figura 7.19 Exemplos de compostos fenólicos utilizados como agentes antifúngicos
agentes antifúngicos antibacterianos
Um certo número de antibióticos são importantes agentes anti-fúngicos. Eles são principalmente polienos tais como
amphopterin B, nistatina e natamicina (Fig. 7,20). No entanto, a griseofulvina antibiótico (Fig. 7.20d) também é activo. Os
polienos menores (anel de 26 membros) exibem simultaneamente uma acção fungistática e fungicida na mesma
concentração. Em contraste, os polienos anel maior (anel de 38 membros) mostram acção fungistática em concentrações
mais baixas e de acção fungicida para concentrações mais elevadas. Isso indica algumas diferenças em seu modo de
ação. Todos os polienos são acreditados para actuar por ligação à membrana celular, causando
OH
OH OH
COOH
OH OH NH2
HO HOH HO OH
OH OH OH OH O
H H
OH
OH
O O
OO
OO
(uma)
HO OH
NH 2
(C)
OH OH
OH CH 3 O O OCH 3
HO OH OH OH OH O
O
H
OH Cl CH 3 O O
OCH 3
OO
(B) HO OH (D)
NH 2
Figura 7.20 (a) Amphopterin B, primeiro isolada a partir do Streptomyces nodosus por Gold et al. ( b) Nistatina, primeiro isolada a partir do
Streptomyces noursei por Hazen e castanho. ( c) A natamicina, primeiro isolada a partir do Streptomyces natalensis por Struyk et al. ( d) Griseofulvin,
primeiro isolado do Penicillium griseofulvium pela Oxford et al.
vazamento dos conteúdos citoplasmáticos e lise celular. Pensa-se que amphopterin B liga-se ao ergosterol encontrados nas
membranas celulares de microfungos para formar um canal transmembranar que permite o vazamento do conteúdo da célula.
Infelizmente, também parece actuar da mesma maneira com o colesterol encontrado em membranas de células humanas, que
representa os seus efeitos secundários tóxicos em seres humanos, quando administrados por vias parenterais. A fraca
solubilidade em água de polienos significa que eles são difíceis de administrar por via parenteral. No entanto, amphopterin B
pode ser administrada parentericamente utilizando formulações micelares (ver secção
2.13.1). Por conseguinte, a sua dificuldade da administração e os efeitos colaterais desagradáveis frequentemente resulta em polienos sendo
utilizado principalmente em preparações tópicas.
Griseofulvina é um agente fungistático. Ele actua através da prevenção da infestação de novo tecido como tecido que é formado. Isto
é um processo lento e por isso a sua utilização só é bem sucedida, se o paciente adere rigidamente ao regime medicamentoso prescrito.
Griseofulvina é usado no tratamento de infecções sistémicas e tem poucos efeitos colaterais. Ele tem uma solubilidade em água
deficiente e assim a sua adsorção por via oral e, portanto, a sua eficácia vai depender da forma como a dose é formulado.
7.4.2 Agentes antibacterianos (antibióticos)
antibióticos antibacterianos agir a uma variedade de sítios. No entanto, em muitos casos, eles agem, ou fazendo a
membrana plasmática de bactérias mais permeáveis a iões essenciais e outras moléculas pequenas por acção ionófora ou
por inibição da síntese da parede celular (ver abaixo). Essa
compostos que agem sobre a membrana do plasma também têm a capacidade de penetrar a estrutura da parede celular. Em ambos
os casos, o resultado líquido é uma perda na integridade do envelope celular do fungo, o que leva a danos celulares irreversíveis e
morte.
ação dos antibióticos ionóforos
Os ionóforos são substâncias que podem penetrar uma membrana celular e aumentar a sua permeabilidade a iões. Eles podem
ser compostos de ocorrência natural tais como a gramicidina antibiótico A produzido pela Bacillus brevis e valinomicina obtido a
partir de Streptomyces fulvissimus, ou os compostos sintéticos, tais como os compostos em coroa e criptato (Fig. 7,21). No
entanto, os ionóforos iões de transporte em ambos os sentidos através de uma membrana. Por conseguinte, eles só irá reduzir
a concentração de um ião fi c específico até que a sua concentração é a mesma em ambos os lados de uma membrana. No
entanto, um número de drogas são acreditados para devem a sua acção para a transferência ionófora de substâncias
essenciais para fora da célula.
C Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp -NHCH 2 CH 2 OH OO
H eu eu eu DD eu D eu D eu D eu LD
gramicidin A OOO
15-coroa-5
C CH 3 CH 3 CHCH 3 O
CHH 3
HN CH COO CH CONH CH COO CH CO

N OOO N
CH 3 CHH 3 H
C CH 3
3
D- valina EU- Ácido EU- valina D- isovaleric O O
lático hidroxi
ácido
valinomicina
A cryptate
A Figura 7.21 Exemplos de ocorrência natural e sintéticos ionóforos
Ionóforos operar de duas maneiras:
1. Eles formam canais através da membrana através do qual os iões podem difundir-se para baixo um gradiente de
concentração (Fig. 7.22a).
2. Eles actuam como transportadoras que captam o ião de um lado da membrana, transportá-lo através de, e
colocá-la no fluido no outro lado da membrana (Fig. 7.22b).
A estrutura de um canal de cada um canal ionóforo É característico do channelformer. Por exemplo,

gramicidina forma um canal (tubo) composto por duas moléculas cuja N-terminais se encontram no meio da
membrana. Cada molécula de gramicidina está na forma
C-terminal Dois N-terminais Iões
Canal C-terminal
(uma) (B)
Figura 7.22 O modo geral de acção de ionóforos no transporte de iões. ( a) Um canal formado por dois gramicidina Um moléculas, N-terminal
para N-terminal. ( b) A sequência de acontecimentos na operação de um ionóforo transportador tal como valinomicina
de uma hélice com a mão esquerda, o que resulta nos grupos polares que revestem o interior do canal. Isto facilita a
transferência de iões através do canal polares. Um canal de gramicidina única pode permitir o transporte de até 10 7 K º iões
por segundo.
ionóforos transportadora são especi fi c para iões particulares. Por exemplo, valinomicina irá transportar K º íons, mas não
Na º ou Li º íons. Acredita-se para formar um complexo octaédrico com seis átomos de carbonilo grupo de oxigénio na qualidade
de ligantes. O complexo resultante de quelação tem um exterior hidrofóbica que permite que o complexo de se difundir através
da membrana. No entanto, a natureza rígida da molécula acoplada com o seu tamanho faz com que o local de ligação de
valinomicina demasiado grande para formar complexos octaédricos com o Na menor º e Li º íons. Consequentemente, é mais
energeticamente favorável para Na º e Li º iões para permanecerem em solução, como os seus iões hidratados.
Ionóforos são principalmente activas contra bactérias Gram-positivas. No entanto, até agora, a maior parte dos compostos
examinados não signi fi cativamente diferenciar entre as membranas bacterianas e de mamíferos e, assim, são de pouca
utilidade clínica. No entanto, eles são de uso considerável como ferramentas de pesquisa na investigação de ação da droga.
inibição da síntese da parede celular
As paredes celulares de todas as bactérias estão a ser continuamente substituído porque eles estão continuamente a
ser discriminadas por enzimas no fluido extracelular. agentes antibacterianos pode inibir esta biosíntese da parede
celular de substituição em qualquer fase da sua formação. investigações usando Staphylococcus aureus produziram uma
grande quantidade de detalhes sobre a biossíntese de sua parede celular, mas ainda há áreas de biossíntese que ainda
não foram completamente elucidados. investigações experimentais da síntese da parede celular de outras espécies
bacterianas sugerem que vias semelhantes são seguidos. Um conhecimento detalhado do percurso seguido e as
enzimas envolvidas é um pré-requisito extremamente útil na busca de novas substâncias fármaco.
É conveniente introduzir o objecto de acção antibacteriana, devido à inibição da síntese da parede celular
dividindo a síntese em três fases:
1. A formação de materiais precursores de partida.
2. A formação de cadeias de peptidoglicanos.
3. A reticulação das cadeias de peptidoglicanos.
No entanto, deve entender-se que pode não só uma formação de parede celular de inibição antibiótico, mas também
pode ter outras áreas de acção tal como a membrana do plasma de uma bactéria. Além disso, é enfatizado que as vias
bioquímicas discutidas são um fi cação simpli com base em evidências experimentais. No entanto, é provável que as
drogas agem do mesmo modo em outras bactérias susceptíveis.
Drogas que inibem a formação dos compostos de partida Um ponto de partida conveniente para a síntese da parede
celular é N- acetilglucosamina-1-fosfato (NAG-1-P), que é encontrado em todas as formas de vida. Este composto é
acreditado para reagir com o trifosfato de uridina (UTP) para formar uridina diphospho- N- acetilglucosamina (UDPNAG), um
dos precursores da cadeia de peptidoglicano (Fig. 7,23). Alguns dos UDPNAG é ainda convertido através de uma série de
passos para a diphospho- uridina N derivado de ácido acetilmurâmico pentapéptido (UDPNAM-pentaptido), o segundo
precursor da cadeia de polímero de peptidoglicano. acção de drogas podem inibir qualquer um dos passos na formação de
ambos UDPNAG e UDPNAM-pentapéptido. No entanto, a inibição da síntese do último é provável que seja potencialmente
mais compensadora desde a sua formação requer um grande número de passos, o que dá um alcance mais amplo para a
intervenção. As drogas em uso clínico, que actuam por inibição dos processos diferentes nesta fase da síntese da parede
celular são cicloserina e fosfomicina (Fig. 7,23).
+ +
NH 3 NH 3
H H
OCOHH - OCHH
NH OH
Cycloserine D-alanina
En z - SH
H H H H
O OPOOH CH 3
H3 C P -
H+
H3 C
OH -
OO - En z - SC PH OOO
O - O - H -
fosfomicina
A Figura 7.23 Cycloserine e fosfomucin
Cicloserina é um spectrumantibiotic ampla produzido pela orchidaceus Streptomyces. A droga é utilizada principalmente
como um agente antituberculose de segunda linha. Entre as bactérias por sistemas de transporte activos, o que resulta
numa alta concentração na célula bacteriana, uma exigência principal para a actividade. D-ciclo-serina inibe tanto a alanina
racemase e D-alanil-D-alanina
O O
HN HN
2 OH OOO O 2 OH OO
POPOPOCH 2 O
OCH OO + O NÃO OCH NÃO
-
OH H O - - - OH H
OOO OO- -
HO PULO H HO HH H HO HO POPOCH 2 H HO HH H
HH NHCOCH 3 HH NHCOCH 3
OH OH
N- Acetylglucosamine1-fosfato trifosfato de uridina (UTP) UDPNAG
(NAG-1-P) difosfato
B CH 2 = C
OOPO
COOH ó -
Fosfato -
transferase
O O
Enol-piruvato
HN HN
2 OH OO O 2 OH OO O
OCH NÃO OCH NÃO
O H vários
--
OO H - -
passos OO HH
HO HO POPOCH 2 H HO HH H HO HO POPOCH 2 H HO H
HH NHCOCH 3
OH HH NHCOCH 3
OH
CH 3 CHCONHCHCONHCH (CH 2) dois CONHCHCOOH CH 2 CO
CH 3 COOH ( CH 2) 4 NH 2 COOH
UDPNAM-tripéptido ((NH 2) L- alanina D- ácido glutâmico- EU- lisina)
ATP 3 CH 3
ligase
NH 2 CHCONHCHCOOH
D-alanil-D-alanina
O
HN CH Sintetase ADP
2 OH OO O
OCH OP OCH 2 NÃO Racemase
O H - -
OO D-alanina L-alanina
HO PULO H HO HH H AA
HH NHCOCH 3
OH CH 3 CH 3
CHCONHCHCONHCH (CH 2) dois CH CONHCHCONHCHCONHCHCOOH 3
CH 3 COOH ( CH 2) 4 NH 2
UDPNAM-pentapeptide
A Figura 7.24 Um esboço da biossíntese dos precursores da cadeia de peptidoglicano da parede celular de
Staphylococcus aureus
sintetase, que bloqueia a conversão de tripéptido para o pentapéptido em dois locais (um na Fig. 7,24). O infinito af das
enzimas em Staphylococcus aureus para o fármaco foi encontrado como sendo 100 vezes mais elevada do que a sua af
nidade fi para o seu substrato natural de D-alanina. Este nidade fi af Acredita-se que dependem do anel isoxazole, cuja
forma corresponde a uma das conformações de D-alanina. Acredita-se que a estrutura rígida de um anel isoxazole dá a
droga uma possibilidade melhor de se ligar aos sítios activos das enzimas do que a estrutura mais flexível de D-alanina.
Fosfomicina, produzido por um número de espécies de Streptomyces, é activo contra ambas as bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas. No entanto, ele é usado principalmente para tratar infecções
Gram-positivos. A droga actua inibindo o transferase de enol-piruvato (B na Fig. 7.23) que catalisa a
incorporação de ácido fosfoenolpirico (PEP) na molécula UDPNAG. No entanto, o fármaco não inibem outras
transferases de enol-piruvato utilizados para incorporar PEP num certo número de outras reacções
biossintéticas. Por conseguinte, afigura-se que a actividade do fármaco é devido ao facto de formar um
produto inactivo com a enzima. Sugeriu-se que este produto é formado pela substituição nucleofílica
catalisada por ácido do anel de oxirano por os grupos sulfidrilo dos resíduos de cisteína no sítio activo da
enzima.
Drogas que inibem a síntese da cadeia de peptidoglicano A sequência de reacções a partir de

UDPNAM-pentapéptido e UDPNAG para formar a cadeia de peptidoglicano (Fig. 7.25) não é completamente
conhecido, embora as principais fases têm sido identificados. No entanto, sabe-se que as reacções são catalisadas
por enzimas ligadas a membranas. Um número de
CH 3
-
UDPNAM - pentapeptide + OPO (CH 2 CH = CCH 2) 11 H bactoprene ligada à membrana
-
OO
translocase
mg 2+
D- ala- D- ala- EU- Lys D- ácido glutâmico- EU- Ala-COCHCH 3

2 OH OO CH 3
OCH POPO (CH 2 CH = CCH 2) 11 H + UMP
O H - -
OO
HO HO
HH NHCOCH 3
(1) UDPNAG, 1-4 glicosídica formação de ligação (2) adição
sequencial de glicina por glicil-ARNt
NHAc OO CH 3
(NH 2) Gli-Gli-Gli-Gli-Gli
2 OH H OCH POPO (CH 2 CH = CCH 2) 11 H + UMP
OH H O H - -
OO
HO
H O HO
CH 2 OH H HO NHCOCH 3
A polimerização e a libertação a partir da membrana

M
por desfosforilação
(NH 2) Gli-Gli-Gli-Gli-Gli NHAc

2 OH H OCH O CH 3
OH H O H -
+ OPO (CH 2 CH = CCH 2) 11 H
HO
H O -
OO
CH 2 OH H HO NHCOCH 3
n
A Figura 7.25 Um esboço da formação das cadeias de peptidoglicano de Staphylococcus aureus de UDPNAM-pentapéptido e
UDPNAG. UMP é uridina monofosfato
antibióticos, tais como bacitracina, são acreditados para inibir algumas das etapas da biossíntese das cadeias de
peptidoglicanos.
D- áspide
Chave CH 3
Dele áspide
CONH = EU- EU-
S
CH 3
D- Phe EU- Lys EU- Ile D- Glu EU- Leu OC N
NH 2
EU- Ile D- Orn bacitracina A
A bacitracina é uma mistura de péptidos semelhantes produzidas a partir de Bacillus subtilis. O componente principal
desta mistura é bacitracina A, que é activa contra bactérias Gram-positivas. No entanto, o seu elevado grau de neuro e
nefrotoxicidade significa que a droga é raramente usada, e em seguida um pouco cautelosamente. O seu principal local
de acção parece ser a inibição da desfosforilação de bactoprene transportador fosfolípido ligado à membrana (passo H
na Fig. 7.25). A sua acção é reforçada pela presença de íons de zinco
Drogas que inibem a ligação cruzada das cadeias de peptidoglicanos O passo fi nal na formação da parede da célula é
a conclusão das ligações cruzadas. Este converte os peptidoglicanos solúveis em água e, por conseguinte, móveis para
a parede celular estacionário insolúvel. investigações usando Staphylcoccus aureus indicado que a reticulação é
provocada por uma deslocação de várias etapas da alanina terminal do péptido ligado a uma cadeia de peptidoglicano
e a sua substituição por glicina terminal do péptido ligado a uma segunda cadeia de peptidoglicano (Fig. 7,26). Esta
reacção é catalisada por transpeptidases.
NAM
EU- Ala
NAM
NAG
EU- Ala D- Glu
NAG
D- Glu EU- Lys Gli etc
EU- Lys Gli Gli Gli Gly Gly (NH 2) D- Ala
etc Gli Gly (NH 2) D- Ala D- Ala
D- Ala
cadeia peptidoglicano cadeia peptidoglicano
Figure7.26 Um esquemática outlineof as ligações cruzadas formationof thepeptide na formationof parede celular de Staphylcoccus aureus
o b- grupo lactama de antibióticos inibem a síntese da parede celular através da inibição das transpeptidases
responsáveis pela reticulação entre as cadeias de peptidoglicanos. Este grupo de antibióticos, em homenagem ao b- anel
lactama que todos eles têm em comum, inclui as penicilinas amplamente utilizados e as cefalosporinas (Fig. 7,27).
Ambos estes grupos de
A Figura 7.27 Exemplos da gama de penicilinas e cefalosporinas. Os resíduos R de ampicilina, amoxicilina e ceftazidima têm D gurações
con fi
b- lactâmicos são mais eficazes contra as bactérias Gram-positivas do que as bactérias Gram-negativas. No entanto,
algumas cefalosporinas, tais como a ceftazidima, que é administrado por via intravenosa, são muito eficazes contra as
bactérias Gram-negativas.
o b- lactâmicos têm de atingir a membrana do plasma das bactérias antes que eles possam actuar. Tal como as
superfícies exteriores de bactérias Gram-positivas são cobertas por uma camada fina de ácidos teicóico (ver secção 7.2.6)
que oferecem menos resistência à penetração de fármacos do que as bactérias Gram-negativas, onde a droga tem de
penetrar tanto a membrana exterior e o espaço periplásmico (Fig. 7.7) antes que possa interferir com a síntese da parede
celular. Em bactérias Gram-negativas a droga difunde-se através da membrana externa através canais de porina
formadas por proteas trimicas integrais. Um grande número destes canais, com diâmetros de cerca de 1,2 nm, são encontrados em cada
parede de célula bacteriana. No entanto, nem todos os canais de porina são capazes de transportar b- drogas lactâmicos. Alguns géneros
bacterianos, tais como Pseudomonas são resistentes aos
b- lactâmicos porque os seus canais porina não vai permitir que o transporte destas drogas. Depois de atravessar a
membrana externa a droga difunde-se através do espaço periplasmático, que contém b- lactamases que pode inactivar
o fármaco. bactérias gram-positivas também produzir estas enzimas, que eles libertam para o fluido extracelular.
Finalmente, a droga penetra
a superfície externa da membrana de plasma onde se liga a, e bloqueia a acção de, os transpeptidases e outras
proteínas envolvidas na síntese da parede celular. A natureza precisa das blockingmechanismhas ainda não foi
totalmente elucidado, mas parece envolver a b- sistema de anel lactama. Este sistema de anel é muito reactivo e é
facilmente decomposto por hidrólise ácida e catalisada por base (Fig. 7,28), a taxa de que depende da estrutura da
penicilina.
PhCH 2 CONH SNOHH

CH 3 PhCH 2 CONH
- CH 3
OH
- SHH
CH 3 H2 O OOC N CH 3
COOH H
H -
benzilpenicilina H COO
H+ ácido benzilpenicilóico
Zn 2+, CD 2+, H 2 O
H2 O
Cu 2+, Pb 2+. HOOC
CH 3 PhCH 2 CONH SHH CH 3

N SH
N + HOOCNH CH 3
PhCH 2 CONH CH 3 CH 3
- SHH H COOH H COOH
OOC N PhCH 2
CH 3
H - ácido benzilpenicilóico
H COO ácido Benzylpenicillic
sais metálicos do ácido benzilpenicilóico (produto principal)
A Figura 7.28 Algumas das rotas de decomposição do b- anel lactama de benzilpenicilina
A fase fi nal na formação das ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicanos em bactérias é
catalisada por uma transpeptidase glicopéptido. Acredita-se que o grupo hidroxilo de um resíduo de serina nesta
enzima desloca o último resíduo de alanina da cadeia tetrapeptídica. A alanina deslocado difunde-se para longe
do local de reacção, permitindo ataque pelo grupo amino da glicina terminal da cadeia pentaglycine sobre a
alanina ligada à enzima para completar a ligação peptídica e regenerar a enzima (Fig. 7,29). No entanto,
pensa-se que, desde a geometria das penicilinas se assemelha ao da unidade alanil-alanil
O resíduo pentaglycine de uma

reticulação normal em
- cadeia peptididoglycan
CH 3 CH (NH 2) COO
bactérias saudáveis
H CH 3 Reticulado cadeias
RCONH CH 3 RCONH H peptidoglicano
OH
C NH CH 3 C
O CH H+
OH - O CH 2
O
resíduo serina OOC +
CH 2 CH 2 Enzima NHCOCHNH 3
+ +
Enzima NHCOCHNH 3 Enzima NHCOCHNH 3 O local activo da enzima é
regenerada
intervenção medicamentosa
HH HH
RCONH SN CH 3 RCONH S CH 3
C O HN
CH 3 C CH 3 O local activo da enzima não
O H+
OH - H O - H pode ser
OOC OOC
CH 2 CH 2 regenerado
+ +
Enzima NHCOCHNH 3 Enzima NHCOCHNH 3
A Figura 7.29 Um contorno esquemático da química proposto para a ação de penicilinas

as bactérias erros da droga para o seu substrato normais. o b- anel lactama reage com a enzima para formar um
derivado de acilo ligado covalentemente. O anel de 1,3-tiazolidina deste derivado é acreditado para impedir que
uma unidade de pentaglycine de atacar a ligação enzima-acilo e regenerando o local activo da enzima.
As penicilinas são instáveis sob condições ácidas, a taxa de decomposição de acordo com o qual a penicilina está
a ser considerada. Por exemplo, piperacilina (Fig. 7.27) é lábil assim ácido que tem que ser administrada por infusão
intravenosa. Isto significa que as condições ácidas do estômago pode reduzir a quantidade de fármaco a alcançar o
sistema circulatório geral e, consequentemente, a sua eficácia. A reactividade de penicilinas sob condições ácidas
pode ser atribuída à presença de um anel lactama de quatro membros reactivos, o grupo carbonilo dos quais é
prontamente atacado por nucleófilos sob condições ácidas.
RCONH S CH 3 RCONH S CH 3
H+
NOHH CH 3
H2O H NHH CH 3
HO
COOH H OC COOH H
Esta reactividade é acreditado para ser aumentada pela presença da cadeia lateral acilo em um assim chamado vizinha
efeito de grupo. Este grupo é acreditado para melhorar a natureza electronegativa do oxigénio do grupo carbonilo da
lactama, o que faz com que o carbono do grupo lactama mais susceptível a ataque nucleófilo (Fig. 7,30).
..
NH S CH 3 NH S CH 3 RCONH S CH 3
HO HH
RC RC δ+
O NOHH CH 3 O N H NHH CH 3
CH 3
HO
OC
COOH H .. COOH H COOH H
H+ H2 O
Figure7.30 Apossiblemechanismfor o aumento da reactividade do carbonilo da lactama por groupof um grupo vizinho
Consequentemente, alguns penecillins ácido-resistentes foram produzidos através da introdução de um grupo

receptor de electrões no átomo de carbono alfa da cadeia lateral. Isto reduz a participação do grupo vizinho e,
como resultado, a reactividade no grupo carbonilo da lactama (Fig. 7,31). Esta abordagem levou ao
desenvolvimento de penicilina V (fenoximetilpenicilina), ampicilina e amoxilina.
As cefalosporinas exibem geralmente uma maior resistência à hidrólise ácida do que as penicilinas. No entanto, a primeira geração de
cefalosporinas não eram tão potentes como as penicilinas, mas eram activas contra uma gama mais vasta de bactérias. No entanto, a
sua absorção a partir do tracto GI é muitas vezes deficiente e por isso têm de ser administrada por injecção. Consequentemente,
cephalosporinC, primeiros isolados por trabalhadores na Universidade de Oxford, no final de 1940, foi usado como o chumbo para
desenvolver análogos mais activos (Fig. 7,27). Um grande número de diferentes cefalosporinas estão agora em uso clínico.
A relação entre as estruturas de b- lactâmicos e sua atividade tem sido objeto de muita discussão.
Originalmente, acreditava-se que a cadeia lateral ligada a uma amida, o
R NH S CH 3
CH C
O NOHH CH 3
X
COOH H
..
NH S CH 3 Nome X R
RC
O NOHH CH 3
Electron efeito retirada do ampicilina NH 2
grupo R COOH H
H+ amoxacilina NH 2 HO
penicilina V H OCH 2
(uma)
(B)
A Figura 7.31 (a) Acredita-se que o efeito de remoção de electrões do grupo R reduz a capacidade dos electrões do grupo carbonilo da
ligação amida para influenciar os do grupo carbonilo da lactama. ( b)
Exemplos de penicilinas em uso clínico com um grupo de remoção de electrões R
ácido carboxílico na posição 2 e os sistemas de anel fundidos tio-eram essenciais para a actividade farmacológica
do b- lactâmicos. No entanto, a descoberta de b- lactamas tais como a tienamicina, o aztreonam (para a síntese de
ver Fig. 15,13) e nocardin A (Fig. 7,32), cujas estruturas não contêm todos estes grupos funcionais, o que sugere b- do
anel de lactama é o único requisito essencial para a atividade.
O número crescente de bactérias resistentes aos b- lactâmicos está se tornando um grande problema. A resistência
a penicilinas e cefalosporinas por algumas bactérias é principalmente devido à inactivação da droga por hidrólise do
anel de lactama catalisada pela b- lactamases produzidas por essa bactéria. No entanto, em geral, penicilinas tendem a
ser mais sensíveis do que as cefalosporinas para a hidrólise catalisada pela b- lactamases.
Ambas as bactérias Gram-positivas e Gram-negativos produzem b- lactamases. No primeiro caso, a enzima

é libertada para o meio envolvente das bactérias. Isto resulta em
H
CH
+
H3 C S CH 2 CH 2 NH 3
CH 3 CH 3
HOOC NOC HO
+
H COO-
CH 3 CONH C
N NÃO
- Tienamicina NO
+ S ASSIM 3
H3 N
NH 2
HOOCCH (CH 2) dois O OH

aztreonam
N OH CONH C
NÃO
CH
COOH
Nocardin A
Figura 7.32 Exemplos de b- lactâmicos que não contêm um sistema de anel de tio-
OH OH
O
O CH 2 OH SNO CH 3 SNO CH 3
NÃO
HH CH 3 N
COOH H NÃO
COOH H H COOH N
O ácido clavulânico sulbactam Tazolactam
A Figura 7.33 Exemplos de b- inibidores de -lactamase utilizada em formas de dosagem de penicilina
inactivação da penicilina, cefalosporina e outros b- drogas lactâmicos antes que a droga atinja a bactérias. No
entanto, com as bactérias Gram-negativas, a hidrólise tem lugar no interior do espaço periplasmático. Além disso,
algumas bactérias gram-negativas produzem acilases
que pode clivar as cadeias laterais de penicilinas. As bactérias que desenvolveram uma resistência à
b- lactâmicos são muitas vezes tratadas usando uma forma de dosagem incorporando um b- lactamase tais como ácido
clavulânico, sulbactam ou tazobactam (Fig. 7,33) e a Tabela 7.2).
tabela 7.2 Exemplos de formas de dosagem que contêm b- inibidores lactamase
Preparação Penicilina b- lactamase Inhibitor
Co-amoxiclav amoxicilina O ácido clavulânico
Tazocin piperacilina Tazubactum

Unasyn ampicilina sulbactam
timentina Ticarcillin ácido Clavulinic
Augmentin amoxicilina O ácido clavulânico
Uma abordagem alternativa para o problema da resistência bacteriana foi o desenvolvimento de

b- drogas lactamase-resistente. A estratégia adoptada pela Beecham Research Laboratories para penicilinas em 1961 foi a
utilização de substituintes volumosos próximos do anel lactama lábil, a fim de utilizar o impedimento estereoquímico para
impedir a ligação ao local activo da enzima e submetidos a hidrólise da lactama droga. Esta abordagem resultou na descoberta
de meticilina. No entanto, meticilina tinha uma potência reduzida em comparação com outras penicilinas e foi instável em meio
ácido, na medida em que só pode ser administrada por injecção. Trabalho adicional por Beecham usando um anel de isoxazol
na cadeia lateral resultou na descoberta de ucloxacillin fl (figura 7.27), oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. Estes medicamentos
são utilizados contra bactérias Gram-positivas. Eles estão inativos contra bactérias Gram negativas. No entanto, a oxacilina é
também resistente ao ácido.
OCH 3
CONH CH 3
CONH CH 3
R 1 N CH 3 NOHH CH 3
NOHH CH 3
OCH 3
H COOH S
H COOH S
Cloxacilina R = H, R 1 = Cl
meticilina dicloxacilina R = Cl, R 1 = Cl
oxacilina R = H, R 1 = H
A introdução de um volumoso syn uma- grupo oximino (-C- - NO-) cadeia lateral nos chamados
'cefalosporinas de segunda geração' melhoraram a sua estabilidade face b- lactamases e esterases por provavelmente
impedir estericamente a hidrólise da lactama. Por exemplo, cefuroxima (Fig. 7.27) é activo contra uma ampla gama de
bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Além disso o desenvolvimento resultou na descoberta de cefalosporinas
chamados 'terceira e quarta geração' que também apresentam uma melhor resistência aos b- lactamases. Este
aumento da resistência acredita-se ser devido em parte à presença de um syn uma- oximino cadeia lateral. Nas
cefalosporinas de terceira geração, tais como ceftazidine (Fig.7.27), a presença de um grupo de aminotiazole é
pensada para aumentar a facilidade de transferência do fármaco através da membrana exterior de bactérias
Gram-negativas, o que explicaria a sua boa gramnegative actividade e a actividade Gram-positivos variável. As
cefalosporinas de quarta geração, tais como cefepima e cefpiroma, são zwiteriões. Eles têm uma alta potência contra
bactérias Gram-positivas, Gram-negativa e Pseudomonas aeruginosa.
H 2 NS H 2 NS
N S
N
+
NS N
+
N N
NOHH CONH NOHH CONH
OCH 3
COO
- CH 3
OCH 3 -
COO
cefepime cefpirome
antibióticos polipeptídeos Um grande número de antibióticos polipeptídicos foram descobertos. Eles são activos contra
uma ampla variedade de microorganismos e operam por uma variedade de mecanismos. A vancomicina e a teicoplanina
(Teicomicina A 2) actuam inibindo a reticulação das cadeias de peptidoglicano na parede celular bacteriana. Outros
antibióticos polipeptídicos, tais como gramicidina (ver secção 7.4.2) e viomicina, que é usado para tratar a tuberculose, têm
diferentes mecanismos de acção.
Vancomicina (Fig. 7.34a) é um antibiótico glicopeptídeo que foi isolado a partir de Streptomyces orientalis em
1955 e inibe a formação de ligações peptídicas entre as cadeias de peptidoglicanos. Apesar da grande utilização do
fármaco, muito pouca resistência bacteriana à vancomicina desenvolveu. É utilizado principalmente para infecções
Gram-positivas, mas é irritante em injecção intravenosa. A administração oral não dá níveis úteis no sangue. No
entanto, a droga é utilizada por via oral para tratar enterocolite pseudomembranosa causada por elevadas
concentrações de Clostridium dif fi cile no intestino.
A estrutura de vancomicina (Fig.7.34a) baseia-se num sistema de anel tricíclico de amino ácidos alifáticos e
aromáticos com uma cadeia lateral dissacárido. Esta estrutura é rígida com uma bolsa forrada de peptídeo que tem
uma forte nidade fi af para os resíduos de D-Ala-D-Ala. Vancomicina inibe a síntese da parede celular através da
ligação ao grupo terminal-D-ala-D ala da cadeia pentapéptido do precursor peptidoglicano da parede celular.
espectroscopia de RMN e modelação molecular sugerem que o resíduo D-Ala-D-Ala-se múltiplos de hidrogénio ligado à
vancomicina neste bolso. Isto inibe a formação de ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas polyglycan (Fig. 7,26),
o que resulta em uma perda de integridade da parede celular bacteriana.
HR
1 O
HO
HO
O OO Y
HOCH 2
O
R2 O
X CHOH
H H -NHCH 3
NH COCHNHCOCHNHCOCHNHCOCHNHCOCH
NH CH 2 CONH 2 CH 2 CH (CH 3) dois
HOOC O
OH H
R CO
OH
HO NH H
HOHO
(uma)
HOCH 2 O
OO Cl
Cl
HO O
CH 2 OH
HO OO
CH 3 CONH
CO NHCOCHNHCOCHNHCOCHNHCOCHNHCOCHNH 2
NH
O
HOOC
HO HO
OH
HO O
CH 2 OH OH
O
OH OH
(B)
A Figura 7.34 (a) A vancomicina e alguns compostos relacionados. Vancomicina, X ¼ Cl, Y ¼ Cl, R 1 ¼ uma- vancosaminilo, R 2 ¼ H; Decaplanina, X ¼ H, Y
¼ Cl, R 1 ¼ uma- rhamnosyl, R 2 ¼ uma- epivancosaminilo andOrienticin
A, X ¼ Cl, Y ¼ H, R 1 e R 2 ¼ uma- epivancosaminilo. ( b) teicoplanina: UMA 2 1, R ¼ CH 3 ( CH 2) 4 CH- - CHCH 2 CH 2-;
UMA 2 2, R ¼ ( CH 3) dois CH (CH 2) 5 CH 2-; UMA 2 3, R ¼ CH 3 ( CH 2) 7 CH 2-; UMA 2 4, R ¼ CH 3 CH 2 CH (CH 3) ( CH 2) 5 CH 2-; UMA 2 5,
R ¼ ( CH 3) dois CH (CH 2) 6 CH 2-
Estas bactérias que apresentam resistência à droga parece ter substituído a unidade de D-Ala-D-Ala do resíduo
pentapéptido por uma unidade-D-Ala D-lactato. Esta mudança estrutural é acreditado para reduzir o número de ligações
de hidrogénio entre a droga e a D-Ala-D-lactato do precursor peptidoglicano por um. No entanto, essa pequena mudança
é suficiente para impedir que o fi operacional droga cientemente.
Teicoplanina é um complexo de cinco compostos (A 2-1, UMA 2-2 a a 2-5) com estruturas semelhantes (Fig.7.34b) que é activo
contra uma gama de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Foi isolado em 1976 a partir de Actinoplanes teichomycetius. Os
componentes da mistura foram separadas em 1983 e as suas estruturas elucidada em 1984. teicoplanina tem boa solubilidade
em água, mas significativamente melhor solubilidade lipídica do que a vancomicina. Ele é geralmente menos tóxico do que a
vancomicina e a sua meia-vida longa que significa que apenas precisa de ser administrado uma vez por dia. Seu mecanismo
de ação é acreditado para ser idêntico ao da vancomicina.
tensoativos catiônicos Os tensioactivos não-iónicos
CH 3
Onde R é uma mistura de
+
CH 2 NR C 8 H 17 para C 18 H 37 Cl resíduos C 9 H 19 O (CH 2 CH 2 O) 9 H
CH 3 -
Cloreto de benzalcônio nonoxinol-9
CH 3 CH 3
+ -
N CH 2 ( CH 2) 14 CH 3 Cl H 3 CCCH 2 C O (CH 2 CH 2 O) 9 H
CH 3 CH 3
cloreto de cetilpiridínio Octoxinol-9,
A Figura 7.35 Tensioactivos utilizados como agentes antibacterianos
agentes activos de superfície ( ver secção 2.13) romper as membranas celulares, porque eles se dissolvem em ambos o
fluido extracelular aquoso e a membrana lipídica. Isso reduz a tensão superficial da membrana, o que permite que a água a fluir
para dentro da célula e, finalmente, resulta em lise e acção bactericida. Em todos os casos o equilíbrio entre as seções
hidrofílicas e lipofílicas da molécula é essencial para a ação. Ambos os tensioactivos catiónicos e não iónicos são usados (Fig.
7,35). Além disso, os agentes tensioactivos detergentes, tais como dodecilsulfato de sódio, também são utilizados para remoção
das proteínas a partir de membranas celulares.
7.4.3 Os anestésicos locais
agentes anestésicos locais bloqueiam os nervos que transmitem a sensação de dor. Actuam principalmente na membrana
celular das células nervosas ( neurônios, Fig. 7.36). Esta ação anestésica é
dendritos Nó de Neuron, membrana

Neuron, membrana Núcleo Ranvier celular
celular
Axon
colina
Axon células de Schwann

corpo celular bainha de mielina
Um neurônio
Neuron
(uma)
fenda sináptica (lacuna)
Nucleus
Axon receptor sites Axon
vesículas
Synaptic
Dendrite ou corpo celular
A Figura 7.36 Uma representação esquemática de um corte de uma fibra do nervo fi. Nervosas fi fibras consistem de cadeias de células conhecidas como
neurónios ( a) onde o axónio de um neurónio é separado a partir da extremidade de um ou outro ou uma dendrite do corpo celular de um segundo neurónio pela
fenda sináptica ou lacuna. As vesículas sinápticas conter os mensageiros químicos (neurotransmissores) que transmitem o impulso nervoso por difusão através
da fenda sináptica para os receptores. Nervos consistem em feixes de fibras nervosas fechados em vários tecidos protectores
reversível. No entanto, embora os agentes anestésicos locais são administrados localmente também podem exercer efeitos
sistémicos uma vez que eles podem ser transportados a partir do ponto de aplicação para outros órgãos do corpo pela corrente
sanguínea.
Os neurónios são activados por estímulos químicos, eléctricos e mecânicos. Eles transmitem as informações fornecidas
por essas fontes como um sinal elétrico conhecido como o potencial de acção
ou impulso nervoso que viaja ao longo do comprimento da célula a uma velocidade de até 120 ms 1
em axônios mielinizados, mas apenas 10ms 1 nos axônios não mielinizados. No sináptica botão do sinal eléctrico liberta
mensageiros químicos, que atravessam a fenda sináptica e desencadear o sinal eléctrico adequado no neurónio
seguinte.
A transmissão do sinal ao longo do neurónio é devido a alterações sucessivas na diferença de potencial através da
membrana ( potencial de membrana). Para as células em repouso, isto é, células que são submetidos a nenhum
estímulo, a superfície interior da membrana plasmática é o lado negativo da diferença de potencial. O assim chamado potencial
de repouso de tais células podem variar a partir de De 20 a cerca 90mV. Este potencial é devido principalmente ao
transporte passivo de pequenos iões inorgânicos tais como Na º, K º, Ca 2 º e Cl iões através da membrana através de canais
iónicos (ver secção 7.2.2). O número por unidade de área de estes canais iónicos varia: a maior densidade é nos
nódulos de Ranvier, mas não são consideravelmente menos nas secções mielinizadas do neurónio. A estimulação de
um nervo é acreditado para resultar na abertura da Na º canais fechados na membrana plasmática. Isso permite que um
grande número de Na º iões de fl ood ao neurónio antes de os canais fechados fechar automaticamente. estes Na º iões
neutralizar o potencial negativo da superfície interna da membrana, que permite K º iões de fluxo para fora do neurónio
através ungated K º canais de vazamento. Isto resulta na membrana sendo despolarizado na medida em que o seu
potencial atingir valores de cerca de
º 40mV em relação ao exterior do neurónio. No entanto, o fechamento automático do Na º

canais após um breve intervalo de tempo e a acção da bomba de sódio na remoção do excesso de Na º iões do
neurónio repolarise a membrana por deneutralising as cargas negativas na superfície interna da membrana
plasmática. Essas cargas negativas atraem K º
iões de volta para o axónio modo que a membrana retorna ao seu estado de repouso, o processo completo de
despolarização e repolarização geralmente ser realizada em cerca de 4 milisegundos.
O potencial de acção inicial de um neurónio tem a origem no corpo da célula ou é gerado por mensagens dos
dendritos. Estimula a sequência de alterações descritas no parágrafo anterior. O potencial de acção gerado por estas
mudanças irão desencadear uma série semelhante de alterações em uma secção adjacente da membrana, e assim por
diante. No entanto, o fechamento automático do Na fechado º canais significa que o potencial de aco geralmente
move-se ao longo do axónio para longe do corpo celular. Isto também significa que o nervo está pronto para transmitir
um novo potencial de ação do corpo celular em milésimos de segundos de uma transmissão anterior.
Os principais agentes anestésicos locais em uso clínico são os compostos básicos que podem ser amplamente classificadas
quer como derivados de amida ou de éster aromático (Fig. 7.37). Cocaína e outras drogas anestésicas locais alcalóides são
usadas apenas sob condições rigorosamente controladas devido às suas propriedades viciantes. No entanto, tanto a agentes de
alcalóides e aromático amida e éster anestésicos locais básicos são acreditados para actuar através do bloqueio da Na º canais de
iões,
C2 H5
benzocaína H2 N COOC 2 H 5 lidocaína NHCOCH 2 N CH 3

C2 H5
CH 3
CH 3
C2 H5
CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
procaína H2 N COOCH 2 CH 2 N
bupivacaína N NHCO
C2 H5
CH 3
A Figura 7.37 Exemplos de agentes anestésicos locais e ester- à base de amida em uso clínico
que impede que o inicial influxo de Na º iões ao neurónio. Esta ação de bloqueio é pensado para ocorrer de três
maneiras:
1. O agente bloqueia a entrada externo para a N / D º canal de iões.
2. A droga entra no canal e actua como um batente, fechando o canal de cerca de meio caminho ao longo do seu comprimento.
3. A droga liga-se às proteínas que formam o canal e, como resultado, distorce as suas estruturas na medida
em que o canal não irá permitir a passagem de N / D º íons.
As estruturas da maioria dos agentes anestésicos locais em utilização clínica contêm grupos básicos tais como grupos
amina terciários, que são ionizados a pH fisiológico:
RN ð R 0 º 2 º H º Ð RNH ð R 0 º 2
Uma vez que moléculas neutras difundem-se para a membrana de lípido não-polar, mais facilmente do que as espécies
carregadas, os anestésicos locais tem de entrar na membrana lipídica na sua forma não carregada. No entanto, uma vez no interior
do neurónio, a evidência experimental sugere que é a forma carregada de droga que se liga ao sítio (s) do receptor. Acredita-se
que ocorre por forças de van der Waals, dipolo-dipolo e atracções forças electrostáticas (Fig. 7.38).
agentes anestésicos locais alcalóides são acreditados para actuar através do bloqueio das entradas externas da Na º canais de iões,
enquanto que se pensa que baseado no éster o principal acção de amide- básico e
R Atração Eletrostática
, forças NH C 2 H 5
Van der Walls + C2 H5
, forças
Van der Walls
BOI
Receptor
atração dipolo-dipolo permanente
Figure7.38 Uma representação esquemática da ligação de agentes anestésicos locais de tipo éster a um local receptor
A Figura 7.39 Uma representação das rotas hidrofóbicos e hidrofílicos para bloquear ambos ião aberta e fechada N / D º canais
agentes para bloquear é internamente estes canais. Neste último caso, a evidência experimental mostra que a droga se segue
ou um hidrófobo ou hidrófilo uma rota para o seu local de acção. No percurso hidrofóbico, o medicamento passa para dentro
da membrana, onde se difunde no interior da membrana para o seu local de acção (Fig. 7,39). Esta rota é particularmente
importante uma vez que oferece uma rota para o bloqueio de Na fechado º canais iónicos por agentes anestésicos locais. No
percurso hidrofílico, o medicamento passa através da membrana para o fluido intracelular onde forma o seu ácido conjugado,
que é a forma activa da droga. Esta espécie se difunde para o Na º canal de iões para o seu local de acção. A evidência
experimental tem demonstrado que fármacos seguintes a rota hidrofílico não pode entrar de Na º canais de iões a partir do
fluido extracelular desde as entradas de canal são demasiado estreitas. Eles têm que entrar através das entradas de interiores
mais amplos. Além disso, os estudos experimentais da acção de benzocaína sobre o axónio lulas gigantes indicam que há
pelo menos dois locais de acção da droga, o que implica que outros agentes anestésicos locais tem mais do que um local de
acção no interior da Na º canais.
As relações de agentes anestésicos locais estrutura-actividade está bem documentada. drogas amide- e base de
éster-activas têm centros hidrófilos e lipófilos separados por uma estrutura que contém um grupo éster ou amida (Fig.
7,40). O centro hidrófilo normalmente contém um grupo básico, geralmente uma amina secundária ou terciária, enquanto
o centro lipofílico geralmente consiste de um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico substituído. Bem como um
grupo éster ou amida, a estrutura que liga os centros hidrófilos e lipófilos pode conter uma pequena cadeia de
hidrocarboneto e de azoto, oxigénio e átomos de enxofre. Os links mais comuns são baseados em cadeias de
hidrocarbonetos.
centro hidrofílico ligação em grupo grupo amida ou éster centro lipofílico
A Figura 7.40 As características comuns das estruturas da maioria dos anestésicos locais em uso clínico
O centro hidrófilo dá o agente anestésico local a sua solubilidade em água, enquanto o centro lipofílico confere
solubilidade lipidica na molécula. A solubilidade em água é essencial para o transporte do fármaco para a membrana
e, uma vez no neurónio, para o seu local de acção. solubilidade lipídica é também essencial para o agente anestésico
local para penetrar a membrana de lípido não-polar e atingir o seu local de acção. Daqui resulta que a melhor ação
anestésica local irá ocorrer com compostos que têm o equilíbrio correto entre seus centros hidrofílicas e lipofílicas.
Uma medida deste equilíbrio é o grau de ionização do composto em água. Uma vez que os agentes anestésicos locais
são bases, é possível relacionar o grau de ionização para o seu p K uma Os valores mais elevados: a a p K uma valor, o
maior grau de ionização do composto. Os compostos com um elevado grau de ionização irá ser mais solúvel em água,
mas menos capaz de atingir o seu local de acção, porque o transporte através da membrana da célula será mais difícil
devido a uma solubilidade de lípidos reduzida. A maioria dos agentes anestésicos locais clinicamente úteis têm p K uma valores
na gama 7,5-9,5.
O pH do fluido extracelular pode afectar de modo significativo a acção de anestésicos locais, cujo modo de
acção depende da molécula de penetrar na membrana. Condições, tais como na inflamação, que dão a
extracelular fl uid um pH ácido irá aumentar a ionização das moléculas de anestésicos locais de base, formando
uma mistura em equilíbrio com uma proporção mais elevada de moléculas carregadas. Estas moléculas
carregadas não penetram o neurónio, o que reduz a proporção de moléculas de anestésicos locais neutros que
podem penetrar a membrana e actuam sobre os canais de iões e reduz a eficácia do efeito anestésico local do
medicamento
RR + H + R
+
Anestésico local N Anestésico local NH
R
O pH ácido move a posição de
equilíbrio para a direita
Substituição do anel aromático dos centros lipofílicos de alguns anestésicos locais com base em ésteres por
grupos dadores de electrões resultou num aumento da actividade anestésica local, ao passo que a substituição
por grupos aceitadores de electrões reduzida deu actividade. Tem sido sugerido que os grupos dadores de
electrões aumentam a resistência do dipolo do grupo carbonilo, aumentando a polarização do grupo carbonilo
(Fig. 7,41). Este, subsequentemente, aumenta a força de ligação da carbonil-receptor. Em contraste, os
substituintes aceitadores de electrões diminuir a força de dipolo do carbonilo ao diminuir a polarização do grupo.
Isto reduz a força de dipolo do grupo carbonilo, que por sua vez reduz a força da ligação ao receptor de
dipolo-dipolo.
Os doadores de electrões Electron aceitadores

..
aumentar a polarização do RO CO O diminuição da polarização O2 N CO O
grupo carbonilo de grupo carbonil
A Figura 7.41 O efeito de substituintes doadores e aceitadores de electrões na ligação de alguns anestésicos locais para os seus locais receptores
7,5 PERGUNTAS 249
7.5 Perguntas
1 Brie fl y definem o significado de cada um dos seguintes termos: (a) extracelular fl uid, (b) citoplasmática
membrana, (c) organelo e (d) célula procariótica.
2 Delinear o modelo de mosaico fluido da estrutura da membrana do plasma. Explicar por que o interior
superfícies da maioria das membranas são carregadas negativamente no que diz respeito à superfície exterior.
3 Desenhar as fórmulas estruturais gerais de cada um dos seguintes compostos: (a) SM; (B) PE; (C) PI
(D) PC e (e) PS.
4 Distinguir cuidadosamente entre a parede celular termos, membrana plasmática e da membrana externa na
contexto de bactérias. Ilustrar a resposta por uma descrição das estruturas químicas gerais de cada recurso.
5 Descrever a estrutura do envelope celular de (a) bactérias gram-positivas e (b) Gram-negativos

bactérias.
6 Descrevem as principais diferenças entre cada um dos seguintes:
(A) fungicida e drogas fungistáticas.
(B) A exocitose e endocitose.
(C) As células eucarióticas e procarióticas.
(D) transporte activo e difusão facilitada.
7 Calcular o grau de ionização de cada um dos seguintes anestésicos locais, a pH 7,4:

benzocaína p K uma 2,5; cocaína p K uma 5,59 e procaína p K uma 8.15. Utilizar os dados para sugerir uma ordem de potencial de actividade
destes compostos. Em que princípio é esta ordem de actividade com base?
8 Brie fl y explicar como transporte ativo poderia influenciar o design de uma droga. Ilustrar a resposta
por referência a um exemplo adequado.
9 Quais são ionóforos? Como eles agem e quando é que sua ação cessar?
10 Propor duas razões para as bactérias Gram-negativo a ser mais resistentes ao tratamento com
penicilina de bactérias Gram-positivas.
11 Descrever as características estruturais essenciais que devem ser incorporadas ao projeto de um

potencial agente anestésico local.
12 ( a) Propor um factível explicação química de como uma cefalosporina pode agir em célula de bactéria
paredes.
(B) Para o que é a estabilidade de terceira e quarta geração de cefalosporinas atribuiu?

13 Uma droga B é prontamente absorvida a partir do tracto GI, por difusão passiva. Prever o mais provável
efeito de cada uma das modificações estruturais sobre a absorção dos análogos resultantes de B, assumindo que cada um
dos análogos ainda é absorvida por difusão passiva.
(A) A incorporação de um grupo ácido carboxílico na estrutura de B.
(B) incorporação de um grupo amino na estrutura de B.
(C) esterificar um grupo de ácido carboxílico existente na estrutura de B.

8
Receptores e mensageiros
8.1 Introdução
Os receptores são especí fi cos áreas de certas proteínas e glicoproteínas que são encontrados quer embebidos em
membranas celulares ou no núcleo das células vivas. Qualquer agente químico exógeno ou endógeno que se liga a um
receptor é conhecido como um ligando. A região geral em um receptor que se liga a ligandos é conhecida como a domínio
de ligação.
A ligação de um ligando a um receptor depende do ligando tendo uma parte significativa da sua estrutura
estereoeletrônica complementar à da estrutura estereoeletrônica do receptor (ver secção 1.3). Os ligandos que ful fi l esta
exigência irá ligar-se ao receptor e pode causar uma resposta biológica, quer positiva ou negativa. Por exemplo, as
respostas positivas podem resultar numa resposta fisiológica imediata, tais como a abertura de um canal iónico, ou levam a
uma série de eventos bioquímicos que podem resultar na libertação de chamada mensageiros secundários ( ver secção
8.4.2), tal como adenosinemonophosphate cíclico (AMPc). Estes secondarymessengers promover uma sequência de
eventos bioquímicos que resultam numa resposta fisiológica adequada (Fig.8.1). Alternativamente, a ligação do ligando ao
receptor podem prevenir uma resposta fisiológica quer por iniciar a inibição de uma série de eventos biológicos associados
(ver secção 8.4.2) ou simplesmente impedindo o ligando endógena normal de ligação a um receptor. Por exemplo, b- bloqueadores
tais como propranolol ato, bloqueando o b- receptores para adrenalina. Em todos os casos relevantes, o mecanismo pelo
qual qualquer mensagem efectuada pelo ligando é traduzido através do sistema de receptor associado para uma resposta
do tecido é conhecida como transdução de sinal.

252 CH8 receptores e MENSAGEIROS
Receptor
Cascata de
mensageiro resposta
Um ligando bioquímica
secundário fisiológica
eventos
EXTRACELULAR
FLUIDO
FLUIDO INTRACELULAR
canal de iões
ligando B
Receptor
Figura 8.1 Uma representação esquemática de alguns dos efeitos dos ligandos de ligação a receptores. A ligação do ligando A para a
superfície extracelular de receptor resulta na activação de um mensageiro secundário, que é seguida por uma cascata de eventos
bioquímicos e a resposta fisiológica adequada. A ligação do ligando B faz com que o canal de iões para abrir
A ligação de uma droga para um receptor tanto inibe a acção do receptor ou estimula o receptor para dar as respostas
fisiológicas que são característicos da acção do fármaco. Os fármacos que se ligam a um receptor e dão uma resposta
semelhante ao do ligando endógeno são conhecidos como agonistas, ao passo que as drogas que se ligam a um receptor mas
não provocam uma resposta são denominados antagonistas. No entanto, drogas não são a única xenobióticos que se pode
ligar a um receptor: vírus, bactérias e toxinas também podem ligar-se aos locais receptores de tecidos específicos.
8.2 A natureza química da ligação de ligandos a receptores
As forças de ligandos que se ligam a receptores de cobrir todo o espectro de ligação química, a saber: uma ligação
covalente, ligação e dipolo-dipolo interacções iónicas de todos os tipos, incluindo ligações de hidrogénio, de
transferência de carga de colagem, colagem hidrófobo e forças de van der Waals (Fig. 8.2). As ligações entre o
ligando e o receptor são assumidos para ser formados espontaneamente quando o ligando atinge a distância
apropriada do seu receptor
N (CH 3) dois
ligação dipolo-dipolo N (CH 3) dois
Ião-dipolo
ligação -
C OO colagem
hidrofóbica
Chave:
C
= Secções da O
CH 2
estrutura do receptor.
O2 N CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C CH 3
complexo de CH 2
HNC Ligação de hidrogênio
transferência de carga NH
HO +
Cl NH 2 3 C COO CH 3
-
HO
Ligação iônica
Figura 8.2 exemplos teóricos de algumas das formas comuns de ligação (excluindo forças de van der Waals) encontrados em interacções
receptor-fármaco
8.2 A natureza química da ligação de ligantes aos receptores 253
para a formação da ligação. Para alcançar esta situação, o ligando é transportado por difusão ou uma proteína de transporte
para o receptor.
A ligação covalente é de longe a forma mais forte de ligação entre um ligando e um receptor. É geralmente forma
uma ligação irreversível entre a droga e o receptor. Consequentemente, excepto na terapia do cancro e a inibição de
certas enzimas, formação de ligação covalente é raramente encontrado na acção do fármaco. ligação iónica ou
electrostático é uma importante forma de ligação entre ligandos e receptores uma vez que muitos dos grupos funcionais
no receptor será ionizado a pH fisiológico. interacções iónicas são geralmente reversíveis. Eles são eficazes em
distâncias que são consideravelmente maiores do que as exigidas por outros tipos de ligação, mas sua força é
inversamente proporcional ao quadrado da distância entre as cargas (a lei do inverso do quadrado). atrações
eletrostáticas na forma de forças atrativas íon-dipolo, interacções dipolo-dipolo e ligação de hidrogénio geralmente
formar ligações mais fracas do que as ligações iónicas. No entanto, eles são importantes por causa das grandes
números destes laços que são normalmente formados entre a droga e o receptor.
complexos de transferência de carga podem também ser formados quando um grupo doador de electrões é adjacente a
um grupo aceitador de electrões. Nesta situação, a evidência experimental sugere que o dador pode transferir uma parte da
sua carga para o aceitador. Como resultado, torna-se um composto parcialmente carregado positivamente com respeito à
outra e uma ligação electrostática fraco é formada (Fig. 8.3). A natureza exacta deste tipo de ligação não tiver sido totalmente
elucidada, mas doadores são geralmente p espécies ricos em electrões e porções químicas com pares isolado de electrões.
O2 N
Electron deficiente δ+ NÃO 2 δ+ δ-

HO
δ- Eu Eu
CH 3 molécula de iodo polarizada
O2 N
δ- Electronrich p
anel rico em Electron anel CH 3
ligação
CH 3
1,3,5-trimetilbenzeno picrato complexo ciclo-hexeno-iodo castanho instável
Figura 8.3 Exemplos de compostos de transferência de carga
ligação hidrofóbica é uma forma muito fraca de ligação que ocorre quando as secções não polares das moléculas
são forçados juntos por uma falta de solubilidade em água (Fig. 8.4a). A natureza precisa da ligação hidrofóbica não é
conhecida, mas a formação de ligações hidrofóbicas leva a uma diminuição da energia do sistema e uma estrutura mais
estável. Alguns trabalhadores não acreditam que existem efeitos hidrofóbicos.
forças dispersivas Londres pode também contribuir para a ligação entre uma droga e um receptor. Estas forças
são muito fracas interacções dipolo-dipolo, devido à formação de dipolos transiente dentro de uma estrutura. dipolos
transitórios são dependentes do tempo. Eles surgem porque a distribuição de electrões numa molécula varia com o
tempo, dando uma distribuição irregular de electrões que resulta numa distribuição de carga temporária e um dipolo
temporário no interior da molécula (Fig. 8.4b).
Figura 8.4 exemplos hipotéticos de ( a) ligação hidrofóbica e ( b) forças dispersivas Londres
A ligação de muitos fármacos para os seus receptores é através de interacções reversíveis fracos.
Droga º Receptor Ð drogas Receptor ð 8: 1 º
Isto significa que a ligação de um fármaco para o seu receptor é dependente da concentração. À medida que a
concentração do ligando nos extracelulares aumenta fluido, o equilíbrio (8,1) será deslocado para a direita e o fármaco
irá ligar-se ao receptor. No entanto, quando a concentração do fármaco no fluido extracelular cai, o equilíbrio (8,1) irá
mover-se para a esquerda e o complexo fármaco-receptor irá dissociar. Por conseguinte, medicamentos e ligantes
endógenos tornar-se ineficaz, assim que as suas concentrações cair abaixo de um determinado limite porque um
número insu fi ciente de receptores estão a ser activados por estes ligandos. Redução de ambas droga e a
concentração do ligando endógeno é provocada por metabolismo e excreção. Por conseguinte, ambos os processos
terá uma influência directa sobre a duração de acção de um fármaco.
Drogas que formam ligações fortes com os seus receptores não são facilmente dissociar-se do receptor, quando as
suas concentrações na queda fluido extracelular. Consequentemente, drogas que agem desta maneira, muitas vezes,
têm uma longa duração de acção. Este é um atributo particularmente útil para fármacos utilizados no tratamento de
cancros, em que é particularmente desejável que as formas farmacêuticas ligações irreversíveis para os receptores de
células de tumor.
8.3 Estrutura e classi fi cação de receptores
Os receptores são classificados de acordo com a função em quatro chamada superfamílias de receptores (Tabela 8.1). Os
membros de uma superfamília, todos eles terão a mesma estrutura geral e o mecanismo geral de acção. No entanto, os
membros individuais de uma superfamília tendem a exibir variações na sequência de resíduos de aminoácidos em certas
regiões e também os tamanhos dos seus domínios extracelulares e intracelulares.
Cada uma das superfamílias é subdividido num número de tipos de receptores cujos membros são geralmente
definidos por seu ligando endógeno. Por exemplo, todos os receptores que se ligam a acetilcolina (ACh) são do tipo
colinérgico e aqueles que se ligam a adrenalina e noradrenalina são do tipo adrenérgico. Estes sub-tipos são
adicionalmente classi fi ed tanto
8.3 ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES 255
tabela 8.1 Os quatro superfamias de receptores. Os retângulos representam uma- hélices e as linhas simples representam cadeias polipeptídicas
ligantes endógenos família Exemplos Estrutura geral
1. neurotransmissores rápidos nAChR, GABA UMA , N-Terminal domínio de ligação

receptor de glutamato C-terminal
Membrana de
plasma
canal de iões
Os receptores consistem de quatro ou cinco subunidades

deste tipo com um total de 16-20 domínios que atravessam
a membrana
2. Hormônios e lenta mAChR e N-Terminal

transmissores. O receptor é noradrenérgica é acoplado ao
efector receptores domio de ligao Membrana de
Proteína G
sistema por proteína-G ligação a plasma
domínio de
C-terminal
3. Insulina e factores de crescimento. receptores de insulina N-Terminal

O receptor é ligado a tirosina
domínio de ligação
cinase
Membrana de
plasma
domínio enzima
C-terminal
4. Hormônios esteróides, antidiurético

C-terminal
hormônios da tireóide, hormona (ADH)
vitaminas tais como a vitamina D ou da vasopressina e ácido
13.4) domínio de ligação
retinóico receptores dedos de zinco ( Vejo Seção domínio de ligação
de ADN
N-Terminal
de acordo com o tipo de código genético responsável pela sua estrutura ou após os ligandos exenos que se ligam
selectivamente ao receptor. Por exemplo, a acetilcolina ligando endógeno irá ligar-se a todos os receptores colinérgicos
(RACh), mas a nicotina exógena ligando irá ligar-se apenas aos receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR). De modo
semelhante a muscarina só se ligam a receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR). No entanto, é possível distinguir
entre os diferentes tipos de receptores dentro de um sub-tipo. Por exemplo, três tipos diferentes de receptores
colinérgicos muscarínicos foram detectados e um novo período de dois predito a partir de um estudo dos genes que
codificam para este tipo de receptor. Estes cinco receptores mAChR são classificadas usando índices numéricos como
m 1 AChR, m 2 AChR, m 3 AChR, m 4 AChR e m 5 AChR, respectivamente.
OH OH
+
HO CHCH 2 -NHCH 3 CH 3 COOCH 2 CH 2 N (CH 3) 3 HO CHCH 2 NH 2
HO HO
Adrenalina (epinefrina) A acetilcolina (ACh) A noradrenalina (norepinefrina)
+
OH
3 C CH 2 N (CH 3) 3
NN
CH 3
HO
Nicotina muscarina
Similar classi fi cações são usados para outros receptores. Por exemplo, receptores adrenérgicos são classificadas como uma
e b sub-tipos. Estes sub-tipos são adicionalmente classi fi ed acordo com a natureza dos seus ligandos exógenos. Estes são
ainda mais fi classi ed pelo uso de números subscritos.
8,4 modo geral de operação
Os ligandos que ativar ou desativar ( inibir a) um receptor são conhecidos como primário ou primeiro
mensageiros. Estes mensageiros primeiras podem ser hormonas, neurotransmissores, outras substâncias ou xenobióticos
endógenos, incluindo drogas, bactérias e vírus. Alguns receptores requerem um ligando para activação, enquanto outros
receptores requerem dois ligandos para a activação.
As hormonas são ligandos endógenos (Fig. 8.5) que são produzidos, armazenados e liberados por órgãos
especializados quer em resposta a um estímulo dos sentidos físicas (tais como a luz, o odor, o stress, dor) ou de uma
alteração na concentração de um composto num fluido corporal. Para
OH
OH Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH 2)
A oxitocina (estimulante uterino)
hormona peptídica
O HO
A testosterona (androgio) O estradiol (estrogénio) Eu Eu
NH 2
(a) as hormonas esteróides
HO O CH 2 CHCOOH
O Eu
Eu
COOH
COOH
L-tiroxina (hormona da tiróide)
HO HO
HO H OH (D) compostos de amino simples (b)
HO H
PGE 1 ( suco gástrico supressant) PGF 2 α ( estimula as contracções do

músculo liso uterino)
(c) As prostaglandinas
Figura 8.5 Exemplos de quatro classes principais de ligandos que actuam como hormonas em humanos
8.4 MODO GERAL DE FUNCIONAMENTO 257
exemplo, um aumento na concentração de glicose no sangue estimula a libertação de insulina. Muitas hormonas
são libertados para a corrente sanguínea, onde eles podem ser transportados a distâncias de até cerca de 20 cm,
a fim de atingir o seu receptor alvo. Outros, como as prostaglandinas, operar onde eles são formados. Esses
hormônios são chamados de hormônios locais ou autocóides. Autocóides diferem dos hormônios comuns em que
eles são continuamente sintetizados e liberados para a circulação.
Os neurotransmissores são os ligandos endógenos (Fig.8.6) libertados por um neurónio quando comunica com outros
neurónios através de uma fenda sináptica (lacuna) (ver secção 7.4.3). O neurotransmissor é libertada a partir do local
pré-sináptico e difunde-se para o seu alvo no neurónio pós-sináptico ou a uma célula efectora, onde ele se liga ao receptor
apropriado. Este activa o receptor, que por sua vez transmite a mensagem químico realizado pelo ligando ao (transduo de
sinal) de células. Os mecanismos pelos quais ambas as hormonas e neurotransmissores activam um receptor foram
encontrados para ser notavelmente semelhantes.
+ _ HO
H-Try-Gli-Gli-Fen-Met (OH)
H 3 NCH 2 COO
YGGFM
Glycine HO CH 2 CH 2 NH 2
Met-encefalina
+ _
H 3 NCH 2 CH 2 CH 2 COO H-Try-Gli-Gli-Fen-Leu (OH) dopamina
HO
YGGFL
OH
γ - ácido aminobutírico (GABA) Leu-encefalina
HO CHCH 2 NH 2
H-Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Asp (OH)
COO
_
noradrenalina
+ FPHIYVRD
+
A angiotensina II (CH 3) 3 NCH 2 CH 2 OCOCH 3
CH 2 CH 2 COOH H 3 NCH
Ácido glutâmico acetilcolina

NH
H-Met-Leu-Gly-Phe-Phe-Gln-Gln-Pro-Lys-Pro-Arg (OH)
HO
MLGFFEEPKPR
CH 2 CH 2 NH 2
substância P A serotonina (5-HT)
Figura 8.6 Exemplos de ligandos que actuam como neurotransmissores em seres humanos. Estes ligandos são variados e incluem alguns
aminoácidos, péptidos pequenos, acetilcolina, b- feniletanolaminas, catecolaminas e seus derivados. As letras no âmbito de cada estrutura são as
actualmente utilizadas para o aminoácido correspondente
O mecanismo pelo qual as mensagens químicas são recebidos e entregues por um receptor não está totalmente
compreendido. Acredita-se que algumas partes da estrutura do ligando são complementares em forma de secções do
receptor e por isso são capazes de se ligar ao receptor por ligações apropriadas (Fig. 8,7). No entanto, a estrutura
completa do ligante não corresponder exactamente ao do local do receptor. Isto significa que as outras secções do
ligando só pode formar ligações muito fracas com o receptor, porque eles não são muito correctamente alinhadas para
maximizar a sua interacção com o receptor. No entanto, pensa-se que o receptor muda então a sua conformação para
maximizar a sua interacção com estas secções do ligando. É como se estas secções do ligando estavam agindo como
um íman para o receptor.
Ligação de hidrogênio ligação iónica fraco
OH
+ -
NH 3 O2 C
L
Membrana
dnagi
OOH
C NH
local do receptor
ligação iônica
molécula
receptora
OH
Ligação de hidrogênio canal de iões (fechado)
+ -
NH 3 O 2 C
L
A ligação iónica fraca é convertido em ligação iónica
dnagi
forte por uma alteração na conformação do receptor. OOH
C NH
Esta alteração na conformação abre o canal de iões
local do receptor forte
(uma)
canal de iões (aberto)
Ligação iônica Ligação de hidrogênio
- +
COO
H3 N Ligando OH CO
- +
OH
HN COO
H3 N Ligando OH CO
local receptor inicial
OHH HN
H
O OH O OH
muito A fraca
hidrogênio União
ligações de hidrogénio muito fracas
convertida é para dentro
Ligação de hidrogénio mais forte
hidrogénio
forte ligação por uma
mudança
molécula
de receptor é o
receptora
conformação.
(B) Mudança de conformação atrai uma proteína G
Figura 8.7 representações esquemáticas de métodos gerais, através da qual acredita-se que um receptor transmite uma mensagem
química quando um ligando se liga ao local do receptor. Os títulos apresentados não são os únicos tipos que se podem ligar a um ligando
para um receptor. (A) A ligao do ligando provoca uma alteração na conformação da molécula de receptor, o que resulta na abertura de um
canal de iões (superfamília Tipo 1). A mudança de conformação que abre o canal pode estar a alguma distância a partir do local do
receptor para o ligando e não tão perto como mostrado no diagrama. (B) a ligação de um ligando resulta em uma mudança de
conformação, o que resulta na proteína receptora de desenvolver uma forte nidade fi af para uma proteína G (superfamília Tipo 2)
A mudança de conformação causada por este maximização da ligação entre o receptor e o ligando é pensado
para afectar a totalidade da molécula de receptor e resultar em alterações conformacionais no outro domínio da
molécula receptora. Estas alterações subsequentes podem, por exemplo, resultar na abertura ou de fecho de um
canal de is (Fig. 8.7a), o
activação ou desactivação de uma enzima, a activação de uma proteína G (Fig. 8.7b) ou outro evento
bioquímico. A significância fisiológica de estes eventos irá depender da natureza do processo controlado pelo
receptor (ver secções 8.4.1-8.4.4).
Enfatiza-se que ainda não se sabe se a ligação do ligando ocorre numa série de passos, como descrito na
discussão anterior ou simultaneamente num único passo. No entanto, embora a ligação tem de ser forte o
suficiente para alterar a conformao do receptor, não deve ser demasiado forte para impedir a remoção do ligando
do receptor depois de ter emitido o seu mensagem. Isto é particularmente importante para neurotransmissores.
Se eles não são rapidamente removidos dos seus receptores do nervo receber a mensagem iria ser ligado ou
desligado por longos períodos de tempo, o que pode resultar em lesão e morte.
8.4.1 Superfamília Tipo 1
Estes receptores controlar iões canais. Eles são proteínas incorporado à membrana que têm ambos os seus N-terminais,
C-terminais e no fluido extracelular. Ele tem geralmente quatro a cinco sub-unidades de membrana que mede em torno de
uma poro central. Cada subunidade consiste de uma sequência de resíduos de ácidos aminados de 20-25, sob a forma de
um uma- hélice. As diferentes sequências são identificados por uma letra grega e, em alguns casos, um subscrito adequado.
Os resíduos de açúcar estão ligados à cadeia de N-terminal extracelular, mas estes não parecem tomar parte na função
biológica do receptor.
Os canais de iões da maioria dos receptores de canais iónicos normalmente requerem duas moléculas de
ligando para activar o receptor e abrir o canal de iões. Por exemplo, a poro do receptor de acetilcolina nicotínico
(NaCh), que consiste em cinco subunidades (dois uma
e cada um de b, g e d subunidades), só é aberta quando uma molécula de acetilcolina se liga a cada um dos uma subunidades
(Fig. 8,8). Em outras palavras, o canal ião só abre quando duas moléculas de acetilcolina ter ligado ao receptor. A
maneira pela qual o canal se abre não é totalmente compreendido. No entanto, Unwin mostraram em 1993 que
cerca de metade do caminho através da membrana a cinco subunidades sobressair para dentro do canal,
Canal
Dois
γ
α moléculas de
β δ
acetilcolina
α α
γ
. β
δ
α
(uma)
(B)
Figura 8.8 (a) A estrutura geral proposta do receptor nach e ( b) seu modo de ação proposto. Com base em microscopia electrónica e
outros dados experimentais
bloqueá-lo de forma eficaz. Ele sugeriu que a ligação dos resíduos de acetilcolina causou uma mudança
conformacional que resultou na remoção de esta protuberância (ver também a Fig. 8.7b).
A resposta fisiológica à ligação do ligando adequado para um receptor de canal de iões ocorre em
microssegundos. A abertura do canal permite a passagem de iões dentro ou para fora de uma célula, o que leva a
uma variedade de efeitos celulares. Por exemplo, a abertura de canais de iões em uma célula nervosa aumenta o fl
uxo de Na º iões ao neurónio. Este depolarises a membrana, o que resulta na rápida transmissão de um impulso
nervoso ao longo do nervo (ver secção 7.4.3). A abertura do Ca 2 º canais de iões das células endoteliais resulta num
fluxo de Ca 2 º iões para dentro da célula, o que, com a proteína de ligação de calmodulina (CaM) de cálcio, activa as
enzimas de eNOS e nNOS para catalisar a produção de óxido nítrico (ver secção 14.4).
8.4.2 Superfamília tipo 2
A maioria dos receptores nesta família foram encontrados para consistir de uma única cadeia polipeptídica contendo
400-500 resíduos de aminoácidos. O N-terminal da cadeia esta situa-se no fluido extracelular, enquanto o C-terminal é
encontrado no fluido intracelular. Os comprimentos e sequcias das cadeias polipeptídicas terminais variam
consideravelmente entre os membros desta família. Todos os receptores têm um grupo de sete subunidades
transmembranares, que são constituídos por resíduos de ácidos aminados 20-25 dispostas numa uma- hélice. Estas
subunidades transmembranares estão agrupados em torno de um bolso central que se crê conter o sítio receptor.
A ligação de um ligando para os resultados do sítio do receptor a uma alteração conformacional no grande cadeia
intracelular circuito polipéptido e C-terminal. Estas mudanças atrair uma proteína conhecida como G-proteína devido à sua
íntima associação com a nucleótidos de guanina. Proteínas G são uma família de proteínas não ligadas que são capazes
de se difundir através do citoplasma. Eles consistem em três subunidades polipeptídicas conhecidas como a, b e g subunidades.
No seu estado de repouso, a G-proteína tem difosfato de guanosina (GDP) ligada ao seu uma subunidade. A evidência
experimental sugere que, quando a proteína G atinge o receptor do PIB é trocado por guanosina trifosfato (GTP) e no
decurso desta troca o uma- subunidade GTP se desprenda e migra para ou o receptor de um canal de iões (uma protea
efectora) ou o sítio activo de uma enzima (uma protea efectora). O acoplamento do uma- GTP subunidade a do receptor do
canal de iões abre ou fecha o canal, enquanto que a ligação do uma- GTP subunidade para a enzima, quer inibe ou activa
a enzima (Fig. 8,9). A ação do uma- subunidade de GTP é terminada quando o GTP é hidrolisado para o PIB pela acção
catalítica da uma subunidade. Quando a GTP é convertido para o PIB uma unidade perde sua af fi nidade para a proteína
efetora e migra de volta ao seu b e g subunidades para completar o ciclo. Deve-se notar que alguns pesquisadores têm
sugerido que os canais iônicos são controlados pelo b - g subunidade e não o uma- subunidade de GTP.
O tipo de atividade iniciada por um Gprotein é pensado para depender da natureza da Gprotein envolvidos.
Acredita-se agora que existem três grupos principais de proteínas G, a saber: a L s que estimular
adenilato-ciclases, o G Eu que inibem a adenilato ciclases e o G o
folhas de
Ligand PIB deslocados ligante
Receptor por GTP
β γ β γ
α
messenger principal L-Proteína atraído α
ativa o receptor ao receptor PIB GTP

β γ
GTP PIB
α
PIB
G-proteína
β γ
para suas metas

A hidrólise do GTP a GDP
desactiva o α subunidade, que desprende e migra
destaca a partir dos alvos e α α
recombina com desactivada α subunidade

GTP GTP
a β e γ subunidades
canal de iões enzima O receptor
alvo alvo
Figura 8.9 Uma representação esquemática da acção geral das proteínas G
que medeiam a neurotransmissão no cérebro por uma via que não está ainda totalmente compreendida. Acredita-se que
estas proteínas G actuam através de receptores de c fi cações activadas pelo agonista apropriado. Por exemplo, uma
enzima seria estimulado por um receptor, mas inibida por um receptor diferente (Fig. 8,10). É interessante notar que os
títulos da toxina da cólera (conjugados) para um G s- receptor acoplado, resultando na activação permanente da adenilil
ciclase. Isto induz a secreção excessiva de fluido a partir do epitélio gastrointestinal, o qual leva a diarreia e desidratação
excessiva, os sintomas clássicos de cólera.
Receptor para os agonistas Receptor para os agonistas de
da enzima inibir enzimas estimulante
enzima alvo
Membrana
β eγ CA β eγ
α α
GTP GTP
G Eu Gs
Inibição Estimulação
A Figura 8.10 Uma ilustração esquemática da fi c natureza específica dos receptores e proteínas G
G s- Proteínas activam duas grandes classes de enzimas, as ciclases de adenilato e fosfolipases, para a
produção de mensageiros secundários. As ciclases de adenilato são proteínas periféricas incorporados na
superfície interior da membrana celular. Elas catalisam a conversão de ATP para o mensageiro secundário
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). A adenilato ciclase (AC) actua como um er fi ampli, uma molécula
activada de CA que catalisa a conversão de cerca de 10 000 moléculas de ATP em cAMP. cAMP é capaz de
activar uma série de diferentes proteínas cinases (Fig. 8.11) que controlam uma grande variedade de
funções celulares, tais como o metabolismo da energia e a divisão celular. CANP é desactivada pela
fosfodiesterase, a qual catalisa a sua conversão em monofosfato de adenosina (AMP), que inturn é
reconvertido por uma série de passos para a ATP.
Membrana
Proteína quinase
activado AC
(inactivo)
Activa sistemas vários

ATP acampamento
enzimáticos que
várias etapas
transmissão
original de
AMP proteína cinase
partir de
mensagem a
fosfodiesterase
(ativo)
primáriomensageiro
NH 2 NH 2 NH 2
N N N
N N N
OP
HO OO CH 2 NN NN HO CH 2 NN
OP O CH 2 OOP O
OH OH OH OH
HH HH HH
OPO OPO
H H H H H H
HO HO
OH OO OH HO OH
ATP acampamento AMP
A Figura 8.11 Uma representação esquemática da formação e acção do mensageiro secundário cAMP
Outros membros da família da proteína G activam a fosfolipase C. Estas enzimas catalisam a hidrólise de
bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2) para dois mensageiros secundários, diacilglicerol (DAG) e
inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3). DAG activa a proteína-quinase ligada a membranas C (PKC), que por sua vez inicia
vários processos no interior da célula. IP 3 inicia a rápida libertação de Ca 2 º iões de armazenamento intracelular,
que se actua como um mensageiro secundário iniciar uma variedade de respostas celulares. Ambos DAG e IP 3
são convertidos de volta para PIP 2, embora este leva algum tempo que as enzimas envolvidas neste processo são
encontrados no citoplasma (Fig. 8,12).
Mau funcionamento do sistema de inositol tem sido associada a um número de doenças tais como a depressão
maníaca e cancro. O primeiro normalmente responde ao tratamento com carbonato de lítio porque os iões de lítio têm sido
encontrados para bloquear a via de reciclagem para IP 3.
formação de cancro é acreditado para ocorrer porque a proteína-quinase está envolvida na divisão celular.
Membrana fosfolipase Ativa

ativa PKC
PIP 2 DAG
Vários
processos intracelulares
ADP
intracelular Ca 2+ IP 3
liberados
íons
ATP
PIP PI DAG-1-fosfato
ADP ATP
R'
OOR R? OH
CO CO HO O
OOR
CH 2 CH CH 2 O
OH O
O CO CO OH OH OP
OP HO
OH OP OH
O CH 2 CH CH 2 OH HO
HO 3 2 1
OP OH
HO
OH DAG HO
PO OH
O
HO
PO OH
PIP 2
O IP 3
A Figura 8.12 Uma representação esquemática da formação e acção dos mensageiros secundários DAG e IP 3
receptores ligados tirosina-quinase têm uma única subunidade transmembranar helicoidal. Esta subunidade está ligada a
grandes domínios extracelulares e intracelulares. Os domínios extracelulares são variados e a sua natureza depende de que
o seu ligando endógeno. No entanto, os domínios intracelulares de todos estes receptores contêm um resíduo de
tirosina-quinase, como uma parte integral das suas estruturas. Além disso, acredita-se que todos estes domínios
intracelulares têm um sítio de ligação de ATP, perto da superfície da membrana, enquanto que o local do substrato é mais
perto da extremidade do domínio intracelular.
Pensa-se que a ligação do ligando para receptores do tipo 3 normalmente faz com que os receptores para dimerizar
(Fig. 8,13). Esta acredita-se resultar em alterações conformacionais que desencadeiam a autofosforilação de vários
resíduos de tirosina no domínio intracelular. Estes resíduos fosforilados tirosina-parecem actuar como locais de ligação
de alta af infinito para proteínas intracelulares c especi fi. As estruturas destas proteínas parecem ter em comum uma
sequência conservada de cerca de 100 aminoácidos referida como o domínio SH2, que se liga a especi fi c regiões do
domínio da tirosina-quinase fosforilada. Esta ligação é pensada para desencadear tanto a actividade da enzima ou a
ligação de proteínas funcionais adicionais para a proteína contendo SH2, o que leva a uma grande variedade de
actividades biológicas.
Muitos receptores de citocinas parecem agir de forma semelhante aos receptores de tirosina-quinase mesmo que eles
não têm um domínio de tirosina-quinase. Acredita-se que a dimerização de
Ligando
SEÇÃO A SECÇÃO B
SH2
Domínio
tirosina PP
OH PP
- domínio OH OH OH
OH PP PP
OH
cinase
Proteínas com um domínio Proteína

resíduos de tirosina SH2 são atraídos para o
Chave
fosforilada Activa sistemas de enzimas e factores
- tirosina - quinase de transcrição que conduzem a uma
P = Fosfato PO OOO
-
domínio resposta celular.
A Figura 8.13 Uma representação em diagrama do modo de acção dos receptores ligados tirosina-quinase. Um número de diferentes proteínas
com domínios SH2 existe no fluido intracelular. Estas proteínas controlar uma vasta variedade de funções celulares
os receptores atrai uma unidade de tirosina-quinase no citoplasma para o domínio intracelular, onde é autofosforilado
Isto é seguido pela atracção e de ligação de uma proteína fi c SH2 específica, que em última análise conduz a uma
resposta celular.
A descoberta de domínios SH2 abre o caminho para a concepção de novas drogas que têm estruturas
que são ou complementares ou imitar a ação do domínio SH2.
Os membros desta família de proteínas intracelulares estão localizados dentro do núcleo das células vivas, apesar de
terem sido primeiros isolado a partir do citoplasma de células homogeneizadas. Isto levou à conclusão errônea de que
esses receptores existia no citoplasma. Eles são activados por esteróides e hormonas da tiróide, ácido retinóico e vitamina
D (Fig. 8,14).
COOH
HO
CH 2
trans Ácido retinóico
Vitamina D 2 ( colecalciferol)
OCH 2 OH
HO Eu Eu
OH
NH 2
HO O CH 2 CH COOH
O Eu
Hidrocortisona (cortisol) Triiodotironina (T 3)
A Figura 8.14 Exemplos dos agonistas dos membros da superfamília do tipo 4

8,5 RELAÇÕES DE LIGANDO-resposta 265
Os membros da família são grandes proteínas contendo 400-1000 resíduos de aminoácidos. As suas estruturas têm secções
centrais semelhantes de cerca de 60 sequências de resíduos que contêm dois loops de cerca de 15 resíduos. Estas laçadas são
conhecidos como dedos de zinco, uma vez que cada circuito origina a partir de um grupo de quatro resíduos de cisteína coordenado
a um átomo de zinco (ver secção
13.4). O receptor da hormona encontra-se no lado C-terminal da região central, enquanto localizado no lado
N-terminal é uma região altamente variável que controla a transcrição do gene. As mudanças conformacionais
provocadas pela ligação da hormona ao receptor são acreditados para expor o domínio de ligação ao ADN, o
que é normalmente escondido dentro da estrutura da proteína. Isto permite que o ADN a ligar-se à proteína.
Isto é acompanhado por um aumento da actividade de RNA polimerase e dentro de minutos, a produção de
um ARNm de fi c específica. Este ARNm controla a síntese de uma proteína de c especi fi que produz a
resposta celular. No entanto, esta resposta pode levar de horas a dias para se desenvolver. Por exemplo,
acredita-se que a ligação de glucocorticóides para o domínio de ligação de ADN para aumentar a
concentração de lipocortina, 2 ( PLA 2).
8,5 relações Ligando-resposta
A ligação de um ligando (L) para um receptor (R) resulta em uma perda de energia. Esta perda é genericamente
descrita como a af fi nidade do ligando para o receptor. Quanto maior for a perda de energia, maior o af infinito do
ligando para o receptor, e o mais facilmente que se liga a esse receptor. Clark (ver secção 8.6.1) em 1920 previsto
este processo de ligação como um equilíbrio dinâmico no qual a ligação de um ligando a um número de locais de
receptores independentes idênticos activado aqueles locais. Ele postulou que a magnitude da resposta
correspondente foi proporcional ao número de receptores ocupados em equilíbrio. Clark assumido que uma
resposta máxima iria ocorrer quando todos os receptores foram ocupados e que a resposta ao ligando cessaria
quando o ligando dissociado do receptor. Como resultado, a fi nidade af para um receptor pode ser definida em
termos da constante de dissociação do complexo ligando-receptor de equilíbrio, que é:
LR ð 8: 2 º
ð Ligando complexo receptor º Ð eu ð Ligando º º R ð Receptor º
e:
K D ¼ ½ eu ½ R ð 8: 3 º
½ LR
Onde K D ð¼ K UMA, o infinito constante AF) é a constante de dissociação para o processo. Segue-se que quanto menor o
valor de K D, quanto maior for o af infinito do ligando para o receptor. A maioria dos agonistas têm K D valores na ordem de
10 10 -10 6 mol dm 3. Estes valores são normalmente registados como p D 2 valores onde:
p D 2 ¼? registro K D ¼? LogEc 50 ð 8: 4 º
porque a partir da equação (8.20). (Ver a secção 8.6) K D ¼ CE 50, onde CE 50 é a concentração molar do fármaco que
produz metade da resposta biológica máxima observada quando um ligando se liga a um receptor. Segundo a teoria de
Clark do CE 50 corresponde a metade dos receptores serem ocupados pelo ligando. a CE 50 de uma droga está
normalmente determinada em vitro e pode ser utilizado para estimar o valor de K D mas a correlação nem sempre é
confiável. No entanto, uma baixa CE 50 valor indicará uma alta af nidade fi para o receptor. ambos CE 50 e P D 2
são utilizados para comparar os efeitos relativos dos membros de uma série de análogos no desenvolvimento pré-clínico
de novas drogas.
O nidade fi AF de um ligando pode também ser medida em termos da tendência de um ligando para associar com o
receptor, que é:
eu º R Ð LR ð 8: 5 º
e:
K uma ¼ ½ LR ð 8: 6 º
½ eu ½ R
Onde K uma é a constante de associação e é o recíproco da K D. ligantes altos infinito af têm grande K uma valores.
Uma elevada proporção da quantidade de um ligando na circulação geral irá ligar-se a locais de receptores para os quais ele tem
uma forte infinito af. No entanto, nem todos o ligando se liga a estes locais; alguns irão ligar-se aos locais secundários para os quais
o ligando tem um menor af infinito. A ligação do ligando a estes locais secundários poderiam dar origem a efeitos secundários
indesejados, embora esta não é a única fonte de efeitos secundários indesejados.
8.5.1 Determinação experimental de ligandos de curvas de concentração-resposta
A informação quantitativa relativa a relação dose-resposta de um medicamento é geralmente obtido a partir de um estudo do
efeito da droga sobre um tecido isolado, tal como o íleo de cobaia e no jejuno de coelho. Estes estudos são normalmente
levados a cabo utilizando um banho de órgãos (Fig. 8,15). A extremidade inferior do tecido está ligado à linha de ar, enquanto
a parte superior está conectada
transdutor isométrico
solução fisiológica utilizada para

Amplificador cercar e limpar o tecido
droga em
CIA aérea
de tecido C
Gravador
bobina de aquecimento para aquecer a droga 37 o amostra
banho de temperatura constante (37 ° C)

Drenar
A Figura 8.15 Uma representação esquemática de uma experiência típica banho de órgãos. O medicamento é injectado directamente para o tecido
a um transdutor isométrico que detecta mudanças na tensão no tecido. Uma dose da droga é administrada e a
resposta do tecido é detectado, ampli fi cação e registada como um traçado num gráfico.
A aparência do rastreio dependerá da natureza do estudo (Fig. 8.16). Vai depender tanto a droga e o tecido. Por
exemplo, prenalterol actua como um agonista total (ver secção 8.5.2) em átrios de cobaia tratados com tiroxina, um
agonista parcial em aurículas de rato e um agonista de artéria coronária canina, enquanto isoprenalina actua como um
agonista total em todos os três tecidos .
máxima r
Resposta
removido resposta
agonista Agonista
adicionou
O aumento da concentração de agonista
Um exemplo de um traçado experimental
100%
Resposta 50%
r
CE 50
máxima
da resposta
0%%
Concentração de agonista Log [agonista]
A parcela dos resultados de dose-resposta
A Figura 8.16 Uma simulação dos resultados de uma investigação de concentração-resposta molar típica para um agonista completo. Se a
quantidade do fármaco é medido em termos da dose administrada, as parcelas terão a mesma aparência geral, mas o CE 50 vai agora ser gravado
como o ED 50. As aparências do traçado irá variar: o exemplo mostrado é para um conjunto ideal de resultados experimentais
8.5.2 relações concentração-resposta de agonista
A resposta devido a um agonista aumenta com o aumento da concentração de agonista até que atinja um máximo
(Fig. 8.16). Neste ponto, aumentos adicionais na dosagem de ter qualquer efeito sobre a resposta. Note-se que a
escala na X- eixo de curvas de resposta pode ser tanto em termos da concentração molar ou a dose (quantidade total
utilizada) do agonista. Este último é conhecido como um dose-resposta curva. Agonistas com estruturas semelhantes
que actuam sobre o mesmo receptor geralmente exibem log molares parcelas concentração-resposta semelhantes
(Fig. 8,17). No entanto, os declives destas parcelas não são sempre semelhante (Fig. 8,18). Além disso, alguns
agonistas da mesma série estrutural pode mostrar um valor máximo de resposta menor do que os outros membros da
série. Estes compostos são referidos como
agonistas parciais ( ver secção 8.5.4), enquanto que aqueles que apresentam a resposta máxima são conhecidas como agonistas totais. A
maioria das drogas actuam como agonistas parciais.

UMA B C
100%
E F
% Do máximo 50%
resposta
de o
Um controle
0%
CE 50 da droga A CE 50 do
droga B CE 50droga
do C Log [agonista]
A Figura 8.17 representações ideal da resposta percentual contra parcelas log da concentração molar para vários agonistas que causam a mesma
resposta. Lote A é usado como o controlo para calcular a percentagem de resposta. Lotes B e C são por drogas que actuam no mesmo sítio do
receptor, mas com diferente CE 50 valores. As curvas de dose-resposta destas drogas são semelhantes e a sua ED 50 Os valores podem ser lidos fora
do eixo doses log dessas parcelas. Lotes E e F são para drogas da mesma gama que são agonistas parciais
A Figura 8.18 Os resultados experimentais que mostram o efeito de diferentes agonistas de ílio de cobaia. (Courtesy of Dr S Arkle e os alunos
da coorte dos ABMS 1998, a BMS e MPharm cursos de graduação)
parcelas de resposta agonista pode ser usado durante o desenvolvimento pré-clínico de drogas para comparar a
potência dos diferentes análogos de um composto guia. Estas comparações podem ser feitas em termos da CE 50 e ED 50 valores
(Fig. 8,16) dos potenciais drogas. No entanto, os valores tanto da CE 50 e ED 50 de uma droga dependerá do efeito biológico a
ser estudada. Por exemplo, a CE 50 valor para a aspirina utilizada como um analgésico é significativamente diferente da CE 50 valor
de aspirina, quando ele é utilizado como um anticoagulante.
8.5.3 relações-receptor de concentração de antagonista
Os antagonistas inibem a acção de um agonista (Fig. 8,19). Eles podem ser classificados como seja
competitivo ou não competitivo. Os antagonistas competitivos são mais comuns do que os antagonistas não competitivos.
(Antagonista está ausente)
ausente) Agonista, s resposta normal
Resposta
Antagonista, caso ideal (agonista está

0.0
Concentração de agonista
A Figura 8.19 O efeito de um antagonista ideal sobre a resposta de um receptor
Um antagonista competitivo liga-se à mesma molécula de receptor como um agonista, mas não causa uma resposta
(Fig. 8,19). À medida que a concentração do antagonista aumenta, a resposta devido ao agonista diminui. No entanto, para
os antagonistas competitivos esta diminuição pode ser revertida através do aumento da concentração do agonista (Fig.
8,20).
UMA Concentração de X aumentando
X1 X2 X3
100%
droga A 50% Log [agonista]

máxima
da resposta
0%%
CE 50 da CE 50 de fármaco A
na presença de
CE 50 de fármaco A CE 50 de fármaco A
uma
na presença de na presença de
concentração X
uma uma
antagonista 2
concentração X concentração X
antagonista 1 antagonista 3
A Figura 8.20 O efeito de um antagonista competitivo ideal X sobre as curvas de dose-resposta para um agonista A. Lote A é a curva de
dose-resposta para o agonista de A na ausência dos antagonista X. X Lotes 1 a X 3 são as curvas de dose-resposta para o agonista de A
na presença de três concentrações diferentes constantes (X 1, X 2 e X 3) do antagonista X. O valor da CE 50 de A vai depender da
concentração do antagonista
Este comportamento pode ser explicado se a ligação tanto do agonista e antagonista competitivo para o
receptor estão em equilíbrio dinâmico (Fig. 8,21). Quando a concentração do antagonista competitivo é
aumentada, a posição do equilíbrio K 1 move para a esquerda. No entanto, como a concentração de agonista
aumenta, o antagonista é deslocado e o equilíbrio desloca-se para a direita. Este comportamento significa que, na
presença de um antagonista competitivo é necessária uma maior concentração do agonista a fim de obter o
mesmo grau de resposta quanto a observada na ausência do antagonista (Fig. 8,21). Em outras palavras, o efeito
de um antagonista competitivo irá depender das concentrações relativas do agonista e antagonista.
Originalmente, antagonistas competitivos foram pensados para competir para o mesmo sítio do receptor como agonista. No entanto,
na maioria dos casos, as estruturas de um agonista e seus antagonistas não são

Agonista do receptor de + Agonist resposta normal
( a)
Antagonista + Agonista do Receptor +
K1
Agonista + Receptor Antagonista Receptor-agonista + Antagonista
resposta reduzida
(B) Receptor
A Figura 8.21 Um esboço do modo de ação de um antagonista competitivo. ( a) Sem antagonista e

(B) com um antagonista
terrivelmente similar. Consequentemente, pensa-se agora que o antagonista pode também ligar-se a um receptor num
local diferente perto do local do receptor agonista. Este local pode ser o suficiente para o antagonista ligado a sobrepor-se
ao sítio do receptor agonista e assim estericamente, impedem a ligação do agonista ao seu local receptor.
Alternativamente, a ligao do antagonista a um local perto do local do receptor do agonista pode alterar a conformação do
local do receptor agonista, que também iria impedir o agonista se ligar ao seu local.
A ação de Os antagonistas não-competitivos não é dependente da concentração do agonista. Aumentando a

concentração do agonista não restaura o grau de resposta (Fig. 8.22a). Acredita-se que os antagonistas não
competitivos ligam irreversivelmente por ligações fortes, tais como ligações covalentes a alostérica locais (ver
secção 9.3 página 318) sobre o receptor. Isto altera a conformação do local do receptor, o que impede a ligação
do agonista ao receptor (Fig. 8.22b).
100% Antagonista
concentração de XX 1
O aumento da alostérico Receptor
50%
X2 local local
máxima X3
da resposta
0%% local receptor
Log [agonista] distorcida
(uma) (B)
Figure8.22 (a) O efeito de um antagonista não-competitivo sobre as curvas de dose-resposta para um Druga. Lote A é a curva de
dose-resposta para o agonista de A na ausência do antagonista de X. X trama 1 representa a curva de dose-resposta para o agonista de A na
presença de uma concentração constante (X 1) do antagonista X. O efeito de aumentar a concentração constante de X é mostrado nos
gráficos seguintes. ( b) Uma representação do modo geral de acção de um antagonista não-competitivo
A magnitude da resposta a um agonista na presença de um antagonista dependerá do relativo afinidades

do receptor para o antagonista e o agonista. A concentração para a qual um antagonista exerce metade do
seu efeito máximo é conhecida como
100%
% Do ligando 50%
endeno ligado ao
receptor
IC 50
0%
Log [agente Dispacing]
A Figura 8.23 Uma curva de deslocamento para o deslocamento de um ligando antagonista ou agonista de um receptor. o IC 50 é para o agente de
deslocamento
sua IC 50 ( Fig. 8.23). Esta medição pode se referir a um antagonista de deslocar um agonista ou um agonista
deslocando um antagonista. Em ambos os casos, o IC 50 é uma medida da af infinito do fármaco para o
receptor sob as condições apropriadas. Quanto menor for o valor da IC 50, quanto mais forte o af infinito do
fármaco de deslocamento para o receptor.
IC 50 Os valores podem ser utilizados no desenvolvimento de medicamentos para comparar as potências / af fi nidades de uma série
de drogas que se ligam à mesma molécula de receptor e inibir a mesma resposta biológica. Os valores podem ser determinados em vitro ou
na Vivo e assim também podem ser de utilização na estimativa da dose de uma droga necessária em ensaios pré-clínicos.
8.5.4 Os agonistas parciais
Os agonistas parciais são compostos que actuam como agonistas e antagonistas. Acredita-se que actuam como
antagonistas, impedindo a ligação ao receptor do ligando endeno, mas, ao mesmo tempo fracamente activar o receptor. Isto é
pensado para causar um sinal fraco para ser enviado para o domínio apropriado do receptor. O resultado líquido destes
efeitos opostos é que é necessária uma dose muito mais elevada do agonista para se obter a resposta máxima. Além disso,
esta resposta é menor do que a dos agonistas puros com estruturas semelhantes. A maioria das drogas são agonistas
parciais.
agonismo parcial foi explicado de duas maneiras:
1. A estrutura do agonista parcial é de tal modo que podem ligar-se de duas maneiras diferentes para o receptor. Em uma
orientação que actua como um agonista, enquanto na orientação alternativa que actua como um antagonista. Como
resultado, o grau de actividade do receptor dependerá dos números relativos de moléculas de ligação em cada
orientação.
2. Uma explicação alternativa é que o agonista parcial é um fi razoável, mas não perfeito t para o local receptor e
assim a sua ligação não causa uma grande mudança suficiente na conformação da molécula de receptor para
permitir uma transmissão completa do sinal. No entanto, a mudança conformacional é grande o suficiente para
permitir uma transmissão fraca do sinal.
8.5.5 dessensibilização
A exposição repetida de um receptor de doses idênticas de uma lata de drogas em alguns casos, resultar em uma redução
da resposta (Fig. 8,24). Por exemplo, o músculo liso e voluntária irá tornar-se insensível quando repetidamente expostas a
um agente despolarizante. Afigura-se que a droga é iniciado, agindo como um agonista total, mas o seu uso repetidos
resulta na acção agonista parcial. Este fenómeno é conhecido como dessensibilização ou taquifilaxia. No momento não há
uma explicação universalmente aceita para a dessensibilização, no entanto avaliar a teoria leva em conta o fenómeno (ver
secção 8.6.2).
% %
Resposta Resposta
Tempo
Tempo
(uma) (B)
A Figura 8.24 (a) Sem dessensibilização. ( b) Dessensibilização. O início de cada pico corresponde à administração de uma dose
idêntica do agonista
8,6 teorias-receptor do ligando
Uma série de teorias têm sido avançadas para explicar a ação de ligantes em receptores. Elas tentam explicar
dessensibilização: as potências relativas de diferentes drogas que actuam sobre o mesmo receptor e por isso um
fármaco pode actuar como um agonista em um tecido, um agonista parcial no outro e um antagonista de um terceiro
tecido, mesmo que actua sobre a mesma receptor.
8.6.1 teoria de ocupação de Clark
Clark em 1920 visualizado a interacção fármaco-receptor como sendo um equilíbrio dinâmico bimolecular com as
moléculas da droga continuamente ligação e deixando o receptor (ver também a secção 8.5), que é:
Droga ð D th th Receptor ð R Þ Ð Droga Complexo receptor ð DR º ) Resposta ð 8: 7 º
Clark indicou que a intensidade da resposta em qualquer momento foi proporcional ao número de receptores
ocupados pelo fármaco: quanto maior o número ocupada, maior será o efeito farmacológico, que é:
efeito de resposta E / ½ DR ð 8: 8 º
8,6 TEORIA DE LIGANDO-RECEPTOR 273
De acordo com Clark uma resposta máxima seria obtido quando todos os receptores estavam ocupados, ou seja:
O efeito máximo de resposta E max / ½ R T ð 8: 9 º
Onde R T é o número total de receptores. Segue-se a partir das equações (8.8) e (8.9) que, para uma dada dose de um
medicamento a fracção da resposta máxima é dada por:
Fracção da resposta máxima E ¼ ½ DR ð 08:10 º

E max ½ RT
A dissociação do complexo de receptor-fármaco pode ser representado como:
DR Ð D º R ð 08:11 º
e aplicando a lei de acção de massas:
KD¼ ½ D ½ R ð 08:12 º
½ DR
Onde K D é a constante de dissociação para o complexo fármaco-receptor. Mas, a

concentração do receptor total é:
½ R T ¼ ½ R þ ½ DR ð 08:13 º
Substituindo a equação (8.13) na equação (8.12):
½ DR Þ ½ DR
K D ¼ ½ D ð½ R T ð 08:14 º
Reorganizando a equação (8.14) dá:
½ D ½ DR
KD¼ ½ D ½ RT ð 08:15 º
½ DR ½ DR
assim sendo:
KD¼ ½ D ½ RT ½D ð 08:16 º
½ DR
e:
KDþ ½ D ¼ ½ D ½ RT ð 08:17 º
½ DR
KDþ ½ D
ð 08:18 º
½ D ¼ ½ R T ½ DR
Substituindo a equação (8.18) na equação (8.10):
E
¼ ½ DR ¼½D ð 08:19 º
E max ½ RT KDþ ½ D
Equação (8,19) mostra que a relação entre E e a concentração do fármaco molar [D] é na forma de uma
hipérbole rectangular, enquanto que entre E e log [D] é sigmoidal. Estas relações teóricas derivados usando a
teoria dos Clark são muitas vezes em boa concordância com os resultados experimentais (Fig. 8.25) obtidos
num certo número de investigações. Além disso, substituindo o valor de E = E max ¼ 1 = 2 na equação (8.19)
dá a relação:
K D ¼ CE 50 ð 08:20 º
xxxxx
o
100%
100% o oxxxxx o ooo X
oo oo
Chave
o
- X- real X
% E max o
- o- previsto
E max boi X
oo
xx X
xx
0%% 0 0% 0 oooo
2 4 6 10 8 10 10 2 10 3 10 4 10 5
[Acetilcolina] (nM × 10 4) [Acetilcolina] escala (nM) semilog
A Figura 8.25 A correlação de resultados experimentais e os valores previstos utilizando teoria de Clark para a contracção estimulada
de íleo de cobaia por acetilcolina
onde CE 50 é a concentração molar do fármaco que produz metade da resposta biológica máxima observada
quando um ligando se liga a um receptor. No entanto, na prática, esta relação teórica parece ser a
excepção e não a regra.
O valor da constante de dissociação K D é uma medida da af infinito do fármaco para o receptor. Drogas com pequeno K D valores
têm uma grande nidade fi af para o receptor, enquanto aqueles com valores elevados têm um baixo af infinito. Como um
resultado, K D Os valores são usados para comparar as actividades de uma série de análogos durante o desenvolvimento de
drogas. O valor de K D pode ser determinada experimentalmente a partir de tecido de ligação experiências usando uma forma
radioativa da droga. Os dados obtidos a partir deste tipo de trabalhos experimentais podem ser analisadas utilizando um gráfico
de Scatchard da proporção de ligando livre ligado ao contra fármaco ligado (Fig. 8,26). Isto dá uma linha reta com uma inclinação
de 1 = K D desde que o fármaco se liga a um único tipo de receptor. Na indústria os dados são agora analisados através da
utilização de um método automatizado de mínimos quadrados.
Embora a teoria de ocupação de Clark ainda é uma pedra angular da farmacodinâmica, um número de seus
pressupostos já foram mostrados para ser incorreta. Sabe-se agora que:
a formação de muitos complexos de droga-receptor não é reversível;

Declive = -1 / K D
fármaco ligado [DR] droga
B max
não ligada [D]
fármaco ligado [DR]
Figure8.26 gráficos de Scatchard para a ligação de apenas um tipo de receptor de ligando ideal. Quanto maior a inclinação da linha, maior será o af
infinito do fármaco para o receptor. B max, a interceptação na X eixo, dá uma estimativa do número máximo de receptores aos quais a droga se pode
ligar. Quaisquer unidades que medem a quantidade pode ser usada, mas as unidades para o X eixo são geralmente hemo- ou pico-moles por mg de
proteína.
? os locais receptores não são sempre independentes;
a formação do complexo pode não ser bimolecular: por exemplo, duas moléculas de acetilcolina ligam-se a
receptores nach de canais iónicos (ver secção 8.4.1);
uma resposta máxima pode ser obtido antes que todos os receptores estão ocupados;
a resposta não está linearmente relacionada com a proporção de receptores ocupados, especialmente no caso de
agonistas parciais.
Na década de 1950. Ariens e Stephenson modi fi cado separadamente teoria de Clark para ter em conta a
existência de agonistas, agonistas parciais e antagonistas. Elas basearam suas modi fi cações na proposta por
Langley, em 1905, que visualizada a acção de um receptor como tendo lugar em duas etapas. A primeira etapa foi a
ligação do ligando ao receptor, que foi controlado por af nidade fi do ligando para o receptor. A segunda fase foi a
iniciação da resposta biológica. Ariens dito que esta segunda etapa foi regulada pela capacidade do complexo
ligando-receptor para iniciar uma resposta. Arianos chamou esta capacidade actividade intrínseca ( uma), enquanto
Stephenson referiu a ele como o ef Cacy fi (e) do complexo ligando-receptor.
atividade intrínseca pode ser definida como:
E max de uma droga

uma ¼ ð 08:21 º
E max do agonista mais activo na mesma série estrutural
Usando o conceito de equação atividade intrínseca de Clark (equação 8.19) torna-se:
E
¼ uma ½ D ð 08:22 º
E max KDþ ½ D
Quando uma ¼ 1 para ligandos com afinidades idênticas para um receptor, a equação (8.22) reverte para a forma original da
equação de Clark (equação 8,19). Isto significa que a curva de resposta normal é obtido e o medicamento actua como um
agonista total. No entanto, quando uma ¼ 0 a percentagem
100%
α = 1 agonistas completos
α = 0,5 agonista parcial
% E max
α = 0,25 agonista parcial
0% α = 0 antagonistas
Log [agonista]
A Figura 8.27 Uma representação pictórica da variação de curvas de dose-resposta com o valor de uma. Os valores para uma entre 1 e 0
correspondem aos fármacos que actuam como agonistas parciais, o grau de agonismo parcial, dependendo do valor de uma
resposta representa zero e o fármaco é um antagonista total. Os valores intermédios entre 0 e 1 para uma
indicam um agonista parcial (Fig. 8,27).
Em 1950, Stephenson descoberto que uma resposta máxima foi obtida quando apenas uma fracção dos receptores
disponíveis foram ocupados. Esta descoberta foi em con ito fl direta com a teoria de ocupação de Clark e levou
Stephenson propor independentemente uma rota de dois estágios para a ação do receptor. Independentemente de
Ariens propôs que a ligação de um ligando a um receptor produzido um estímulo (S) que foi relacionada com a resposta
do tecido. A magnitude do estímulo depende tanto da fi af nidade do ligando para o receptor e a sua e fi cácia ( e).
Afinidade D R) eficácia A resposta dos tecidos

D º R!
Como resultado, a equação de Clark (8,19) foi modi fi cado para:
S¼E ¼e½D ð 08:23 º

E max KDþ ½ D
Equação (8,23) mostra que os ligandos com uma e valor de zero não terá resposta biológica. Consequentemente, os
antagonistas totais terá um e valor igual a zero. Para se obter uma resposta positiva e
deve ter um valor positivo e por isso os agonistas e agonistas parciais terá positiva e valores. Além disso, quanto
maior for o valor positivo, quanto maior for a resposta (Fig. 8,28) e quanto menor for a dose de agonista [D]
necessária para alcançar a resposta máxima. Isto significa que agonistas com um fi ef alta Cacy irá produzir uma
resposta máxima, mesmo que não fazer
Aumentar e
100%
% E max
Aumentar R T
0%
- 10 -8 -6 -4
Log [agonista]
A Figura 8.28 Os efeitos sobre as curvas de dose-resposta de aumento e e R T

ocupar todos os locais receptores disponíveis. receptores desocupados são conhecidos como peças receptores. A sua
presença aumenta a sensibilidade de um receptor de outros ligandos.
Sabe-se agora que as células podem conter vários milhares de receptores de um tipo particular. Esse número pode aumentar
( upregulation) ou diminuir ( desregulação). Estas alterações podem ser provocada por ambos os estímulos de células patológicas e
fisiológicas. Eles podem afetar a resposta à droga. Por exemplo, um aumento (upregulation) no número de receptores ( R T º move-se
a curva de resposta à droga a uma concentração mais baixa, ao passo que uma diminuição vai movê-lo para uma concentração
mais elevada (Fig. 8,28).
Stephenson observou que a magnitude da resposta não foi linearmente relacionada ao estímulo. Isso levou a um
cátion ainda modi fi da equação de Clark para:
e½D
S¼E ¼f ð 08:24 º
E max KDþ ½ D
Onde f é uma função conhecida como o função transdutor. A função transdutor representa as propriedades do mecanismo
transdutor de sinal que liga o sinal do ligando para a resposta do tecido e é uma característica do tecido de responder.
Como resultado, o mesmo ligando poderia ter diferentes funções do transdutor, quando ele está ligado a diferentes tecidos.
Esta diferença poderia explicar por que um ligando pode actuar como um agonista em um tecido, mas como um agonista
parcial num tecido diferente, mesmo que ele está a actuar sobre o mesmo receptor. Além disso, as diferenças nas funções
dos transdutores de diferentes ligandos que actuam sobre o mesmo receptor no mesmo tecido também explicaria porque as
suas potências relativas podem ser diferentes.
A potência depende tanto do complexo ligando-receptor e a sua e fi cácia. Ele é utilizado para comparar a
eficácia relativa das diferentes drogas e é definida como:
Potência ¼ e = K D ð 08:25 º
Onde e é o intrínseca e fi cácia, que é a e fi cácia por receptor, que é:
e ¼ e R =T ð 08:26 º
Desde intrínseca e fi cácia é independente do número total de receptores disponíveis, uma droga com o mesmo valor para e em
diferentes tecidos é susceptível de ser que actua sobre o mesmo receptor nesses tecidos. Inversamente, se os valores forem
diferentes, o fármaco é susceptível de ser agindo sobre diferentes receptores nos diferentes tecidos.
8.6.2 A teoria taxa
Esta teoria foi proposta por Paton, em 1961, como uma alternativa para a teoria de ocupação. Paton proposto que o
estímulo foi produzido apenas quando o primeiro ligando ocupado o local do receptor. O estímulo não continuar
mesmo que o site ainda estava ocupado. Isto é porque o receptor sofre uma segunda mudança conformacional, que
resulta na sua inactivação. É também provável que esta segunda mudança conformacional aumenta a ligação do
agonista ao
nesse local, resultando num complexo receptor-fármaco mais estável. Consequentemente, desde que o ligando é
ligado ao receptor, o receptor não é capaz de produzir um novo estímulo. Assim que o ligando se desencaixe do
receptor que retorna para a sua conformação original é. Como resultado, mais de estimulação o receptor pode agora
ocorrer. Estimulação, de acordo com a teoria de taxa, é análoga à que joga um piano: a nota (estimulação), apenas
ocorre quando a tecla é pressionada. Manter a tecla pressionada não produz uma nota contínua. Em contraste, a teoria
de ocupação é como jogar um órgão: a nota (estimulação) é mantida quando a chave está pressionada.
A teoria taxa sugere que o tipo geral de actividade apresentada por uma droga é independente do
número de receptores, o que explica a existência de receptores de reposição. Em vez disso, é uma função
das taxas a que o fármaco se liga a e é libertado a partir do receptor. agonistas totais ligar rapidamente e
ainda mais rapidamente se dissociar do receptor. Os agonistas parciais dissociar mais lentamente,
enquanto os antagonistas irá dissociar-se muito lentamente a partir do receptor. Esta teoria, como a teoria
de Clark, resulta no estabelecimento de um equilíbrio dinâmico entre o ligando e o complexo
ligando-receptor. Por conseguinte, a matemática da teoria taxa é semelhante à da teoria ocupação em
equilíbrio. No entanto, de acordo com a teoria da taxa, ef Cacy fi está relacionada com as constantes de
velocidade de associação e dissociação. Infelizmente,
A teoria taxa também oferece uma explicação de dessensibilização (ver secção 8.5.5). Os ligandos com uma forte
nidade fi af para um receptor ainda vai ser ligada quando a segunda mudança conformacional ocorre. Esta segunda
conformação inactiva será mantida durante o tempo que o agonista ocupa o local do receptor. Consequentemente, uma
vez que estes receptores podem não responder a qualquer dose adicional do medicamento o grau de resposta é menor,
porque o número total de receptores potencialmente activos é reduzido. No entanto, uma vez que o agonista do receptor
deixa a sua estrutura é revertido para a sua conformação original e o receptor é capaz de funcionar normalmente.
Obviamente, a taxa de dissociação do agonista irá influenciar o grau de dessensibilização. Além disso, intrínseca e fi cácia
torna-se uma medida da capacidade de um ligando para estabilizar o complexo ligando-receptor após ligação.
8.6.3 O modelo de dois estados
Na sua forma mais simples, este modelo é baseado no conceito de que os receptores podem existir quer um activo ou um estado
inactivo. O estado activo é conhecido como o descontraído ou estado R enquanto o estado inativo é referido como o tensos ou estado
T. Receptores no estado R pode fornecer um estímulo, mas aqueles no estado T são incapazes de produzir um estímulo.
O modelo de dois estados postula que, na ausência de qualquer ligandos de uma população de receptores do mesmo
tipo será constituído por uma mistura de equilíbrio dos receptores no R e estados T.
T Ð k 1R ð 08:27 º
k1
AÇÃO 8.7 DROGA E DESIGN 279
Onde k 1, e k 1 são as constantes de velocidade para a frente e processos inversa, respectivamente. Na ausência de
ligandos não haverá a estimulação do receptor, mesmo que alguns dos receptores são no estado R. Esta situação pode
ser considerada como sendo a forma 'em repouso' do sistema receptor. No entanto, quando o equilíbrio da equação
(8.27) é para a direita, pela interacção de um ligando adequado, com o receptor do número de receptores no estado R
irá aumentar. Este aumento resulta em estimulação, que é seguido por uma resposta do tecido. Por outro lado, os
ligandos que causam equilíbrio (8,27) para mover para a esquerda, para inibir a estimulação e resposta do tecido. Este
modelo oferece uma explicação simples do mecanismo geral da aco de agonistas, antagonistas e agonistas parciais.
agonistas totais causar estimulação máxima do receptor e por isso irão ter um forte nidade fi af para o estado R. Este infinito af vai
mover a posição de equilíbrio para a direita, com uma subsequente estimulação. Para um medicamento para actuar como um agonista k
1> k 1. Quanto maior o rácio k 1 = k 1, quanto maior for a e fi cácia da droga. Antagonistas não causam qualquer estímulo e por isso têm uma
forte nidade fi af para o estado T. Este infinito af desloca a posição de equilíbrio para a esquerda, resultando em ausência de
estimulação e nenhuma resposta do tecido subsequente. Para um medicamento para actuar como um antagonista k 1 < k 1; quanto menor
for o rácio k 1 = k 1, quanto maior for a e fi cácia desta droga. Os agonistas parciais ter uma nidade fi af para ambos os estados do
receptor, o grau de agonismo parcial exibiram dependendo dos valores relativos de k 1 e k 1. Esta imagem é uma fi cação simplificada e
modelos mais detalhados, que estão além do escopo deste texto, são discutidos em uma revisão por Kenakin (1987).
acção 8.7 Drogas e design
As drogas podem actuar em qualquer fase do processo de transdução de sinal. No entanto, é conveniente considerar as drogas que
actuam sobre os receptores separadamente para os que actuam nas outras fases no processo de transdução.
8.7.1 Agonistas
Agonistas têm, frequentemente, estruturas que são semelhantes ao do ligando endógeno (Fig. 8,29). Por
conseguinte, o ponto de partida normal para a concepção de novos agonistas é geralmente a estrutura do
ligando endeno ou a estrutura das partes do ligante (a sua
farmacóforo) que interagem com o receptor. Esta informação é normalmente obtido a partir de um estudo da ligação
do ligando endógeno para o receptor, utilizando cristalografia de raios-X, ressonância magnética nuclear (RMN) e
técnicas de modelação molecular informatizados. No entanto, também é enfatizado que muitos agonistas têm
estruturas que não são diretamente semelhantes aos de seus ligantes endógenos.
A abordagem usual para a concepção de um novo medicamento é para levar a cabo um estudo de SAR usando uma
série de compostos com estruturas similares às que, quer do ligando endógeno ou um seu farmacóforo (ver secção 3.6).
Esta abordagem baseia-se no pressuposto de que um novo agonista é mais provável que seja eficaz se a sua estrutura
contém os mesmos grupos de ligação e tem algumas semelhanças com o ligando endógeno. Deve ser lembrado que a
Receptor: histamina β - adrenérgicos
NH 2 OH
HO
ligando endógeno: HN N -NHCH 3
HO
agonistas: NH 2
OH
HN N HO
NHCH (CH 3) dois
CH 3 HO
2-metil-histamina isoprenalina
HO
NH 2
HN CH 3 OH
N
NHC (CH 3) 3
4-metil-histamina HO
terbutalina
NH 2
OH
HO
N
N NHC (CH 3) 3
HOCH 2
2- (2-Piridil) etilamina pirbuterol
A Figura 8.29 Exemplos das estruturas dos agonistas de alguns dos receptores comuns
grupos envolvidos na ligação do ligando endógeno para o receptor são responsáveis por controlar tanto a ligação do
ligando endógeno para o receptor e a facilidade com que ele se solte do receptor após a sua mensagem foi recebida
pelo receptor. Em outras palavras, a natureza dos grupos de ligação controla o comprimento de tempo de um ligando
permanece ligado a um receptor. Consequentemente, utilizando, principalmente, os mesmos grupos de ligação no
medicamento assegura que tem uma boa possibilidade de ful preenchendo este requisito.
A natureza dos grupos de ligação não é o único factor estrutural que influencia a actividade de um agonista. A
droga também devem ser de tamanho correcto e moldar para se ligar e activar o receptor. Mais uma vez, a
abordagem inicial é usar a estrutura do ligando endógeno como um modelo. Em primeira instância, o tamanho do
farmacoro da droga potencial deve ser aproximadamente igual à do farmacóforo do ligando endógeno. No entanto,
pode ser difícil do para determinar qual seção da estrutura da droga age como seu farmacóforo.
Informação sobre a melhor forma para um novo agonista pode ser obtido a partir de um estudo das conformações e
gurações con fi de um número de análogos activos do ligando endógeno. Por exemplo o ângulo de torção t 2 da MACH
cloreto de agonista do receptor de acetilcolina endógena (Fig. 8.30) é º 85 . O trabalho experimental demonstrou que
muitas drogas agonistas que actuam sobre receptores de Mach têm t 2 ângulos entre º 68 e º 89 . Consequentemente, um
novo medicamento proposto será mais propensos a apresentar atividade colinérgica agonístico se o seu farmacóforo
tem uma t 2 ângulo dentro desta gama.
A con fi guração de um potencial novo agonista também afetará sua forma e assim também deve ser levado
em conta. Por exemplo, o efeito do agonista colinérgico ( ) Acetil-2 S-
Estrutura Torção ângulo τ2
+ -
CH 3 COOCH 2 CH 2 N (CH 3 3 ) Cl
CH 3 CH 3
+ 85
CH 3 + cloreto de acetilcolina
+
τ2 N CH 3 COOCH (CH 3) CH 2 N (CH 3 3 ) EU
-
CH 3 COO (+) 2-Acetil S- iodeto metilcolina + 85

+ -
CH 3 COOCH 2 CH (CH 3) N (CH 3 3 ) EU
H HH
(-) Acetil-2R-metilcolina iodeto + 89
H
+ -
CH 3 COOCH (CH 3) CH (CH 3) N (CH 3) 3 Eu
acetilcolina
Acetil-1 R, 2 S- iodeto dimethylcholine + 76
A Figura 8.30 Os conformadores de alguns agonistas dos receptores de acetilcolina. Um ângulo de torção é positiva quando a ligação do grupo da frente
especi fi cado da estrutura desenhada é rodado para a direita para a ligação do eclipse do grupo traseira especi fi cado. O ângulo é negativo quando o
grupo da frente é girado para a esquerda
cloreto metilcolina em íleo de cobaia é cerca de 24 vezes maior do que a sua R ðþÞ
análogo, enquanto ð? Þ 2 S; 3 R; 5 S- muscarina iodeto tem cerca de 400 vezes maior do que o efeito
ðþÞ 2 R; 3 S; 5 R- iodeto de muscarina em íleo de cobaia.
CH 3 CH 3
+ - + -
CH 3 H COO CH 2 N (CH 3) 3 Cl (CH 3) 3 NCH 2 OCOCH 3 Cl
H
(-) 2-Acetil S- cloreto metilcolina (+) 2-Acetil R- cloreto metilcolina
1 + - + -
CH 3 OCH 2 N (CH 3) 3 Eu CH 3 OCH 2 N (CH 3) 3 Eu
HO HO
2 S, 3 R, 5 S- iodeto de muscarina 2 R, 3 S, 5 R- iodeto de muscarina
8.7.2 Antagonistas
Os antagonistas actuam através da inibição de um receptor e, portanto, são usados para reduzir o efeito de um ligando
endógeno. A sua acção é classificada como sendo quer competitivos ou não-competitivos (ver secção 8.5.3), dependendo
da natureza da sua ligação ao receptor.
As estruturas dos antagonistas que actuam sobre um receptor normalmente têm pouca semelhança com as dos
ligandos endógenos para o receptor (Fig. 8,31). Consequentemente, a estrutura do ligando endeno não pode ser
tomado como um bom ponto de partida para a concepção de um novo antagonista. O ponto de partida para a
concepção de um novo antagonista seria a estrutura do receptor. No entanto, é muitas vezes difícil de identificar o
receptor e também a obter informação estrutural e estereoquímica necessária. Por conseguinte, embora não seja o
ponto de partida ideal, muitos desenvolvimentos começar com a estrutura e a estereoquímica de qualquer ligando
endógeno ou qualquer outra agonistas e antagonistas conhecidos para o
α - adrenérgicos H 1- histamina
Receptor:
OH
NH 2
HO
ligando endógeno: -NHCH 3 HN N
HO
N
Antagonista:
CH 2 CHOCH 2 CH 2 N (CH 3) dois HCl pH
NH ph
Tolazoline cloridrato de difenidramina
N CH 2 CH 2 Cl Ph
N
ph dibenamina
CH 2 NCH 2 CH 2 N (CH 3) dois HCl pH
O
cloridrato Tripennamine
O
N S
O N N . HCl
N CH 2 CHN (CH 3) dois
N
CH 3 OCH 3
NH 2 CH 3
prazosin cloridrato de prometazina
A Figura 8.31 Exemplos de alguns dos antagonistas de alguns dos receptores comuns
receptor. Uma vez que os antagonistas exercer uma forte nidade fi af para o receptor do que o seu agonista natural, os grupos
de ligação seleccionados para a nova droga são muitas vezes grupos que podem formar ligações fortes com o receptor. Tal
como no caso do design agonista de droga (ver secção 8.7.1) os tamanhos e formas relativas, que é, o guração conformações
e con fi do novo antagonista e o seu local de ligação, também devem ser tidas em conta como este pode ter um efeito
significante fi sobre a actividade. Por exemplo, o anti-histamínico S ðþÞ- dexclorfeniramina é 200 vezes mais potente do que o
seu R ð? TH isômero. Se a estrutura do sítio do receptor é conhecido em detalhe su fi ciente, modelagem molecular (ver secção
4.1.2) pode ser de alguma utilidade na concepção de novos antagonistas.
8.7.3 Citalopram, um antidepressivo antagonista descoberto por uma abordagem racional
A depressão é um estado de espírito caracterizado pela letargia, perda de apetite, melancolia e tendências suicidas, entre
outros sintomas similares. Acredita-se por muitos investigadores para surgir a partir de uma depleção dos
neurotransmissores serotonina e noradrenalina (Fig. 8,6). Estes neurotransmissores são armazenados em vesículas no
botão de pré-sináptico de um neurônio. A chegada de um potencial de acção pré-sináptico no botão estimula a libertação
destes neurotransmissores. Eles difundir através da fenda sináptica e se ligam a um receptor pós-sináptico. Esta ligação
desencadeia uma resposta biológica apropriada (Fig. 8. 32). Uma vez que a resposta tenha ocorrido o
bomba de recaptação Amine
receptor
pós-sináptico
Mitocôndria
Potencial de
acção Resposta
.....
..
Vesícula ...
botão de pré-sináptica fenda sináptica Dendrite ou corpo celular
A Figura 8.32 As setas indicam a rota dos neurotransmissores quando eles são liberados a partir do botão de pré-sináptica
serotonina e noradrenalina são liberadas a partir do receptor e se difundir para trás através da fenda sináptica para ser
reabsorvida pelo botão de pré-sináptica pela acção da bomba de amina recaptação. Depois de terem sido reabsorvido
eles são armazenados em vesículas (ver secção 2.13.3) no neurônio. Quando todas as vesículas disponíveis estão
cheias, quaisquer neurotransmissores restantes no neurônio são pensados para ser metabolizado pelo enzima
monoamina oxidase mitocondrial (MAO). Qualquer noradrenalina que não é reabsorvida pelo neurónio é acreditado
para ser metabolizado por catecol-O-metiltransferase (COMT) no tecido vizinho.
Na década de 1970 um número de empresas farmacêuticas adoptadas abordagens racionais semelhantes para descobrir fármacos
antidepressivos que eram mais eficazes, menos tóxicos e tiveram um Índice terapêutico aumentado (ver secção 1.3), quando em comparação
com fármacos existentes. Estas abordagens foram baseadas em um aumento do conhecimento da bioquímica envolvida na depressão. Isto
permitiu a várias equipas para decidir para desenvolver drogas, agora referidos inibidores da recaptação da serotonina como selectivos
(SSRIs), que inibiam selectivamente a bomba de amina que foi responsável pela reabsorção de serotonina nos sítios pré-sinápticos no cérebro.
Isto iria aumentar a concentração de serotonina em contacto com o receptor pós-sináptico e, como resultado, devem reduzir a depressão do
paciente. Em 1971, os pesquisadores da H. Lundbeck A / S seleccionado talopram (Fig.8. 33a) como a estrutura de chumbo para um projecto
para desenvolver inibidores da bomba de recaptação da serotonina. Talopram tinha sido investigado por eles como um antidepressivo
potencial, no entanto, tinha sido encontrado para ser clinicamente satisfatória. Uma investigação SAR finalmente revelado citalopram como o
análogo mais clinicamente aceitável. Este foi depois de menos de 50 análogos de talopram tinha sido sintetizado. Foi comercializado pela
Lundbeck em 1989. Outras empresas seguiram logo suite e uma série de SSRIs são agora regularmente utilizado para tratar a depressão leve
e médio (Fig. 8.33b). Este foi depois de menos de 50 análogos de talopram tinha sido sintetizado. Foi comercializado pela Lundbeck em 1989.
Outras empresas seguiram logo suite e uma série de SSRIs são agora regularmente utilizado para tratar a depressão leve e médio (Fig. 8.33b).
Este foi depois de menos de 50 análogos de talopram tinha sido sintetizado. Foi comercializado pela Lundbeck em 1989. Outras empresas
seguiram logo suite e uma série de SSRIs são agora regularmente utilizado para tratar a depressão leve e médio (Fig. 8.33b).
Citalopram foi primeiramente comercializado como seu racemato, mas verificou-se que o S- isómero foi muito
mais activa do que o R- isómero (Fig. 8,34). O primeiro é agora comercializado como escitalopram. ISRSs parecem
apresentar menos efeitos secundários prejudiciais do que os antidepressivos triciclicos (TCAs anteriores), tais como
amitriptilina (Fig. 12.2), a imipramina (Fig. 2.17) e doxepina. No entanto, TCAs são mais eficazes no tratamento da
depressão grave.
O CH3
N
H
Talopram
( a)
NC CH 3
NÃO
NÃO NH 2
O HH OCH 3
NMe 2
F3C
F3 C
F
A fluoxetina (Prozac) Fluvoxamine
citalopram
NH
O Cl
O
O Cl NH
CH 3
paroxetina sertralina
( b)
Figure8.33 (a) Talopram. ( b) Citalopramand outros fármacos relacionados desenvolvido utilizando uma estratégia semelhante à que para os inibidores da
recaptação da serotonina (SSRIs)
Um certo número de sínteses de citalopram foram publicados por Klause et al. em 1977 (Fig. 8,35). Todas as
rotas foram muito versátil, permitindo que um grande número de análogos semelhantes a ser sintetizado utilizando
variações dos materiais de partida e alguns dos reagentes intermédios.
NC CN
O O
NMe 2 Eu 2 N
F F
S- Citalopram (escitalopram) R- citalopram
A Figura 8.34 R e S- citalopram

Br Br CH 2 OH
O
CO
5-bromoftalida
(Eu) p fluorobromobenzeno F
reagente de Grignard
4-Bromo-4'-fluoro-2- (hidroximetil) benzofenona
(Ii) Dimethylaminopropylmagnesium
cloreto
(I) de hidreto de alumínio e lítio (ii) ácido
(Iii) hidróxido de amónio
fosfórico / 100 o / 3 horas
Br Br
O O
NMe 2
F F
1- (4'-fluorofenil) -1- (3dimethylaminopropyl) -
1- (4'-fluorofenil) -5-bromophthalan
5-bromophthalan
(I) de cianeto cupro-/ calor / 4 hora Cupro-cianeto / DMF / aquecimento durante 4 horas
NC
NC
O
NMe 2 (I) methylsulphinylmethide Sódio / 25 o / 10
O
minutos (ii) cloreto de dimetilaminopropil /

DMSO / 40 o / 50 minutos
F
F
citalopram [ 1- (4'-fluorofenil) -1-
(3dimethylaminopropyl) -5-f talanocarbonitrilo] 1- (4'-fluorofenil) -5-phthalancarbocyanide
Figure8.35 Delinear os exemplos de vias de síntese usadas para preparar o citalopram. O sistema de anel isobenzofruan é também referido
como o sistema de anel de ftalano. As fórmulas representam os pontos nas sínteses onde um intermediário foi isolado, puri fi cados e
caracterizados antes de prosseguir para o próximo passo
8.7.4 b- bloqueadores
A doença cardíaca é um dos maiores assassinos do mundo ocidental. Uma classe de drogas que é particularmente útil no
tratamento de doenças do coração são a assim chamada b- bloqueadores, que actuam como antagonistas para b- adrenérgicos
no coração. O primeiro desses medicamentos, como muitos outros, foi descoberto por sorte. Em meados da década de
1950, Irwin Slater da Eli Lilly em Indianápolis foi testar análogos de isoprenalina em uma tentativa de descobrir
broncodilatadores de longa. O bioasssay utilizado baseou-se na medição do relaxamento de tiras de traqueia que tinha sido
pré-contraídos para simular o efeito de broncoconstrição provocada por asma (ver secção
6.2.1.4). Estas tiras foram usadas para uma série de testes e por isso foram tratadas com adrenalina entre os testes
para verificar se eles ainda eram responsivas. Slater notado que as tiras que tinham sido tratados com
dichloroisoprenaline não relaxar quando foram tratados com a adrenalina, que é, o dichloroisoprenaline estava a
actuar como um antagonista para a adrenalina, mas também foi encontrada para alguns têm actividade agonista
parcial, imitando a acção de adrenalina. Ele relatou este trabalho em 1957 e foi seguido por Neil Moran, da
Universidade Emory, em Atlanta, que mostrou que dichloroisoprenaline antagonizou alterações do ritmo cardíaco
produzido pela adrenalina. A história foi tomada por James Black na Pharmaceuticals Division ICI, Cheshire, que
estava procurando uma maneira de tratar pacientes com angina, controlando a frequência cardíaca. Ele percebeu
que deveria ser possível desenvolver um análogo da dichloroisoprenaline que proteger os pacientes contra
flutuações na taxa de coração causadas por mudanças em seus níveis de adrenalina e noradrenalina. O primeiros
eficaz
b- bloqueador, pronetalol, foi sintetizado por John Stephenson para James Black, em 1960. Foi usado com sucesso para tratar
angina. Verificou-se também para actuar como um anti-arrítmico e para reduzir a pressão sanguínea em pacientes hipertensos.
No entanto, verificou-se que um ensaio de toxicidade a longo prazo pode causar cancro do timo em ratos como um resultado, a
sua utilização foi restrita a pacientes gravemente doentes.
Key: * = centro quiral
OH OH OH
HO NHCH 3 Cl NHCH 3 NHCH 3
* * *
CH 3 CH 3 CH 3
HO Cl
isoprenalina Dichloroisoprenaline pronetalol
A semelhança das estruturas de isoprenalina, dichloroisoprenaline e pronetalol resultou em companhia

farmacêutica equipas de descoberta de drogas de retenção de um sistema de anel aromático e a estrutura principal da
cadeia lateral na corrida para descobrir novas, mais segura
b- bloqueadores. As primeiras abordagens foram fi para aumentar o comprimento da cadeia lateral de entre o grupo
álcool secundário e o sistema de anel aromático e para variar a natureza do referido sistema. Isto resultou na
descoberta e comercialização dos ariloxipropanolaminas (Fig. 8.36a) propanolol (ICI), oxprenolol (Ciba), alprenolol
(AB aborrecimento), timolol e nadolol (Squibb). Estes compostos são relativamente fáceis de sintetizar (Fig. 8.36b), as
reacções envolvidas na sua preparação ser adaptável para utilização em larga escala. Eles têm sido usados para
tratar a angina, hipertensão e arritmias cardíacas e, normalmente, têm efeitos colaterais adversos leves, tais como
dores de cabeça, diarreia, náuseas, sonhos vívidos e insônia.
A maior parte da primeira geração de ariloxipropanolaminas não são especi fi c para o coração. Eles agem na uma 1-, b
1- e b 2- adrenoceptores (Tabela 8.2) em uma variedade de tecidos. Essa falta de especificidade não costuma causar
problemas sérios, exceto no caso de pacientes com asma e doenças maneira aéreo limitados. A broncoconstrição
provocada pela ligao de um fmaco a b 2- adrenoceptores no pulmão pode precipitar broncoespasmo em alguns pacientes.
Propranolol é um antagonista puro. Foi o aryloxpropanolamine primeiro a ser utilizado clinicamente
CH 3 CH 3 CH 3
* * *
O NHCH 3 O NHCH 3 O NH CH 3
OH O OH OH
CH
CH 2
propranolol oxprenolol alprenolol
CH 3 CH 3
O
* O *
N O NHCH 3 NHCH 3
CH 3 HO CH 3
OH OH
N NS
HO
timolol nadolol
(uma)
OH Cl CH 2 NaOH / H2O R NH2 * NH R

O O
+
Ar O O
Ar Ar OH
(B)
A Figura 8.36 (a) Ariloxipropanolaminas usado como b- bloqueadores. centros quirais estão marcadas com um asterisco.
(B) Um esboço da via de síntese para produzir ariloxipropanolaminas. O produto fi nal é um racemato devido ao centro quiral (*)
(1964) e verificou-se ser não-carcinogénico e muito mais potente do que pronetalol. Oxprenolol e alprenolol têm
considerável actividade agonista parcial. Isto pode ser de alguma utilidade em pacientes com doença cardíaca
onde é necessário manter um certo grau de b 1-
actividade de adrenoreceptores, a fim de impedir a falha cardíaca parcial. O timolol é usado principalmente, sob a forma de gotas para
os olhos, para o tratamento de glaucoma. O nadolol não causar os pesadelos e distúrbios do sono que ocorrem com outra b- bloqueadores.
Este é provavelmente porque é mais polar do que o outro b- não bloqueadores e, portanto, não entrar no CNS.
Uma outra extensão das cadeias laterais de ariloxipropanolaminas para além do grupo amino, utilizando
grupos alquilarilo resultou na descoberta de um número de compostos que
Tabela 8.2 A actividade antagonista relacionado com a ligação de b- bloqueadores para uma 1-, b 1- e b 2-
adrenérgicos
uma 1 b1 b2
Vasodilatação Diminui a freqüência cardíaca broncoconstrição

Diminui a glicemia Diminui a pressão arterial Diminui a glicemia
constrição da pupila
concentração Aumento nas secreções do intestino
e motilidade
causa impotência
HO
NH N
O
* NH CO
N
NC OH
O
* NH CH 3
OH
CH 3 OH O
epanolol primidolol
* NH N
NH O CO
OH
OH xamoterol
* O
*
NH * NHCH 3 CHCH
3 3
CH 3 CO OH
CONH 2 NH HO C2 H5
NHCON
OH
C2 H5
labetalol celiprolol
Figure8.37 Exemplos de b- bloqueadores com cadeias laterais prolongado para além do grupo amino. Nota: centros quirais estão indicados por um asterisco
agiu como antagonistas de adrenoceptores (Fig. 8,37). Epanolol e primidolol são muito selectivos
b 1- antagonistas do adrenoceptor. Epanolol tem sido usado para tratar a angina de peito, enquanto primidolol tem sido usado para
tratar a hipertensão. Xamoterol é um selectiva b 1 agonista parcial, que actua como um b- bloqueador quando grandes quantidades de
adrenalina e noradrenalina estão sendo produzidos durante o exercício extenuante. Os compostos relacionados, labetalol e
celiprolol, também actuam como antagonistas para ambos uma- e b- adrenérgicos. Estes compostos são usados para tratar todas as
formas de hipertensão, mas eles podem apresentar um número de efeitos secundários adversos e não são bem tolerados pelos
pacientes.
b- Bloqueadores que atuam seletivamente sobre o coração
Em 1964 AA Larsen e PM Lish relatou a síntese de sotalol, um potencial b- bloqueador no qual os dois grupos hidroxi
fenólicos de isoprenalina foram substituídos por um grupo sulfonamida (Fig. 8,38). Verificou-se para bloquear taquicardia
causada pela ação da adrenalina sobre o coração. Além disso, a sua natureza polar impedido de entrar no sistema
nervoso central e causando sonhos vívidos. ICI químicos utilizados sotalol como uma ligação e em um estudo SAR
sintetizados uma série de análogos. Isto resultou na descoberta de practolol, uma b- bloqueador que atuou principalmente
na b 1- adrenérgicos do coração. Infelizmente, o seu uso oral a longo prazo em algum
8,8 PERGUNTAS 289
HO
NH
*
NHSO 2 CH 3
sotalol
O * NH O * NH *
O NH
OH OH OH
NHCOCH 3 CH 2 CONH 2 CH 2 CH 2 OCH 2
practolol atenolol betaxolol
* * O
* NH
O NH O NH
OH OH OH
CH 2 OCH 2 CH 2 OCH (CH 3) dois CH 2 CH 2 OCH 3

CH 2 CH 2 COOCH 3
Bisoprolol esmolol metoprolol
A Figura 8.38 Exemplos de cardiosseletivo b- bloqueadores. centros quirais são marcados por um asterisco
pacientes causou uma reacção oculomucocutaneous grave, o que em alguns casos resulta em cegueira.
Consequentemente, verificou-se agora retirada do uso clinico. No entanto, estudos SAR demonstraram que a
selectividade do b 1- actividade de receptor adrenérgico practolol dependia do grupo amido estar na pára posição. Isto
sugere que a ligação de hidrogénio entre o grupo amido e o receptor desempenha um papel na practolol de b 1 seletividade.
Por conseguinte, a substituição do grupo amido, por outros grupos que se podia ligar ao receptor e ainda mais estudos
SAR resultou na descoberta de um número de outras drogas (fármacos cardioselectivos) que tinha uma acção
relativamente selectiva sobre o b 1- adrenoceptores do coração (Fig. 8,38). Uma vez que estes medicamentos
principalmente bloco b 1- adrenérgicos do coração, seu uso reduz a possibilidade de situações potencialmente fatais, tais
como broncoespasmo, causada pelo bloqueio dos
b 2- adrenérgicos.
8.8 Perguntas
1 Explicar themeaning dos termos (um) ligando, (b) endogenousmolecule, (c) agonista, (d) antagonista, (e)
primeiro mensageiro e (f) mensageiros secundários no contexto da química medicinal.
2 Explicam o significado da abreviatura m 2 AChR no contexto da classificação dos receptores.
3 Sugerem que a forma de composto Awould (a) ligações fortes e (b) ligações fracas com um receptor. O receptor e o
composto A são atraídos para a mesma escala. Composto A aborda o sítio do receptor da frente do papel
cadeia peptídica CH 3
O2 N HN
CONH CH 3
CO NH 2
CH 2 CH 2 CHCONH
CH 2 CH 2 CHCH 3 CH 3
O2 N
(UMA) A estrutura do local receptor
4 Distinguir entre a hormona termos, neurotransmissor e autocóide.
5 Explique o significado do termo af fi nidade no contexto de relações ligando-receptor. Qual é a relação entre K UMA, K uma
e K D.
6 Descrevem como cAMP gerado dentro de uma célula pela acção de uma proteína-G.
7 Desenhe fórmulas estruturais para (a) DAG e (b) IP 3. Qual é a função celular destes
compostos?
8 Distinguir entre os antagonistas competitivos e não-competitivos.
9 Delinear as principais características da teoria taxa para explicar as relações entre ligantes e
Receptores. Como é que esta teoria explica dessensibilização?
10 Delinear uma estratégia para a concepção de um novo agonista para receptores de histamina. A resposta deve
incluem tanto as estruturas de possíveis análogos e um esboço do trabalho experimental que poderia ser necessário para suportar
o desenvolvimento de drogas.
9
enzimas
9.1 Introdução
As enzimas actuam como catalisadores para quase todas as reacções químicas que ocorrem em todos os organismos vivos. Suas
características gerais importantes são:
são necessárias condições suaves para a acção da enzima;
eles têm uma grande capacidade, uma pequena quantidade de enzima que produz rapidamente uma grande quantidade de um produto;
eles geralmente apresentam um alto grau de especificidade;
as suas actividades pode ser controlado por outros do que os seus substratos de substâncias.
As enzimas são geralmente grandes moléculas de proteína que são por vezes referidos como apoenzymes.
No entanto, algumas moléculas de RNA, conhecido como ribozimas ( ver secção 9.14), pode também agir como enzimas. As
estruturas de um número de enzimas conter grupos de iões de metais, conhecidos como
clusters ( ver secção 13.2.4), coordenado com a cadeia peptídica. Estas enzimas são muitas vezes referidos como metaloenzimas.
Algumas enzimas requerem a presença de compostos orgânicos conhecidos como coenzymes

(Fig. 9.1) e / ou iões de metal e de compostos inorgânicos como referido cofatores antes da enzima vai funcionar. Coenzimas e
co-factores são espécies químicas distintas que são ligadas ao apoenzima por ligações electrostáticas, ligações de hidrogénio
e das forças de van der Waals. Estes sistemas de enzimas activas de material composto são conhecidos como Holoenzimas:
apoenzyme º Coenzima e = ou Cofator ¼ holoenzima

ð inativo º ð inativo º ð ativo º

292 CH9 ENZIMAS
CONH 2 (CH 2) 4 COOH

(CH 2) 4 COOH S
O S
N
S
NNH
Ácido lipoico nicotinamida
H biotina
OH CH 3 OH
OPOPOCH 2 CCHCONHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 SH HO

N NH 2 NNNOCH 2
OO CH 3
HH 3 C N NH 2 CH 2 CH 2 OH S
HO H
O coenzima A +
PO
HO OH NH CH 2 N
CH 3
A tiamina (vitamina B 1)
Figura 9.1 Exemplos de natureza variada de coenzimas
No entanto, a enzima termo é vulgarmente usado para se referir a ambos os sistemas holoenzima e as enzimas que
não requerem uma co-enzima e / ou cof actor.
As enzimas são largamente distribuídos no organismo humano. Tem sido relatado que existem mais de 3000 em uma
única célula. Eles encontram-se embutidos em paredes celulares e membranas, bem como nos vários fluidos biológicos em
organismos vivos. Todas as enzimas são produzidas por células e, principalmente, que funcionam dentro da célula. É muitas
vezes difícil isolar e purificar enzimas, no entanto vários milhares de enzimas têm sido puri fi cada e caracterizado, em certa
medida.
Um número de enzimas são produzidas pelo organismo a partir de precursores de proteínas inactivos. Estes
precursores são conhecidos como pró-enzimas ou zimogï¿½ios. A formação da enzima muitas vezes requer a remoção
de uma parte da cadeia peptídica da proteína precursora. Por exemplo, a forma activa da enzima tripsina é produzido a
partir da proenzima tripsinogênio pela perda de uma cadeia de seis-amino-ácido resíduo a partir do N-terminal do
tripsinogénio. Esta perda é acompanhada por uma alteração na conformação da proteína resultante para formar a
forma activa da enzima. Pró-enzimas permitem que o organismo a produzir e enzimas de controle que poderiam ser
prejudiciais no lugar errado. Por exemplo, a tripsina catalisa a degradação de proteínas. Consequentemente, a
formação de tripsina activa no organismo pode representar um problema e de modo que o corpo produz a forma
inactiva que é convertida na forma activa quando atinge o intestino, onde ele catalisa a degradação de proteínas na
nossa alimentação.
Enzimas com formas estruturais diferentes podem catalisar as mesmas reacções. Estas enzimas são normalmente isolados a
partir de diferentes tecidos, mas podem ser encontrados no mesmo tecido. Sempre que as enzimas têm as mesmas atividades
catalíticas que são referidos como isoenzimas ou isoenzimas.
estruturas de isoenzimas contêm frequentemente os mesmos subunidades de proteína, mas quer em uma ordem ou rácio
diferente. Por exemplo, a estrutura de lactato desidrogenase (LDH), que catalisa a conversão de lactato em piruvato e
vice-versa, é um tetrâmero composto por quatro chamadas subunidades H e M. A razão de H para M subunidades da enzima
dependerá da sua fonte. lactato desidrogenase isolados a partir do coração contém principalmente subunidades de H, enquanto
que a partir do fígado e no músculo esquelético contém principalmente M subunidades. Embora isoenzimas de catalisar a
mesma reacção que podem exibir propriedades significativamente diferentes, como a energia térmica
9,2 classificação e nomenclatura 293
estabilidade, os valores de parâmetros farmacocinéticos (ver Capítulo 11), mobilidades electroforéticas e os

efeitos dos inibidores.
Isoenzimas também pode ser utilizado como um auxiliar de diagnóstico. Por exemplo, a presença de H-tipo de LDH no sangue
indica um ataque cardíaco, ataques cardíacos, uma vez causam a morte do músculo cardíaco, com uma subsequente libertação do
tipo H-LDH para o sistema circulatório.
As enzimas que catalisam as mesmas reacções, mas têm significativamente diferentes estruturas são conhecidas
como isofunctional enzimas. enzimas Isofunctional são produzidos por diferentes tecidos e organismos diferentes. Suas
diferentes origens e estruturas significa que eles podem agir como alvos seletivos de drogas. Por exemplo, a
di-hidrofolato redutase enzima catalisa a interconversão de dihidrofolato a tetrahydrofolate tanto em seres humanos e
bactérias. O antibiótico trimetoprim é mais eficaz na inibição da conversão deste em bactias do que em seres humanos,
o que faz com que seja útil para o tratamento de infecções bacterianas em seres humanos. No entanto, a resistência a
este fármaco é encontrado em algumas espécies de bactérias (ver secção 9.13).
OCH 3
trimetoprim CH 2 OCH 3
2 N
NNH
NH 2 OCH 3
Variações nas estruturas de enzimas também pode ocorrer entre e dentro de grupos étnicos da mesma espécie.
Por exemplo, um número de diferentes isoenzimas desidrogenase foram observados em alguns grupos de asiáticos.
9.2 Classi fi cação e nomenclatura
As enzimas são amplamente classificadas em seis tipos principais (Tabela 9.1).
A União Internacional de Bioquímica recomendou que as enzimas têm três nomes, a saber: um nome
sistemático que mostra a reacção a ser catalisada e do tipo de reacção com base na fi cação classi na Tabela
9.1; um nome trivial recomendado; e quatro fi gura código Comissão Enzyme (código CE), também baseado no
fi cação classificadas na Tabela 9.1. Quase todos os nomes de enzimas sistemáticas e triviais têm o su fi x - ase.
Tabela 9.1 A Comissão Enzyme classi fi cação de enzimas
Código Classi fi cação Tipo de reacção que é catalizada
1 Oxirredutases Oxidações e reduções

2 transferases A transferência de um grupo de uma molécula para outra
3 hidrolases A hidrólise de vários grupos funcionais
4 liases A clivagem de uma ligação por mecanismos não-oxidativos e não hidrolíticas
5 isomerases A interconversão de todos os tipos de isômero
6 Ligases (sintases) A formação de uma ligação entre moléculas
294 CH9 ENZIMAS
nomes sistemáticos mostram, muitas vezes em forma de equação semi-química, a conversão da enzima
promove e a classe da enzima. Por exemplo, a L-aspartato: aminotransferase 2-oxoglutarato catalisa a transferência
de um grupo amino a partir do ácido L-aspártico para o ácido 2-oxoglutárico, enquanto ketoisomerase D-glicose
catalisa a conversão de D-glicose para D-frutose.
- - (COMO EM)
- -
COO COO
+ L-aspartato: aminotransferase +
H3 N CH C O 2-oxoglutarato
CH NH 3 C COO
O
+ COO CH 2 CH 2 + CH 2
CH 2
(Transaminase L-aspartato)
- ou oxaloacetato
-
COO CH 2 CH 2 COO
glutâmico
- -
COO transisomerase COO 2-Oxosuccinate
(OBTEVE)
L-Aspartato 2-oxoglutarato glutamato (2-oxaloacetato)
CH 2 OH
O HOCH O
2 CH 2 OH
H ketoisomerase D-Glicose
HO
HHH
HO OH H HH H
OH
OH OH H
D-Glicose D-Frutose
Os nomes triviais são geralmente baseados na função da enzima, mas também pode incluir ou ser com
base no nome do substrato. Por exemplo, álcool desidrogenase é o nome trivial de NAD álcool º oxidorredutase,
a enzima que catalisa a oxidação de etanol para etanal, enquanto que a glucose-6-fosfatase catalisa a
hidrólise de glicose-6-fosfato de glucose e iões fosfato.
álcool desidrogenase
+
NAD + + CH 3 CH 2 OH CH 3
CHO + NADH + H
Etanol ethanal
-
pó
O O CH 2 CH 2 OH
-
O O O
H Glucose-6-fosfatase H
3 -
+ PO 4
HO OH HHH
H OH HO OH HHH
H OH
OH OH
Glicose-6-fosfato Glicose
No entanto, alguns nomes triviais de uso corrente são históricos e não têm qualquer relação com a acção da enzima
ou o seu substrato, por exemplo, a pepsina e a tripsina são os nomes comumente utilizados para duas enzimas que
catalisam a degradação de proteínas durante a digestão.
código da Comissão Enzyme é único para cada enzima. Ele baseia-se na fi cação classi na Tabela 9.1, mas
mais subdivide cada classe de enzima de acordo com a forma como funciona. Por exemplo, o código Comissão
enzima para a lactato desidrogenase que catalisa a oxidação de L-lactato para piruvato é EC 1.1.1.27. As letras
EC mostram que os números são um código Comissão Enzyme para uma enzima. O primeiro número indica
que
9.3 sites do Active E ação catalítica 295
a enzima é uma oxidorredutase, segundo o que está actuando sobre a ligação CH-OH de doadores de electrões
e o terceiro que NAD º é o aceitador de electrões. O quarto número identifica a enzima como um especi fi c
oxidorredutase, ou seja, a lactato desidrogenase. O código completo é dado na União Internacional de
Bioquímica publicação (IUB) Enzima Nomenclatura.
- -
COO COO
lactato desidrogenase
+
NAD + + HO C H C O + NADH + H
CH 3 CH 3
L-Lactato piruvato
Este texto usa nomes triviais como eles são geralmente mais fácil de pronunciar. Além disso, também será usado algumas letras
abreviaturas.
9.3 sítios activos e acção catalítica
O reagente (s), cuja reacção é catalisada por uma enzima conhecida como a substrato (s). Todos os processos controlados
por enzimas que ocorrem naturalmente podem ser considerados como processos de equilíbrio. No entanto, sob condições
corporais diversos processos aparecem apenas para prosseguir numa direcção, porque assim que os produtos são formados
eles são ou imediatamente utilizados como substratos de uma reacção subsequente enzymecatalysed ou fisicamente
removidas da vizinhança da enzima.
Na sua forma mais simples, acredita-se que a acção catalítica de enzimas que dependem do substrato ou
substratos de ligação à superfície da enzima. Esta ligação ocorre geralmente em um especi fi c parte da enzima
conhecida como a sua Site ativo. Uma vez que o substrato (S) ou os substratos são ligados à superfície da enzima (E)
uma reacção ocorre e os produtos (P) são formados e libertados enquanto o enzima é reciclado para o sistema.
E+S E-S complexo E-P complexo P+E
Reciclado
O mecanismo pelo qual enzimas agem é provavelmente mais sofisticado do que o sugerido por este modelo sítio
ativo simples.
locais activos são normalmente visualizados como bolsas, fendas ou entalhes na superfície da enzima. Estas
características físicas são o resultado das conformações da cadeia peptídica da proteína. Consequentemente, os resíduos
de aminoácidos que formam o local pode ser localizado a uma certa distância na cadeia peptídica, mas são reunidos pela
dobragem da cadeia peptidica. Por exemplo, os resíduos de aminoácidos que formam o local activo de lactato
desidrogenase ocupam posições 101, 171 e 195 na cadeia peptídica. Os resíduos de aminoácidos mais frequentemente
envolvidas na formação de locais activos são serina, histidina, arginina, cisteína, lisina, ácido aspártico e ácido glutâmico.
296 CH9 ENZIMAS
reacção não catalisada

TS
mudanças de energia
energia da reacção
catalisada pela enzima
alterar
TS 2
TS 3
substrato energético
E-S complexo complexo E-P TS 1

produtos
ordenada reação
Figura 9.2 O efeito de uma enzima na via de energia mínima de uma simples reacção catalisada por enzima envolvendo um único substrato (TS ¼
Estado de transição). As alturas das barreiras de energia TS 1, TS 2 e TS 3 irá variar dependendo de qual a etapa no percurso controlado enzima é o
passo de controlo da velocidade
Acredita-se que a enzima reduz a energia de activação necessária para cada uma das etapas de uma reacção
controlada a enzima (Fig. 9.2).
A especi fi c natureza da maior ação da enzima tem sido explicada por uma série de modelos, sendo o mais antigo
da chave e fechadura. Neste modelo a enzima age como o bloqueio e os reagentes como a chave. Tal como a chave,
a qual tem de ser de forma correcta para girar na fechadura, as moléculas do reagente deve ter uma forma que se
ajusta a con fi guração do local activo, a fim de reagir (Fig. 9,3). Este modelo parte do princípio que a estrutura da
enzima é rígida e que o local activo irá sempre ter a forma correcta para que reacção. No entanto, sabe-se agora que
as estruturas de enzimas não são rígidos e podem mudar para acomodar o substrato. Apesar disso o modelo de
fechadura e chave ainda é um conceito útil, embora seja um fi cação oversimpli isso não explicar satisfatoriamente
todos os comportamentos enzima.
Site ativo
+ +
Substrato
produtos
Enzima E-Scomplexo E-Pcomplexo Enzima
Figura 9.3 O modelo de fechadura e chave de acção enzima
A descoberta de que a ligação de um substrato a um local activo altera a conformação do sítio levou Daniel
Koshland a propor o induzida t hipótese fi enzima de acção. Ele propôs que a enzima e substrato interagir uns com
os outros, ajustando mutuamente as suas conformações para permitir que o substrato encaixa o local activo
(Fig.9.4) na posição exacta necessária para a reacção Este conceito explica porque as enzimas são mais eficazes
do que os catalisadores químicos em aumentar as taxas de reacções.
9.3 sites do Active E ação catalítica 297
Site ativo
reacção
Enzymecatalysed
+
Substrato
Enzima E-S complexo
Figura 9.4 Uma representação esquemática da fi t hipótese induzida de acção enzima
Coenzimas são componentes essenciais dos sítios ativos de muitas enzimas. Eles parecem actuar por ligao ao
apoenzima para formar o local activo da enzima (Fig.9.5). Esta ligação é frequentemente muito forte e pode envolver
ligações covalentes, bem como toda a gama de forças eletrostáticas.
Site ativo coenzima enzima co
coenzima Substrato
Enzima E-S complexo
Figura 9.5 Uma representação esquemática da acção das coenzimas usando o modelo de t fi induzida
O sítio activo não é o único lugar onde os compostos podem-se ligar a uma enzima. Estes locais alternativos são
conhecidos como locais alostéricos. A ligao de um composto ao local alostérico de uma enzima pode causar uma
mudança na sua conformação (Figura 9.6). Estas alterações podem resultar na activação de inibição de uma enzima
ou não têm qualquer efeito (ver secção 9.4.2).
9.3.1 activação alostérica
A mudança de conformação causada por uma ligação ao sítio activo de uma enzima substrato pode resultar na formação
de um outro local activo sobre a enzima (Fig. 9,6). Este comportamento é
Site ativo sítio alostérico Extra sítio ativo
Substrato +
Enzima
Figura 9.6 Uma representação esquemática de activação alostérico

298 CH9 ENZIMAS
conhecido como a activação alostérico. Ela ocorre com o aumento da concentração do substrato e aumenta a
capacidade da enzima para substrato processo.
9,4 regulamento da actividade da enzima
A actividade química de uma célula deve ser controlada para que a célula funcione correctamente. Enzimas oferecem um meio
de controlar que a actividade na medida em que pode ser comutada de activo para estados inactivos por alterações induzidas
nas suas conformações. Os compostos que modulam a acção de enzimas e outras moléculas por estas alterações
conformacionais são conhecidos como
reguladores ou efetores. Estes compostos podem mudar de uma enzima em (activadores) ou fora (inibidores). Eles podem
ser em geral classificadas por conveniência, como compostos que modificam de forma covalente o enzima e como
reguladores alostéricos.
9.4.1 covalente modi fi cação
Esta forma de regulação envolve o acoplamento de um grupo químico para a enzima por ligação covalente.
Fixação podem quer activar ou inactivar uma enzima. O processo é catalisado pela chamada modificadora ou conversor
enzimas. É reversível, o processo inverso sendo catalisada por enzimas diferentes daquelas exigidas para a
fixação. Por exemplo, glicogénio fosforilase, a enzima que catalisa a formação de glicose a partir de glicogénio,
é inactiva até que o grupo hidroxilo de um resíduo serina fosforilada. Esta conversão é em si catalisada por
quinases que se estão geralmente ativados por Ca 2 º íons.
glicogênio Glucose-1-fosfato
glicogênio fosforilase
-
enzima ativa - 2
OCHCOCÔ
-
O
fosforilação por Desfosforilação de glicogênio

proteína cinase fosforilo fosfatase
-
enzima inactiva CH 2 OH
9.4.2 controlo alostérica
Este tipo de controlo envolve a ligação reversível de um composto a um local alostérico sobre a enzima. Estes
compostos podem ser qualquer um dos compostos envolvidos na via metabólica (reguladores de feedback) ou um
composto que não é um produto da via metabólica. Em ambos os casos a ligação normalmente resulta em
alterações conformacionais que quer activar ou desactivar a enzima (Fig. 9,7). Os compostos responsáveis por
estas alterações são conhecidas como efetoras, moduladores ou reguladores e os locais alostéricos são referidos
como sítios regulatórios.
9.4 REGULAMENTO DO atividade enzimática 299
site do Active inativada site do Active activado
enzima de Enzima
activação +
regulador
Regulador
enzima inactiva enzima ativa
site do Active activado site do Active inativada
enzima
desactivante +
Enzima
regulador
Regulador
enzima ativa enzima inactiva
Figura 9.7 Uma representação esquemática de controlo alostérico
Controle de feedback é uma forma automática de regulação alostérica. Muitas vezes, mas nem sempre, utiliza o
produto final da via metabólica para regular a sua produção. Considere, por exemplo, a via metabólica:
inibir E 1
etapas anteriores na via E1 E vários

AE ESTAR 2 C pode D
metabólica Um número de
passos
em que E, E 1, dedo do pé n são as enzimas utilizadas no percurso metabólico. Quando a concentração de D é baixo as
enzimas operam para aumentar a produção de D. Como a concentração de D aumenta cada vez mais o que inibe a
acção de E 1. Eventualmente a enzima deixa de actuar e não mais B e, portanto, não mais D é produzida. Como D é
utilizado pelo corpo a sua concentração decresce e, como uma consequência, o seu efeito inibidor sobre E 1 também
diminui.
Alguns reguladores que ativam uma enzima precisa ser ativado-se antes que eles possam agir. Por exemplo, a
calmodulina (CaM) é uma pequena proteína em forma de haltere com quatro locais de ligação que tem uma elevada af
nidade fi para Ca 2 º íons. Ele activa um certo número de enzimas, tais como ATPase e óxido nítrico sintase (ver secção
14.4). CaM é inactiva até que a concentração de Ca 2 º iões no meio circundante aumenta. À medida que a concentração
de Ca 2 º iões no meio aumenta, o número de lugares ocupados por iões aumenta até que todos os quatro são ocupados.
A ligação do Ca 2 º iões para todos os quatro locais de conformação muda de came, o que lhe permite ligar-se e activar a
enzima. Por outro lado, uma diminuição da concentração de iões de cálcio dos resultados meio circundante na libertação
de Ca 2 º iões de came, o que resulta em que esta se torne inactivo com uma desactivação subsequente do sistema de
enzima.
CaM + Ca 2+ CaM-Ca 2+ Enzyme-cam-Ca 2+

calmodulina enzima ativa
300 CH9 ENZIMAS
site do Active
activado
Regulador
site do Active
+ AMPc + acampamento
inativada
Enzima Enzima
Regulador
enzima inactiva enzima ativa
Figura 9.8 Uma representação esquemática da acção de AMPc como um modulador positivo
Onde um regulador inibe uma enzima por ligação a um local regulador que pode ser removido por um segundo
modulador. Por exemplo, o regulador de proteína quinase, uma enzima que catalisa a transferência de grupos fosfato,
é uma molécula de proteína que se liga ao local regulador da quinase de modo a formar um complexo inactivo. Este
complexo é activado por monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), o que remove o regulador (Fig. 9.8). O AMPc é
conhecido como um modulador positivo uma vez que ativa a enzima.
9.4.3 controlo Proenzima
Proenzimas (zimogénios) são precursores de enzimas. Eles são também uma forma de controlo da enzima uma vez que
a forma activa da enzima é produzido a partir da proenzima de onde e quando for necessário. Isso muitas vezes requer a
remoção de uma secção da cadeia de proteína por uma reacção controlada por uma outra enzima. Este segundo enzima
é conhecido como um ativador porque, ao contrário de um modulador, que não se liga à enzima e não pode desligar uma
enzima. Por exemplo, a forma activa da enzima quimotripsina digestivo é produzido a partir da sua pró-enzima inactiva
quimotripsinogénio por clivagem de uma ligação peptídica arginina-isoleucina pela tripsina para formar o activa p quimotripsina
(Fig.9.9). p Chymotrypsin autocataliticamente remove dois dipeptídeos de si mesma para formar uma- quimotripsina, que
é a forma activa normalmente referido como quimotripsina. O ssion ligação fi e a remoção dos dois dipéptidos permitir
que a molécula de proteína para assumir a sua conformação activa.
9.5 O fi c natureza específica da acção da enzima
A fi c ação específica de enzimas pode ser genericamente descrita em termos da natureza e os grupos funcionais de
compostos e a sua estereoquímica. A maioria das enzimas só irá actuar sobre um grupo funcional fi c especi em grupos de
compostos estruturalmente semelhantes de tamanho mais ou menos semelhantes. Por exemplo, álcool desidrogenase vai
catalisar a oxidação de uma série de pequenas álcoois primários e secundários (tais como metanol, etanol e propan-2-ol)
para os aldeídos e cetonas correspondentes. As taxas e os rendimentos destas reacções variar consideravelmente. No
entanto, algumas enzimas são selectivos no sentido de que, principalmente, catalisam reacções que envolvem um composto
particular, enquanto que os outros irão catalisar as reacções de um grande número de substratos diferentes com o mesmo
grupo funcional. Por exemplo, o digestivo
9.5 A natureza específica das acções ENZIMA 301
147 148
15 16
1
Thr-Asn 201
245
Arg-Ile 122 136
quimiotripsinogênio Cys Cys Cys Cys
( inativo) S-S S-S
tripsina
15 16
147 148
Arg Ile
1
Thr-Asn 201
245
π - Chymotrypsin Cys
122 136
Cys Cys
Cys
( ativo) S-S
S-S
14 15 p - Chymotrypsin
Ser-Arg-Asn Thr +
146 149
16
13 Tyr Ala
Leu Ile
- quimotripsina ( ativo)
245
α 1
122 136
201
Cys Cys Cys Cys
S-S S-S
Figura 9.9 A produção de quimiotripsina activa a partir da sua pró-enzima quimotripsinogénio. As enzimas para cada fase do processo
estão em negrito
enzima carboxipeptidase vai remover todos os tipos de resíduos de aminoácidos C-terminais a partir de proteínas, excepto a
arginina, lisina e prolina. As enzimas são também muitas vezes stereospeci fi c, porque eles podem formar sítios ativos
assimétricas. Isto significa que um local activo terá um forte nidade fi af para o composto complementar em forma (Fig. 9,10),
mas não os seus estereoisómeros. Por exemplo, a tripsina vai catalisar a hidrólise da L-Arg-L-Ile ligações peptídicas em
proteínas mas
A Figura 9.10 Uma ilustração esquemática do stereospeci fi c natureza das enzimas. Os grupos dos dois estereoisómeros do ácido láctico são
representados pelas formas tridimensionais mostrados e as secções do centro activo que se ligam a estes grupos são representados como as
tomadas de forma correspondente. Em ( a) os grupos relevantes encaixa em essas bases, isto é, as estruturas são complementares e os
grupos de ácido L-láctico estão correctamente alinhados para a ligação. No entanto, em ( b) dois dos grupos serão desalinhado. A cunha e
cilindro são incapazes de fi t as suas bases e assim os grupos de ácido D-láctico não serão correctamente alinhadas para a ligação ao local
activo
302 CH9 ENZIMAS
não vai catalisar a hidrólise das ligações peptídicas D-Arg-D-Ile. A maioria das enzimas apresentam este tipo de comportamento
stereospeci fi c.
9.6 Os mecanismos de acção da enzima
Os mecanismos das reacções nos locais activos de enzimas têm sido amplamente investigada. Existe agora, sem
dúvida, que o aumento de velocidade de reacções catalisadas por enzimas é devido, em parte, à grande proximidade
e o alinhamento correcto dos reagentes no local activo. Um conhecimento pormenorizado, obtido a partir de
cristalografia por raios-X, das estruturas tri-dimensionais da enzima e do substrato ligado mais outra evidência
experimental significa que, em muitos casos, os detalhes da acção da enzima ter sido estabelecida. Isto resultou na
proposta de mecanismos de reacção por um número de processos. No entanto, deve entender-se que cada
mecanismo é especi fi c para o sistema de enzima-substrato sob consideração.
9.7 Os factores físicos gerais que afectam a acção da enzima
Os principais factores que afectam a acção da enzima físicas são as concentrações relativas da enzima e do
substrato, o pH e a temperatura. Se a concentração do substrato é mantido constante, a velocidade da reacção
aumenta com o aumento da concentração de enzima. No entanto, se a concentração da enzima é mantida
constante, como é provável em processos biológicos, e a concentração do substrato é aumentada, a taxa de
reacção aumenta para um valor máximo conhecido como o valor de saturação ( Fig. 9.11a). Esta taxa máxima
corresponde à saturação de todos os sítios activos disponíveis da enzima. No caso de enzimas que estão sob
controlo de retorno (ver secção 9.4.2) é a curva sigmoidal (Fig. 9.11b), como contra hiperbólica para enzimas que
não esteja sob controlo de realimentação regulado, mas ainda por um modulador, que é, sob o controlo alostérico .
V max .........................................................
Saturação
1/2 V max ........... valor
................
Taxa Taxa
Km
A concentração de substrato A concentração de substrato

(uma) (B)
A Figura 9.11 O efeito da concentração sobre a taxa de alostérico ( a) e modulado ( b) reacções catalisadas por enzimas regulada de realimentação
As enzimas são geralmente apenas eficaz sobre especí fi cos gamas de característica da enzima (Fig. 9.12) pH.
Estes intervalos correspondem geralmente ao pH do ambiente em que a enzima ocorre. Fora desta faixa, a enzima
pode ser submetido a desnaturação irreversível
9.8 Cinética da enzima 303
Pepsina
tripsina
Atividade Atividade
2 4 6 8 10
pH Temperatura
A Figura 9.12 O efeito do pH e da temperatura sobre as taxas de reacções catalisadas por enzimas
com perda subsequente de actividade. Inicialmente um aumento de temperatura geralmente irão resultar em um aumento na taxa
de uma reacção controlada por enzima. No entanto, as enzimas são sensíveis à temperatura e, uma vez que aumenta para além de
um certo ponto, a proteína de forma irreversível e desnatura a enzima torna-se inactiva. gama de temperaturas de funcionamento
de uma enzima serão normalmente correspondem a cerca de que o seu ambiente normal.
9.8 Cinética enzimática
9.8.1 reacções de substrato individuais
Nestas reacções um único substrato (S) é convertido pela enzima (E) para os produtos (P):
EºS* ) ES * ) EP! E º P
A relação matemática entre a velocidade da reacção catalisada por enzima e a concentração do substrato único
depende da natureza do processo de enzima. Muitos processos de exposição fi cinética de primeira ordem, a
baixas concentrações do substrato, o que altera a ordem zero à medida que a concentração aumenta, isto é, uma
relação hiperbólica entre a taxa e a concentração do substrato (Fig. 9.11a). Os processos sob controlo alostérico
têm uma relação sigmóide entre a taxa de reacção e a concentração de substrato (Fig. 9.11b). Isto sugere
segundo e superiores ordens de reacção, isto é, a taxa é proporcional a [S] n Onde
n> 1. Só a cinética de processos enzimáticos que exibem relações de concentração taxa / substrato
hiperbólicas será discutida neste texto.
A cinética de processos enzimáticos com um único substrato que exibem uma relação concentração / taxa de
substrato hiperbólica pode muitas vezes ser descrito pela equação de Michaelis-Menten:
V ¼ V max ½ S ð 9: 1 º
Kmþ ½ S
Onde K m é uma constante conhecida como o constante de Michaelis, [ S] é a concentração do substrato, V representa a
velocidade da reacção e V max representa a velocidade da reacção quando a concentração do substrato aproxima
infinito. Quando V ¼ V max = 2, segue-se que
304 CH9 ENZIMAS
K m ¼ ½ S , Isto é, o valor da constante de Michaelis, é a concentração do substrato a

V max = 2 (Fig.9.11a). Rearranjo da equação de Michaelis-Menten (9.1) dá a equação de Lineweaver-Burk
mais útil:
1
ð 9: 2 º
V ¼ K mV max ½ S º 1 V max
Esta equação é da forma y ¼ mx º c. Por conseguinte, um gráfico de 1 / V contra 1 / [S] irá ser uma linha recta com um
declive de K m = V max e uma interceptação na y eixo de = 1 V max ( Fig. 9.13). Além disso, quando V ¼ 0 a interceptação na X eixo
será 1 = K m.
Slope = K m / [ V max]
1/V
- 1 / Km 1 / V max
1 / [S]
A Figura 9.13 O Lineweaver-Burk gráfico reciproco duplo de um processo enzima com uma curva hiperbólica taxa
Os valores de K m e V max são propriedades características do sistema de enzima e substrato, nas

condições especi fi cado (Tabela 9.2). O valor de K é uma medida da af infinito do substrato para a enzima.
Tabela 9.2 Exemplos de K m os valores para algumas enzimas e seus substratos
Enzima Substrato K m ð milímetros º
Chymotrypsin Acetil-L-triptofanamida 5
N- Acetyltyrosinamide 32
gliciltirosinamida 122
glutamato desidrogenase glutamato 0,12
NADH 0,018
penicilinase benzilpenicilina 0,05
A utilização de valores recíprocos leva a um aumento do erro para valores baixos quando traçando quaisquer
dados. Consequentemente, vários outros rearranjos da equação de Michaelis-Menten foram desenvolvidos para
converter esta equação em um formato de linha reta. Dois rearranjos populares são as parcelas Eadie-Hofstee e
Hanes-lobo (Fig. 9.14) que são usados para obter valores precisos de K m e V máx. A trama de Eadie-Hofstee é
particularmente útil para a detecção de desvios de uma linha recta, isto é, desvios de cinética Michaelis-Menten.
Estes desvios podem indicar que a enzima está sob controlo de realimentação. No entanto, o enredo
Lineweaver-Burk será usado neste texto.
9.8 Cinética da enzima 305
V max
Declive = 1 / V max
[S]
Slope = _ K m
V
V V max _ Km
Km
Km V max
V / [ S] P [S]
V [S] [S] Km
V = _K m + V max = +
[S] V V max V max
(uma) (B)
A Figura 9.14 O ( a) Eadie-Hofstee e ( b) Hanes-Wolf trama para um processo de enzima com uma curva hiperbólica taxa
9.8.2 reacções substrato múltiplos
Enzimas frequentemente catalisam reacções que envolvem mais do que um substrato. A cinética destas reacções
irá depender do número de substratos e o mecanismo geral de acção enzimática. No entanto, a cinética de muitas
destas reacções ainda irá seguir as matemática discutidos na secção 9.8.1, desde que as concentrações de todos
os substratos, exceto a serem estudados são mantidas constantes. Por exemplo, as reacções que envolvem dois
substratos A e B (reacções bisubstrato) frequentemente proceder por uma de duas vias gerais: a sequencial e os
percursos de deslocamento duplas.
As reacções sequenciais ou de um único deslocamento
Estas reacções pode seguir dois caminhos gerais. No caso, a ordem em que os substratos A e B de ligação à enzima
não tem nenhum efeito (aleatoriamente) primeiro, mas no segundo caso, um substrato, conhecido como o substrato
levando, deve ligar-se à enzima antes que o outro substrato pode ligar-se a a enzima (processo ordenado). Uma vez que
ambos os substratos são ligados à enzima, reacção aos produtos ocorre.
E º UMA º B * ) AEB * ) PEN! E º P º N

E º UMA *) AE º B * ) AEB * ) PEN! E º P º N
Ambos os tipos de vias de reacção sequenciais exibem a característica tipo de gráfico de Lineweaver-Burk
mostrado na Figura 9.15awhen as concentrações de um dos substratos e a enzima são mantidas constantes e a
concentração de substrato a outra é variada.
Duas vezes o deslocamento ou reacções de pingue-pongue
Em reacções que seguem esta via um substrato liga-se à enzima e forma um complexo, o qual forma um
produto P e uma forma ed modi fi da enzima. Neste ponto, o segundo
306 CH9 ENZIMAS
[B 1 ] [B 2] [B 3]
[B 1] [B 2] [B 3]
1/V 1/V
1 / [A] 1 / [A]
(uma) (B)
A Figura 9.15 As parcelas Lineweaver-Burk de reações para ( a) a sequencial e ( b) rotas duplo de deslocamento para as reacções catalisadas por
enzimas. As linhas correspondem todifferent concentrações constantes do substrato B onde ½ B 3 > ½ B 2 > ½ B 1
substrato para a enzima se liga ed modi fi e reage para formar um segundo produto de N e regenerar a
forma original da enzima.
E+A E-A E'-P E' E'-B E'-N E+N

BP
Reacções provenientes por este tipo de percurso exibem características lotes de Lineweaver-Burk do tipo mostrado na
Figura 9.15b quando a concentração de um substrato é variada e as concentrações da enzima e outros substratos,
são mantidos constantes.
9.9 Os inibidores de enzimas
A utilização de compostos para inibir a acção da enzima é uma possibilidade importante para a intervenção terapêutica. Esta
abordagem tem sido utilizada para perturbar passos essenciais em uma via metabólica chave responsável por uma condição
patológica (ver secção de 10,12), bem como a síntese da parede celular e da membrana de plasma de microrganismos (ver
secção 7.4). Os compostos utilizados desta maneira têm uma vasta gama de estruturas. Esses compostos cujas estruturas
que se assemelham estreitamente do substrato normal para uma enzima são chamados antimetabolitos ( ver secção 10,13).
Inibidores (I) podem ter tanto uma ação reversível ou irreversível. inibidores reversíveis tendem a ligar-se a uma
enzima (E) por ligações electrostáticas, ligações de hidrogénio e de van der Waals, forças e por isso tendem a formar um
sistema em equilíbrio com a enzima. Alguns inibidores reversíveis ligam-se por ligações covalentes fracas mas este é
mais a excepção do que a regra. inibidores irreversíveis geralmente ligam-se a uma enzima por ligações covalentes
fortes. No entanto, deve entender-se que em ambos inibição reversível e irreversível do inibidor não necessita de se ligar
a todos do local activo, a fim de evitar qualquer acção enzimática. É somente necessário que o inibidor para bloquear
parcialmente ao local activo a fim de que a inibir a reacção.
reversível: E º Eu * ) complexo EI
irreversível: E º I! Complexo EI
9,9 inibidores da enzima 307
9.9.1 Inibidores reversíveis
Estes são inibidores que formam um sistema em equilíbrio dinâmico com a enzima. inibidores reversíveis são
normalmente dependente do tempo, porque a remoção de inibidor não ligado a partir da proximidade do seu local de
acção vai perturbar este equilíbrio. Isso permite que mais enzima para se tornar disponível, o que diminui a inibição do
processo. Por conseguinte, o efeito inibidor de inibidores reversíveis é dependente do tempo. Além disso, os fármacos
que actuam como inibidores de enzima reversíveis só será eficaz durante um período fi c específico de tempo.
A maioria dos inibidores reversíveis podem ser ainda classificadas como sendo competitiva, não-competitiva ou não
competitiva.
Inibição competitiva
Na inibição competitiva o inibidor usualmente liga-se por um processo reversível para o mesmo sítio activo da
enzima, como o substrato. Esta competição entre o inibidor e substrato para o mesmo sítio resultados em algumas
moléculas de enzima a ser inibida enquanto outros funcionam como normal. O resultado líquido é uma redução
global da taxa de conversão de substrato para os produtos (Fig. 9.16). Uma vez que a ligao do inibidor é reversível,
o seu efeito será reduzido como a concentração de substrato aumenta até que, a concentrações elevadas de
substrato, o efeito inibidor é totalmente evitado. Isso permite que o V max para o processo a ser alcançado. No entanto,
segue-se também que à medida que a concentração do inibidor aumenta o seu efeito inibidor aumenta. Por
conseguinte, para um inibidor para ser eficaz uma concentração relativamente elevada tem de ser mantido na região
da enzima.
Site ativo
(S) (E) Os produtos (P)
Substrato (S)
E-S complexo
(E)
inibidor (EU)
Enzima processo pára de
(EU) (E) enzimas
E-Eu complexo
E+S+I ES E+P
EI
A Figura 9.16 Uma representação esquemática da inibição competitiva
Para processos de enzima de substrato individuais que exibem simples Michaelis-Menten cinética os lotes de
Lineweaver-Burk para inibição competitiva mostrar alterações características quando são usadas diferentes
concentrações de inibidor (I). Estas mudanças não afetam o valor de V max mas pode ser usado para diagnosticar a
possível presença de um inibidor competitivo (Fig. 9,17).
308 CH9 ENZIMAS
concentração de inibidor 2 [I]
1/V
concentração de inibidor é [I] é
Sem inibidor
1 / V max
- 1 / Km
1 / [S]
A Figura 9.17 O gráfico de Lineweaver-Burk para inibição competitiva
Desde o substrato e inibidor competem pelo mesmo sítio ativo segue-se que eles provavelmente vão ser
estruturalmente similar. Por exemplo, succinato desidrogenase, a qual catalisa a conversão de succinato a
fumarato, é inibida por malonato, que tem uma estrutura semelhante a succinato (Fig. 9,18). A relação estrutural
entre substratos e inibidores competitivos oferece uma abordagem racional para a concepção de medicamentos
neste domínio (ver secção 9.11).
- - -
COO COO COO
succinato
-
COO desidrogenase
- -
malonato COO COO
Note a semelhança succinate fumarato
destas estruturas
A Figura 9.18 A semelhança das estruturas de malonato e succinato explica por malonato inibe succinato desidrogenase
As estatinas, usados para reduzir níveis elevados de LDL-colesterol, actuam como inibidores competitivos da
enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (ver secção 9.12.3). Esta enzima catalisa a
conversão de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) em ácido mevalónico, um dos passos na
biossíntese de colesterol. O colesterol é necessário pelo organismo para a construção de membrana e
hormonas, no entanto, os níveis elevados de colesterol estão associados com um aumento na doença
cardiovascular.
Ambos metotrexato e trimetoprim são inibidores competitivos da redutase de di-hidrofolato (DHFR). Esta enzima,
que ocorre em organismos que variam a partir de bactérias, para plantas e mamíferos, catalisa a conversão do ácido
para diidrofólico tetrahidrofólico (ver secção 10.13.1). O metotrexato é utilizado para tratar uma variedade de cancros,
enquanto trimetoprim é usado em combinação com sulfametoxazol para tratar infecções bacterianas (ver secção
10.13.2). Trimetoprim tem uma elevada af nidade fi para DHFR bacteriana, o que o torna particularmente útil como um
agente antibacteriano.
inibição não-competitiva
Os inibidores não competitivos se ligar reversivelmente a um local alostérico sobre a enzima (Fig. 9,19). Em puro
inibição não competitiva, a ligação do inibidor à enzima não influenciam a ligação do substrato para o enzima.
No entanto, esta situação não é comum e a ligao do inibidor normalmente provoca alterações conformacionais
na estrutura da enzima, que por sua vez afecta a ligação do substrato para o enzima. Isto é conhecido como misturado
inibição não-competitiva.
produtos
Substrato (E) (S)
(S)
(EU)
Site ativo
alostérico
local
(E) (EU) (E) (S)
(EU)
(S)
Enzima
(I) Inibidor
(E)
E - SS produtos
Eu
E I - E - SS formar produto ou formas

Eu
o produto muito lentamente não pode
I-E
A Figura 9.19 inibição não-competitiva
Em ambos os tipos de inibição não competitiva a ligação do inibidor à enzima em última análise, resulta na
formação de uma enzima-substrato-inibidor (I-E-S) complexo, que não irá produzir os produtos normais do
processo catalisado por enzima . No entanto, alguns produtos normais será formada desde complexo não todo
o E-S formado será convertido no complexo I-E-S (Fig. 9,19). Além disso, como a inibição não-competitiva é
reversível do complexo E-S pode ser reformado pela perda do inibidor. Por conseguinte, a inibição eficaz
dependerá da manutenção de uma concentração relativamente elevada do inibidor em contacto com a enzima,
de modo a forçar os equilíbrios a favorecer a formação de I-E e I-E-S.
Quando os processos de enzima de substrato única exposição de Michaelis-Menten cinética de ambos os tipos de
inibição não-competitiva exibem alterações características para os lotes de Lineweaver-Burk (Figura 9.20). Ambos os tipos
de inibidores não competitivos diminuem o valor de V máx.
Além disso, K m continua a ser a mesma para a inibição não-competitiva pura, mas as alterações de inibição não
competitiva misto.
310 CH9 ENZIMAS
inibido inibido inibido
1/V 1/V
1/V
Sem inibidor
Sem inibidor
inibidor
1 / [S] 1 / [S] 1 / [S] n
(uma) (B) (B)
A Figura 9.20 O Lineweaver-Burk lotes para ( a) puro e ( b) os dois casos gerais de inibição não competitiva misto
O facto da inibição não-competitiva do inibidor não se ligam ao local activo da enzima significa que a estrutura
do substrato não pode ser usado como a base para a concepção de novas drogas que actuam dessa maneira a
inibir a acção da enzima.
Os inibidores não competitivos foram utilizados para tratar a doença adquiriram imune def fi ciência (SIDA). SIDA é
agora conhecido por ser causado pelo vírus HIV (ver secção 10.14.2). Este é um retrovírus que utiliza um enzima de
transcriptase inversa (RT) para reproduzir. Uma abordagem para controlar immunode vírus fi ciência humana (HIV) e,
consequentemente, a SIDA é para inibir a RT, o que impediria a replicação do virial. rastreio aleatório de bases de dados
químicos produziu um número de inibidores chamados não nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs). Nevirapina,
delaviridina e efavirenz são não-competitivo NNRTIs e como tal são usados em combinação com outros medicamentos
contra a SIDA para controlar os níveis de HIV em casos de SIDA (ver secção 10.14.3).
N N N
N
CH 3 NH N NHCH 3
S
OO
O NH CH 3
NHCH 3 NHCO
O
Cl Delavirdine
nevirapina CF 3
efavirenz
inibição não competitiva
Os inibidores não competitivos são acreditados para formar um complexo com o complexo enzima-substrato.
EºS* ) ES º Eu * ) IES
O resíduo substrato neste complexo IES é incapaz de reagir e formar o seu produto normal. Um inibidor não
competitivo não muda a inclinação da sua trama Lineweaver-Burk de 1 / V
concentração de inibidor aumentando
Sem inibidor
1/V
1 / [S]
A Figura 9.21 As alterações no gráfico de Lineweaver-Burk para quantidades crescentes de um inibidor não competitivo
contra a [S], mas move-lo para o lado da mão esquerda da trama, como a concentração do inibidor aumenta
(Fig. 9,21).
O substrato é frequentemente utilizado como o composto de chumbo quando a concepção de novos inibidores não competitivos
Os inibidores não competitivos activas contra cinco uma- redutase
Duas isoformas de 5 uma- redutase são conhecidos, do tipo I encontrado principalmente no fígado e tipo II que ocorre
principalmente na glândula da próstata e testículos. Tipo I está relacionada com o metabolismo da testosterona e compostos
relacionados, enquanto que o tipo II catalisa a redução da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), que é responsável por
um número de características do sexo masculino. DHT também está envolvido na hiperplasia benigna da próstata (HBP), uma
ampliação da próstata que afeta muitos homens mais velhos. Exame de pessoas de fi ciente em 5 uma- reductase levou os
pesquisadores a sugerir que a inibição de 5 uma- redutase tipo II pode ser usado para tratar a BPH. Investigações por
medicamentos químicos resultou no desenvolvimento do 5 uma- inibidores da redutase epristerida (SmithKline-Beecham) e fi
nasteride (Merck Research Laboratories). No entanto, epristeride não foi desenvolvido para além dos seus ensaios de Fase I,
provavelmente porque fi nasteride foi mais potente.
OH O NH O NH
H C (CH 3) 3 C (CH 3) 3
H H
HH
HH HH
O
HOOC O NH
testosterona epristeride Finasteride
Finasteride é um inibidor não competitivo relativamente selectivo de 5 uma- redutase tipo II. O mecanismo da sua acção é
acreditado para envolver a ligação que o co-factor NADH da enzima (figura 9.22), para formar um complexo fi nasteride
NADPH. Este complexo tem uma meia-vida de cerca de 30 dias e assim, como resultado, a 5 uma- redutase é quase
irreversível inibida pela nasteride fi. Finasterida também é usado para tratar a calvície de padrão masculino.
312 CH9 ENZIMAS
Enzima
NADPH N
..
O NH
NH 2
HHO C (CH 3) 3 Enzima
H +
N
O NH
NADP +
HH
O NH C (CH 3) 3
NH 2
HHO
H
H
Finasteride
Enzima HH
O NH
- O NH
N
C (CH 3) 3
H
NH 2
HO
HH
O NH
complexo de NADPH-finasterida
A Figura 9.22 Um simpli fi cação do mecanismo da acção de fi nasteride. A-H representa um átomo de hidrogénio activo fonte
Acredita-se que 5 uma- redutase tipo I, também desempenha um papel na progressão do cancro da próstata hormonedependent.
Como resultado, dutasterida, uma droga que inibe a ambos os tipos de cinco uma-
redutase, foi desenvolvido. Este medicamento foi aprovado para uso no tratamento de BPH.
O NH CF 3
HH CF 3
O NH
dutasterida
9.9.2 inibição irreversível
inibidores irreversíveis se ligam à enzima, quer por ligações covalentes fortes não-covalentes ou fortes. Compostos
ligados por ligações não covalentes fortes irá dissociar lentamente, libertando a enzima para levar a cabo a sua
função normal. No entanto, qualquer que seja o tipo de ligação a enzima irá retomar a sua função normal, uma vez
que o organismo tenha sintetizado um número su fi ciente de moléculas de enzimas adicionais para superar o efeito
do inibidor.
inibidores irreversíveis podem ser classificados, por conveniência como inibidores dirigidos ao sítio activo e de suicídio ou de
inibidores baseados no mecanismo irreversíveis (IMBI).

inibidores dirigidos ao sítio activos
inibidores dirigidos ao sítio activos são compostos que se ligam a ou próximo do sítio activo da enzima. Estes
inibidores geralmente formam fortes ligações covalentes com os grupos funcionais que se encontram no local activo
ou perto desse local (Fig. 9,23). O inibidor reduz eficazmente a concentração da enzima activa, que por sua vez
reduz a velocidade de formação dos produtos normais do processo de enzima.
Substrato Site ativo

(S) (E) Os produtos (P)
(S)
E-S complexo
Enzima
(EU)
complexo
(EU) (E) enzima-inibidor não
inibidor pode formar os produtos
E-Eu complexo
E+S+I E-S E+P
E-I
A Figura 9.23 inibição irreversível
A acção de muitos inibidores irreversíveis depende do inibidor que possua um grupo funcional que pode reagir
com um grupo funcional no local activo da enzima. Por conseguinte, como os grupos funcionais encontrados nos
locais activos de enzimas são geralmente nucleófilos, a incorporação de grupos fortemente electrófilos na estrutura
de um substrato pode ser utilizado para desenvolver novos inibidores (Tabela 9.3). Além disso, esta abordagem
também pode ser utilizada para reforçar a acção de um inibidor conhecido. Em todos os casos, o produto de
reacção do inibidor com a enzima deve ser relativamente estável se a inibição é para ser eficaz.
Muitos dos inibidores desenvolvidas desta forma são muito reactivos e, como um resultado demasiado tóxico para ser
utilizado clinicamente. No entanto, eles têm sido usados para identificar os resíduos de aminoácidos que formam o sítio activo
de uma enzima. O inibidor, quando ele se liga irreversivelmente a um grupo funcional no local activo, actua efectivamente
como uma etiqueta química para o resíduo de amino ácido contendo esse grupo. Identi fi cação do resíduo marcado indica
quais os resíduos estão envolvidos na formação do local activo da enzima.
A maioria dos dirigidos ao sítio inibidores irreversíveis activas em uso clínico não foram desenvolvidos a partir de um
substrato. Eles foram obtidos ou desenvolvidos por outras vias e só mais tarde foi seu modo de ação descoberto. Por
exemplo, a aspirina, primeiro utilizado clinicamente no final do século XIX, era um desenvolvimento directo a partir da
utilização de ácido salicílico como um antipirético por Carl Buss em 1875.
314 CH9 ENZIMAS
tabela 9.3 Exemplos de grupos electrof ílicos utilizados para produzir os inibidores dirigidos ao sítio activos
grupo nucleofílico
da enzima (E) grupo eletrófilo produtos
E-NH 2 anidridos RCOOCOR amidos RCONH-E

cetonas >C-O iminas > C - NE
halogenetos areno RSO 2 X Arenesulphonamides RSO 2 NH-E
O
E-COOH Epóxidos hidroxiï¿½teres
R
RCH (OH) CH 2 CO 2- E
uma- -haloacetatos X-CH 2 CO 2 ésteres metade O 2 CCHCO 2- E
E-OH halogenetos fosforil (RO) 2 PO (X) fosfatos (RO) 2 OPO-E
carbamatos RNHCOOR carbamatos RNHCOO-E
E-SH uma- haloï¿½teres X-CH 2 CO 2 R Sulfuretos ROCOCH 2- SE
uma- -haloacetatos X-CH 2 CO 2 sulfuretos ROCOCH 2- SE
O
epóxidos sulfuretos hidroxi RCH (OH) CH 2- SE
R
Anti-inflamatórios em drogas: um estudo de caso
A aspirina é acreditado para inibir irreversivelmente prostaglandina sintase. Esta enzima, que é também conhecida como
ciclo-oxigenase (COX), existe como dois isozimas, COX-1 e COX-2. Ambas estas formas de catalisar o metabolismo de
ácido araquidónico em prostaglandina G 2 ( PGG 2),
que é adicionalmente oxidado para a prostaglandina H 2 ( PGH 2) e um número de outras prostaglandinas (Fig.9.24).
Muitos destes produtos metabólicos são biologicamente ativos. Acredita-se que as concentrações excessivas destes
compostos biologicamente activos são associados em inflamação, dor, inchaço e febre. O ácido araquidónico é um
componente da matriz de fosfolípido da maioria das membranas celulares e, como tal, não é normalmente disponíveis
para o metabolismo. É libertado a partir da matriz de células, em resposta a um acontecimento traumático, tais como
uma ferida, a estimulação hormonal ou uma toxina. A oxidação subsequente, seguido pela acção dos metabolitos de
prostaglandinas se pensa ser responsável pela in fl amação, dor, inchaço e febre.
COOH
Cycooxygenase OO COOH
/ O2
OOH
O ácido araquidónico PGG 2
outros OO COOH outros

prostaglandinas prostaglandinas
OH
PGH 2
A Figura 9.24 A oxidação do ácido araquidónico por COX-1 e COX-2

A evidência experimental sugere que a aspirina inibe irreversivelmente tanto a COX-1 e COX-2 por acetilação de grupos
hidroxilo de serina no local activo da enzima, provavelmente através de um mecanismo fi cação transesteri.
sintase da prostaglandina
NHCOCHNHCO NHCOCHNHCO
NHCOCHNHCO
CH 2 CH 2
COOH CH 2
+
COOH OH COOHOH O + + H
OC CH 3 OC CH 3
CO
:
+ -
O CH 3
O O
-
Aspirina, ibuprofeno e outros medicamentos anti-em inflamatória não-esteróides (AINEs) inibem ambas
as formas de COX. A sua utilização a longo prazo causou ulceração de tanto o rim e do tracto GI em
número significativo de pacientes. No entanto, em 1991, D. Simmons et al. descoberto que a COX-2 era
responsável pela produção de prostaglandinas em que conduziram a inflamação e outros efeitos colaterais
indesejados, enquanto que a COX-1 produzido prostaglandinas que eram necessários para os processos
normais do corpo. Esta descoberta levou as companhias farmacêuticas para realizar pesquisas para
descobrir inibidores selectivos da COX-2 que não têm esses efeitos colaterais indesejados. Com este
objectivo em mente, GD Searle testado mais de 2.500 compostos de biblioteca agroquímica da empresa
para a inibição selectiva de COX-2. Sete destes compostos foram encontrados como sendo adequados
como inibidores de COX-2 mas também exibiu um anti-em actividade inflamatória e foi comercializado em
1999 como celeoxib. Outras empresas seguiram o exemplo e isso levou à descoberta e desenvolvimento de
rofecoxib (Vioxx) e valdecoxib.
SOOH SOOH SOOH

2N 2 N 2 N
3
NN
CF 3 O OCH
O
CH 3
Celeoxib rofecoxib valdecoxib
inibidores suicidas
inibidores de suicídio, alternativamente conhecido como K gato ou inibidores baseados no mecanismo irreversíveis (IMBI),
são inibidores irreversíveis que são muitas vezes análogos do substrato normal da enzima. O inibidor liga-se ao local
activo onde é Modi fi ed pela enzima para produzir um grupo reactivo que reage irreversivelmente para formar um
complexo estável inibidor-enzima
316 CH9 ENZIMAS
Site ativo
Inibidor
activado
+
Enzima por
inibidor enzima
inativa Inibidor liga-se a inibidor activado liga-se
enzima irreversivelmente para a enzima
Figure9.25 Uma representação esquemática da inibição do suicídio na qual a enzima activa o inibidor para formar uma forte ligação
covalente com a enzima
(Fig.9.25). Esta reacção subsequente pode ou não pode envolver grupos funcionais no local activo. Estes mecanismos significa
que os inibidores suicidas são susceptíveis de ser razoavelmente especi fi c na sua acção, uma vez que só pode ser activado por
uma enzima particular. Por conseguinte, esta cidade especi fi significa que as drogas concebidos como inibidores de suicídio
poderia exibem um menor grau de toxicidade.
A acção dos inibidores da suicidas geralmente envolve tanto o grupo prostético da enzima ou a sua
coenzima. Por exemplo, o anidrido 7-aminomethylisatoic é um inibidor suicida de serina-protease trombina, a
qual catalisa a hidrólise de peptídeos e proteínas. Este catálise envolve a hidrólise rápida de intermediários
acil-enzima. O inibidor reage com o grupo hidroxilo de um resíduo serina de trombina para formar um
derivado de acilo, que descarboxila-se rapidamente para formar um complexo estável resistente à hidrólise
suficiente para inibir a enzima. É possível que a resistência à hidrólise pode ser devido à ligação de
hidrogénio entre o ortho- grupo amino e o átomo de oxigénio ligado ao enzima (Enz).
O O O
CO 2
Enz Enz
O Enz-OH O O
- ligação de
O
H 2 NCH 2 ON H 2 NCH 2 H 2 NCH 2 NH hidrogénio
PhCH 2 H+
possível
PhCH 2 ON PhCH 2
7-Aminomethylisatoic
molécula ligados a enzima
anidrido
Os grupos electrofílicos formados por diversos inibidores suicidas tomam muitas vezes a forma de a, b-
compostos de carbonilo insaturado e iminas. Estes electrófilos reagir por um tipo de adição de Michael com grupos
nucleófilos (Nu), tais como a de OH de resíduos de serina, o SH da cisteína e o resíduo o- NH 2 de resíduos de lisina
frequentemente encontrado nos locais activos das enzimas.
-
X Enz Nu X X Nu Enz X
Enz Nu
Nu Enz
-
+
X = O, S ou NR H
A formação do a, b- composto carbonilo insaturado ou imina muitas vezes requer o inverso de uma adição
de Michael no local activo da enzima.
X X
+
eu eu + Enz + BH
X = O, S ou NR H :B
L = um grupo de saída estável Enz
awide variedade de estruturas têm sido encontrado para agir como fontes dos grupos electrofílicos de inibidores de
suicídio (Fig. 9,26). No entanto, estas estruturas só irá dar origem a um grupo electrófilo, se o composto contendo a
estrutura pode actuar como um substrato para a enzima.
A oxidação Tipo de adição

O
OH O
*
(Oxirredutase) Michael de Enz-Nu
R R Nu R
Enz
F Eliminação O Tipo de adição O

O
*
(Liase) R Michael de Enz-Nu
R Nu R
Enz
*
A oxidação Tipo de adição
OH O O
(Oxirredutase) Michael de Enz-Nu

R R Nu R
Enz
A oxidação adição nucleófila de OH

*
OH O
(Oxirredutase) Enz-Nu
Nu Enz
O
O
substituição
O OO
A hidrólise nucleófila do halogéneo
O
EnzBró Enz ó
Br (serina-protease) por Enz-Nu Nu-Enz
Haloenol lactona *
Enz Enz
O substituição O
H2 N A hidrólise H2 N
nucleófila do halogéneoH 2 N
OO
(serina-protease) OO por Enz-Nu OO
α OU *
OU OU
Cl Cl Enz-Nu
A Figura 9.26 Exemplos das reacções para melhorar ou formar os centros electrofílicos (*) de inibidores da bomba e a sua subsequente
reactionwith um nucleófilo no local activo da enzima. As estruturas gerais utilizados para os complexos enzima-inibidor são para ilustrar as
reacções; o éster enzima groupsmay não Ormay estar presente no complexo fi nal
O efeito de inibidores de suicídio aumenta à medida que a concentração do inibidor aumenta em relação com a
concentração da enzima. Por conseguinte, para processos que envolvem substratos individuais que seguem simples
Michaelis-Menten cinética do gráfico de Lineweaver-Burk para diferentes concentrações do inibidor é uma série de
linhas rectas (Fig.9.21).
318 CH9 ENZIMAS
Tienilic ácido, um inibidor suicida
Os actos de ácido tienilic diuréticas como um inibidor suicida de citocromo P-450 (CYP-450). ácido Tienilic é
oxidado pelo CYP-450 para o seu derivado de sulf óxido correspondente (Fig. 9,27), que actua como o inibidor
suicida. Os efeitos combinados de remoção de electrões do carbonilo ceto e os grupos sulfóxido deste derivado
sulfóxido fazer carbono-5 electrof suficiente para sofrer uma reacção de Michael com um grupo tiol no local
activo da enzima. Este liga o ácido tienilic para a enzima por uma ligação sulfureto forte, que bloqueia o local
activo e inibe irreversivelmente a enzima. No entanto, como CYP-450 é uma enzima importante em muitas vias
metabólicas essenciais (ver secção 12.4.1), ácido tienilic já não é usado como um diurético.
Cl HH Cl
HH
Cl O COOH Oxidação Cl COOH ó
NADPH / S 2
+
OS .. - OS
CYP-450-S SH
Cl Cl
HH HH
Cl O COOH Cl O COOH
CYP-450
450 CYP- S +
S
vários passos H -
OS - OOS
enzima inibida de forma irreversível
A Figura 9.27 Um esboço do mecanismo de inibição do citocromo P-450 por ácido tienilic
9.10 inibidores do estado de transição
O substrato numa reacção catalisada por enzima é convertido para o produto através de uma série de estruturas de
estado de transição (Fig. 9.11). Embora estas estruturas de estado de transição são transitórios, eles ligam-se ao local
activo da enzima e, por conseguinte, deve ter estruturas que são compatíveis com a estrutura do local activo.
Consequentemente, foi proposto que
compostos estáveis com estruturas semelhantes às destas estruturas de estado de transição podia ligar-se ao local activo de
uma enzima e actuar como inibidores de enzima que. Os compostos que ful fi l esta exigência são conhecidos como inibidores de
transição de estado.
Um certo número de inibidores do estado de transição têm sido identificados. Por exemplo, a coformicina
antibiótico, o que inibe a adenosina-desaminase, tem uma estrutura semelhante à do estado de transição de
adenosina no processo para a conversão de adenosina a inosina, que é catalisada pela adenosina deaminase.
9.10 INIBIDORES estado de transição 319
HO ribose 2 HO NH 2 OH
NH 2
N N N
N N
NH
N N N N
N N N
NH N ribose N ribose
N ribose
Coformicina adenosina estado de transição em inosina

adenosina deaminase
inibidores do estado de transição pode agir de uma forma reversível ou irreversível. Consequentemente, a consideração
da estrutura do estado de transição oferece um possível método de abordagem para a descoberta de novas drogas. As
estruturas que poderiam actuar como inibidores do estado de transição pode ser deduzida utilizando um conhecimento do
mecanismo de acção da enzima alvo, a química clássica e teoria mecanicista. Se um modelo molecular do local activo está
disponível, ancoragem de estruturas potenciais podem auxiliar na selecção da estrutura mais adequado para uma
investigação mais aprofundada. Este método de abordagem foi utilizada para conceber o sódio droga anticancerosa
experimental N- fosfonoacetil-L-aspartato (PALA, a Fig. 9.28). No início dos anos
COOH
O
NH 2 CH 2 aspartato
H2 O
transcarbamilase NH 2 CH 2 NH CH 2
O C CH
..
H2 N COOH C CH C CH
O NH COOH
O NH COOH COOH
-
-
COCÔOO
H + aspártico
- ácido + P OO- N- ácido aspártico carbamoil ácido dihidroorótico
(CEA) (DHOA)
carbamoilfosfato -
OO
COOH COOH
ligação formando
NH 2 CH 2 O CH 2
O C CH C CH
quebra da ligação
H2 N COOH CH 2 NH COOH
- O
COCÔOO
-
PO OO
-
-
( b) ( c)
A Figura 9.28 (a) Os primeiros passos na biossíntese de uracil. ( b) O estado de transição proposto para o / estágio ácido aspártico
carbamoilfosfato na síntese de pirimidina. ( c) Sódio N- fosfonoacetil-L-aspartato (PALA)
320 CH9 ENZIMAS
1950, observou-se que alguns tumores de fígado de rato apareceu para utilizar mais de uracilo na formação de ADN de
fígado saudável. Como um resultado desta observação, foi sugerido que uma abordagem para o tratamento de cancros foi
desenvolver drogas que inibiram a formação do uracilo.
O primeiro passo na biossíntese de pirimidinas é a condensação de ácido aspártico com fosfato para formar
carbamoil N- carbamoilo ácido aspártico, sendo a reacção catalisada por aspartato transcarbamilase (Fig.
9.28a). Tem sido proposto que o estado de transição para esta conversão (Fig. 9.28b) envolve a perda
simultânea de fosfato com o ataque do grupo amino nucleofílica do ácido aspártico no grupo carbonilo do
fosfato de carbamoílo. Consequentemente, PALA (Fig. 9.28c) foi concebido para ter uma estrutura semelhante
para este estado de transição mas sem o grupo amino necessária para a fase seguinte da síntese, que é a
conversão de N- carbamoilo ácido aspártico para ácido dihidroorótico.
Verificou-se que PALA ligado 10 3 vezes mais fortemente ao enzima do que o substrato normal. Além disso, o fármaco
foi encontrado para ser eficaz contra alguns tipos de cancro em ratos.
9.11 As enzimas e concepção de medicamentos: algumas considerações gerais
As enzimas são alvos óbvios na concepção de medicamentos. Inibição oferece um método de prevenir ou regulação do
crescimento celular. No entanto, a equipe de design deve primeiro decidir se esta estratégia irá alcançar o resultado
terapêutico desejado. Esta decisão requer um conhecimento detalhado tanto da química e farmacologia da condição
para a qual o medicamento se destina, bem como considerações comerciais. Em muitos casos,
a química detalhada e
conhecimento farmacológico necessário não está disponível e assim a descoberta de novos compostos de chumbo
baseia-se no rastreio aleatório de colecções de compostos, química combinatória (ver Capítulo 5) ou conjecturas
intuitivo.
Uma vantagem de enzimas de segmentação é a sua diversidade. Consequentemente, um processo enzima que ocorre em
um agente patogénico pode não ocorrer em humanos. Isto significa que um inibidor activo de um agente patogénico não deve
inibir o mesmo processo em seres humanos. Muitas enzimas ocorrer em diferentes formas em diferentes espécies.
Consequentemente uma enzima comum aos seres humanos e microrganismos podem ser inibidas selectivamente em uma
espécie, mas virtualmente inalterada no outro. Por exemplo, trimetoprim inibe a redutase bacteriana dihidrofolato (DHFR), mas
não de DHFR humano. No entanto, a utilização destes inibidores de enzima selectiva em seres humanos não impede a
ocorrência de efeitos secundários indesejados (ver secção 9.9.2). Apesar desta desvantagem potencial que eles oferecem uma
possível rota para as drogas mais eficazes.
inibição não-competitiva oferece a abordagem menos racional para a concepção de medicamentos, uma vez que não
afeta o site ativo. Consequentemente, a estrutura do substrato e o seu comportamento químico não pode ser usado
como a base para a concepção de um novo fármaco. Por outro lado, com uma inibição que envolve o local activo da
enzima, a estrutura do substrato e a sua reactividade química pode ser utilizada como a base de abordagens racionais
para a concepção de fármacos. Um problema com os inibidores reversíveis é que a inibição pode ser revertida através
do aumento da concentração do substrato, que se inicia automaticamente a ocorrer naturalmente, logo que a enzima é
inibida. A natureza reversível da inibição significa que, como o
9.12 EXEMPLOS de medicamentos utilizados como inibidores da enzima 321
concentração do substrato aumenta-lo é mais capaz de competir com o inibidor para o local activo. Além disso, é mais
provável para deslocar o inibidor do centro activo. Estes problemas não ocorrem com inibidores irreversíveis. No entanto,
concentrações elevadas de inibidores irreversíveis são geralmente necessário se forem para ser eficaz, o que também
aumenta o risco de efeitos secundários indesejados. Uma complicação adicional na concepção de inibidores é que
isoenzimas muitas vezes respondem de forma diferente aos inibidores. Em casos extremos, um inibidor inibe uma
enzima, mas não todos os seus isoenzimas. Por conseguinte, um inibidor podem não ter o efeito terapêutico desejado.
9.12 Os exemplos de drogas utilizadas como inibidores da enzima
Os inibidores de enzimas são utilizadas para uma ampla gama de condições médicas (Tabela 9.4). Esta secção brevemente y descreve a
descoberta e desenvolvimento de duas classes de inibidores usados nesta capacidade como sendo representativos dos medicamentos
em utilização clínica corrente. Outros inibidores clinicamente utilizados são descritos como elas surgem naturalmente no texto.
Tabela 9.4 Exemplos de medicamentos utilizados como inibidores da enzima
Enzima inibidor Condição ou ação
sintetase dihydropteroate sulfametoxazol bacteriostático

diidrofolato redutase metotrexato Câncer
timidilato sintase fluorouracil Câncer
Enzima conversora de angiotensina captopril Hipertensão
b- lactamase penicilinas bacteriocide
transcriptase reversa do VIH zidovudina AUXILIA
ciclooxigenase Aspirina Analgésico

xantina oxidase alopurinol Gota
9.12.1 sulfonamidas
Em 1935, o bacteriologista alemão Gerhard Domagk, que havia sido avaliar o efeito de uma variedade de
substâncias em cepas de estreptococos, tratada com sucesso sua filha por uma infecção estreptocócica virulenta
usando o prontosil azo corante (Fig. 9.29). Investigações subsequentes mostraram que este fármaco foi reduzida na
Vivo para o agente activo
p aminobenzenossulfonamida (sulfanilamida). Prontosil foi, de facto, actuar como um pró-fármaco (ver secção 12.9). A
descoberta deste composto chumbo conduzido, na próxima década, para a síntese e teste de um grande número de
sulfonamidas para acção antibacteriana.
Sulfonamidas são inibidores competitivos da síntese de ácido fólico. Eles são bacteriostáticos que impedem a
replicação de bactérias. Este controlo da propagação das bactérias permite que as defesas naturais do corpo
para ganhar força e destruir o microrganismo. Sulfonamidas actuam pela inibição da sintetase dihydropteroate,
que catalisa a reacção de difosfato de 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,8-dihydropteridine com p ácido
aminobenzóico
322 CH9 ENZIMAS
NH 2
Redução
H2 N ASSIM 2 NH 2
H2 N N N ASSIM
2 NH 2
Prontosil p aminobenzenossulfonamida
A Figura 9.29 A conversão de prontosil na forma activa da droga: sulfanilamida
(PABA) para formar di-hidrofolato (Fig.9.30). A sulfonamida liga-se ao local activo e reage com o difosfato de
2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,8-dihydropteridine para formar um produto que não pode ser convertido em ácido
fólico. Como resultado, as bactérias não podem produzir suficiente tetrahidrofolato (THF), o qual é utilizado como uma
coenzima na produção de purinas necessárias para a sintese de ADN e subsequente reprodução da célula.
H2 N N NH
-
N OP OP O
N
- -
OO OO
OH
2-Amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,8-difosfato dihydropteridine
rota metabolismo normal via inibição sulfonamida
sintetase dihydropteroate O tratamento com o

PABA
sulfametoxazol
H2 N N NH H2 N N NH
EM
-
N NH COO N NH ASSIM 2 NH CH 3
N N
OH OH
diidrofolato
resíduo PABA não podem reagir para formar a cadeia de
vários passos peptídeo uma vez que não há grupos

COO funcionais adequados estão presentes
CH 2
H2 N N NH
2
N NH CO NH CH
NH
Até sete resíduos de glutamato pode ser
COCH
OH incorporado na cadeia de peptídeo
Tetra-hidrofolato (THF)
A Figura 9.30 Um esboço da química da inibição da síntese do ácido fólico bacteriana por sulfametoxazol
Sulfonamidas têm uma estrutura semelhante ao de PABA. Consequentemente, eles são acreditados para atuar competindo para o
mesmo sítio ativo como PABA.

EM
COOH ASSIM 2 NH 2 ASSIM 2 NH CH 3
NH 2 NH 2 NH 2
Pára- ácido aminobenzóico p aminobenzenossulfonamida sulfametoxazol
(PABA)
É interessante notar que os seres humanos não são capazes de sintetizar ácido fólico e tem de obtê-lo a partir de sua dieta.
Consequentemente, os inibidores dihidropteroato não deve ter nenhum efeito sobre os seres humanos. No entanto, devido à
diversidade dos processos químicos que ocorrem no corpo humano destes inibidores ainda pode dar origem a efeitos colaterais
indesejados uma vez que são capazes de se ligar a locais activos e locais receptores controlam outros processos.
9.12.2 Captopril e afins drogas
As angiotensinas são hormonas peptídeo que têm um papel importante no controlo da pressão arterial e equilíbrio
electrolítico. A angiotensina I é inactiva, mas a angiotensina II é um vasoconstritor potente. No entanto, a angiotensina III
é um vasoconstritor menos potente mas está envolvida no controlo da libertação de iões de sódio a partir do rim. Eles
são produzidos a partir do angiotensinogênio (um uma- globulina produzida pelo fígado) por uma série de hidrólises
catalisadas pela renina, enzimas de conversão da angiotensina (ACE) e uma aminopeptidase (Fig. 9,31). A
superprodução de angiotensinas pensa-se ser uma das causas de hipertensão (pressão sanguínea alta). enzimas de
conversão da angiotensina também estão envolvidos numa série de outros processos que podem resultar na
hipertensão.
angiotensinogênio humano Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

renina
angiotensina I
-Enzima conversora da angiotensina (ACE)
Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
A angiotensina II
Aminopeptidase / angiotensinases
Asp + Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe
angiotensina III
metabólitos inativos
A Figura 9.31 A conversão do angiotensinogênio para as angiotensinas I, II e III
trabalho experimental inicial mostrou que a ACE pode ser inibida por ptidos pequenos, o mais eficaz destes
péptidos possuindo um resuo de prolina na extremidade C-terminal, uma alanina na penúltima posição e um resíduo
de amino ácido aromático na posição do antepenúltimo (Fig. 9.32) .
Estes péptidos não foram adequados para a administração oral como medicamentos, uma vez que submetido
a uma extensa hidrólise no tracto GI e estômago. Outras investigações da estrutura de ACE mostrou que ele
continha um ião zinco, por molécula de enzima,
324 CH9 ENZIMAS
NH 2
H2 N N N ASSIM
2 NH 2
CH 3
cadeia peptídica COCH
NH Ar NH CH CO N COOH
resíduo aminoácido
alaninaprolina
aromático
A Figura 9.32 A estrutura geral do C-terminal dos peptídeos inibidores mais eficazes de ACE
que foi pensado para coordenar com o carbonilo da ligação peptídica (Fig. 9.33). Esta coordenação é
acreditado para aumentar a polarização do grupo carbonilo, o que facilita o ataque nucleof ílico de uma
molécula de água ligado à enzima para hidrolisar a ligação peptídica.
NH
N
H2 N C NH 2
Zn 2+ NH +
-
CH R NH
OC 2 CO O
A angiotensina I CH 3
NH COCH NH CH CH
cadeia peptídica
.. histidina CH 2 CH
OHH leucina CH 3
A cadeia
peptídica de ACE
A Figura 9.33 Uma representação esquemática da ligação do C-terminal da angiotensina I para o local activo da ECA
Investigações experimentais indicaram também que a estrutura da ACE foi semelhante a carboxipeptidase A, um
zinco contendo a enzima digestiva do pâncreas cuja estrutura foi determinada por cristalografia de raios-X. Esta enzima
foi encontrado para ser fortemente inibida por dois R-
ácido benzilsuccínico (Fig. 9.34a). Consequentemente, utilizando toda esta informação e simulação de computador do local
activo de carboxipeptidase A, uma série de derivados de carboxyacylproline (Fig. 9.34b) foram sintetizados e testados. Todos
os compostos sintetizados foram encontrados como sendo inibidores fracos da ACE mas subsequente substituição do grupo
carboxilato terminal por um
R CH 3
CH 2
HOOC C NH HS C * NH *
CH 2 CO COOH COCH 2 COOH
HOOC
HC CH 2 COOH
(uma) (B) (C)
Figure9.34 (a) 2 R- ácido benzilsuccínico (inibidor carboxypeptidaseA). ( b) derivados Carboxyacylproline (inibidores da ECA); R é uma variedade
de estruturas. ( c) Captopril (inibidor da ACE); seus centros quirais aremarkedwith um asterisco
grupo tiol resultou em compostos que eram fortes inibidores da ECA. Os tióis são melhores do que os ligandos de iões
carboxilato para coordenar com zinco iões (II), o que provavelmente contribui para o aumento da potência. O mais
potente destes derivados de tiol foi captopril (Fig. 9.34c), que é agora um fármaco importante no tratamento da
hipertensão.
Captopril é um inibidor ACE competitivo. Ele tem dois centros quirais e, como resultado quatro epímeros, o S, S- epímero sendo a mais
activa. Captopril tem uma série de efeitos colaterais indesejados, incluindo erupções cutâneas, tosse seca, palpitações e insuficiência renal.
Isso, juntamente com o facto de tióis são facilmente oxidados na Vivo para dissulfuretos, levou ao desenvolvimento de um número de outros
inibidores da ECA com estruturas semelhantes ao captopril (Fig. 9,35). A abordagem adoptada foi a de aumentar a potência dos derivados
carboxyacylproline, aumentando o grau de ligação com a enzima, tornando-os mais como os produtos de hidrólise de ACE (Fig. 9,32). O grupo
metileno da cadeia foi substituída por uma amina secundária (-NH-) para tornar a estrutura mais parecido com um péptido. Uma vez que o
terceiro resíduo de angiotensina I foi fenilalanina (Phe), um resíduo aromático, foi incorporada para aumentar a ligação ao local activo. É
interessante notar que nos inibidores peptídicos mais eficazes de ACE o terceiro aminoácido era um resíduo aromático (Fig. 9,32). O resultado
foi a eventual produção de enalaprilato e o enalapril compostos clinicamente utilizados (síntese, ver fig. 15,11) e lisinopril, todos os quais têm
estruturas relacionadas com a de captopril (Fig. 9,35). No entanto, eles foram todos os inibidores mais fortes de ACE de captopril. Embora
enalaprilato é mais eficaz do que o captopril, que é fracamente absorvido quando administrado por via oral devido à sua forte natureza polar.
Como um resultado, ele só pode ser administrado por injecção intravenosa. Redução da sua natureza polar, por conversão do grupo carboxilo
no seu éster etílico produzido, enalapril que é mais facilmente absorvido e é também mais potente do que o enalaprilato. Infelizmente tanto
enalapril Embora enalaprilato é mais eficaz do que o captopril, que é fracamente absorvido quando administrado por via oral devido à sua forte
natureza polar. Como um resultado, ele só pode ser administrado por injecção intravenosa. Redução da sua natureza polar, por conversão do
grupo carboxilo no seu éster etílico produzido, enalapril que é mais facilmente absorvido e é também mais potente do que o enalaprilato.
Infelizmente tanto enalapril Embora enalaprilato é mais eficaz do que o captopril, que é fracamente absorvido quando administrado por via oral
devido à sua forte natureza polar. Como um resultado, ele só pode ser administrado por injecção intravenosa. Redução da sua natureza polar,
por conversão do grupo carboxilo no seu éster etílico produzido, enalapril que é mais facilmente absorvido e é também mais potente do que o enalaprilato. Infelizmente tanto enala
CH 3
HS C NH
2
COCH COOH
captopril
CH 2 CH 2
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
CH CH C NH
C NH
CH 3 CH 2 OOC NH CO COOH
HOOC NH CO COOH
enalaprilato NH 2 enalapril
CH 2
2
CH 2 CH 2
CH 2 CH 2
CH C NH
HOOC
NH COCH COOH
Lisinopril
Figura 9.35 Os inibidores da ECA

326 CH9 ENZIMAS
e lisinopril ainda sofrem dos mesmos efeitos colaterais como captopril, mas eles apresentam a vantagem de que são necessárias doses
mais baixas da droga, o que reduz a possibilidade de efeitos secundários.
Um certo número de novos inibidores de ACE têm sido desenvolvidos (Fig. 9.36b). Como enalapril todos eles têm
um 2 S- grupo aminophenylbutanoic éster etílico do ácido excepto o fosinopril, que tem um grupo fosfinilo. Como
enalapril são pró-fármacos (ver secção 12.9), dependendo da hidrólise dos seus grupos éster para libertar a forma
activa do inibidor de diácidos (Fig. 9.36a). Esta hidrólise ocorre no fígado e intestino. Infelizmente, todos eles
apresentam efeitos colaterais indesejados em certa medida.
CH 2 CH 2
hidrólise
CH 2 CH 3 CH 2 CH 3
enzimática + C 2 H 5 OH
CH C NH CH C NH
CH 3 CH 2 OOC NH CO COOH HOOC NH CO COOH
enalapril ( a) enalaprilato
CH 2
CH 2
CH 2 CH 3
. . HCl
HCl
C N
C CH 2 N NH
C 2 H 5 OOC
C 2 H 5 OOC CH 2 COOH HH COOH H
H NH OH O
cloridrato Benzapril cloridrato de quinapril
O O H
CH 2
CH ( 2) 4 P CH 2 N
CH 2 H CH 3 H
O
HC CH NH N
CH 3 COOH C 2 H 5 OOC
OCOC 2 H 5 H
OH COOH
CH 3
ramipril
fosinopril ( b)
A Figura 9.36 (a) A hidrólise de enalapril a sua forma activa enalaprilato. ( b) inibidores de ACE de prfmacos
inibidores de ACE não são os únicos fármacos utilizados para tratar a hipertensão. Losartan (ver secção
4.6.1) e um número de outras drogas (Fig. 9.37) actuar como antagonistas competitivos (ver secção
8.5.3) bloqueando o NO 1 do receptor de angiotensina II, através da qual produz o seu efeito de vasoconstrição.
9.12.3 As estatinas
ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais são responsáveis por mais de um quarto de milhão de mortes na Grã-Bretanha a cada
ano. níveis elevados de colesterol são acreditados para ser um futuro indicação da possibilidade de tais ataques. O colesterol é um
esteróide insolúvel em água que é um componente essencial de

OH Cl
OCH 3
CO
N
N OO
N NH
NN CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
CO
losartan
N NH N
N
HOOC CH 3
NN
OCH 2 CH 3
N NH N CH 3
CO
NN candesartan
CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
valsartan
A Figura 9.37 Exemplos dos antagonistas competitivos utilizado para tratar a hipertensão
As membranas celulares (ver secções 7.2 e 7.2.1) e o precursor de hormonas esteroidais e ácidos biliares. Ele entra no corpo
através do intestino delgado e é transportado através do sistema circulatório por lipoproteínas. Estas lipoproteínas são
macromoléculas que consistem de uma camada esférica de uma monocamada de lipoproteínas e hidratos de carbono na qual
estão incorporadas algumas moléculas de colesterol. Esta concha rodeia um núcleo não polar contendo colesterol,
triglicéridos e de outras substâncias lipídicas. Os grupos polares no escudo são orientadas para o plasma, o que garante que
a estrutura permanece solúvel, e a estrutura completa é realizada em conjunto por ligações não covalentes. Um número de
diferentes tipos de lipoproteína foram identi fi cados (Tabela 9.5).
tabela 9.5 as classes de lipoproteínas e composição
Tipo Composição (fi guras são aproximados) / Notas
quilomícrons ~ 90% de triglicéridos

Originam a partir da dieta e ter a menor densidade
lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) 60% de triglicéridos, 12% de colesterol, 18% de fosfolípidos origina-se no
fígado, normalmente rapidamente convertido em IDL
lipoproteína de densidade intermédia (IDL) Normalmente rapidamente convertida em LDL
A lipoproteína de baixa densidade (LDL) 10% de triglicéridos, colesterol de 50% representa 65% do colesterol do plasma na
maioria dos seres humanos
lipoproteína de alta densidade (HDL) 25% de colesterol, 50% de proteínas
Representa 17% do colesterol plasmático, na maioria dos seres humanos
Em condições normais estes transportes lipoproteínas de colesterol para onde ela é necessária. O nível de colesterol
no plasma não resulta em um depósito excessivo de colesterol nas paredes arteriais. No entanto, o colesterol excessiva
no regime alimentar e / ou mudanças no corpo do
328 CH9 ENZIMAS
química pode resultar em excessiva deposição de colesterol nas artérias com um aumento subsequente da obstrução arterial,
ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais. Neste caso LDL-colesterol é o principal problema. Consequentemente,
nos últimos anos um trabalho considerável foi realizado em investigar compostos que reduzam os níveis excessivos de
colesterol plasmático.
Seres humanos ou obter colesterol de sua dieta ou por biossíntese de ethanoate por um longo e complicado
primeiro percurso fi delineada por Konrad Bloch. O passo limitante da velocidade nesta via é a redução de b- hidroxi
b- metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) em mevalonato por HMG-CoA redutase.
OH
COSCoA CoA
vários CH 3 CH 3 vários
CH 3 COO- Colesterol
passos passos
OH OH
- +
COO COO-
2 NADPH 2 NADP
HMG-CoA mevalonato
HMG-CoA redutase
Este ponto na biossíntese foi seleccionada para o desenvolvimento de um inibidor de HMG-CoA-redutase em uma
tentativa para controlar o nível de colesterol no plasma e, consequentemente, a sua deposição arterial. Esta abordagem
levou à descoberta de lovastatina e mevastatina (Fig. 9,38). Lovastatina foi originalmente isolado a partir de um número
de diferentes fungos por várias empresas diferentes. Por exemplo, a Merck obtido de Aspergillus terreus. Mevastatina foi
isolado a partir de Penicillium Cillium Citrum, mas embora tenha inibido de HMG-CoA redutase que falhou um teste de
toxicidade inicial e foi retirado a partir de ensaios clínicos. Mais distante
HO HO HO
CO HO
CO CO COOH
O O O H 3 CO
O
OH
C
C C OCH C
OCH O O
HO HO
CH 3 3 CH 3
3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
H3 C
H3 C HO
Lovastatin mevastatina sinvastatina pravastatina
HO HO
HO COOH COOH
COOH
OH OH
OH
F F
F
N
N
N
CONH CH 3 O
fluvastatina atorvastatina cerivastatina
A Figura 9.38 Exemplos das estatinas utilizadas para reduzir os níveis de colesterol em seres humanos
9.13 ENZIMAS E RESISTÊNCIA DE DROGAS 329
investigações SAR produziu um número de outros compostos, colectivamente referidas como as estatinas, que estão
agora em uso clínico. Eles são razoavelmente eficaz na redução dos níveis de LDL-colesterol em circulação no plasma.
Lovastatina e simvastatina são pró-fármacos (ver secção 12.9). Eles são administrados por via oral e passam
inalterados, para o fígado onde o anel da lactona é hidrolisado à forma de ácido hidroxi-heptanóico activo da droga.
HO HO
CO COOH
O O
O OH
C
enzimática C
OCH OCH
hidrólise
3 CH 3 3 CH 3
H3 C H3 C
Lovastrain (inactivo) forma ativa da droga
Pravastatina, fl uvastatin, atorvastatina e cerivastatina têm cadeias laterais de ácido hidroxi-heptanóico, que correspondem
à lactona contendo cadeias laterais da lovastatina e simvastatina (Fig. 9,38). No entanto, a cerivastatina foi retirado em 2001,
uma vez que foi associado com uma maior incidência de rhabomyolysis do que outras estatinas. Rhabomyolysis é uma
condição em que o músculo fi fibras degenerar. Isto, juntamente com dores musculares é um dos efeitos colaterais
indesejados do uso de estatinas. Estes problemas musculares Acredita-se que surgem porque todas as estatinas inibem a
coenzima Q 10 ( CoQ 10) bem como inibidores da HMG-CoA redutase. As cadeias laterais de ácidos hidroxi de pravastatina,
atorvastatina uvastatin fl e são mais hidrófilos do que os anéis de lactona de lovastatina e sinvastatina e, por conseguinte, são
mais polares e menos capaz de atravessar a barreira sangue-cérebro (ver secção 7.2.9) de lovastatina e simvastatina e assim
têm menos efeitos colaterais no SNC do que estas drogas.
Ressalta-se que as estatinas reduzem o nível de LDL-colesterol no plasma. Muitos, mas não todos os outros tipos de
lipoproteínas (ver Tabela 9.5) pode ser reduzida por alterações na dieta e o uso de outras drogas adequadas.
9,13 Enzimas e resistência aos medicamentos
A resistência aos fármacos ocorre quando uma droga não tem o efeito clínico desejado. Isto pode ser devido ou a uma
resistência inata natural em alguns indivíduos e organismos ou podem surgir naturalmente no decurso do tratamento. O
primeiro é provavelmente devido a diferenças no código genético de indivíduos dentro de uma espécie, enquanto o último
surge por causa da selecção natural. Na selecção natural a droga mata as estirpes sensíveis de um organismo, mas não
afecta as outras estirpes do mesmo organismo. Em consequência, estas estirpes imunes multiplicar-se e tornam-se a estirpe
comum do organismo, que, subsequentemente, resulta em tratamento droga ineficaz.
Resistência ocorre numa base individual e assim não é normalmente detectado até que uma grande amostra
da população foi tratada com ou indirectamente exposta ao fármaco. Sua detecção requer a descoberta de novas
drogas para tratar a doença. Sua emergência é
330 CH9 ENZIMAS
provavelmente devido ao uso generalizado e mal controlada de uma droga. Por exemplo, o uso de antibióticos generosa
em agricultura é fortemente suspeito de ser o motivo de um aumento em estirpes resistentes aos antibióticos de bactérias
em seres humanos. A resposta de medicamentos químicos para a resistência é, quer para conceber novas drogas ou para
modificar as drogas existentes. Esta abordagem sofre com a alta probabilidade de ser bem sucedida, bem como demorado
e caro. À luz da experiência humana que seria melhor se, no futuro, nós reduzimos a possibilidade de resistência usando
as drogas eficazes existentes de forma mais inteligente.
A resistência aos fármacos pode ser ligada a uma mudança tanto na permeabilidade das membranas do organismo ou um
sistema (s) enzima do organismo. As enzimas podem estar envolvidos na resistência à droga num número de formas (ver secção
7.4.2), mas em muitos casos, a resistência pode ser devido a vários processos diferentes que ocorrem em aproximadamente o
mesmo tempo.
9.13.1 Alterações na concentração de enzimas
Um aumento significativo ou diminuição da concentração normal de uma enzima pode resultar em resistência a uma droga.
O excesso de produção de uma enzima pode ter dois efeitos:
1. O processo de destino catalisada pela enzima não será inibida porque o excesso de enzima é produzida. Por exemplo,
acredita-se que a resistência dos parasitas da malária para ser causadas pela sobreprodução de di-hidrofolato
redutase devido à droga estimulante ARN do parasita.
2. O aumento da produção de enzimas que inactivam a droga, por exemplo b- lactamases

inativar a maioria das penicilinas e cefalosporinas por hidrólise sua b- anéis de lactama (ver secção 7.4.2). Um
número de enzimas inibidores desactivar através da incorporação de fosfato (conjugação) por fosforilação de
grupos hidroxilo, adenina por adenilação de grupos hidroxilo ou um grupo acetilo por acetilação de grupos
amino na estrutura do inibidor (Fig. 9,39). ATP acredita-se ser o fornecedor habitual de fosfato e ácido
adenílico, enquanto acetilcoenzima A é pensado para ser a fonte normal dos grupos acetilo. Para
- NHCOCH 3
acetilação OH
NH 2
NH 2 O CH 2
CH 2
O 2" OH
N 3'
NH 2 NH 2
HO HO OH
N NN PO 4 N
O O N
NH 2
HH 1
HO
HH O PO 4 N
O N
HO OH NH 2 HH
OPO NH 2 H
Fosforilação e
poliadenilação HO OH HO OH H
- NHCOCH 3 Fosforilação e
fosforilação acetilação poliadenilação
Figure9.39 A inibição de kanamycinAby inactivação enzimática. As setas indicam a estrutura e posição do resultado de uma reacção
enzima
9.13 ENZIMAS E RESISTÊNCIA DE DROGAS 331
exemplo, resistência ao antibiótico canamicina A pode ocorrer por todas as três vias (Fig. 9,39), embora
canamicina bactérias resistentes Um normalmente não utilizar todas as três vias.
Muitos antibióticos aminoglicosídicos são susceptíveis a este tipo de inibição da enzima. No entanto,
amicacina (AK), onde o C 1- NH 2 de canamicina A foi acilada por S- uma-
hidroxi g- -aminobutanóico não é susceptível a três 0- fosforilação e dois 00- poliadenilação.
A subprodução de uma enzima poderia resultar em enzima deficiente insu estar presentes para produzir a forma activa
de um medicamento a partir de um pró-fármaco. Por exemplo, a resistência à droga antileukaemia 6-mercaptopurina é
causado por uma produção reduzida de guanina fosforribosiltransferase hypoxanthine-, a enzima necessária para
converter o pró-fármaco para a sua ribosilo activo 5 0- derivado monofosfato.
SH SH
N Hipoxantina-guanina
N
N N
N NH
fosforribosil
N N
CH 2 OO POOO
-
HH -
6-Mercaptopurina H HO OH
Estas alterações na produção da enzima se acredita ser devido a alterações genéticas no organismo.
9.13.2 Um aumento na produção do substrato
O aumento da produção do substrato pode impedir inibidores reversíveis de ligação competitivos para o local
activo em quantidades fi cientes SUF para ser eficaz (ver secção 9.9.1). A alta concentração do substrato
move-se da posição de equilíbrio a favorecer a formação do complexo E-S.
IE * ) Eu º E º S * ) E-S
Por exemplo, a inibição da sintetase dihydropteroate por sulfonamidas (ver secção 9.12.1) resulta numa acumulação
de p ácido aminobenzóico. Este aumento na concentração de substrato impede sulfonamidas a partir de inibição da
sintetase dihydropteroate, que é uma enzima chave na produção de ARN necessária para a reprodução bacteriana.
Do mesmo modo, uma acumulação de angiotensina I irá superar o efeito de inibidores de ACE (ver secção 9.12.2).
Pensa-se ser a razão para a concentração de angiotensina II do plasma voltando ao normal em alguns casos em que
tenha havido uma administração crónica de inibidores da ECA.
9.13.3 As alterações na estrutura da enzima

As alterações na estrutura da enzima alvo resultar em uma estrutura que não é significantemente inibida pelo
fármaco. No entanto, a enzima modi fi cado ainda é capaz de produzir o produto normal da reacção, o que permite
que a via metabólica indesejado para continuar a funcionar. Por exemplo, acredita-se que a resistência ao antibiótico
trimetoprim-se ser devido a um plasmídeo (ver secção 10.14.1) -directed mudança na estrutura da di-hidrofolato
redutase em
332 CH9 ENZIMAS
as bactérias.
OCH 3
CH 2 OCH 3
2 N
NNH
NH 2 OCH 3
trimetoprim
Da mesma forma, a resistência do E. coli estirpes às sulfonamidas foi demonstrado ser devido a sua contendo um
dihidropteroato sintetase sulfonamida-resistente.
9.13.4 O uso de uma via metabólica alternativa
O bloqueio de uma via metabólica por uma droga pode resultar na abertura de uma nova via controlado por uma enzima
diferente que não é inibida pelo mesmo medicamento.
9,14 ribozimas
Um número de reacções biológicas em que certas moléculas de RNA actuar como catalisadores foram descobertos.
Estes ARNs catalíticos exibem muitas das mesmas propriedades gerais como enzimas à base de proteína. Por exemplo,
eles são substrato especi fi c, aumentar a taxa de reacção e reaparecer inalterado no final da reacção. No entanto, em
alguns casos sua ação parece ser significantemente reforçada pela presença de subunidades da proteína. Estas
subunidades não actuam como catalisadores para a reacção na ausência da ribozima.
9.15 Perguntas
1 Distinguir entre cada uma das seguintes condições: (a) isoenzima e enzima isofunctional;
(B) enzima e pró-enzima; (C) activo e sítio alostérico; (D) modulador e activador; e (e) reacções de deslocamento
simples e dupla no contexto de reacções enzimáticas.
2 Que informação pode ser obtida a partir do nome sistemático de uma enzima?
3 A Ca 2 º ião bloqueador do canal é administrado a um paciente. Qual seria o efeito esperado

este tratamento em NO-sintase.
4 Contorno, em termos gerais, o papel desempenhado pelo sítio ativo de uma enzymewhen que catalisa a reação.
5 Explicar como os lotes de Lineweaver-Burk pode ser usado para indicar o tipo geral do mecanismo
empregue por um inibidor da enzima. Que suposições importante é a sua explicação com base em?
6 Descrevem as principais características de inibição competitiva, não-competitiva e irreversível de enzimas.

9,15 PERGUNTAS 333
7 Os compostos A e B são inibidores de uma enzima processo monosubstrate (S) que exibe simples
cinética de Michaelis-Menten. Utilizar os dados na Tabela 9.6 para determinar o tipo geral de processos de inibição da enzima
exibidas por A e B. decidir, com base nesta informação, se A ou B pode ser considerado um candidato adequado para uma
investigação mais aprofundada em sua adequação como um composto de chumbo para o desenvolvimento de uma nova droga. Dê
uma explicação para a sua decisão.
Tabela 9.6 Resultados experimentais ( V em m mol.s 1 e [S] em dm mmol 3)
[A] dm mmol 3 [B] dm mmol 3
Sem inibidor 0,102 0,217 0,137 0,315
[S] V [S] V [S] V [S] V [S] V
0,083 0,122 0,125 0,063 0,333 0,062 0,091 0,091 0,087 0,060
0,125 0,155 0,153 0,072 0,500 0,075 0,118 0,101 0,143 0,079
0,200 0,194 0,200 0,095 1.000 0,094 0,222 0,122 0,250 0,089
0,500 0,259 0,500 0,139 20.00 0,137 0,666 0,144 0,500 0,095
8 ( a) Explique o significado do termo 'inibidor de suicídio'.
(UMA) OO
Cl
(B) Composto A actua como um inibidor suicida de uma protease de serina. Delinear um possível mecanismo
por sua ação e sugerir modi fi cações à sua estrutura que possam melhorar a sua ação.
9 ( a) O que é o substrato natural da desidrogenase de lactato?
(B) Como é que este substrato ser modi fi cado para produzir um possível inibidor dirigida ao local activo
para lactato desidrogenase? Delinear o raciocínio por trás de sua modi fi cação.
10 Explicar como o estado de transição de uma reacção pode ser utilizada para conceber um inibidor da enzima. o
estado de transição de uma reacção catalisada por enzima envolve pirrole ligação ao local activo da enzima.
Propor modi fi cações na estrutura de pirrole que (i) aumentar a ligação e (ii) diminuir a ligação da molécula ed
modi fi para o local activo. Explicar a base eletrônica de suas escolhas.
11 O que é resistência a drogas e como ele surgiu? Delinear as maneiras pelas quais as enzimas são ligados à
resistência a droga. Como pode a resistência aos medicamentos ser minimizado?
12 Você é obrigado a projetar análogos de lovastatina. (A) Quais são as características estruturais seria
esperado para produzir compostos activos? (B) Como, em termos gerais, poderia estas características estruturais ser mudado?
10
Ácidos nucleicos
10.1 Introdução
Os ácidos nucleicos são os compostos que são responsáveis pelo armazenamento e transmissão da informação
genética que controla o crescimento, reprodução e função de todos os tipos de células. Eles são classificados em
dois tipos gerais: o ácidos desoxirribonucleicos (ADN)
cujas estruturas contêm o resíduo de açúcar b- D-desoxirribose; e a ácidos ribonucléico
( ARN) cujas estruturas contêm o resíduo de açúcar b- D-ribose (Fig. 10.1).
HOCH 2 OH OH
5' O 5' O
4' 4' 1'
1'
H HOCH 2
H HH HHH
3' 2' 3' 2'
OH HH OH OH
β - D-desoxirribose β - D-ribose
Figura 10.1 As estruturas de b- D-desoxirribose e b- D-ribose
Ambos os tipos de ácidos nucleicos são polímeros à base de uma unidade estrutural de repetição conhecido como um
nucleótidos ( Fig.10.2). Estes nucleótidos formar longas moléculas de polímero de cadeia simples em ADN e ARN.
O
BASE O
BASE O
PO OO BASE O
- AÇÚCAR
PO OO BASE
AÇÚCAR PO OO
C 5 '' C 3 '' - AÇÚCAR PO OO
-
- AÇÚCAR
(uma) (B)
Figura 10.2 As estruturas gerais ( a) nucleótidos e ( b) uma representação esquemática de um corte de uma cadeia de ácido nucleico

336 CH10 Nucleic Acids
N NH
NN N NH 2 O
O
CH 3
H HOCH 2
HHH H HOCH 2
HHH
OH OH
OH OH N
NH N
adenosina timidina
NN NH 2 N NH 2 O
O NÃO
H HOCH 2
HHH H HOCH 2
HHH
OH OH
OH OH
guanosine
citidina
Figura 10.3 Exemplos de estruturas de alguns dos nucleósidos encontrado no ARN. o b- N- ligação glicosídica é sombreada. Os nucleósidos
correspondentes no DNA são baseadas na desoxirribose e usar o mesmo nome, mas com o pré fi x desoxi
Cada nucleótido é composto por uma base de purina ou pirimidina ligada a um 0- de carbono de um resuo de acar por um b- N- ligação
glicosídica (Fig. 10.3). Estas subunidades base de-açúcar, que são conhecidos como nucleosídeos, são ligados através de 3 a 0- e 5 0- carbonos
dos seus resíduos de açúcar por unidades de fosfato para formar a cadeia de polímero.
10.2 ácido desoxirribonucleico (ADN)
ADN ocorre no núcleo das células, na forma de um complexo de ADN-protea muito compacto chamada cromatina. A proteína
em cromatina constituída principalmente de histonas, uma família de relativamente pequenas proteínas com carga positiva. O
ADN é enrolado duas vezes em torno de um octomer de moléculas de histona com uma molécula de histona nona fixa ao
exterior destes minicoils para formar uma estrutura como uma fileira de esferas espaçados ao longo de uma corda (Fig.10.4).
Esta 'cadeia de grânulos' é enrolado e torcido em estruturas compactas conhecidas como unidades minibanda, que formam a
base das estruturas do cromossomos. Cromossomos são as estruturas que formam duplicatas durante a divisão celular, a fim de
transferir a informação genética da célula antiga para as duas novas células.
A molécula
octomer
de histona
histona
nona
Faixa de DNA
Figure10.4 O 'colar de contas' estrutura da cromatina. TheDNA cadeia iswound duas vezes em torno eachhistone octomer. Uma molécula de
histona nona está ligada à superfície exterior da bobina
10.2 ácido desoxirribonucléico (ADN) 337
10.2.1 Estrutura
DNAmolecules são largewith relativemolecularmasses-se toone trilhões (10 12). As principais bases encontradas nas suas
estruturas são a adenina (A), timina (T), guanina (G) e citosina (C), embora derivados destas bases são encontrados em
algumas moléculas de ADN (Fig. 10.5). Essas bases com uma função oxigénio têm sido mostrados para existir na sua
forma ceto.
purinas pirimidinas
NH 2 O
6
7
5 4 CH 3
N1 N
NH 65
N 3
89
23 NH
1
2
NN 4
N NN N OH
NÃO NH 2 2 O
H H HN
H
CH 3
A adenina (A) N N
Guanina (G) Citosina (C) Timina (T)
NH 2
NN N NHCH 3 O
H HN
N 6- metiladenina 5-metilcitosina
Figura 10.5 As bases de purina e de pirimidina encontrada no ADN. A numeração é o mesmo para cada tipo de sistema de anel
Chargaff mostraram que as relações molares de adenina e timina e guanina e citosina são sempre aproximadamente
1: 1 em qualquer estrutura de ADN, embora a proporção de adenina para guanina varia de acordo com as espécies a
partir das quais é obtido o ADN. Esta e outras observações experimentais conduziram Crick e Watson em 1953 a propor
que a estrutura tridimensional de ADN consistiu em duas cadeias de polímero de molécula única mantidas juntas na
forma de uma dupla hélice por ligações de hidrogénio entre os mesmos pares de bases, a saber: adenina para timina
(a-T) e citosina para guanina (C-G) (Fig. 10.6). Estes pares de bases, os quais são referidos como pares de bases
complementares, formar a estrutura interna da hélice. Eles são hidrogénio ligado de uma maneira tal que a sua fl em
estruturas encontram-se paralelos um ao outro em todo o interior da hélice. As duas cadeias de polímeros que formam a
hélice estão alinhados em direcções opostas. Em outras palavras, nas extremidades de uma cadeia a estrutura tem uma
livre 3 0- OH grupo, enquanto a outra corrente tem um grupo 5'-OH livre. estudos de difracção de raios-X tem desde
confirmados esta como a forma tridimensional básica das cadeias de polímero de B-ADN, a forma natural de ADN. Esta
forma de ADN tem cerca de dez bases por volta da hélice. A sua superfície exterior tem duas ranhuras conhecidos como
os sulcos maiores e menores, respectivamente, que funcionam como os locais de ligação para vários ligandos. Duas
outras formas de ADN, formas A e Z, também foram identificados mas não é certo se estas formas ocorrem naturalmente
nas células vivas.
A microscopia electrónica mostrou que a cadeia helicoidal duplo de ADN é dobrado, torcido e enrolada em formas
muito compactas. Um certo número de estruturas de DNA são cíclicos e estes
Figura 10.6 A estrutura helicoidal dupla de B-ADN. Trocando de quer como bases de um par de bases e / ou de pares de bases com o par de
bases não afecta a geometria dessa estrutura. Reproduzido fromG. Thomas, Química para os farmacêuticos e as Ciências da Vida, 1996, com
permissão de Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson
compostos são também enrolada e torcida em formas específicas. Estas formas são referidos como supercoils,
supertwists e superhelices, conforme o caso.
10.3 As funções gerais de ADN
O DNA encontrado no núcleo das células tem três funções:
1. Para funcionar como um depósito para a informação genética necessária para que uma cula reproduzir essa célula.
2. Para reproduzir-se de forma a manter a piscina genética quando as células se dividem.
3. Para fornecer a informação de que a célula necessita para a fabricação de proteínas específicas.
A informação genética está armazenada em um formato conhecido como genes pelo DNA encontrado no núcleo de uma célula (ver secção
10.4).
A duplicação de ADN como é conhecido replicação, Isso resulta na formação de duas moléculas de ADN idênticas,
que realizam a mesma informação genética da célula original para as duas novas células que são formadas quando a
célula se divide (ver secção 10.5).
A função de ADN na síntese de proteínas está a actuar como um molde para a produção das diferentes moléculas de ARN
necessárias para produzir um proteína fi c especificidade (ver secção 10.6).
10.4 GENES 339
10.4 Genes
Cada espécie tem suas próprias características internas e externas. Estas características são determinadas pelas
informações armazenadas e fornecidas pelo DNA nos núcleos das suas células. Esta informação é feita na forma
de um código com base nas sequências consecutivas de bases encontrados em secções da estrutura do DNA (ver
secção 10.7). Este código controla a produção dos péptidos e proteínas necessárias pelo corpo. A sequência de
bases que actuam como o código para a produção da molécula de péptido ou proteína c um especi fi é conhecido
como um gene.
Os genes podem normalmente conter de várias centenas a 2000 bases. Alterar a sequência das bases
de um gene através da adição, subtracção ou alteração de uma ou mais bases podem causar uma
alteração na estrutura da proteína cuja produção é controlada pelo gene. Isto pode ter um efeito
subsequente knock-no nas características externas ou internas de um indivíduo. Por exemplo, um indivíduo
pode ter olhos castanhos em vez de azul ou a sua produção de insulina pode ser inibida, o que poderia
resultar em que o indivíduo que sofre de diabetes. Um crescente número de condições médicas têm sido
atribuídas a quer a ausência de um gene ou a presença de um gene defeituoso ou degenerada em que uma
ou mais das bases na sequência de ter sido alterado. Por exemplo sabe-se agora que um gene defeituoso é
a causa de cística fi Brosis.
Em organismos simples, tais como bactérias, a informação genética é geralmente armazenado em uma sequência contínua
de bases de ADN. No entanto, em organismos superiores que formam as bases de um gene particular pode ocorrer em um
número de secções separadas conhecidos como exons separados por seções do DNA que não aparecem para ser um código
para qualquer processo. Essas seções não-codificantes são referidos como íntrons. Por exemplo, o gene responsável pela b- subunidade
de hemoglobina consiste em 990 bases. Estas bases ocorrer como três exões separados por dois intrões (Fig. 10.7).
exon Intron exon Intron exon

240 120 500 240 250
bases bases bases bases bases
Figura 10.7 Uma representação esquemática do gene para o b- subunidade de hemoglobina
O conjunto completo de genes que contêm toda a informação hereditária de uma espécie particular é chamado um genoma. O
Projecto do Genoma Humano, iniciado em 1990 e terminado em grande parte fi em 2000, propõe-se identificar todos os genes
que ocorrem em cromossomas humanos e também a sequência de bases nestes genes. Criou-se um índice de genes realizada
em bases de dados públicas, que podem ser utilizados para localizar os genes responsáveis por processos biológicos
particulares e condições médicas.
Extremidade 3' da
vertente pai
cadeia pai
ATCCTTGGG
GC
extremidade 5' da
Extremidade 5' do cadeia filha

costa principal
filamento progenitor
GATCTGCTAGGAACCC
AGGCAATGCTAGA
TCCGTTA CG ATCGC
Costa de retardamento
Extremidade 3' da
GCGATCCTTGGG
fragmentos de Okazaki
cadeia pai
Extremidade 3' de
TAGGAACCCTA fragmentos de Okazaki
vertente pai Extremidade 5' do
filamento progenitor
Figura 10.8 Uma representação esquemática da replicação de ADN. As setas mostram a direcção de crescimento das principais e de
retardamento fios. Reproduzido de G. Thomas, Química para os farmacêuticos e as Ciências da Vida, 1996, com permissão de Prentice Hall, a
Educação Empresa Pearson
10,5 Replication
A reprodução de ADN como é conhecido replicação. Acredita-se começar com o desenrolamento de uma secção da
hélice dupla (Fig. 10.8). Desenrolamento pode começar na extremidade ou mais vulgarmente de uma secção central
da hélice de ADN. Ele é iniciado pela ligação do ADN para o spec proteínas receptoras fi cos que tenham sido
activados pelo primeiro mensageiro apropriado (ver secção 8.4). As cadeias separadas do acto de ADN como moldes
para a formação de uma nova cadeia filha. nucleótidos individuais, que são sintetizadas na célula por um percurso
complexo, se ligam por pontes de hidrogénio entre as bases para os nucleótidos complementares mãe. Esta ligação de
hidrogénio é especi fi c em que apenas os pares de bases complementares possam ligação de hidrogénio. Em outras
palavras, a ligação de hidrogénio só pode ser entre qualquer timina e adenina ou citosina e guanina. Isto significa que
a nova vertente filha é uma réplica exata da vertente DNA original vinculado à vertente pai. Por conseguinte, a
replicação irá produzir duas moléculas de ADN idênticas.
Como a ligação nucleótidos de hidrogénio com a cadeia pai a que estão ligados a nucleótidos adjacentes,
que já é hidrogénio ligados à cadeia principal, pela acção de enzimas conhecidas como polimerases de ADN.
Como a filha fios crescem a hélice do DNA continua a descontrair. Contudo, ambos fios filhas são formadas ao
mesmo tempo no 5 0
a 3 0 direção. Isso significa que o crescimento da vertente filha que começa no 3 0 extremidade da cadeia principal pode
continuar sem problemas como a hélice de ADN continua a relaxar. Este fio é conhecido como o costa principal. No entanto,
este crescimento suave não é possível para a vertente filha que começou a partir da 5 0 extremidade da cadeia principal. Esta
vertente, conhecido como o
costa de retardamento, é formado de uma série de secções, cada uma das quais ainda cresce no 5 0 a 3 0
direção. Estas secções, que são conhecidos como fragmentos de Okazaki após o seu inventor, são unidas em conjunto
pela enzima ligase de DNA para formar a segunda cadeia filha.
Replicação, que se inicia na extremidade de um hélice de ADN, continua até que toda a estrutura tenha sido duplicada.
O mesmo resultado é obtido quando a replicação inicia-se no centro de um
10,6 ribonucleico ÁCIDO (ARN) 341
hélice de ADN. Neste caso desenrolamento continua em ambas as direções até que a molécula completa é duplicado.
Esta última situação é mais comum.
a replicação do ADN ocorre quando a divisão celular é iminente. Ao mesmo tempo, novas histonas são sintetizados. Isso resulta
em um espessamento da cromatina fi lamenta em cromossomas (ver secção 10.2). Estas estruturas semelhantes a haste pode ser
corada e são suficientemente grandes para serem vistas sob um microscópio.
10,6 de ácido ribonucleico (ARN)
ácido ribonucleico é encontrado em ambos o núcleo e o citoplasma. No RNA citoplasma está localizada principalmente em
pequenas organelas esféricas conhecidas como ribossomos. Estas são compostas por cerca de 65 por cento de ARN e 35 por
cento de proteína. ácidos ribonucleicos são classificados de acordo com o seu papel geral na síntese de proteínas: ARN
mensageiro (ARNm); ARN de transferência (ARNt); e ARN ribossomal (ARNr). O ARN mensageiro informa ao ribossoma como
para o que os aminoácidos são necessários e a sua ordem na proteína, isto é, eles transportar a informação genética
necessária para produzir uma proteína fi c específica. Este tipo de ARN é sintetizado conforme requerido e uma vez que a sua
mensagem foi entregue é decomposto. ARN de transferência transporta os aminoácidos necessários, na ordem correcta para o
ribossoma, em que o RNA ribossomal (rRNA) controla a síntese da proteína desejada (ver secção 10.8).
As estruturas das moléculas de ARN consistem de uma única cadeia de polímero de nucleótidos com as mesmas bases que
o DNA com a excepção de timina, que é substituída por uracilo (Fig. 10.9). Uracilo, se for caso disso, forma um par de bases
complementares com adenina. Estas correntes contêm frequentemente laços de cadeia simples separados por secções curtas
de uma dupla hélice distorcida. Essas estruturas são conhecidas como ansas em gancho de cabelo.
Extremidade 5' da cadeia de ARN NH 2
N
HHO
- N
O
COCÔ
2 N O N resíduo
O HN
O O ribose
HH N
HH O
NH
OPO NNN
- resíduo de
OCHCH 2 N Adenina resíduo
O NN NH 2 uracilo
ribose
O OH
HHHH resíduo
OPOOH
(uma) (B)
- Extremidade 3' da
O
cadeia de ARN
O
Figura 10.9 (a) A estrutura geral de uma secção de uma cadeia de polímero de ARN. ( b) A ligação de hidrogénio entre o uracilo e adenina.
Reproduzido de G. Thomas, Química para os farmacêuticos e as Ciências da Vida,
1996, com permissão de Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson
Todos os tipos de ARN são formados a partir de DNA através de um processo conhecido como transcrição, que ocorre no
núcleo. Pensa-se que o DNA desenrola-se e a molécula de RNA é formado
Extremidade 5' da nova

CGTA TA
cgtA
cadeia de ARN G
UMA
GA TA TA ACGT AGC cadeia de ADN progenitor
você C
GCAT
UMA CGCGCG
UC
GUG G C
CA
5' End
Extremidade 3? G 3' End. A nova cadeia
de ARN cresce nesta UMAGC CG TTAA
AT CTGA
direcção T
CGCG TAC GCTCCTTAAC
5' End
C T Extremidade 3?
G
As costas do ADN CT As costas do ADN
UMA
dupla hélice GATO T G UMAUMAC C dupla hélice
Figura 10.10 Uma representação esquemática de um processo de transcrição. Reproduzido fromG. Thomas, Química para os farmacêuticos e as
Ciências da Vida, 1996, com permissão de Prentice Hall, a Educação Empresa Pearson
na 5 0 a 3 0 direção. Ele decorre suavemente com o 3 0 fim da nova ligação de cordão para o 5 0 extremidade do lado de
nucleótidos (Fig. 10,10). Esta ligação é catalisada por enzimas conhecidas como polimerases de ARN. Uma vez que
pode ligação de hidrogénio pares de bases complementares única, a fim de bases na nova cadeia de RNA é
determinada pela sequência de bases na cadeia de ADN dos pais. Neste modo o DNA controla a informação genética a
ser transcrita na molécula de ARN. As cadeias de DNA também contêm iniciar e parar de sinais, as quais controlam o
tamanho da molécula de ARN produzido. Estes sinais têm a forma de sequências específicas de bases. Acredita-se que
a enzima fator Rho poderia ser envolvido na interrupção da síntese e da libertação de algumas moléculas de ARN a partir
da cadeia de ADN dos pais. No entanto, em muitos casos, não há evidência de que esta enzima está envolvida na
libertação da molécula de ARN.
O ARN produzido no núcleo por transcrição é conhecida como ARN nuclear heterogéneo (hnARN), prenúncio
de ARN (pré-ARNm) ou ARN transcrito primário
( ptRNA). Uma vez que o gene de ADN a partir do qual ele é produzido contém ambos os exs e intrs, a ARNnh também
irá conter a sua informação genética sob a forma de uma série de exões e intrões que são complementares às do seu
gene pai.
10,7 O ARN mensageiro (ARNm)
ARNm transporta a mensagem genética a partir de ADN no núcleo de um ribossoma. Esta mensagem instrui o
ribossomo para sintetizar uma proteína fi c específica. ARNm acredita-se ser produzido no nleo de ARNnh por
remoção dos intrões e a união em conjunto das restantes exões numa mensagem genética contínua, sendo o
processo catalizado por enzimas especializadas. O resultado líquido é uma molécula de ARNm menor com uma
sequência contínua de bases que são complementares para os exões do gene. Este mRNA agora deixa o núcleo e
leva a sua mensagem na forma de um código para um ribossomo.
O código transportado pelo ARNm foi quebrado na década de 1960 por Nirenberg e outros trabalhadores. Estes trabalhadores
demonstraram que cada um dos aminoácidos de ocorrência natural tinha um código de ADN que consistia de uma sequência de três bases
consecutivas conhecido como um códon e que um aminoácido

10,8 RNA de transferência (tRNA) 343
Tabela 10.1 O código genético. Alguns codões actuar como sinais de partida e paragem em síntese de proteínas (ver secções 10.10 e 10.11). Códons
são escritos da esquerda para a direita, 5 0 a 3 0
Code Aminoácido Aminoácido Código Aminoácido Código Aminoácido
UUU Phe CUU Leu AUU Ile GUU Val

UUC Phe CUC Leu AUC Ile GUC Val
UUA Leu CUA Leu AUA Ile GUA Val
UUG Leu CUG Leu agosto Conheceu GUG Val
UCU Ser CCU Pró ACU Thr GCU Ala
UCC Ser CCC Pró ACC Thr GCC Ala
UCA Ser CCA Pró ACA Thr GCA Ala
UCG Ser CCG Pró ACG Thr GCG Ala
UAU Tyr CAU Dele AAU Asn GAU áspide
UAC Tyr CAC Dele AAC Asn GAC áspide
UAA Pare CAA Gln AAA Lys GAA Glu

UAG Pare CAG Gln AAG Lys MORDAÇA Glu
UGU Cys CGU Arg AGU Ser GGU Gli
UGC Cys CGC Arg AGC Ser GGC Gli
UGA Pare CGA Arg AGA Arg GGA Gli
UGG Trp CGG Arg AGG Arg GGG Gli
pode ter vários codões diferentes (Tabela 10.1). Além disso, três dos codões são sinais de paragem, que instruem o
ribossoma para interromper a síntese da proteína. Além disso, o cod que inicia a síntese é sempre agosto, que também é
o codão para a metionina. Consequentemente, toda a síntese de proteínas começa com metionina. No entanto, algumas
proteínas têm completaram uma metionina no terminal uma vez que este resíduo é normalmente removido antes de a
cadeia peptídica estar completa. Além disso, a metionina pode ainda ser incorporado em uma cadeia de péptido uma vez
que existem dois ARNt diferentes que transferem metionina ao ribossoma (ver secção
10.8): um é especi fi c para a transferência da metionina inicial, enquanto o outro apenas irá entregar metionina para a
cadeia de péptido em desenvolvimento. Por convenção, as três cartas de trigêmeos de um códon são normalmente escritos
com o seu 5 0 termina à esquerda e seus 3 0 termina à direita.
código codão do ARNm é conhecida como a Código genético. Seu uso é universal, com toda a matéria viva usando o
mesmo código genético para a síntese de proteínas. Isto sugere que toda a matéria viva deve ter se originado a partir da
mesma fonte e é uma forte evidência para a teoria da evolução de Darwin.
10,8 ARN de transferência (ARNt)
ARNt também se acredita ser formada no núcleo de ARNnh. moléculas de tRNA são relativamente pequenos e,
normalmente, contêm 73-94 nucleótidos de um único fio. Alguns destes nucleótidos podem conter derivados dos
principais bases, tais como 2 0- O- metilguanosina (OMG) e inosina (I). A cadeia de ARNt está geralmente dobrada
em L um tridimensional
forma. Esta estrutura, que consiste em várias voltas, é mantida nesta forma por ligação de hidrogénio entre pares de
bases complementares nas secções de tronco estes laços e também por ligação de hidrogénio entre as bases em
diferentes ansas. Isto resulta na formação de seções de estruturas helicoidais duplas. No entanto, as estruturas da
maioria dos ARNt estão representados em duas dimensões como uma trevo ( Fig. 10,11).
OH
N N
N NH 2 O NN
O O N
H HOCH 2 H HOCH 2
HHH HHH
OH OCH 3 OH OH
2' O- metilguanosina inosina
moléculas de ARNt transportar resíduos de aminoácidos a partir da piscina de aminoácidos da célula com o ARNm ligado
ao ribossoma. O resíduo amino ácido está ligado através de uma ligação éster ao resíduo de ribose na extremidade 3 0 terminal
da cadeia de ARNt, que quase invariavelmente tem a sequência CCA. Esta sequência e uma quarta projectos de nucleótidos
para além da dupla hélice da haste. Cada tipo de aminoácido podem ser transportados apenas por sua própria molécula de
ARNt fi c específico: por outras palavras, um ARNt que transporta resíduos de serina não irá transportar resíduos de alanina.
No entanto, alguns aminoácidos podem ser realizadas por diversas moléculas de ARNt diferentes.
O ARNt reconhece o ponto no mRNAwhere que tem que entregar o seu aminoácido por meio do uso de um grupo
de três bases conhecido como um anticódon. Este anticodão é uma sequência de três bases encontrada em um dos
ans do ARNt (Fig. 10,11). O anti-codão só pode formar pares de bases com o codão complementar no ARNm.
Consequentemente, o tRNA só irá
Figura 10.11 As estruturas gerais dos ARNt. ( a) A folha de trevo representação bidimensional que mostra alguns dos nucleótidos
invariáveis que ocorrem nas mesmas posições na maioria das moléculas de ARNt. ( b) A forma de L tridimensional. De Química, por Linus
Pauling e Peter Pauling. Copyright 1975 por Linus Pauling e Peter Pauling. Usado com permissão de WH Freeman and Company
10,9 RIBOSSÔMICO ARN (ARNr) 345
hidrogénio ligação para a região do ARNm que tem o codão correcto, o que significa que o seu aminoido só pode ser entregue
a um ponto de fi c específica no ARNm. Por exemplo, uma molécula de ARNt com o anti-codão única CGAwill transportar o
seu resíduo de alanina para um codão GCU no ARNm. Este mecanismo controla a ordem pela qual os resíduos de
aminoácidos são adicionados à proteína de crescimento, sempre que ocorre a partir do N-terminal da proteína (ver secção
10,10).
10,9 ribossomal ARN (ARNr)
Ribossomas contém cerca de 35 por cento de proteína e 65 por cento de rRNA. Suas estruturas são complexas e ainda não foram
completamente elucidados. No entanto, eles foram encontrados para consistir em duas seções, que são referidos como a ampla e pequeno
subunidades. Cada uma destas subunidades contém proteína e ARNr. Em E. coli a subunidade pequena tem sido demonstrado
que contêm uma molécula de rRNA 1542 nucleótidos enquanto que a grande contém duas moléculas de rRNA de 120 e 2094
nucleótidos, respectivamente.
A evidência experimental sugere que as moléculas de rRNA têm estruturas que consistem de uma única cadeia de
nucleótidos cuja sequência varia consideravelmente de espécie para espécie. O cordão é dobrado e torcido para
formar uma série de laços de cadeia simples separados por secções de hélice dupla distorcida. Os segmentos
helicoidais duplos são acreditados para ser formados por ligação de hidrogénio entre pares de bases
complementares. O padrão geral de loops e hélices é muito semelhante entre espécies, embora a sequência de
nucleótidos é diferente. No entanto, pouco é conhecido sobre as estruturas tridimensionais de moléculas de rRNA e as
suas interacções com as proteínas encontradas no ribossoma.
síntese 10,10 Proteína
A síntese da proteína inicia a partir do N-terminal da proteína. Procede no 5 0 a 3 0

direcção ao longo do mRNA e podem ser divididos em quatro etapas principais: a activação; iniciação; alongamento; e
terminação. A activação é a formação do complexo de ácido ARNt-amino. A iniciação é a ligação do mRNA ao
ribossoma e activação do ribossoma. Alongamento é a formação da proteína, enquanto terminação é a terminação da
síntese de proteínas e a sua libertação a partir do ribossoma. Todos estes processos exigem normalmente a
participação de catalisadores de proteínas conhecidas como fatores, bem como outras proteínas cuja função não é
conhecida sempre. GTP e agir às vezes ATP como fontes de energia para os processos.
10.10.1 Ativação
Acredita-se que um aminoácido (AA) a partir do pool celular reage com o trifosfato de adenosina (ATP) para formar um
amino-ácido monofosfato de adenosina reactiva (AA-AMP) complexo. Este complexo reage com o ARNt especi fi c para o
aminoácido de modo a formar um complexo de aminoacil-ARNt, sendo a reacção catalisada por uma sintase que é especi fi
c para esse aminoácido.
NH 2 O O O NH 2 O O
- - -
RCHCOOH + OPOP O P OA RCHCO OP OA + O PO PO O
- - - - - -
O O O O O O
Aminoácido ATP complexo AA-AMP pirofosfato
NH 2
Terminal RCHCO O
NH 2
5' terminal 3'
O O
-
RCHCO OP OA + + OP OA
- -
O O
tRNA complexo aminoacil-tRNA AMP
10.10.2 Iniciação
O mecanismo de iniciação é mais complexo do que o contorno dadas neste texto. É bem documentado, mas os detalhes fi
ner ainda não são conhecidos. Iniciação pensa-se que começa com as duas subunidades do ribossoma que separa e a
ligação do mRNA para a subunidade menor. A síntese de proteínas, em seguida, começa pela ligação de um complexo de
metionina-ARNt com o ARNm, de modo a formar o N-terminal da proteína nova. A metionina é sempre o aminoácido
primeira em toda a síntese de proteínas, porque o seu anti-codão de ARNt também é o sinal para o sistema de ribossoma
para iniciar a síntese de proteínas. Uma vez que o anti-codão para metionina-ARNt é UAC, esta síntese irá começar no
codão AUG do mRNA. Este codão é normalmente encontrado no interior da primeira 30 nucleótidos do mRNA. Contudo,
algumas proteínas têm uma metionina N-terminal porque uma vez que a síntese de proteínas começou a metionina é
usualmente removido por hidrólise. Assim que a metionina de ARNt-se ligou ao mRNA Acredita-se que a subunidade
ribossomal maior de se ligarem à subunidade menor de modo que o mRNA é ensanduichada entre as duas subunidades
(Fig. 10,12). Este grande subunidade é acreditado para ter três sítios de ligação chamado de P (peptidil), Um (aceitador) e E
(saída) locais. Ele liga-se à subunidade menor de modo que o seu local P está alinhado com o complexo de metionina-ARNt
ligado ao mRNA. Este site P é onde a proteína de crescimento será ligado ao ribossomo. O site A, que é pensado para ser
Figura 10.12 Uma representação esquemática da iniciação da síntese de proteínas

SÍNTESE 10.10 PROTEÍNA 347
adjacente ao local P, é onde o ácido-ARNt complexo próxima amino liga-se ao ribossoma de modo a que o seu aminoido
pode ser ligado à cadeia peptídica. O site E é onde o tRNA descarregada é transitoriamente vinculados antes de deixar o
ribossomo.
10.10.3 Alongamento
Alongamento é a formação da cadeia peptídica da proteína por um processo passo a passo repetitivo. Muito se sabe
sobre a natureza deste processo, mas seu mecanismo exato ainda não é totalmente compreendido.
O processo de alongamento é melhor explicado através da utilização de um exemplo hipotético. Suponhamos que
a sequência de codões do ARNm incluindo o codão de iniciação AUG está na AUGUUGGCUGGA. . .etc. O processo
de alongamento começa com a ligação do complexo de metionina-ARNt com o codão AUG do mRNA (Fig. 10,13).
Uma vez que o segundo codão é UUG o segundo aminoácido na cadeia polipeptídica irá ser leucina. Este
aminoácido é transportado por uma molécula de ARNt com o anti-codão AAC porque esta é a única que corresponde
do anticod do cod de UUG na cadeia de ARNm. Os leucina-ARNt complexos 'docas' sobre o UUG codão do ARNm e
liga-se ao site A. Acredita-se que esta ligação de encaixe e que envolvem proteas de ribossoma, denominado factores
de alongamento, e energia fornecida pela hidrólise de trifosfato de guanosina (GTP) para difosfato de guanosina
(GDP). Uma vez que a leucina-tRNA tem ocupado o site A metionina está ligada à leucina por meio de um
Leu Leu
H2 N Conheceu 2 N Conheceu
Vazio Um
Iniciação site C
UMA
UMA
C
vocêUMA você CA C
agosto UUGGCU 3' agosto GCU

5' UUG
Um transferase
catalisa a transferência
Conheceu NH 2 H 2 NH Conheceu
do próximo aminoácido
L ue
Leu
para a proteína de
crescente
você CA
Vazio Um Translocação
Vazio tRNA sai site
através do site E CAA você CA AA CAA
agosto UUG GCU GCU agosto UUG GCU
Ala
G
CA
A sequência repete-se até um codão de terminação é atingido ARNm
Figura 10.13 Uma representação esquemática do processo de alongamento da síntese de proteínas

ligação péptido cujo grupo carbonilo se origina a partir da metionina. Esta reacção é catalisada pela
transferase apropriada. Ele sai do ARNt no local P vazio e produz um (NH 2) -
Met-Leu-tRNA complexo no local A. O ARNt vazio é descarregado através do site E e ao mesmo tempo move-se todo o
ribossomas ao longo do mRNA na três 0 a 5 0 direcção, de modo que os diptido-ARNt movimentos complexos do local A
para o sítio P. Este processo é conhecido como
translocação. Ele é mal compreendida mas deixa o local A vazio e capaz de receber o próximo aminoácido
complexo-ARNt. Todo o processo é então repetido a fim de adicionar o próximo resíduo de aminoácido à cadeia de
péptido. Uma vez que o próximo ARNm codão no nosso exemplo hipotético é GCU este aminoácido será alanina (ver
secção 10.7, Tabela 10.1). aminoácidos subsequentes são incorporados de uma maneira semelhante, a sequência de
resíduos de aminoácidos na cadeia sendo controlado por ordem dos cods no ARNm.
10.10.4 Rescisão
O processo continua até que o alongamento de um codão de terminação é atingido. Este codão não pode aceitar um
ARNt-ácido amino complexo e assim a síntese pare. Neste ponto, a cadeia de péptido-ARNt ocupa um local P e o local
A esteja vazio. O codão de terminação do ARNm é reconhecido por proteínas conhecidas como factores de libertação, que
promovem a libertação da proteína a partir do ribossoma. O mecanismo pelo qual isto ocorre não é totalmente
compreendido, mas acredita-se que a converter-transferase responsável pela síntese de péptidos em uma hidrolase que
catalisa a hidrólise do grupo éster a ligao do poliptido ao seu ARNt. Uma vez libertada a proteína é dobrada na sua forma
característica, muitas vezes sob a direcção de molecular
dama de companhia proteínas.
10,11 síntese de proteínas em células procarióticas e eucarióticas
A sequência geral de eventos na síntese de proteínas é semelhante para ambas as células eucarióticas e
procarióticas. Em ambos os casos, a hidrólise de GTP em GDP, é a fonte de energia para muitos dos processos
envolvidos. No entanto, as estruturas de ribossomas procariotas e eucariotas são diferentes. Por exemplo, os
ribossomas de células procarióticas de bactérias são feitos de 50S (em que S é uma unidade Svedberg) e
subunidades 30S de ARNr enquanto os ribossomas de células eucarióticas de mamífero consistem de subunidades
60S e 40S rRNA. As diferenças entre os ribossomas procariotas e eucariotas são acreditados para ser a base da
acção selectiva de alguns antibióticos (ver secção 10,12).
10.11.1 células procarióticas
O primeiro passo na síntese de proteínas é o alinhamento correcto do mRNA na pequena subunidade do ribossoma. Em células
procarióticas é acreditado este alinhamento para ser devido à ligação por emparelhamento de bases entre as bases na extremidade 3 0
final do rRNA do ribossoma e bases na extremidade 5 0
SÍNTESE 10.11 proteína em células procariotas e eucariotas 349
φ X174 fago A proteína - AAU-CUU- GGA-GG C-UUU-UUU- AUG- GUU-CGU-
proteína ribossomal S12 - AAA-ACC- AGG-AG C-UAU-UUA- AUG- GCA-aca-
TRPL. líder - GUA-AA A-AGG-L UA-UCG-aca- AUG- AAA-GCA-
árabe - UUU-GGA-U GG-AG U-GAA-ACG- AUG- GCG-AUU-
Figura 10.14 Exemplos de sequências de Shine-Dalgarno (negrito) do tipo maior de ARNm reconhecido pelos E. coli
ribossomos. Estas sequências encontram-se geralmente entre 4 a 10 nucleidos a montante do codão AUG de início da proteína especi fi cado na coluna
do lado esquerdo
fim do ARNm. Isso garante o alinhamento correcto do anticod agosto do mRNAwith local P do ribossoma. A sequência
de ARNm de bases responsáveis por esta ligação ocorre como parte da 'a montante' (5 0 extremidade do terminal)
secção do cordão antes do codão de iniciação. Esta sequência é muitas vezes conhecido como o Shine-Dalgarno sequência
após seus descobridores. sequências de Shine-Dalgarno pode variar em comprimento e sequência de base (Fig.
10,14). O ARNt iniciando em células procarióticas é um especi fi c metionina-ARNt conhecido como ARNt fMet, que é
capaz de ler o início codão AUG mas não quando AUG está na parte da sequência de alongamento. tRNA fMet é único
em que a metionina ele carrega é geralmente sob a forma de seu N- derivado de formilo.
CO H
Conheceu NH
N- Formil-metionina-tRNA f
Conheceu) CH 3 SCH 2 CH 2 ARN CHCOO t
(FMettRNA f
Quando agosto é parte da sequência de metionina alongamento é adicionado à proteína crescente por um RNA de
transferência diferente conhecido como ARNt mMet, que também tem o UAC anticódon. No entanto, tRNA mMet não pode iniciar a
síntese de proteína. Alongamento segue o mecanismo geral para a síntese de proteínas (ver secção 10.9). Isso requer um
grupo de proteínas conhecidas como factores de alongamento e de energia fornecida pela hidrólise de GTP em GDP.
Terminação normalmente envolve três factores de libertação.
O trabalho experimental demonstrou que uma cadeia de ARNm activamente sintetizam proteínas terá vários ribossomas
ligados a ele em diferentes locais ao longo do seu comprimento. Estas múltiplas estruturas ribossomas são referidos como polirribossomos
ou polissomos. Os polissomas de células procariotas podem conter até 10 ribossomas em qualquer uma vez. Cada um destes
ribossomas vai ser produzindo simultaneamente o mesmo polipéptido ou proteína: a continuação do ribossoma se moveu ao
longo do ARNm, o mais longo da cadeia polipeptídica. O processo assemelha-se a linha de montagem em uma fábrica. Cada
fio de ARNm pode, no seu ciclo de vida, produzir-se a 300 moléculas de proteína.
Em células eucarióticas, mas não procarióticas (ver secção 7.1), ribossomas são encontrados em associação com
o ADN. Esta acredita-se ser devido à ligação com o ARNm, uma vez que é produzido por transcrição a partir do ADN
do ribossoma. Além disso, estes ribossomas foram mostrados para começar a produzir a cadeia de poliptido da sua
proteína designada antes
transcrição é completa. Isto significa que em proteína bactérias síntese pode ser muito rápido e, em alguns casos, mais
rapidamente do que a transcrição. Tem sido relatado que, em algumas bactérias uma média de resíduos de 10 aminoácidos são
adicionados à cadeia peptídica em cada segundo.
10.11.2 células eucarióticas
A iniciação da síntese de proteínas em células eucariotas segue um caminho diferente da que se encontra em células
procarióticas embora ainda utiliza uma metionina-ARNt para iniciar o processo. mRNAs eucarióticos não têm sequências de
Shine-Dalgarno, mas são caracterizados por uma unidade de 7-metil-GTP no 5 0 extremidade da cadeia de ARNm e uma cauda
poli-nucleótido de adenosina na extremidade 3 0 extremidade da cadeia (Fig. 10,15).
O CH 3 Intraduzível Translateable sequência da

+
N região proteína codificada
O O O
H 2 NN NNH OCH 2 OP O P O P O agosto AAAAAA .................. AAA
HH O - O - O -
OH H OH
H
codão de iniciação Poli-cauda de adenosina (cerca de
7-Metil-GTP 50-100 nucleótidos de comprimento)
Figura 10.15 A estrutura geral das moléculas de mRNA de eucariotas, onde representa o ARNm
costa
Em células eucarióticas, o ARNt iniciadora é uma forma única da metionina activado ARNt (ARNt eu conheci). No
entanto, ao contrário do caso de células procariotas, a metionina resíduo leva não é formilado. O processo de
iniciação é iniciada por este tRNA eu conheci ligação à subunidade 40S do ribossoma de modo a formar o chamado complexo
de pré-iniciação, o processo requer a formação de um complexo entre ARNt eu conheci, vários factores de iniciação
eucarióticas (EIFS) e GTP.
A ausência da sequência de Shine-Dalgarno significa que uma alternativa mechanismmust estar disponível para
alinhar o primeiro codão AUG do mRNA fi com o sítio P do ribossoma. Este mechanismis acreditado para dirigir o
complexo de pré-iniciação ao primeiro AUGcodon de themRNA.
Alongamento em ribossomas eucariotas segue o mecanismo geral para a síntese de proteínas (ver secção 10.10.3) mas
envolve diferentes factores e proteínas a partir daqueles utilizados pelos ribossomas procariotas. Terminação requer apenas um
factor de libertação, ao contrário em ribossomas procariicas onde três factores de libertação são normalmente necessários.
10.12 inibidores da síntese de proteínas bacterianas (agentes antimicrobianos)
Muitos inibidores da proteína de inibir a síntese de proteína em ambas as células procarióticas e eucarióticas (Tabela 10.2).
Esta inibição pode ter lugar em qualquer fase da síntese de proteínas. Contudo,
10.12 INIBIDORES DE PROTEÍNA síntese bacteriana (agentes antimicrobianos) 351
tabela 10.2 Exemplos de drogas que inibem a síntese de proteínas
Droga Açao
Cloranfenicol (ver secção Bloqueia as enzimas que catalisam a transferência do novo resíduo de aminoácido à
10.12.2) cadeia de péptido, isto é, impede o alongamento em
procariotas células.
Cyclohexidine Inibe a translocação de ARNm em eucariótica ribossomos
Eritromicina (ver secção Bloqueia as enzimas que catalisam a transferência do novo resíduo de aminoácido à
10.12.4) cadeia de péptido, isto é, impede o alongamento em
procariotas células
Ácido fusídico Inibe a dissociação da proteína de ribossoma em ambos

procariotas e eucariótica células
Estreptomicina (ver nesta secção) Inibe a iniciação da síntese proteica procariótica. É também faz com que a leitura
errada de codões, o que resulta na inserção de resíduos de aminoácidos
incorrectos na estrutura da proteína formado em procariotas células
Tetraciclina (ver secção 10.12.3) Inibe a ligação do aminoacil-tRNA para o local A

procariotas ribossomos
alguns inibidores têm uma acção de fi c específica no sentido de que inibem a síntese de proteínas em células procarióticas, mas
não em células eucarióticas, ou vice-versa. Consequentemente, um número de drogas úteis foram descobertos que irá inibir a
síntese de proteínas em bactérias, mas não têm qualquer efeito ou um efeito muito reduzido sobre a síntese proteica em mamíferos.
As estruturas e as actividades das drogas que inibem a síntese de proteínas são muito diversas. Por conseguinte, apenas
alguns dos medicamentos mais vulgarmente utilizados e compostos estruturalmente relacionados vai ser discutido em maior
detalhe nesta secção.
10.12.1 aminoglicosídeos
Os aminoglicósidos são um grupo de compostos que têm estruturas em que os resíduos de açúcar aminado
na forma de mono ou polissacáridos estão ligados a um substituído
anel de 1,3-diaminociclo-hexano por ligações modi fi cado do tipo glicosídica (Fig.10.16). Este anel é ou streptidine
(estreptomicina) ou deoxystreptamine (amicacina, a canamicina, a netilmicina, a neomicina, paromicina, gentamicina e
tobramicina).
Estreptomicina foi o aminoglicosídeo primeiro descoberto (Schatz et al. 1944) Foi isolado
de culturas de actinomiceto solo Streptomyces griseus. Actua por interferir com a iniciação da síntese de proteínas
em bactérias. A ligação de estreptomicina para os ribossomas 30S iniciação inibe e também faz com que alguns
aminoácidos-ARNt complexos de interpretar mal os codões de ARNm. Isto resulta na inserção de resíduos de
aminoácidos incorrectos na cadeia de proteína, o que geralmente leva à morte das bactérias. O modo de ação dos
outros aminoglicosídeos tem sido assumido a seguir o mesmo padrão, embora a maior parte do
NH Neosamine C
H2 N
NH NH 2
NH C
HO
CH 2 O
CH OH
2 N Streptidine
NH HO HO
OH
O
NH 2
O NH 2
O
L-Streptose NH 2
HOCH 2 O O OH
H 2 NCH 2 O
HO H 3 C CHO O Deoxystreptamine
HO
HO HO HO NH 2 O
O OH
N- metilglucosamina
-NHCH 3
Neosamine C D-ribose
HO
(uma) (B)
Figura 10.16 As estruturas de ( a) e estreptomicina ( b) neomicina C
as investigações sobre o mecanismo da acção antibacteriana dos aminoglicósidos tem sido levada a cabo em
estreptomicina.
A maioria dos aminoglicósidos têm sido isolados a partir de vários microorganismos (Tabela 10.3). No entanto,
muitos destes fármacos, tais como a canamicina (Fig. 10,17) e neomicina (Fig. 10.16b), são obtidos como misturas de
compostos intimamente relacionados. Amicacina netilmicina e são obtidos através de métodos semi-sintéticos de
kanamiycin A e sisomicina, respectivamente (Fig. 10,18).
Os aminoglicósidos clinicamente utilizados têm estruturas estreitamente relacionada com a da estreptomicina. Eles são
essencialmente antibióticos de largo espectro, embora eles são normalmente usados no tratamento de infecções bacterianas
Gram-negativas graves (ver secção 7.2.5). drogas aminoglicosídico são muito solúveis em água. Eles são geralmente
administrados na forma dos seus sais inorgânicos solúveis em água, mas a sua natureza polar significa que eles são pouco
absorvidos quando administrados por via oral. Uma vez no corpo eles são facilmente distribuídos em mais corpo fl uids. No
entanto, a sua natureza polar significa que eles não penetram facilmente o CNS, osso, gordura e tecido conjuntivo. Além
disso, aminoglicosídeos tendem a concentrar-se no rim, onde eles são excretados por glomerular infiltração.
A actividade dos aminoglicósidos está relacionada com a natureza dos seus substituintes de anel. Por conseguinte,
é conveniente discutir esta atividade em relação às mudanças nos substituintes de anéis individuais, mas tendo em
vista a diversidade das estruturas de aminoglicosídeos é difícil identificar tendências comuns. Como resultado, esta
discussão será largamente limitado a canamicina (Fig. 10,17). No entanto, as mesmas tendências são frequentemente
verdade para outros aminoglicósidos cujas estruturas consistem em três anéis, incluindo um resíduo deoxystreptamine
central.
Alterando a natureza dos substituintes do grupo amino nas posições 2 0 e 6 0 do anel I tem o maior efeito sobre a
atividade. Por exemplo, canamicina A, que tem um grupo hidroxi na posição 2 0, e canamicina C, que tem um grupo
hidroxi na posição 6 0, ambos são menos activos do que a canamicina B, que tem grupos amino nas posições 2 0 e 6 0 posições.
No entanto, a remoção de um ou ambos os grupos hidroxilo nas posições 3 0 e 4 0 não tem qualquer efeito
Tabela 10.3 Clinicamente utilizaram aminoglicosídeos e suas fontes
Droga Fonte Discoverer (data) Notas
Estreptomicina S. grisius Schatz et al. S grisius também produz outras substâncias antibióticas,
(1944) tais como ciclo-heximida
amicacina síntese Kawaguchi Resistente à maioria dos enzimas inactivantes da maioria das
semi-sintético et al. ( 1972) bactérias
canamicina S. kanamyceticus Umezawa Ocorre como três compostos estreitamente

et al. ( 1957) relacionadas (Fig. 10,17). Canamicina A é o menos
tóxico e a principal componente do fármaco
comercial. Um número crescente de estirpes de
bactérias resistentes (ver secção 9.13.1)
netilmicina sintético Weinstein Inactivado por muitas enzimas bacterianas que

semi-sintético et al. ( 1975). acetilam aminoglicosídeos
Neomicina S. fradiae Wakeman e Pouco desenvolvimento de estirpes resistentes de bactérias
Lechevalier (1949)
paromicina S. rimosus forma Frohardt et al.

paromomycinus (1959)
gentamicina purpurea Pesquisadores da Schering Ocorre como três compostos estreitamente relacionadas
microspora Corporation, Bloom fi eld, (Fig. 10,19). estirpes resistentes de bactérias estão a
New Jersey (1963) aumentar. Eles agem por acetilação e poliadenilação do
fármaco (ver secção
9.13.1). Fortemente activa contra P. aeruginosa, que
é altamente resistente a penicilinas, cefalosporinas,
tetraciclinas, quinolonas e cloranfenicol
tobramicina S. tenebrarius Unidenti ed fi (1976) Activo contra estirpes de P. aeruginosa
OH
R1
Chave: O CH 2
6' 4"
CH 2
Canamicina A: R 1 = NH 2; R 2 = OH Canamicina O 2" OH
4' 5' III
6" 5"
Eu NH 2
B: R 1 = NH 2; R 2 = NH 2 HO HO
1'
OH
3"
Canamicina C: R 1 = OH; R 2 = OH 2'
O
3' R2 5
HO 6 1
O
3
II NH 2
4
NH 2 2 1"
Figura 10.17 os canamicinas

sobre a potência dos canamicinas. A resistência à acetilação enzima bacteriana é aumentada por metilação em qualquer
das 6 0- carbono ou seis 0- grupo amino sem uma perda significativa na actividade.
A maioria dos modi fi cações de anel II (o anel deoxystreptamine) reduzir grandemente a potência dos canamicinas.
No entanto, de N-acilação e alquilação do grupo amino na posição 1 pode dar origem a compostos com alguma
actividade. Por exemplo, a acilação de canamicina A dá amicacina (Fig. 10,18), que tem uma potência de cerca de 50 por
cento do que de canamicina A (Fig. 10,17). Apesar disso, amicacina é um fármaco útil para o tratamento de algumas
estirpes de bactérias Gram-negativas porque é resistente à desactivação por enzimas bacterianas. No entanto, a
netilmicina (Fig. 10,18), formada por alquilação de sisomicina, é tão potente como o seu progenitor aminoglicósido.
Figura 10.18 Um esboço da química envolvida na síntese da antibióticos amicacina netilmicina e. Cbz é N- ( benziloxicarboniloxi)
succinamida. Este reagente é frequentemente utilizado como um grupo protector de aminas, uma vez que é facilmente removido por
hidrogenação
Alterando os substituintes de anel III não têm geralmente um grande efeito sobre a potência do fármaco como
alterações semelhantes em anéis I e II. Por exemplo, a remoção de dois 00- grupo hidroxi de resultados de gentamicina
em uma queda significativa na actividade. No entanto, a substituição da 2 00- grupo hidroxi de gentamicina (Fig. 10,19)
por grupos amino dá os seldomycins altamente activos.
OH
NHR 2 O
6"
R 1 CH 6' 2" 5" CH 3
O
1"
4'
-NHCH 3
5' 2' HO
3"
1'
O
3' H2 N 5
Chave: HO 1
gentamicina C 1; R 1 = R 2 = CH 3; O
3
6
NH 2
gentamicina C 2; R 1 = CH 3, R 2 = H; gentamicina 4
NH 2
C 1a; R 1 = R 2 = H; 2
Figura 10.19 As estruturas de gentamicina
A natureza altamente polar de drogas aminoglicosídico significa que eles não serão normalmente facilmente absorvido a
partir do tracto GI. Por conseguinte, eles são normalmente administrados por via intravenosa. Uma elevada percentagem
de dose administrada é excretado inalterado na primeiros 24 horas após a administração por glomerular infiltração.
estirpes aminoglicosídicos resistentes de bactérias são agora reconhecido como um problema médico sério.
Eles surgem porque estirpes de bactérias dominantes surgiram que possuem enzimas que inactivam
eficazmente a droga. Estas enzimas actuam por catalisar a acilação, fosforilação e adenilação do fármaco (ver
secção 9.13.1), o que resulta na formação de derivados inactivos drogas.
10.12.2 cloranfenicol
Cloranfenicol foi primeiramente isolado por Ehrlich et al. em 1947 a partir do microrganismo
Streptomyces venezuelae, que foi encontrado em uma amostra de solo da Venezuela. É um antibiótico de largo espectro,
cuja estrutura contém dois centros assimétricos. No entanto, apenas o D- ( ) - treo forma é activo. Seu uso pode causar
sérios efeitos colaterais e por isso recomenda-se que o cloranfenicol só é usado para infecções específicas. Muitas
vezes, é administrada como palmitato a fim de mascarar o seu sabor amargo. O fármaco livre é libertado a partir deste
éster por hidrólise catalisada por esterase no duodeno. Cloranfenicol tem uma solubilidade em água fraca (2,5 g dm 3) e
por isso é muitas vezes administrados sob a forma do seu sal de hemi-succinato de sódio mais solúvel (ver secção
2.9.4), que actua como um pró-fármaco.
O2 N CHCHCH 2 OH O2 N CHCHCH 2 OCO (CH 2) 1 4 CH 3
OH OH
D - (-) - treo - cloranfenicol D - (-) - treo - palmitato de cloranfenicol
Cloranfenicol Acredita-se que actuam através da inibição da etapa de alongamento na síntese de proteínas em células
procarióticas. Ele liga-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossoma e é pensado para prevenir a ligao do complexo de
aminoacil-ARNt com o ribossoma. No entanto, seu modo preciso de ação não é compreendido.
Tabela 10.4 A actividade contra E. coli de alguns análogos de cloranfenicol em relação ao cloranfenicol
Análogo atividade cloranfenicol

contra E. coli
NHCOCHBr 2
O2 N CHCHCH 2 OH OH cerca de 0,8
NHCOCH 2 Cl
O2 N CHCHCH 2 OH OH cerca de 0,4
NHCOCH 3
O2 N CHCHCH 2 OH OH quase inativo
NHCOCF 3
O2 N CHCHCH 2 OH OH 1,7
Investigação da actividade de análogos de cloranfenicol mostrou que a actividade requer um pára- grupo
receptor de electrões. No entanto, substituindo o grupo nitro com outros grupos de remoção de electrões deu
compostos com uma actividade reduzida. Além disso, modi fi cação da cadeia lateral, com a excepção do
derivado de di fl uoro, deu compostos que tinham uma actividade inferior a cloranfenicol (Tabela 10.4). Estas
observações sugerem que a D- ( ) - treo cloranfenicol tem a estrutura óptima das pessoas testadas para a
actividade.
A síntese de cloranfenicol foi primeiros relatados por Controulis J et al. em 1949 (Fig. 10,20). Numerosas
vias de síntese já foram concebidas para a síntese de cloranfenicol, as rotas comerciais normalmente
começando com 4-nitroacetofenona. O cloranfenicol é agora fabricado por ambas as vias totalmente
sintéticos e microbiológicos.
10.12.3 As tetraciclinas
As tetraciclinas são uma família de antibióticos semi-sintéticos e naturais isolados a partir de várias
Streptomyces espécies. O primeiro membro do grupo, clortetraciclina, foi obtida em 1948 por Duggar de aureofaciens
Streptomyces. Um número de análogos semi-sintéticos altamente activos também foram preparados a partir de
compostos que ocorrem naturalmente (Tabela 10.5). As tetraciclinas são um grupo de amplo espectro de antibióticos
activos contra muitas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, rickettsias, micoplasmas, clamídias e alguns
protozoários que causam malária. Um número de compostos naturais e semi-sintéticos estão em utilização médica
actual.
CHO + ó 2 NCH 2 CH 2 OH Base CHOHCH (NH 2) CH 2 OH
(EU)
benzaldeído 2-nitroetanol
H 2 / Pd
NHCOCHCl 2
CHCl 2 COOCH 3
CHOHCHCH 2 OH CHOHCH (NH 2) CH 2 OH
CH 3 COOCOCH 3
HNO 3
CHCHCH 2 OCOCH 3 O2 N CHCHCH 2 OCOCH 3
OCOCH 3 OCOCH 3
Hidrólise
NH 2 NHCOCHCl 2
O2 N O2 N
OH CHCHCH 2 OH OH CHCHCH 2 OH
cloranfenicol
CH 3 OCOCHCl 2
Figura 10.20 Um esboço da síntese de cloranfenicol por J. Controulis et al. Ambos benzaldeído e 2-nitroetanol estão prontamente
disponíveis a partir de fornecedores comerciais. Dois produtos foram obtidos a partir da redução do composto I: uma fracção cristalina
A e uma goma B. A fracção A foi encontrada para dar origem a cloranfenicol com a inactiva eritro con fi guração, mas fracção B deu
origem ao cloranfenicol com a activa treo con fi guração
As estruturas das tetraciclinas são baseadas em um sistema de quatro anéis fundidos em-linha. As suas estruturas
são complicados pela presença de até seis carbonos quirais no sistema de anel fundido. Estes normalmente
ocorrem nas posições 4, 4a, 5, 5a, 6 e 12-A, dependendo da simetria da estrutura. Os gurações con fi destes
centros nos compostos activos foram determinadas por cristalografia de raios-X (Tabela 10.5). Esta técnica tem
também confirmados que C 1 para C 3 e C 11 para C 12 eram estruturas conjugadas.
As tetraciclinas são anfotéricos, formar sais com ácidos e bases. Eles exibem normalmente três p K uma valores
nas regiões 2,8-3,4 ( p K a1), 7,2-7,8 ( p K a2) e 9,1-9,7 ( p K a3), o último sendo os valores para os sais de amónio
correspondentes. Estes valores foram atribuídos por Leeson et al. para as estruturas mostradas na Tabela 10.5 e
foram apoiado pelo trabalho de Rigler et al. No entanto, as atribuições para p K a2 e p K a3 são opostas às sugerido por
Stephens et al. As tetraciclinas têm também uma forte nidade fi af para iões metálicos, formando quelatos estáveis
com os iões de cálcio, magnésio e ferro. Estes quelatos são geralmente insolúveis em água, o que explica a fraca
absorção de tetraciclinas na presença de fármacos e
Tabela 10.5 As estruturas das tetraciclinas
R1R2R3 R4 (CH 3) dois p K a3 ( do sal de amónio)

7 H OH N
5a 6 5 4
4a 3
2
98 12a
11
11a 12
p K a2 10
1 R5 p K a1
OH H
OH O OH O
Tetraciclina R1 R2 R3 R4 R5
clortetraciclina Cl CH 3 OH H CONH 2
Demeclocycline Cl H OH H CONH 2
doxiciclina H CH 3 OH CONH 2
Melocycline Cl ¼ CH2 - OH CONH 2
a metaciclina H CH 2 OH CONH 2
minociclina N (CH 3) dois H CONH 2
oxitetraciclina H CH 3 OH CONH 2
rolitetraciclina H CH 3 OH H CONHCH 2- N
Tetraciclina H CH 3 OH H CONH 2
alimentos que contêm estes iões metálicos. No entanto, este nidade fi af para metais parece desempenhar um papel essencial
na ação de tetraciclinas.
As tetraciclinas são transportados para dentro da célula bacteriana por difusão passiva e o transporte activo. transporte
ativo requer a presença de Mg 2 º iões e possivelmente ATP como uma fonte de energia. Uma vez que nas bactérias, as
tetraciclinas actuam por impedimento do alongamento proteína através da inibição da ligação de aminoacil-ARNt para a
subunidade 30S do ribossoma procariico. Esta ligação, também tem sido demonstrado que requerem iões de magnésio.
Tetraciclinas também penetrar nas células de mamíferos e de se ligar a ribossomas eucarióticos. No entanto, a sua af
infinito de ribossomas eucariotas é menor do que a dos ribossomas procariotas e assim eles não atingir uma concentração
suficientemente elevada para interromper a síntese da proteína eucariótica. Infelizmente, a resistência bacteriana às
tetraciclinas é comum. Acredita-se que envolve três mecanismos distintos, a saber, o transporte activo do fármaco para fora
das bactérias, proteínas que atravessam a membrana, de oxidação enzimática do fármaco e protecção de ribossoma por
determinantes proteicos cromossómico.
As relações de tetraciclinas estrutura-actividade foram extensivamente investigados e relatados.

Consequentemente, os parágrafos seguintes dão apenas uma sinopse dessas relações. Esta sinopse
considera apenas alterações gerais para a estrutura geral das tetraciclinas (Fig. 10,21) e os padrões de
substituição dos seus anéis individuais.
Atividade nos tetraciclinas requer quatro anéis com um cis Uma fusão de anel / B. Derivados com três anéis são
geralmente inactivos ou quase inactivos. Em geral, modi fi cação de qualquer um dos grupos substituintes nas
posições C-10, C-11, C-11a, C-12, C-12a, C-1, C-2, C-3
Modificações a estas regiões

podem resultar em R1R2R3 H R4 N (CH 3) dois
Pequenas alterações nestas
compostos com actividade 7 OH
6 5 4 regiões geralmente causam uma
similar ou aumentada 5a 4a 3
DCB UMA
8 12a 2 redução significativa na
11
11a
10 9 12 1 CONH 2 actividade
OH H
OH O OH O
Figura 10.21 relações Geral estrutura-actividade nas tetraciclinas
e C-4 resulta numa perda significativa na actividade. Por exemplo, a substituição do grupo 2-carboxamida por grupos
aldeído e nitrilo resulta numa perda significativa na actividade. A N-alquilação do grupo 2-amido geralmente reduz a
actividade, a redução na actividade aumentando com o aumento do tamanho do grupo. Alterações ao grupo
4-dimetilamino também geralmente reduzir a actividade. Este grupo deve ter um uma- con fi guração e conversão
parcial deste grupo para seu b- epímero sob condições acídicas, à temperatura ambiente reduz significativamente a
actividade.
R1 R2R3 H R4 H N (CH 3) dois R1 R2 R3 R4 H N (CH 3) dois

H H
OH OH
H+
CONH 2 CONH 2
OH OH H
OH O OH O OH O OH O
α -Epímero do grupo 4-dietilamino β -Epímero do grupo 4-dietilamino
Além disso, quer a remoção do uma- grupo dimetilamino na posição 4 ou substituição de um ou mais dos seus
grupos metilo por grupos alquilo maiores também reduz a actividade. formação de éster em C-12a dá ésteres
inactivos, com a excepção do éster de formilo que hidrolisa em solução aquosa para a tetraciclina-mãe. A alquilação
de C-11-A, também dá origem a uma perda de actividade.
Modi fi cação dos substituintes nas posições 5, 5a, 6, 7, 8 e 9 pode levar a uma actividade similar ou
aumentada. As alterações menores que os substituintes nestas posições tendem a alterar as propriedades
farmacocinéticas em vez de actividade (Tabela 10.6). Um número de derivados activos foram sintetizados por
substituição electrof de C-7 e C-9, mas o efeito de introdução de substituintes em C-8 não tem sido estudada desde
esta posição é difícil de substituir.
10.12.4 macrolídeos
Os macrólidos são um grupo de compostos que actuam como antibióticos. Eles têm um espectro de actividade semelhante para
as penicilinas e são activos contra bactérias que são resistentes às penicilinas.
tabela 10.6 As propriedades farmacocinéticas da tetraciclina e alguns dos seus análogos. Os valores indicados são valores representativos
apenas como variações entre indivíduos pode ser bastante grande
R1R2R3 H R4 N (CH 3) dois
7 OH
5a 6 5 4
4a 3
8 12a 2
11
11a 12
10 9 1 CONH 2
OH H
OH O OH O
Tetraciclina R1 R2R3 R4 Po=wVD Cl T t 1/2

em (dm 3 kg 1) (dm 3 h 1) ( h) Proteína
pH 7,5 obrigatório
Cl clortetraciclina CH 3 OH H 0,12 1,2 6 55

demeclociclina Cl H OH H 0,05 1,8 12 70
doxiciclina H CH 3 OH CONH 2 0,63 0,7 1,7 16 90
a metaciclina H CH 2 CONH 2 OH 0,40
minociclina N (CH 3) dois H CONH 2 1.5 5 15 70
H oxitetraciclina CH 3 OH CONH 2 0,03 1.5 9 30
Tetraciclina H CH 3 OH H 0,04 dois 15 6 45
Os compostos originais foram isolados a partir de actinomicetes. Eles são caracterizados por estruturas que incluem uma
grande anel de lactona, um açúcar aminado e um grupo cetona. O anel de lactona é muitas vezes insaturado e,
geralmente, contém 12, 14 ou 16 átomos de carbono. Um número de macrólidos estão em uso clínico: a azitromicina,
claritromicina e eritromicina (figura 10.22.). A azitromicina e claritromicina são ambos produzidos por métodos
semi-sintéticos.
Pouco se sabe sobre o mecanismo de ação dos macrolídeos. No entanto, sabe-se que se liga a eritromicina a
subunidade ribossomal 50S de ribossomas bacterianos mas não ribossomas de mamíferos. Como resultado, a
eritromicina inibe o passo de translocação na síntese de proteína bacteriana. Acredita-se que a resistência à eritromicina
por algumas bactérias Gram-negativas para ser devido ao fármaco ser incapaz de passar através das paredes celulares
destas bactérias (ver secção 7.2.5). Uma forma fi c mais específico de resistência é exibido por certas estirpes de
S. aureus. Estas estirpes metilar um resíduo de adenina em particular no local de ligação de eritromicina, o que
impede a eritromicina de ligação à subunidade ribossómica 50S bacterianas. No entanto, ele não impede a
ribossoma metilado de produzir a proteína bacteriana designado.
10.12.5 lincomicinas
Lincomicinas são um grupo de antibióticos que contêm um grupo funcional de enxofre. Eles foram originalmente isoladas a
partir Streptomyces lincolnenis mas alguns, como a clindamicina, estão agora
Figura 10.22 Exemplos de alguns dos macrólidos em uso clínico
sintetizado por métodos semi-sintéticos. Os membros mais activos do grupo são lincomicina e clindamicina (Fig.
10,23). A clindamicina foi sintetizado a partir de lincomicina por Magerlain et al. em 1967 por tratamento de
lincomicina com cloro. Este processo provocou a inversão do con fi guração de carbono-7. A clindamicina é menos
tóxico do que a lincomicina e é absorvido mais facilmente.
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
N CH 3 7 N CH 3
HO CH CH Cl
Cl 2
CONH CH CONH CH
O O
OH HO OH HO
SCH 3 SCH 3
OH OH
lincomycin clindamicina
Figura 10.23 Um esboço da conversão de lincomicina a clindamicina. Note-se a inversão que ocorre no carbono-7
Os lincomicinas são principalmente activas contra bactérias Gram-positivas (ver secção 7.2.5), algumas estirpes de Plasmodium,
actinomicetes, micoplasma e certas bactérias anaeróbicas. Eles são pensadas para inibir a síntese de proteínas por
ligação à subunidade ribossómica 50S bacteriano. Esta ação pode ser bactericida ou bacteriostático. A resistência
bacteriana a lincomicinas parece ocorrer por meio de mecanismos semelhantes aos encontrados com macrólidos.
10,13 Drogas que os ácidos nucleicos alvo
Os fármacos que têm como alvo o ADN e ARN, quer inibir a sua síntese ou actuar em moléculas de ácido
nucleico existente. Aqueles que inibem a síntese de ácidos nucleicos normalmente actuar tanto como
antimetabolitos ou inibidores de enzimas (ver secção 9.9). Os fármacos que têm como alvo moléculas de
ácidos nucleicos existentes podem, por conveniência, ser amplamente classificadas em agentes
intercalantes, agentes e agentes alquilantes cadeia de clivagem. No entanto, deve entender-se que estas fi
cações classi não são rígidas e drogas podem actuar por mais do que um mecanismo. Essas drogas que
actuam no DNA existente geralmente inibir a transcrição enquanto aqueles que actuam sobre ARN
normalmente inibir a tradução. Em ambos os casos, o resultado líquido é a prevenção ou o abrandamento
do crescimento ea divisão celular. Consequentemente,
10.13.1 Antimetabólitos
Os antimetabolitos são compostos que bloqueiam as vias metabólicas normais que operam nas células. Eles
agem quer por substituição de um composto endógeno na via por um composto cuja incorporação no
sistema resulta em um produto que já não pode utilizar qualquer outra parte na via, ou inibição de uma
enzima na via metabólica da célula. Ambos os tipos de intervenção inibir a via metabólica alvejado a um
nível que esperamos que tem um efeito significativo sobre a saúde do paciente.
As estruturas de anti-metabolitos são geralmente muito semelhantes aos dos metabolitos normais utilizados pela célula.
Aqueles usadas para impedir a formação de ADN podem ser classificados como antifolatos, anti-metabolitos de purina
pirimidina e antimetabolitos. No entanto, por causa da dificuldade de classificar as substâncias biologicamente activas (ver
secção 1.8), antimetabolitos que inibem a acção de enzimas são também classificados como inibidores de enzima.
antifolatos
O ácido fólico (Fig.10.24) é geralmente considerado como o precursor de uma família de compostos de ocorrência natural
conhecido como folatos. Estes folatos são amplamente distribuídos em alimentos. Eles diferem de ácido fólico em tais formas
como o estado da redução do anel de pteridina, e uma unidade de carbono ligado a um ou ambos dos N-5 e N-10 átomos.
10,13 drogas que alvejam Nucleic Acids 363
6
2 N NHH N
1 COOH
NH CONH CH CH 2 CH 2 COOH
N 10
5
EM
resíduo pteridina resíduo PABA resíduo de ácido glutâmico
(uma)
COOH COOH COOH
etc CONHCHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2 CH 2 CO etc
ligação peptídica ligação peptídica
(B)
Figura 10.24 (a) A estrutura do ácido fólico. No sangue ácidos fólico têm geralmente um resíduo glutamato. No entanto, na célula que eles são
convertidos para poliglutamatos. ( b) Um fragmento de uma cadeia de poliglutamato
Nos mamíferos, os folatos são convertidos por um processo de dois passos em tetra-hidrofolatos (THF ou FH4)
pela acção da enzima redutase de di-hidrofolato (DHFR, Fig. 10,25). THF é convertida em N 5, N 10 metileno-THF,
que transfere um grupo de metilo, para dois 0- desoxiuridilato na biossíntese de purinas e timina, que são
essenciais para a biossíntese de
Figura 10.25 Um esboço da síntese de deoxythymidylate monofosfato (dTMP) a partir de monofosfato de 2-desoxiuridilato (dUMP). N 5, N
10 Metileno-THF é a fonte do grupo metilo na conversão. DHFR é di-hidrofolato-redutase
DNA. A inibição da DHFR irá prevenir ou reduzir a formação de purinas e timina essencial para a produção de
ácidos nucleicos. Isto irá, em última análise conduzir à morte celular.
A descoberta de drogas anti-metabolitos antifolato foi baseada no trabalho realizado no final de 1930 e início dos anos 1940 por R.
Lewisohn no Hospital Mount Sinai, em Nova York. Ele realizou um programa de rastreio intensivo que inclui as vitaminas B recentemente
descobertos. Lewisohn utilizados extractos de levedura como uma fonte barata de estas vitaminas e verificou que os extractos brutos a partir
destas fontes podem causar a regressão de tumores em ratos. Ele também descobriu que o extrato de cevada poderia causar o mesmo
regressão do tumor nestes animais. Como um resultado deste trabalho Lewisohn especulou que a substância activa nos extractos activos pode
ser ácido fólico. Investigações subsequentes em colaboração com Lederle mostrou que o ácido fólico (ácido pteroilglutâmico) fornecido por
Lederle foi ineficaz contra tumores de cancro da mama espontânea em ratos, mas que o ácido pteroyltriglutamic, Também fornecido pela
Lederle, foi altamente eficaz em provocar a regressão nestes tumores em ratinhos. Esta informação foi seguido por Lederle que sintetizado
diopterin e teropterin como potenciais drogas anti-tumor (Fig. 10,26). Ambos os compostos foram submetidos a um ensaio de Fase I em 1947 e
foi observado um ligeiro grau de sucesso contra uma variedade de cancros. Observou-se também que, em casos de leucemia aguda estes
folatos estimulou o crescimento de células de leucemia. No mesmo ano, os pesquisadores da Lederle relatado que um derivado metilado em
bruto de ácido fólico teve uma acção depressiva sobre a formação dos glóbulos vermelhos e brancos de ratos e ratinhos. Esta observação
estimulou a equipa em Lederle para produzir ácido pteroylaspartic (Fig. 10,26), Esta informação foi seguido por Lederle que sintetizado diopterin
e teropterin como potenciais drogas anti-tumor (Fig. 10,26). Ambos os compostos foram submetidos a um ensaio de Fase I em 1947 e foi
observado um ligeiro grau de sucesso contra uma variedade de cancros. Observou-se também que, em casos de leucemia aguda estes folatos
estimulou o crescimento de células de leucemia. No mesmo ano, os pesquisadores da Lederle relatado que um derivado metilado em bruto de
ácido fólico teve uma acção depressiva sobre a formação dos glóbulos vermelhos e brancos de ratos e ratinhos. Esta observação estimulou a
equipa em Lederle para produzir ácido pteroylaspartic (Fig. 10,26), Esta informação foi seguido por Lederle que sintetizado diopterin e teropterin como potenciais droga
Figura 10.26 Uma comparação das estruturas de antimetabolitos do ácido fólico com ácido fólico
que se verificou ser activo contra a leucemia mielóide aguda. ácido Pteroylaspartic foi substituído por aminopterina
(Fig. 10,26), que foi mais potente mas sofria de uma série de graves efeitos secundários tóxicos. Este foi rapidamente
substituído pelo metotrexato menos tóxica (Figs.
10,25 e 10,26).
Metotrexato é o único anti-metabolito folato no uso clínico. Distribui-se a maior parte do corpo fl uids mas tem
uma baixa solubilidade lipídica, o que significa que não atravessam facilmente a barreira sangue-cérebro. Ele é
transportada para as células pelo sistema de transporte de folato e em níveis elevados no sangue de um segundo
mecanismo de transporte adicional entra em operação. Uma vez na célula que é metabolizado para o poliglutamato,
que é retida na célula durante um período considerável de tempo, provavelmente devido à natureza polar do
polímero. O metotrexato é utilizado para tratar uma variedade de cancros, incluindo tumores da cabeça e pescoço, e,
em doses baixas a artrite reumatóide. Seu uso tem aparentemente causada remissão permanente em alguns casos
de coriocarcinoma. No entanto, o metotrexato pode causar vómitos, náuseas, ulceração oral e gástrica e depressão
da medula óssea,
antimetabólitos purina
A descoberta de antimetabólitos purina é baseado no trabalho, iniciado em 1942, de G. Hitchings nos Laboratórios de
Pesquisa Wellcome em Tuckahoe, Nova Iorque. EUA. Ele reconhecido que todas as células necessitam de bases de
pirimidina de modo a formar ácidos nucleicos e fractura. Por conseguinte, ele especulado que a prevenção da formação
destas bases iria inibir a proliferação celular e por isso pode ser possível bloquear a reprodução das células cancerosas
malignas.
abordagem inicial Hitchings' era a tela análogos de timina para actividade contra
Lactobacillus casei. Este não deu quaisquer compostos que eram adequadas para ensaios clínicos. Ele
continuou a sua investigação utilizando análogos de adenina e, em 1948, G. Elion diaminopurina sintetizada,
que se verificou ser activo contra a leucemia aguda em crianças (Fig. 10,27). No entanto, não foi tão potente
como a aminopterina e o metotrexato (Fig. 10,26). Elion passou a sintetizar 6-mercaptopurina em 1950, que
provou ser muito eficaz contra a leucemia.
Investigações adicionais de análogos de purina e Hitchings por Elion resultou na síntese em 1955 de
6-tioguanina (Fig. 10.27d), que também foi encontrado para ser activo contra a leucemia. No entanto, eles não
achar quaisquer outros antimetabï¿½itos purina com maior
Figura 10.27 (a) Adenina, ( b) aminopurina, ( c) 6-mercaptopurina e ( d) 6-tioguanina

potências de 6-mercaptopurina. Ambos 6-mercaptopurina e 6-tioguanina são utilizados clinicamente no

tratamento de leucemias.
Tal como no caso de muitas investigações de descoberta de drogas, derivado a partir do trabalho de engate e de Elion
levou à descoberta de alopurinol e azatioprina (Fig. 10,28). O primeiro é utilizado para tratar a gota, enquanto o último é
usado como um imunossupressor em transplantes de órgãos humanos.
NO 2
N
OH
NH 3 CNS
N
N
N
NN
NN
H
H
( a) ( b)
Figura 10.28 (a) Alopurinol e ( b) azatioprina
Alopurinol era o resultado da tentativa de aumentar a potência de 6-mercaptopurina por encontrando um inibidor
de xantina-oxidase, a enzima que metaboliza-se rapidamente uma grande parte da dose administrada de
6-mercaptopurina para inactivar ácido thiouric (Fig. 10,29), reduzindo assim a eficácia da droga.
SH SH O
NH
N xantina N NH
O HN
O
oxidase O NN
H
O NN
H
HNNN
H H
6-Mercaptopurina ácido Thiouric (inactivo)
( a) ( b)
Figura 10.29 (a) A conversão de 6-mercaptopurina para thiouric ácido. ( b) Ácido úrico
Embora alopurinol inibiram a enzima, a sua utilização não resultou em qualquer beneficio terapêutico t. No entanto,
W. Rundles reconhecida a sua importância como um inibidor da xantina oxidase. Esta enzima é importante na
biossíntese de ácido úrico, que cristaliza nas articulações de pacientes que sofrem de gota causando-lhes um
considerável desconforto. O uso de alopurinol para tratar a gota reduziu consideravelmente a dor sofrida pelos
pacientes.
Azatioprina era uma de um número de análogos sintetizados por Hitchings e Elion, numa tentativa de produzir um
pró-fármaco (ver secção 12.9.1) para 6-mercaptopurina, a fim de melhorar a sua eficácia. Verificou-se ser ativo, mas
não deu resultados decepcionantes. No entanto, a descoberta por R. Schwartz que 6-mercaptopurina era um
imunossupressor muito eficaz resultou em azatioprina sendo rastreadas por Hitchings para a actividade
imunossupressora. Azatioprina foi encontrado para ser altamente eficaz nesse papel. Hoje em dia, é também usado
no tratamento da doença no intestino inflamatória, miastenia gravis e doenças reumáticas.
antimetabolitos de purina verificou-se que inibem a síntese de ADN e ARN, em alguns casos por um
número de diferentes mecanismos. Por exemplo, 6-mercaptopurina é metabolizado para o ribonucleótido
6-tioguanosina-5 0- fosfato. Este nucleótidos exógena inibe várias vias para a biossíntese de nucleótidos de
purina endógenos. Em contraste, 6-tioguanina é convertido na célula para o ribonucleótido
6-tioinosina-5'phosphate. Este ribonucleótido interrompe a síntese de DNA por serem incorporadas na
estrutura de ADN, como um ácido nucleico falso. Resistência a esses dois fármacos surge devido a uma perda
da transferase de fosforibosil-5 necessária para a formação dos seus ribonucleótidos.
antimetabólitos pirimidina
Estes são antimetabolitos cujas estruturas se assemelham aos das bases de pirimidina endógenos (Fig. 10.30a). O
antimetabólito pirimidina primeiro foi descoberto em 1950 por Robert Duschinsky e Robert Schnitzer que trabalham
em Hoffmann-La Roche em Nutley, Nova Jersey. Eles haviam sido solicitado para sintetizar uorouracil fl e outros
análogos da pirimidina uorine fl por Charles Heidelberger no Laboratório McArdle para pesquisa do câncer da
Universidade de Winsconsin. Ele tinha notado que Abraham Cantarow e Karl Paschkis tinha encontrado que uracilo
radioactiva tinha sido mais rapidamente absorvido para tumores de fígado de rato do que para as células normais do
fígado. Heidleberger decidido, com base no seu trabalho de investigação anterior para a inibição de enzimas por ácido
uoroethanoic fl, para testar o efeito da incorporação fl uorine na estrutura de uracilo e outras pirimidinas. Duschinsky e
Schnitzer sintetizado um número de fl uorinated pirimidinas e descobriram que fl uorouracil era activo contra tumores
em ratos e ratinhos. Agora, é usado para o tratamento de alguns tumores sólidos, incluindo os cancros da mama e do
tracto GI.
NH 2 O NH 2
O N N N N
F
NH NH
ONO ONO ONO
O NH
HO
H HO CH 2 H HO CH 2
H HO CH 2 HHH
fluorouracil HHH HHH
OH OH OH
OH OH
Cytarabine azauridina 5-azacitidina
Figura 10.30 Exemplos de pirimidinas que actuam como antimetabolitos. Deve-se notar que a citarabina apenas difere da citidina pela
estereoquímica do 2 0- carbono
antimetabolitos pirimidina geralmente agem inibindo uma ou mais das enzimas que são necessários para a
síntese de ADN. Por exemplo, fl uorouracil é metabolizado pela mesma via metabólica, como uracilo e 5-fl
uoro-2 0- ácido desoxiuridílico (FUdRP). FUdRP inibe a enzima timidilato sintetase, que, no seu papel normal é
responsável pela transferência de um grupo metilo a partir do ácido coenzima methylenetetrahydrofolic (met 4) para
o C5
ácido Methylenetetrahydrofolic
(MeFH 4)
O O
CH 3
N 5
N
DNA
vários passos transferência de ONH vários passos
ONH
metilo do MeFH 4
Deoxribose-P Deoxyibose-P
(UDRP) (TDRP)
Figura 10.31 Um esboço do mecanismo da intervenção de fl uorouracil na biossíntese de pirimidina. Fluorouracil segue a mesma via,
mas a sua ligação C-F não reactivo impede metilação
átomo de ácido desoxiuridílico (UDRP, Fig. 10,31). A presença do vínculo não reactivo C5-F em blocos UFdRP esta
metilação, o que impede a formação de ácido deoxythymidylic (TDRP) e a sua subsequente incorporação de ADN
(Fig. 10,31). O uorine fl é um tamanho semelhante ao átomo de hidrogénio (raios atómicos: F, 0,13 nm; H, 0,12 nm)
e pensava-se que esta semelhança em tamanho daria uma droga que iria causar pouca perturbação estérica para a
via biossintética. Os análogos que contêm átomos de halogénio maiores não têm qualquer actividade apreciável.
antimetabolitos de pirimidina são utilizados principalmente no tratamento de cancros (Table10.7) e como agentes
antivirais (ver secção 10.14.3). antimetabolitos antivirais geralmente inibem a produção de um composto necessário para
a produção dos ácidos nucleicos virais.
Os inibidores de enzimas 10.13.2
inibidores da enzima pode ser classificado por conveniência como aqueles que ou inibir as enzimas directamente
responsáveis pela formação de ácidos nucleicos ou a variedade de enzimas que catalisam os vários estágios na
formação das bases de pirimidina e purina necessários para a formação de ácidos nucleicos.
inibidores da topoisomerase
Topoisomerases, ou nicking e fechando enzimas como também são conhecidos, são famílias de enzimas que são
responsáveis para a super-enrolamento, a clivagem e a recombinação de ADN. Existem dois tipos de enzima,
nomeadamente tipo I e tipo II topoisomerases.
Tipo I topoisomerases também são conhecidos como girases ADN. Eles agem por quebra ( nicking)
uma das cadeias de ADN. Isto permite que a outra cadeia para passar através da abertura e, como um resultado da cadeia
dupla, quer por desenrola uma vez ou forma um novo rumo da dupla hélice do ADN. Depois de desenrolamento ou
enrolamento da ruptura é automaticamente fechado de novo. Este tipo de comportamento ocorre na replicação e transcrição
(ver secções 10.5 e 10.6).
Tipo topoisomerases II ato por quebra ambas as cadeias do ADN. Isto permite que os fios quebrados a afastar-se e
proporcionar uma abertura através da qual uma segunda parte da mesma
Tabela 10.7 Alguns exemplos de antimetabolitos de pirimidina em uso clínico
antimetabólito Usado para tratar forma ativa Breve resumo do mecanismo
Citarabina (Ara-C) leucemias Citarabina O Ara-CTP inibe a conversão de ácido

agudas trifosfato citidílico para dois 0-
(Ara-CTP) ácido deoxycytidylic. Também inibe a
NH 2 polimerase de ADN e é incorporado no
NH 2 novo ADN. O último resulta em erros de

N
O codificação quando a DNAis replicado ou
} NO - PO 2
PO OO CH O transcrito. Consequentemente, o
EM 2 ONH
HOCH
-O -O crescimento celular é inibida
HO 2 HO
HH OH
HH
H H
HO H
gemcitabina não-smallcell trifosfato de O trifosfato inibe a redutase ribonucleico.

pulmão, do gemcitabina Também é incorporado no ADN em vez
NH 2
pâncreas e da de dois 0- trifosfato de desoxicitidina. Como
NH 2 bexiga cancros um resultado destas intervenções, a
N
HOCH 2 NO
locais ou - O PO OCH 2
célula morre
metasticos O
- OOPO
2
-O
FON
FON
F F
Capecitobine (um câncer fluorouracil Capecitobine é convertido pela citidina

pró-fármaco) colorretal desaminase em tecidos de tumor em
metastático cinco 0- desoxi-5- fl uorocytidine.
Citidinadesaminase ocorre em
NHCOO (CH 2) 4 CH 3 O
concentrações mais elevadas no tecido
F F
NH tumoral do que no tecido normal. a 5 0- desoxi-5-
fl uorocytidine é depois metabolizado pela
CH 3 EM
EM O NH fosforilase timina para fl uorouracil
OH OH
Flucitosina (um infecções fluorouracil O uorouracil fl é liberado pela ação de uma

pró-fármaco) fúngicas citosina deaminase encontrado apenas em
sistémicas fungos e não em seres humanos. A ação
NH 2 de uorouracil fl é descrito anteriormente
O
FN F nesta seção
NH
EM O NH
H
Tabela 10.7 ( Contínuo)
antimetabólito Usado para tratar forma ativa Breve resumo do mecanismo
Idoxuridina (um infecções idoxuridina 5 0- trifosfato A droga é convertido no 5 0-

pró-fármaco) tópicas de trifosfato nas células infectadas por vírus,
herpes principalmente, por timidina quinase viral.
O simplex Idoxuridina liga-se com a forma virai de
preferência à forma humana
NH I correspondente da enzima. A forma
ON HOCH 2
O trifosforilado da droga inibe a polimerase
de ADN viral e também a incorporação da
droga no ADN viral
HO
cadeia de cadeia dupla de ADN pode passar a fim de alterar a forma global da molécula. Uma vez que a cadeia tenha
passado através da fenda, em vigor para o outro lado da cadeia de ADN, as extremidades quebradas da cadeia são
movidos em conjunto pela enzima e são automaticamente restabelecida antes da enzima desengata.
Ambos os tipos de enzimas são encontrados em procariotas e eucariotas. Seus mecanismos de ação parecem
ser muito semelhantes. Acredita-se que quebrar ( usuario) da cadeia de ADN através da formação de um complexo
com o ADN. Uma vez que o entalhe é formado o número apropriado de fios se move através da abertura e o
rearranjo topográfica da molécula ocorre. A enzima mantém-se ligada à cadeia simples ou dupla de ADN até fecho
do fosso no cordão ou cordões tenha tido lugar.
A inibição das topoisomerases tem o efeito de prevenção da replicação de ADN e a transcrição. Alguns dos
compostos em uso clínico, que interferem com a acção de topoisomerases são mostrados na Figura 10,32. Seus
mecanismos de ação são variadas e não completamente elucidado. Elas variam de inibição da enzima da
intercalação e topoisomerase ADN estabilização complexo. Um número dos compostos são acreditados para
actuar por mais do que um mecanismo.
A inibição da redutase de ribonucleótidos
ribonucleido redutase (RNR) é encontrada em todas as células vivas. Ela catalisa a redução de todos os tipos de
difosfatos de ribonucleótidos a desoxirribonucleido difosfatos (Fig. 10.33a). A holoenzima é pensado para consistem,
de duas proteínas distintas conhecidas como R1 e R2, os centros de ferro II e, extraordinariamente, um grupo radical
livre tirosina. raios-X estudos cristalográficos sobre E. coli RNR demonstraram que o ferro e tirosil radical estão
situados num bolso hidrofico no interior da proteína R2. Isto é diferente de mamífero R2, onde eles são mais
acessíveis. A inibição da RNR impede a síntese de ADN como parece haver nenhuma outra via para a formação de
desoxirribonucleótidos. Consequentemente, RNR é um alvo importante para descobrir novos anticancerígenos e
antivirais.
CH 3 O H3 C
O
NHSO 2 CH 3
O OH F COOH
NH
EM NNH N
N
EM
amsacrina camptotecina ciprofloxacina
CH 3 OH
CH 3
OH OO CH 3
O
NHCO
CH 3
H HOO
H H
H 2 NCOO OH
novobiocina
O O O OH
HO O
HO OH COCH 2 OH OH
O
O
OH OCH 3 CO HO
O
O
O O
H3 C
NH 3
CH 3 O OCH 3 HO
OH
doxorrubicina
etoposide
Figura 10,32 Exemplos de inibidores da topoisomerase. Amsacrina é utilizado para tratar carcinomas dos ovários, linfomas e leucemias mielóides.
Acredita-se para actuar por intercalação seguido por estabilização do complexo de ADN-topoisomerase. Ambos ato cipro fl oxacin e novobiocina
como antibióticos porque inibem a girase de DNA, mas não eucariótica tipo II topoisomerases. No entanto, novobiocina não é utilizado uma vez
que tem um número de efeitos colaterais adversos e também as bactérias rapidamente desenvolvem resistência a este fármaco. O etoposido e
doxorrubicina inibir as topoisomerases eucariotas tipo II, que é por isso que eles são utilizados no tratamento de alguns cancros. O etoposido é
pensada para actuar estabilizando o complexo de ADN-topoisomerase II, após a clivagem do ADN. A clivagem de ADN, também se acredita que
ocorra por causa da acção dos radicais livres envolvendo radicais livres produzidos pela oxidação do 4 0- grupo hydroxyphenolic. A doxorrubicina é
acreditado para impedir a acção da topoisomerase II pela intercalação (ver secção 10.13.3) seguido por estabilização do complexo droga-enzima
no ponto em que o ADN é clivado. A camptotecina é um agente antitumoral. Pensa-se actuar por formação de um complexo droga-enzima ADN
estável com as topoisomerases do tipo I.
Hidroxiureia (Fig. 10.33b) é o único fármaco em uso clínico no momento presente. Acredita-se que actuam
destruindo a tirosina livre radical da proteína R2, reduzindo-a tirosina. Pensa-se também que pode inibir a enzima por
quelação para o centro de ferro de R2. A hidroxiureia é utilizado para tratar leucemia mielóide crónica e da cabeça,
pescoço e cancros metastáticos de carcinoma do ovário. Também tem sido utilizado como um antiviral para o
tratamento de HIV-I.
OO OO
- -
Base Base
- OO
OO
- - -
OO
RNR
H CO
H H 2 N NHOH
HHHPOPO HHHPOPO
OH OH OH HOO
(uma) (B)
Figura 10.33 (a) A acção catalítica de RNR. ( b) Hidroxiureia (hidroxicarbamida)
Os inibidores de enzimas para sistemas precursores de pirimidina e de purina
Uma vasta gama de compostos são activos contra uma série de sistemas de enzimas que estão envolvidos na
biossíntese de purinas e pirimidinas em bactérias. Por exemplo, as sulfonamidas inibem sintetase
dihydropteroate (ver secção 9.12.1), que impede a formação de ácido fólico, enquanto trimetoprim inibe a
di-hidrofolato redutase, que impede a conversão de ácido fólico para tetrahydrofolate (ver secção 10.13.1). Em
ambos estes exemplos, o efeito global é a inibição da síntese de purina e de pirimidina, que resulta na inibição
da síntese de ADN. Isso restringe o crescimento das bactérias e, finalmente, impede a replicação, o que dá
defesas tempo natural do corpo para destruir as bactérias. Desde sulfonamidas e trimetoprim inibição de
diferentes fases da mesma via metabólica que são muitas vezes utilizados em conjunto (Fig. 10,34). Isso
permite que o médico de usar doses mais baixas e, por conseguinte, mais seguro.
NH 2 OCH 3
N
CH 3 2 N CH 2 OCH 3
H2 N ASSIM 2 NH
NH
NÃO
OCH 3
sulfametoxazol trimetoprim
blocos este blocos este

degrau degrau
PABA Ácido fólico FH 4
Figura 10.34 bloqueio sequencial utilizando sulfametoxazol e trimetoprim
10.13.3 agentes intercalantes
agentes intercalantes são compostos que se inserem entre as bases da hélice do ADN (Fig. 10,35). Esta inserção
provoca a hélice de ADN para desenrolar parcialmente no local da molécula intercalada. Isto inibe a transcrição, que
bloqueia o processo de replicação da célula que contém o ADN. No entanto, não se sabe como o desaparecimento
parcial impede a transcrição, mas alguns trabalhadores acho que inibe topoisomerases (ver secção 10.12.2). A
inibição da replicação celular pode levar à morte da célula, o que reduz o tamanho de um tumor, o
normais
agente intercalando
O DNA começa a
desenrolar
Bases do ADN ADN após intercalação
Figura 10.35 Uma representação esquemática da distorção da hélice do ADN por agentes intercalantes. As linhas horizontais representam as
bases ligadas por hidrogénio. Os anéis destas bases e agente intercalante estão de lado em relação ao leitor
número de ' livre 'Células cancerosas ou o grau de infecção, os quais irão contribuir para melhorar a saúde
do paciente (ver secção 8.2).
A inserção de um agente de intercalação parece ocorrer através de qualquer um dos sulcos maiores ou menores de ADN.
Os compostos que actuam como agentes intercalantes deve ter estruturas que contêm um fl a secção de anel aromático ou
heteroaromático fundido que pode encaixa entre o fl em estruturas das bases do DNA. Acredita-se que estas estruturas
aromáticas são mantidos no lugar por ligações de hidrogénio, forças de van der Waals e ligações de transferência de carga (ver
secção 8.2).
As drogas cujo modo de acção inclui a intercalação são quinina antimaláricos e cloroquina, a mitoxantrona
e a doxorrubicina agentes anticancro, e o antibiótico Avine pró fl (Fig. 10,36). Em cada um destes compostos
é o fl no sistema de anel aromático que é responsável para a intercalação. No entanto, outros grupos nas
estruturas podem também
CH 3 CH 2 CH 3
H2 N N NH 2 CH 2 CH 3
Proflavina (3,6-diaminoacridina)
Cl N NHCHCH 2 CH 2 CH 2 N
(antibiótico) H
A cloroquina (antimalárica)
CH = CH 2
HO N
CH 3 O
NH OH
O OH O
A quinina (antimalárica)
OH O NH (CH 2) dois NH (CH 2) dois OH
OH
CH 3
H 3 CO O OH OO
OH
OH O NH (CH 2) dois NH (CH 2) dois OH NH 2
Mitoxantrona, Novanatrone * Doxorrubicina, adriamicina *

(anticâncer) (anticâncer)
Figura 10.36 Exemplos de agentes intercalantes. * Nome comercial

contribuem para a ligação de um fármaco para o ADN. Por exemplo, o grupo amino do resíduo de açúcar da doxorrubicina
forma uma ligação iónica com os átomos de oxigénio com carga negativa dos grupos fosfato da cadeia de ADN, que
bloqueiam de forma eficaz da droga no lugar. Um número de outras drogas parecem ter grupos que actuam de um modo
semelhante.
Alguns agentes intercalantes exibem uma preferência para certas combinações de bases no DNA. Por exemplo,
mitoxantrona parece preferir se intercalar com sequências de citosina-guanosinerich. Este tipo de comportamento
faz abrir a possibilidade de ação seletiva em alguns casos.
10.13.4 agentes alquilantes
Os agentes de alquilação são acreditados para ligar-se a cadeias de ácido nucleico em qualquer um dos sulcos maiores ou menores.
No DNA do agente de alquilação, quer forma frequentemente intracadeia ou

intercadeia ligações cruzadas. intracadeia agentes de reticulação, formam uma ponte entre duas partes da mesma
cadeia (Fig. 10,37). Isto tem o efeito de distorção do fio, que inibe a transcrição.
resíduo da droga
da cadeia de ADN
B B B B BB B
Droga BB
B B B B B
da cadeia de ADN B B
Base
Cross-link intracadeia
Figura 10,37 Uma representação esquemática da ligação cruzada intracadeia
intercadeia ligações cruzadas são formadas entre as duas cadeias separadas do ADN, que tem o efeito de bloqueio-los
em conjunto (Fig. 10,38). Isto também inibe a transcrição. No RNA única intracadeia ligações cruzadas são possíveis. No
entanto, independentemente de terem ou não forma uma ponte, a ligação de um agente de alquilação de um ácido nucleico
que inibe a replicação de ácido nucleico. No caso de bactérias isso impede que um aumento no tamanho da infecção e
assim compra o tempo de corpo para o seu sistema imunitário para destruir as bactérias existentes. No entanto, no caso de
cancro que podem levar a morte celular e uma redução cial benefício no tamanho do tumor.
A natureza nucleofílica dos ácidos nucleicos, significa que os agentes de alquilação são geralmente electrilos ou
dar origem a electrófilos. Por exemplo, acredita-se que um fracamente electrof b- átomo de carbono de um agente de
alquilao de mostarda de azoto alifáticos, tais como mecloretamina (mustina), é convertido para o ião aziridina mais
altamente electrof por uma substituição nucleofílica de um interno b- átomo de cloro. Isto é pensado para ser
seguido pelo ataque nucleofílico da N7 de um resíduo de guanina nesta iões com o que parece ser
Primeira cadeia de
..
guanina ácido nucleico
Cl
CH 2
CH 2 CH 2
CH 2
+
NR: R N
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
Cl
Cl Cl N7 de
CH 2 CH 2
NR Primeira cadeia de ácido nucleico
CH 2 CH 2 NH-Guanina NH-Guanina
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
Cl etapas anteriores
R N NR
repetido
(uma) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
Intercadeias NH-Guanina Cl
reticular formada cadeia de ácido nucleico segundo
(B)
Figura 10.38 (a) A estrutura geral de mostardas de azoto. ( b) O mecanismo proposto para formar intercadeias de ligações cruzadas através
da acção de mostardas de azoto alifáticos
um S N 2 tipo de mecanismo. Uma vez que estes medicamentos têm duas cadeias de hidrocarbonetos com b- grupos cloro, cada
um destes grupos cloro acredita-se reagir com um resíduo guanina numa cadeia diferente da cadeia de ADN de modo a formar
uma ligação cruzada entre as duas cadeias de ácidos nucleicos (Fig. 10,38).
A natureza electrófila de agentes alquilantes significa que eles podem também reagir com uma grande
variedade de outras biomacromoléculas nucleofílicos. Isso explica muitos dos efeitos tóxicos indesejáveis que
são frequentemente observados com o uso destas drogas. No caso das mostardas de azoto, as tentativas para
reduzir estes efeitos secundários têm-se centrado na redução da sua reactividade por desencorajar a formação
do ião aziridina antes de o fármaco atinge o seu local de acção. A abordagem adoptada foi reduzir o carácter
nucleofílico do átomo de azoto ligando-o a uma remoção de electrões do anel aromático. Isto produziu análogos
que só iria reagir com nucleófilos fortes e resultou no desenvolvimento de clorambucil (Fig. 10.39a). Esta droga
é um dos mostardas de azoto menos tóxicos, sendo activo contra linfomas malignos, carcinomas da mama e
leucemia linfocítica e ovário. Tem sido sugerido que, devido à redução do nucleofilia do átomo de azoto destes
mostardas de azoto aromáticos não formar um ião de aziridina. Em vez disso eles reagem por substituição
direta do b- átomos de cloro por guanina, que é um nucleófilo forte, por um S N Um tipo de mecanismo (Fig.
10.39b).
Outras tentativas para reduzir a toxicidade de mostardas de azoto foram baseados em tornar o fármaco mais selectiva.
Duas abordagens resultaram em drogas úteis. O primeiros baseou-se no facto da síntese rápida de proteínas que ocorre
em células tumorais exige um grande fornecimento de matéria-prima de aminoácidos a partir do exterior da célula. Por
conseguinte, pensou-se que a presença de um resíduo de aminoácido da estrutura de uma mostarda de azoto pode levar
a uma
Cl
CH 2 CH 2
HOOC (CH 2) 3 N
CH 2 CH 2
( a) Cl
Primeira cadeia de ácido nucleico

Cl
R R +
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 : N-Guanina
..
N N
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
natureza nucleofílica reduzida
Cl Cl
pela deslocalização
Primeira cadeia de ácido nucleico
NH-Guanina NH-Guanina
R R
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
etapas anteriores
N N
repetido
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
Intercadeias
reticular formada NH-Guanina Cl
cadeia de ácido nucleico segundo
( b)
Figura 10.39 (a) A estrutura de clorambucil e ( b) um modo de acção proposto para alguns mostardas de azoto aromáticos
aumento da captação de que composto. Esta abordagem resultou na síntese do melfalano fenilalanina mostarda. A
forma L de esta droga é mais activo do que a forma D e por isso, tem sido sugerido que o G formmay ser
transportado para dentro da célula por meio de um sistema de transporte activo de L-fenilalanina.
O segundo foi baseado no facto de alguns tumores foram pensados para conter uma elevada
concentração de phosphoramidases. Isto resultou na síntese de análogos de mostarda de azoto, cujas
estruturas continham fósforo grupos funcionais que podem ser atacadas por esta enzima. Isso levou ao
desenvolvimento da ciclofosfamida (Fig.10.40), que tem um amplo espectro de actividade. No entanto, a
acção desta pró-droga tem sido agora demonstrado ser devido a fosforamida de mostarda formado por
oxidação de enzimas microssomais no fígado, em vez de hidrólise por phosphoramidases tumorais. A
acroleína produzido neste processo se acredita ser a fonte de mielossupressão e a cistite hemorrágica
associada com o uso de ciclofosfamida. Contudo,
Alguns agentes de alquilação actuam por se decompor para produzir electrilos que se ligam a um grupo
nucleofílico de uma base no ácido nucleico. Por exemplo, a temozolomida imidazotetrazinona entra no sulco maior
de DNAwhere que reage com a água para a partir de azoto, dióxido de carbono, um aminoimidazole e um ião
carbónio metilo ( º CH 3). Este ião de carbónio seguida de metilo metila o N7 fortemente nucleofílico da guanina
H 2 NOC
NN
temozolomida NN
N CH 3
Uma gama de diferentes classes de compostos podem agir como agentes de alquilação de ácidos nucleicos. Dentro
destas classes, que incluem triazeneimidazoles, alkyldimethanesulphonates, nitrosoureias, complexos de platina e
carbinolamines, um número de compostos têm sido encontrados para ser drogas úteis. Em muitos casos, a sua eficácia é
melhorada pelo uso de combinações de drogas. Seus modos de ação são geralmente não é totalmente compreendido,
mas uma grande quantidade de informações disponíveis sobre as suas relações estrutura-actividade.
De sódio 2-mercaptoethanesulphonate (MESNA)
H
Cl Cl
H2 N
Fígado
P + CH 2 CH CHO
NN
oxidação
-
O O OP NO acroleína
Cl Cl
ciclofosfamida fosforamida de mostarda
Figura 10.40 Ciclofosfamida e a formação de mostarda fosforamida, a forma activa da droga
MESNA é usado para reduzir os efeitos secundários indesejáveis de algumas drogas citotóxicas, tais como
ciclofosfamida (Fig. 10,40). Ela pode ser administrada por via oral ou por infusão. Após a absorção ou a administração
parentérica, que é oxidado para o dissulfureto. Esta é reduzida no rim para o tiol, onde ele reage com a acroleína e
outros metabolitos tóxicos para formar compostos que são excretados na urina.
- CH CHO CH 2 SCH 2 CH 2 ASSIM 3

-
SCH 2 CH 2 ASSIM 3
- + -
HSCH 2 CH 2 ASSIM 3 N / D HSCH 2 CH 2 ASSIM 3 acroleína CH 3 CH CHO
SCH 2 CH 2 ASSIM 3
-
MESNA dissulfeto excretado
10.13.5 drogas anti-sentido
O conceito de compostos anti-sentido ou sequcia definida oligonucleótidos oferece uma nova abordagem c especi fi
para desenhar fármacos que têm como alvo de ácidos nucleicos. A ideia subjacente a esta abordagem é que o
composto anti-sentido cont a sequcia de bases complementares aos encontrados em um pequeno troço do ARN alvo
que contém parte da mensagem genética a ser transportada por uma molécula de ARNm. Ao atingir o ARNm, o
composto anti-sentido
liga-se a esta secção de ligação de hidrogénio entre os pares de bases complementares. Isto inibe a tradução da
mensagem efectuada pelo mRNA, que inibe a produção de uma proteína de c fi específica responsável por um estado de
doença em um doente. Além disso, a ligação de uma molécula anti-sentido para ARNm também pode resultar na
clivagem da cadeia de ARN do complexo de fármaco anti-sentido RNA- pela enzima RNase H.
Figura 10.41 rotas de desenvolvimento de medicamentos anti-senso. Exemplos de: ( a) uma secção do esqueleto de um ácido desoxirribonucleico; ( b) backbone
modi fi cações; ( c) de açúcar no resíduo modi fi cações; e ( d) base de modi fi cações
compostos anti-sentido foram originalmente pequenos comprimentos de cadeias de ácidos nucleicos que tinham sequências de bases que
eram complementares aos encontrados no seu ARN alvo. Estes comprimentos curtos de compostos anti-sentido de idos nucleicos foram
encontrados como sendo inadequados como medicamentos por causa da má ligação ao local alvo e meias-vidas curtas, devido à acção de
enzimas. No entanto, eles proporcionam-se compostos de chumbo para o desenvolvimento adicional. Desenvolvimento está actualmente a
tomar três rotas básicas:
1. Modi fi cação do esqueleto que liga as bases para aumentar a resistência à hidrólise enzimática (Fig.
10,41).
2. A alteração da natureza do resíduo de açúcar quer substituindo alguns dos grupos hidroxi livres por outros
substituintes ou formar derivados destes grupos (Fig. 10,41).
3. A modificação da natureza dos grupos substituintes das bases (Fig. 10,41).
A análise estatística mostra que, usando as quatro bases diferentes geralmente encontrados em oligonucleótidos ácidos
nucleicos anti-sentido com cerca de 15-25 bases devem ser especi fi c para uma sequência de bases em apenas um tipo
de molécula de ARNm. Essa previsão se abre para o
Tabela 10.8 Exemplos de compostos anti-sentido activas
Nome Estrutura (somente o esboço) Açao estado
Oblimersen 18 oligonucleótidos Liga-se ao codão de iniciação do agente anti-cancro em
ligadas por ligações mRNA para a proteína Bcl-2. Esta ensaios de Fase III
fosforotioato proteína inibe apoptose (morte

celular)
Fomivirsen 21 oligonucleótidos Bloqueia a tradução de ARN Em uso clínico, para o tratamento

(Vitraene) ligados por ligações viral de inflamação em ocular causada
fosforotioato por citomegalovírus
Trecovirsen 25 Oligonucleótidos Impede a formação de Retirado de ensaios clínicos como

ligadas por ligações fosforotioato proteínas virais bloqueando também tóxica, bloqueando a acção
ARNm viral
possibilidade da descoberta de altamente especí fi cos drogas. Usando esta abordagem, uma série de potenciais candidatos
de drogas com cerca de 10-25 bases foram descobertos (Tabela 10.8).
compostos anti-sentido também é capaz de se ligar ao ADN. Neste caso, eles são desenhados para se ligarem a um gene
defeituoso no ADN e, portanto, são conhecidos como antígeno agentes. Antigénio resultados de ligação na formação de uma
hélice tripla local que impede a acção do gene defeituoso.
10.13.6 agentes Cadeia clivagem
A interacção dos agentes de clivagem da cadeia com ADN resulta na quebra do ácido nucleico em fragmentos.
Actualmente, os principais agentes de clivagem são as bleomicinas (Fig. 10,42), descoberto em 1966, e seus
análogos.
As bleomicinas são um grupo de glicoproteínas que ocorrem naturalmente e que exibem actividade anti-tumoral. Quando
administrados a pacientes que eles tendem a acumular-se nas células escamosas e assim são úteis para o tratamento de
cancros da cabeça, pescoço e genitais. No entanto, as bleomicinas causar dor e ulceração de áreas da pele que contêm uma
alta concentração de queratina, bem como outros efeitos colaterais indesejados.
A ação dos bleomicinas não é totalmente compreendido. Acredita-se que a porção bithiazole (domínio X na figura
10.42.) intercala com o ADN. Em A2 bleomicina o aduto resultante é pensado para ser estabilizadas por ligação iónica
entre as unidades de fosfato do ADN e do ião de sulfónio da cadeia lateral. A intercalação é acreditado para ser seguido
pelo domínio Y formando um complexo com Fe (II). Este complexo reage com o oxigénio para formar radicais livres, tais
como o hidroxilo altamente reactivo e de radicais livres superóxido. Estes radicais reactivos são acreditados para ser
formada de modo próximo da cadeia de ADN que eles reagem rapidamente com ele para clivar as ligações fosfodiéster. A
natureza química deste clivagem é tal que as secções de ácido nucleico não pode ser voltou por ligases de ADN.
CONH 2 CH3
COR
N CONH2 H
N CH3 O S
OO HO NH
H2N NH N
domínio X
CH3 N NH O SN
NH CH3 HO CH3
domínio Y N
O
OH A bleomicina A2 R = -NHCH 2 CH 2 CH 2 S
HO NH
+
O
O (CH 3) dois
OH
HO OH
OH OCONH 2
Figura 10.42 Os bleomicinas. O sulfato de bleomicina droga é uma mistura de um número de bleomicinas
Um número de outros compostos que actuam através de clivagem da cadeia de ADN são conhecidos mas não foram desenvolvidos porque
eles são demasiado tóxicos. Uma exceção a isso é caliqueamicina g 1, que é demasiado tóxico para ser utilizado no seu direito próprio como um
agente anti-cancro. No entanto, as suas propriedades tóxicas são modi fi cado quando ele é utilizado como um produto de adição de anticorpo
monoclonal conjugado-humanizado (ver secção 10.15.2). Este aduto, conhecido como gemtuzumab, agora está licenciado para tratar a
leucemia mielóide aguda em pacientes mais velhos.
10,14 Vírus
Os vírus são agentes infecciosos que são consideravelmente menores do que as bactérias. Eles são essencialmente pacotes,
conhecido como viriões, de produtos químicos que invadem células hospedeiras. No entanto, os vírus não são independentes e só
pode penetrar uma célula hospedeira que pode satisfazer as necessidades específicas desse vírus. O modo de penetração varia
consideravelmente de vírus para vírus. Uma vez dentro do hospedeiro vírus celulares assumir a maquinaria metabólica do
hospedeiro e usá-lo para produzir mais vírus. A replicação é muitas vezes letal para a célula hospedeira, que pode ser submetido
a lise para libertar a progénie do vírus. No entanto, em alguns casos, o vírus pode integrar-se no cromossoma do hospedeiro e se
tornam dormentes. A capacidade do vírus de se reproduzir significa que eles podem ser considerados no limite de ser organismos
vivos.
10.14.1 Estrutura e replicação
Os vírus consistem de um núcleo de ADN ou, como na maioria dos casos, o ARN total ou parcialmente coberto por um
revestimento de proteína conhecida como o capsídeo. A cápside consiste de um número
10,14 VÍRUS 381
ARN (ou ADN) do núcleo ARN (ou ADN) do núcleo
capsômeros
capsômeros
lipoproteína de envelope
proteína de ligação celular

proteína de ligação celular
(uma) (B)
Figura 10,43 ( a) representações esquemáticas da estrutura de um vírus (a) sem um envelope de lipoproteína (vírus nu) e (b) com um
envelope de lipoproteína
de moléculas de polipéptido conhecidos como capsomers ( Fig.10.43). A cápside que rodeia a maioria dos vírus é
composto por um número de diferentes capsômeros embora alguns vírus terá csides que contêm apenas um tipo de
capsómero. É o arranjo dos capsómeros em todo o ácido nucleico que determina a forma geral do viri. Na maior parte
dos vírus, os capsómeros formar uma camada ou várias camadas que cercam completamente os ácidos nucleicos.
No entanto, existem alguns vírus em que os capsómeros formam um tubo de extremidade aberta que contém os
ácidos nucleicos.
Em muitos vírus do capsídeo é revestido com uma membrana de bicamada lipídica contendo proteína. Estes são conhecidos como vírus
envelopados. Suas bicamadas lipídicas são muitas vezes derivadas a partir da membrana plasmática da célula hospedeira e são
formadas quando o vírus deixa a célula hospedeira através de um processo conhecido como brotação. A germinação é um mecanismo
pelo qual um vírus deixa uma célula hospedeira, sem morte da célula. Ele fornece o vírus com uma membrana cujos componentes lípidos
são idênticas àquelas do hospedeiro (Fig. 10,43). Isso permite que o vírus para penetrar em novos células hospedeiras sem ativar, o
sistema imunológico do hospedeiro.
Os vírus se ligar a células em sítios de receptores específicos no envelope da célula do hospedeiro. Os

locais de ligação na vírus são polipeptídeos em seu capsídeo ou lipoproteína de envelope. Uma vez que o
vírus se tenha ligado ao receptor da célula hospedeira o complexo receptor-vírus é transportado para dentro
da célula por endocitose mediada pelo receptor (ver secção 7.3.6). No decurso deste processo, a proteína da
cápside e os envelopes das lipoproteínas podem ser removidos. Uma vez que se entrou na célula hospedeira
o ácido nucleico virai é capaz de usar maquinaria celular do hospedeiro para sintetizar os ácidos nucleicos e
as proteínas necessárias para replicar um número de novos vírus (Fig. 10,44). Uma grande quantidade de
informações disponíveis sobre os detalhes do mecanismo de replicação do vírus, mas este texto só irá
delinear os pontos principais.
10.14.2 Classi fi cação
RNA-vírus pode ser amplamente classificadas em dois tipos gerais, nomeadamente: RNA-vírus e
RNA-retrovírus.
O ARN viral
virion
Vírus se liga ao local do O ARN viral entra célula

receptor por endocitose
hospedeira ARN
RNA viral novo
O ARN viral utiliza ribossoma do hospedeiro para produzir
proteínas virais, alguns dos quais funcionam como
catalisadores para a produção de
ribossoma viral da célula
montados Núcleo
Novas proteínas virais
Os novos viriões são Novos viriões são Os novos viriões com Host não é
libertados por lise do
invólucro são libertados por destruído
hospedeiro
brotamento
Figura 10,44 Uma representação esquemática da replicação de vírus de ARN-
RNA-vírus
replicação de RNA-vírus normalmente ocorre inteiramente no citoplasma. O ARNm viral tanto faz parte do ARN
transportado pelo virião ou sintetizado por meio de uma enzima já presente no virião. Este ARNm viral é utilizado para
produzir as proteínas virais necessárias por tradução utilizando ribossomas da célula hospedeira e sistemas enzimáticos.
Algumas das proteínas virais são enzimas que são usadas para catalisar a reprodução de ARNm mais viral. O novo ARN
virai e proteínas virais são montados em uma série de novos viriões que são libertados em última análise, a partir da
célula hospedeira por qualquer de lise ou brotamento (ver secção 10.14.1).
retrovírus
Retrovírus sintetizar ADN virai utilizando o seu ARN viral como um modelo. Este processo é catalisado por sistemas de
enzimas conhecidas como transcriptases reversas que formpart do viri. O DNA viral é incorporado no genoma do
hospedeiro de modo a formar uma assim chamada provirus. A transcrio do provus produz novo ARN viral 'genómico' e
ARNm viral. O ARNm viral é utilizada para produzir proteínas virais, que, em conjunto com o ARN viral 'genómico' são
montados em novos viriões. Estes viriões são liberados por brotamento (ver secção 10.14.1), que inmany casos não mata a
célula hospedeira. Os retrovírus são responsáveis por algumas formas de cancro e SIDA.
10,14 VÍRUS 383
DNA-vírus
A maioria DNA-vírus inserir o núcleo da célula hospedeira em que a formação de ARNm viral por transcrição a partir do
ADN virai é provocada por polimerases da célula hospedeira. Este ARNm viral é utilizada para produzir proteínas virais por
tradução utilizando ribossomas da célula hospedeira e sistemas enzimáticos. Algumas destas proteínas irá ser enzimas
que podem catalisar a síntese de DNA mais viral. Este ADN e as proteínas virais sintetizadas na célula hospedeira são
montados em uma série de novos viriões que são finalmente libertado do hospedeiro quer por lise celular ou brotamento
(ver secção 10.14.1).
10.14.3 doenças virais
A infecção virai de células hospedeiras é uma ocorrência comum. Na maioria das vezes a infecção não resulta em doença
como o sistema imunológico do corpo pode normalmente lidar com tal invasão viral. Quando a doença ocorre muitas vezes é
de curta duração e leva a imunidade a longo prazo. No entanto, um certo número de infecções virais pode conduzir a
problemas médicos graves (Tabela 10.9). Alguns vírus, como o HIV, o agente etiológico da SIDA, são capazes de
permanecer dormentes no hospedeiro para um número de anos antes de se tornar ativo, enquanto outros, como herpes
zoster (zona) pode dar origem a episódios recorrentes da doença. Ambos quimioterapia e vacinação preventiva são usados
para tratar os pacientes. O último é a principal abordagem clínica, uma vez que tem sido difícil para projetar drogas que só
visam o vírus. No entanto, uma série de medicamentos antivirais foram desenvolvidas e estão em uso clínico.
Tabela 10.9 Exemplos de alguns dos grupos de vírus que causam a doença
grupo vírus Doença RNA características / DNA

Envelope / nu
parvovírus Gastroenterite DNA Nu

Herpes frio feridas DNA Envelope
picornavírus Poliomielite e hepatite A ARN Nu
retrovirus SIDA e leucemia ARN Envelope
paramixovírus Sarampo, caxumba ARN Envelope
e para-in fl gripe
rhabdovirus Raiva ARN Envelope
AUXILIA
AIDS é uma doença que destrói progressivamente o sistema imunológico humano. É causada pelo vírus humano
immunode fi ciência (HIV), que é um retrovírus. Este vírus penetra e destrói as células T4 de linfócitos humanos. Estas
células são uma parte essencial do sistema imunitário humano. A sua destruição reduz a resistência do organismo a
outras doenças infecciosas, tais como a pneumonia, e algumas formas raras de cancro.
A entrada do vírus no corpo geralmente provoca um período inicial de problemas de saúde agudo com o paciente que
sofre de dores de cabeça, febre e erupções cutâneas, entre outros sintomas. Isto é seguido por um período de relativamente
boa saudável onde o vírus se replica nos gânglios linfáticos. Este período relativamente saudável normalmente dura um
número de anos antes fullblown AIDS aparece. AIDS desenvolvida é caracterizada por uma ampla variedade de doenças,
tais como infecções bacterianas, doenças neurológicas e cancros. O tratamento é mais eficaz quando uma mistura de
agentes antivirais é utilizado (ver a próxima secção).
10.14.4 drogas antivirais
Verificou-se que os vírus utilizar um número de enzimas específicas de vírus-durante a replicação. Estas enzimas e os
processos que controlam são significativamente diferentes dos da célula hospedeira para torná-los um alvo útil para os
químicos medicinais. Consequentemente, drogas antivirais normalmente actuam pela inibição da síntese do ácido
nucleico virai, inibindo a ligação e penetração da célula hospedeira ou inibir a síntese de proteínas virais.
inibidores da síntese de ácido nucleico
inibidores da síntese de ácido nucleico normalmente actuam através da inibição das polimerases ou transcriptases
necessárias para a formação da cadeia de ácido nucleico reversa. No entanto, porque são geralmente análogos das
bases de purina e de pirimidina encontrados nos ácidos nucleicos virais, que são geralmente incorporados na cadeia de
ido nucleico crescente. Neste caso, a sua acção de modo geral com frequência envolve a conversão para o
correspondente 5 0- trifosfato pelas quinases celulares da célula hospedeira. Esta conversão pode também envolver
enzimas virais específicos no passo monophosphorylation inicial. Estes derivados de trifosfato de drogas são incorporados
na cadeia de ácido nucleico onde terminam a sua formação. Rescisão ocorre porque os resíduos de drogas não têm a 3 0- grupo
hidroxilo necessário para a formação de éster de fosfato necessário para a continuação do crescimento da cadeia de
ácido nucleico. Isto inibe eficazmente as polimerases e transcritases que catalisam o crescimento do ácido nucleico (Fig.
10,45).
Faixa de DNA Faixa de DNA

Base
P Base
P
Cadeia terminada
porque não
DNA polimerase grupo 3'-hidroxilo
OH
.. Base
para continuar a
OP
Base polimerização
P-P- P
O
RO
RO
molécula de droga
Figura 10.45 Um esboço do mecanismo de terminação da cadeia de ADN utilizada por algumas drogas antivirais. A cadeia em crescimento termina,
porque R não podem reagir com o seguinte nucleótido trifosfato (para a replicação de ADN, ver secção 10.5). Key: P ¼ resíduo de fosfato e R ¼ de
hidrogénio e de vários outros grupos (ver Tabela 10,12)
10,14 VÍRUS 385
Não é possível listar todos os agentes antivirais conhecidos neste texto tão somente uma seleção representativa são
discutidos.
aciclovir O aciclovir foi o primeiro fármaco antiviral eficaz. É eficaz contra uma série de vírus herpes simplex,
nomeadamente, varicela-zoster (zona), varicela (catapora) e vírus Epstein-Barr (febre glandular). Ela pode ser
administrada por via oral e por injecção intravenosa, bem como topicamente. as doses administradas por via oral têm
uma biodisponibilidade baixa.
N
HN
aciclovir
H 2 NN N
CH 2 OCH 2 CH 2 OH O
A acção de aciclovir é mais eficaz nas células hospedeiras infectadas pelo vírus porque a timidina quinase viral é
um catalisador fi ciente mais ef para a monophosphorylation de aciclovir que as timidina-quinases da célula
hospedeira. Isto leva a um aumento na concentração do trifosfato de aciclovir, que tem 100 vezes maior nidade fi af
para a polimerase de ADN viral do que a polimerase de ADN humano. Como um resultado, ele inibe
competitivamente preferencialmente polimerase de DNA viral e assim evita a replicação do vírus. No entanto, a
resistência foi avaliado devido a alterações no ARNm viral responsáveis pela produção da timidina quinase viral. O
aciclovir também actua terminando formação da cadeia. O complexo ADN-aciclovir formados pela droga também
inibe irreversivelmente a polimerase de ADN.
vidarabina Vidarabina é activa contra herpes simplex e herpes varicela-zoster. No entanto, a droga não causar náusea,
vômitos, tremores, tonturas e convulsões. Além disso, tem sido relatado para ser mutagénica, carcinogénica e
teratogénica em estudos com animais. Vidarabina é administrado por infusão intravenosa e aplicação tópica. Tem uma
meia-vida de cerca de uma hora, a droga a ser rapidamente desaminado para arabinofuranosil hipoxantina (araHX) por
adenosina-desaminase. Esta enzima encontra-se no soro e as células vermelhas do sangue. AraHX, que também
exibe uma acção antiviral fraco, tem uma meia-vida de cerca de 3,5 horas.
NH 2
N NÃO
N HN
desaminação
ONN ONN
HO HO
HO HO
OH OH
vidarabina hipoxantina arabinofuranosil (ara-HX)
ribavirina A ribavirina é efectivamente um análogo de guanosina. Ele é activo contra uma ampla variedade de DNA e RNAviruses
mas o mecanismo pelo qual actua não é compreendido. É utilizado principalmente na forma de aerossol para o tratamento de
gripe em fl e outras infecções virais respiratórias. A administração intravenosa nos primeiros 6 dias do início foi eficaz na redução
da mortalidade da febre de Lassa a 9 por cento. Ribavirina também foi mostrado para retardar o aparecimento da SIDA full-blown
em
doentes com os primeiros sintomas da infecção por HIV (ver secção 10.14.3). No entanto, a administração da
droga foi relatado para dar origem a náuseas, vómitos, diarreia, deterioração da função respiratória, anemia, dores
de cabeça e dor abdominal. O mechanismby que atua podem diferir de um vírus para outro.
2 N
NNN
Ribavirina (Tribavirin)
OH
HO HO
OH
A zidovudina (AZT) Zidovudina foi originalmente sintetizada em 1964 como um análogo da timina por J. Horwitz como um
potencial medicamento antileukaemia. Verificou-se ser inadequado para uso em este papel e por 20 anos foi ignorado,
embora em 1974W. Osterag et al. relataram que era activo contra o vírus da leucemia de Friend, um retrovírus. No entanto, a
identi fi cação em 1983 do retrovírus HIVas a fonte de SIDA resultou na virologista M. St Clair criação de um programa de
rastreio para drogas que possam atacar o HIV. Catorze compostos foram seleccionados e rastreados contra o vírus da
leucemia de Friend e um segundo retrovírus chamado vírus do sarcoma de Harvey. Esta tela levou à descoberta de
zidovudina (AZT), a qual foi rapidamente desenvolvida para utilização clínica em pacientes seleccionados, em 1986.
NH 2
CH 3
A zidovudina (AZT)
N EM
HOCH 2
O
+
NNN
AZT é convertida pela acção da timidina quinase celular para o 5 0- trifosfato. Isto inibe a enzima transcriptase
inversa na retrovírus, o que efectivamente impede a formação de ADN virai necessário para a replicação viral. A
incorporação de AZT na cadeia de ácido nucleico também resulta na terminação da cadeia devido a presença da
3 0- grupo azida impede a reacção da cadeia com o 5 0- trifosfato de nucleótido a próxima espera para se juntar à
corrente (Fig. 10,45). AZT é também activo contra a polimerase de ADN de mamífero e, embora a sua af nidade fi
para esta enzima é cerca de 100 vezes menos desta acção é que se pensa ser a causa de alguns dos seus
efeitos colaterais indesejados.
Zidovudina é activo contra os retrovírus (ver secção 10.14.2) que causam a SIDA (HIV) e certos tipos de leucemia.
Também inibe celular uma- a polimerase de ADN, mas apenas em concentrações em excesso de 100 vezes maior que
as necessárias para tratar a infecção virai. O fármaco pode ser administrado por via oral ou por infusão intravenosa. A
biodisponibilidade a partir de administração oral é boa, a droga a ser distribuída na maioria dos fluidos do corpo e dos
tecidos. No entanto, quando usadas para tratar a SIDA que tenha dado origem a gastrintestinal
10,14 VÍRUS 387
distúrbios, erupções cutâneas, insônia, anemia, febre, dores de cabeça, depressão e outros efeitos indesejados.
Resistência aumenta com o tempo. Este é conhecido por ser devido às mutações desenvolvimento de vírus que resultam
em alterações nas sequências de aminoácidos na transcriptase reversa.
didanosina Didanosina é utilizada para tratar algumas estirpes resistentes ao AZT de HIV. Também é utilizado em combinação
com AZT no tratamento do VIH. Didanosina é administrado por via oral em formas de dosagem que contêm tampões antiácido
para evitar a conversão pelos ácidos do estômago em hipoxantina. No entanto, apesar da utilização de tampões a
biodisponibilidade a partir de administração oral é baixo. A droga pode causar náusea, dor abdominal e neuropatia periférica,
entre outros sintomas. A resistência aos fármacos ocorre após o uso prolongado.
Didanosina é convertido por quinases virais e celulares para o monofosfato e depois em trifosfato. Nesta
forma que inibe a transcriptase inversa e para além da sua incorporação no ADN em cadeia termina a
cadeia, porque a droga não tem três 0- grupo hidroxi (Fig. 10,45).
HN
didanosina N NN
O
HO
Acolher inibidores de penetração celular
Os principais fármacos que actuam desta forma são amantadina e rimantadina (Fig. 10,46). A amantadine e
rimantadine também são usados para tratar a doença de Parkinson. No entanto, o seu modo de acção nesta doença é
diferente da sua acção como agentes antivirais.
+
+ -
CH 3 NH 3 Cl -
NH 3 Cl
cloridrato de amantadina cloridrato de rimantadina
Figura 10,46 Exemplos de inibidores de penetração célula hospedeira
cloridrato de amantadina cloridrato de amantadina é eficaz contra a gripe em fl Um vírus, mas não é eficaz contra o
vírus de gripe B fl. Quando utilizado como um profiláctico, acredita-se para se obter até 80 por cento de protecção
contra a gripe A fl infecções por vírus. A droga actua por bloqueio de um canal de iões na membrana do vírus
formadas pela proteinM viral 2. Acredita-se que inibem a desmontagem do núcleo do virião e a sua penetração no
hospedeiro (ver secção 10.14.1).
cloridrato de amantadina tem uma boa biodisponibilidade na administração oral, sendo facilmente absorvida e
distribuída para a maioria dos tecidos e uids fl corpo. Seu tempo de eliminação é
12-18 horas. No entanto, o seu uso pode resultar em depressão, tontura, insônia e distúrbios gastrointestinais,
entre outros efeitos colaterais indesejados.
cloridrato de rimantadina cloridrato de rimantadina é um análogo de cloridrato de amantadina. É mais eficaz contra a in fl
gripe Um vírus de amantadina. Seu modo de ação é provavelmente semelhante ao da amantadina. O medicamento é
facilmente absorvido quando administrado oralmente mas sofre um extenso metabolismo de passagem primeiros. No
entanto, apesar disso, sua meia-vida de eliminação é o dobro da amantadina. Além disso, os efeitos secundários no SNC
é significativamente reduzida.
Os inibidores da síntese de proteínas virais
Os principais compostos que actuam como inibidores da síntese de proteína são a interferons.
Estes compostos são membros de uma família de ocorrência natural de hormonas glicoproteicas (RMM 20 000-160
000), que são produzidas por quase todos os tipos de células eucarióticas. Três classes gerais de interferões são
conhecidos por ocorrer naturalmente nos mamíferos, a saber: o uma- interferões produzidos por leucócitos, b- interferões
produzidas por fibroblastos e
g- interferões produzida pelos linfócitos T. Pelo menos vinte uma-, dois b- e dois g- interferões têm sido identificados.
Os interferões fazem parte do sistema imunitário humano. Acredita-se que a presença de viriões, bactérias e
outros antigénios no corpo liga-se o ARNm que controla a produção e libertação de interferão. Este comunicado
estimula outras células para produzir e liberar mais interferon. Os interferões são pensados para agir iniciando a
produção na célula de proteínas que protegem as células contra o ataque virai. A principal acção destas
proteínas toma a forma de inibir a síntese de ARNm viral e a síntese de proteínas virais. uma-
Os interferões também aumentar a actividade de células assassinas T associadas com o sistema imunitário. (Ver secção 14.5.5).
Um número de uma- interferons foram fabricados (ver Tabela 10.10 na página 394) e provou ser razoavelmente eficaz
contra uma série de vírus e câncer. Os interferões são geralmente administrado por injecção intravenosa, intramuscular
ou subcutânea. No entanto, a sua administração pode causar efeitos adversos, tais como dores de cabeça, febres e
depressão da medula óssea, que são relacionados com a dose.
A formação e libertação de interferão por estimulação patológico viral e outro resultou numa procura de químicos
indutores de interferão endógeno. A administração de uma vasta gama de compostos resultou na indução da
produção de interferão. No entanto, os compostos não clinicamente úteis têm sido encontrados para os seres
humanos embora Tilorone é eficaz na indução de interferão em ratinhos.
ONH O
3 C CH 3
N
H3 C CH 3
Tilorone
10,15 tecnologia de ADN recombinante (engenharia genética)
O corpo requer um fornecimento constante de certos péptidos e proteínas, se é para permanecer saudável e funcionar
normalmente. Muitos destes péptidos e proteínas são produzidos apenas em quantidades muito pequenas. Eles só será
produzido se os genes correctas estão presentes na célula (ver secção 10,10). Por conseguinte, se um gene está ausente
ou defeituoso uma proteína essencial não irá ser produzido, o que pode levar a um estado de doença. Por exemplo, cística
Brosis fi é causada por um gene defeituoso. Este gene defeituoso produz uma proteína da membrana defeituosa, cística fi
regulador Brosis transmembranar (CFTR), que não permitirá a livre passagem de iões cloreto através da membrana. A
passagem de iões cloreto através de uma membrana normais para os pulmões é geralmente acompanhado por um fluxo de
moléculas de água na mesma direcção. Em membranas que contêm CFTR o transporte de água através da membrana
para dentro dos pulmões é reduzida. Como resultado, o muco no pulmão engrossa. Este muco viscoso obstrui os pulmões
e torna a respiração difícil do, um sintoma clássico de cística fi Brosis. Ele também fornece um terreno fértil para as
bactérias que causam pneumonia e outras doenças.
Vários milhares de doenças hereditárias encontrados em seres humanos são conhecidos por ser causada por genes defeituosos.
tecnologia de ADN (ADNr) recombinante (engenharia genética) oferece um novo modo de combater estas doenças hereditárias quer
substituindo os genes defeituosos ou a produção dos péptidos e proteínas que faltam para que eles possam ser dada como um
medicamento (ver secção 10.15.2).
O primeiro passo em qualquer uso da tecnologia do ADN recombinante é a isolar ou copiar o gene necessário. Existem
três fontes dos genes necessários para a clonagem. Os dois mais importantes são genómico e copiar ou de DNA
complementar (cDNA) bibliotecas. No primeiro caso a biblioteca é composta de fragmentos de ADN obtidos a partir do
genoma de uma célula, ao passo que no segundo caso, a biblioteca é composta de fragmentos de ADN sintetizados usando o
mRNA para a proteína de interesse O terceiro é através da síntese automatizada de ADN, que é apenas viável se a
sequência de base necessária é conhecido. Isto pode ser deduzida a partir da sequência de aminoácidos da proteína
necessária se for conhecida. Uma vez que o gene foi obtido é inserido em um transportador ( vetor) que podem entrar numa
célula hospedeira e ser replicado, propagada e transcritas em ARNm pela bioquímica celular dessa célula. Este processo é
muitas vezes referido como clonagem de genes. O ARNm produzido pelo ADN clonado é utilizado pelos ribossomas celulares
(ver secção 10,10) para produzir a proteína codificada pelo ADN clonado. Em teoria, a clonagem do gene faz com que seja
possível a produção de qualquer proteína, desde que seja possível obter uma cópia do gene correspondente. Os produtos
produzidos utilizando ADN recombinante têm geralmente recombinante, r ou ADNr nos seus nomes.
Gene 10.15.1 clonagem
As bactérias são frequentemente usadas como células hospedeiras para a clonagem de genes. Isto é porque normalmente utilizar o mesmo
código genético como seres humanos para fazer péptidos e proteínas. No entanto, em bactérias o mecanismo para o péptido e formação
de proteínas é um pouco diferente. Ela não está restrita aos cromossomas, mas também pode ocorrer em partículas extranucleares
chamados plasmídeos. Os plasmídeos são grandes moléculas de ADN super-enrolado circulares cuja estrutura contém pelo menos um gene
e um
iniciar local para replicação. No entanto, o número de genes encontrados em um plasmídeo é bastante limitada, embora
bactérias irá conter um número de cópias idênticas do mesmo plasmídeo.
É possível isolar os plasmídeos de células bacterianas. As moléculas de ADN isoladas pode ser arrombado por clivar
as ligações fosfato entre os pares especí fi cos de bases por acção das enzimas conhecidas como Enzimas de restrição ou
endonucleases. Cada uma destas enzimas, das quais mais de 500 são conhecidos, só vai clivar as ligações entre especí fi
cos nucleósidos. Por exemplo, EcoRI cliva a ligação entre fosfato de guanosina e adenosina, enquanto Xhol corta a cadeia
entre citidina e timina nucleósidos. Cortando o cordão pode resultar em qualquer extremidades rombas, onde os cortes de
endonuclease em ambas as cadeias do ADN nos mesmos pontos, ou
(extremidades coesivas extremidades coesivas), em que o corte é escalonada de uma cadeia para o outro (Fig. 10,47). A
nova estrutura não-cíclico do plasmídeo é conhecido como linearizado DNA, a fim de distingui-lo de novo inserir ou estrangeiro
DNA. Este DNA estranho deve conter
o gene necessário, um segundo sistema de gene que confere resistência a um antibiótico especi fi C e qualquer outra
informação necessária. Deve ser lembrado que um gene eucariótico é composto de exões, separados por intrões, que são
sequências que não têm utilização aparente.
Pvu II Eco RI
5'-TAGCAT-3' 5'-TAG CAT-3' 5'-TTGATACAC-3' 5'-TAG ATACAC-3'

3'-ATCGTA-5' 3'-GTA ATC-5' 3'-AATTTAGTG-5' 3'-AATTA GTG-5'
(uma) (B)
Figura 10,47 ( a) Blunt e ( b) cortes coesivas com cortes adesivas compatíveis
Misturando o ADN estranho e do ADN linearizado em um adequado resultados médios na formação do plasmídeo
estendida alças quando as suas extremidades entrar em contacto (Fig. 10,48). Este contacto é convertido em uma ligação
permanente pela acção catalítica de uma enzima denominada ADN-ligase. Quando as cadeias são coesos as cadeias
individuais expostas de novo DNA deve conter uma sequência de bases complementar às extremidades expostas do ADN
linearizado. A ligação de hidrogénio entre estes pares de bases complementares tende a ligar as cadeias em conjunto
antes da acção de ligase de ADN, daí o nome de 'extremidades coesivas' ''. O novo DNA do plasmídeo modi fi cado como
é conhecido ADN recombinante (ADNr). No entanto, a natureza aleatória das técnicas utilizadas para formar os plasmídeos
ed modi fi significa que algumas das reformas ADN linearizadas o plasmídeo sem incorporar o ADN estranho, isto é, uma
mistura de ambos os tipos de plasmídeo é formado. Os plasmídeos ed modi fi são separados dos plasmídeos ed fi unmodi
quando eles são reinseridas em uma célula bacteriana.
Os novos plasmídeos foram reinseridos nas bactérias por um processo conhecido como transformação.
As bactérias são misturadas com os novos plasmídeos em um cloreto de cálcio contendo meio. Este meio faz com que a
membrana bacteriana permeável ao plasmídeo. No entanto, nem todas as bactérias vai ocupar themodi plasmídeos fi cados. Tais
bactérias podem ser facilmente destruído por fi c ação antibiótico específico, uma vez que não contêm plasmídeos com o gene de
protecção apropriado. Isso faz com que o isolamento da bactéria com os plasmídeos ed modi fi relativamente simples. Thesemodi
bactérias fi cados são permitidos para replicar e, ao fazê-lo, as cópias do plasmídeo producemany modi fi cado. Sob condições
favoráveis célula bacteriana fi cada uma modi podem produzir mais de 200 cópias do novo
Figura 10.48. Uma representação dos principais passos na inserção de um gene num plasmídeo
plasmídeo. O gene nestes plasmídeos fi cados modi vai usar máquinas interna das bactérias para produzir automaticamente o péptido
ou proteína apropriada. Uma vez que muitas bactérias replicar a uma taxa muito rápida esta técnica oferece uma maneira
relativamente rápida de produção de grandes quantidades de compostos que ocorrem naturalmente essenciais que não podem ser
produzidas por outros meios.
Os plasmídeos não são os únicos vectores que podem ser usados para transportar ADN para uma célula hospedeira bacteriana.
DNA estranho também pode ser inserido bacteriófagos e cosmídeos por meio de técnicas semelhantes. Os bacteriófagos (fago) são
vírus que especificamente infectar bactérias, enquanto um cosmídeo é um híbrido entre um fago e um plasmídeo que tenha sido
especialmente sintetizado para utilização na clonagem do gene. Os plasmídeos podem ser usados para inserir os fragmentos que
contêm até 10 quilopares de bases (kpb), os fagos até 20 kpb e cosmídeos 50 ou mais kpb.
Nem sempre é necessário utilizar um vector para colocar o ADN recombinante numa célula. Se a célula é suficientemente
grande, o ADN recombinante podem ser colocados na célula utilizando uma micropipeta cujo diâmetro total da ponta é menor
do que 1 m m. Apenas uma pequena quantidade do ADN recombinante inserido desta forma é recolhido por cromossomas da
célula. No entanto, esta pequena fracção vai aumentar para um nível significativo como as repetições de células (Fig. 10,48).
As células hospedeiras para todos os métodos de clonagem são geralmente ou bacteriana ou de mamífero na origem. Por exemplo, as
células bacterianas são muitas vezes utilizados E. coli e levedura eucariótica enquanto que as linhas de células de mamíferos incluem células
de ovário de hamster chinês (CHO), rim de hamster bebé (BHK) e de rim de macaco verde Africano (VERO). Em todos os casos, as culturas de
pequena escala da célula hospedeira, mais vector

são cultivadas para fi nd a cultura contendo o hospedeiro com o gene necessário que dá o melhor rendimento da protea desejada. Uma
vez que esta cultura foi determinado o processo é dimensionado para cima através de uma instalação piloto apropriado para o nível de
produção (ver secção 16.6). As culturas de linhas de células de mamífero normalmente dão rendimentos pobres do proteína desejada.
10.15.2 As aplicações médicas
As principais utilizações de clonagem de genes no campo médico são fi:
para corrigir defeitos genéticos e ausências;
para fabricar raros compostos naturais essenciais.
Terapia de genes
awide gama de condições médicas são indesejáveis devido quer à presença de genes defeituosos que contêm uma sequência
de base incorrecta ou a ausência de genes. Por exemplo, um gene defeituoso é responsável pela substituição de um resíduo de
ácido glutâmico por um resíduo de valina na hemoglobina (Hb). Isto resulta na formação de HbS, que é responsável pela anemia
da célula falciforme, uma doença vulgarmente encontrados na região central e a África Ocidental. A ausência de genes que
produzem uma hormona de crescimento conduz a um crescimento atrofiado em crianças.
O uso de clonagem de genes em medicina é conhecida como terapia de genes. A terapia de genes pode envolver a
substituição de um gene defeituoso por um gene normal ou a adição de um novo gene adicional que vai produzir proteínas
que poderia lutar um estado de doença tal como cancro ou infecções virais. Existem duas abordagens fundamentais para
estes tratamentos: germinativas e
somática. A abordagem linha germinal diz respeito à prevenção de doenças herdadas por transferência de um gene clonado de uma célula
germinal (espermatozóides ou óvulos), enquanto que a abordagem somática está preocupado com o tratamento de doenças existentes por
transplante do gene clonado para outras células do corpo (células somáticas).
Na terapia da linha germinal, por exemplo, um ovo fertilizado pode ser removido da matriz e o gene necessário inserido
por técnicas de clonagem. Se este ovo é replantadas na mãe e se o processo foi bem sucedido o gene de substituição
normal irá estar presente em todas as células do indivíduo novo formado a partir do ovo. Este procedimento pode, em
teoria, ser usadas para prevenir todas as doenças hereditárias, tais como cística Brosis fi, hemofilia e diabetes dependente
de insulina.
A abordagem somática utiliza células que não estão envolvidos na reprodução do organismo e por isso todas as
alterações não serão transmitidos para quaisquer futuras gerações de células e pessoas. A técnica envolve a remoção de
células do corpo, a infecção com o gene desejado e o retorno das células para o corpo. Esta técnica parece oferecer uma
solução para os distúrbios genéticos herdados, tais como hemofilia e talassemia. Ela tem sido usada com sucesso para tratar
crianças com adenosina deaminase (ADA) de fi ciência. Esta é uma doença única, deficiência do gene de fi que conduz a
uma ausência quase total de células brancas do sangue e, como resultado, quase nenhuma imunidade natural.
Fabricação de produtos farmacêuticos
O organismo produz um grande número de péptidos e proteínas, muitas vezes em quantidades extremamente pequenas, que
são essenciais para o seu bem-estar. A ausência dos genes responsáveis para a produção destes péptidos e proteínas
significa que o corpo não produz estes compostos essenciais, resultando numa doença eficiência fi de que geralmente é fatal.
Tratamento por fornecer o paciente com uma quantidade su fi cientes dos compostos em falta é normalmente bem sucedida.
No entanto, a extracção a partir de fontes naturais é geralmente difícil e os rendimentos são geralmente baixos. Por exemplo,
leva-se metade de um milhão de ovinos cérebros para produzir 5 mg de somatostatina, uma hormona de crescimento que
inibe a secreção da hormona do crescimento da hipófise. Além disso, a menos que a fonte do produto necessário é doado
sangue, há um limite para o número de cadáveres disponíveis para a extracção de compostos adequados para uso em seres
humanos. Além disso, também existe o perigo de que os compostos obtidos a partir de fontes humanas pode ser contaminada
por vírus tal como a SIDA, hepatite, doença de Creutzfeld-Jakob (doença das vacas loucas), e outros que são difíceis de
detectar. As fontes animais têm sido usados, mas apenas algumas desordens fi ciência de proteína humana podem ser
tratadas com proteínas animais.
Gene clonagem é utilizada para obter uma vasta gama de proteínas recombinantes humanas. No entanto, algumas
proteínas também necessita de pós-translacional modi fi cação, tal como glicosilação e / ou a modi fi cação de sequências
de aminoácidos. Estas modi fi cações podem exigir formando diferentes secções da cadeia de péptido no meio de cultura e
quimicamente combinar estas secções em vitro. Os genes requeridos para estes processos são sintetizados usando o
péptido pretendido na forma de um modelo. Por exemplo, a insulina humana recombinante antes de 1986 foi produzida
deste modo (Fig. 10,49). Os genes para as cadeias A e B de insulina foram sintetizados separadamente. Eles foram
clonados separadamente, utilizando plasmídeos adequados, em duas estirpes bacterianas diferentes. Uma destas estirpes
é usado para produzir a cadeia A, enquanto o outro é usado para produzir a estirpe de B. As cadeias são isolados e ligados
uns aos outros pela
em vitro formação da ligação dissulfureto. Este último passo é ineficiente e insulina humana recombinante agora é feita por
formação de pró-insulina recombinante por clonagem do gene. A pró-insulina é convertida para insulina recombinante por
clivagem proteolítica.
péptidos e proteínas recombinantes são normalmente produzidos por fermentação das células hospedeiras rDNAinfected
(ver secção 10.15.1). Tanto o seu isolamento a partir do caldo de fermentação e subsequente puri fi cação são difícil porque
em cada passo destes procedimentos a péptido / proteína deve permanecer intacta e biologicamente activa. O isolamento
começa geralmente usando uma técnica de infiltração adequada para remover os contaminantes em partículas e / ou
aquecimento para
O plasmídeo com o As bactérias estirpe X
gene da cadeia A
cadeia A
Em vitro
ligação
cadeia SS SS
O plasmídeo com o Estirpe de bactérias Y
gene da cadeia B insulina recombinante

cadeia B
Figura 10.49 Um esboço do método de pré-1986 original da produção de insulina humana recombinante
inactivar vírus, desde que o ADNr-péptido / proteína é suf fi cientemente estável ao calor. Depois de filtração, se
necessário, o volume do líquido é reduzido antes da precipitação do ADNr-péptido / proteína a partir da solução quer por
salting out (ver secção 6.7.1) ou a adição de solventes orgânicos miscíveis em água tais como polietileno glicol e tri fl
uoroethanoic ácido. O precipitado ADNr-péptido / proteína é muitas vezes fi ed puri por diálise para remover sais antes de
serem grosseiramente separada nas suas proteínas componentes usando permuta iónica ou um gel de filtração. Os
produtos em bruto são mais puri fi ed por meio de cromatografia de alta resolução e os produtos recolhidos a partir da
coluna e analisadas quanto à actividade. No final do procedimento, o produto pode ser esterilizado antes da formulação. Os
nomes dos produtos obtidos por meio da tecnologia recombinante são geralmente pré fixado por qualquer recombinante ou r,
enquanto h é utilizado como abreviatura para humano. Uma ampla gama de produtos de droga são agora produzidos por
tecnologia genética recombinante (Tabela 10,10).
Tabela 10.10 Exemplos de produtos de tecnologia de genes recombinantes em uso clínico
produtos Usado para tratar Fonte (s) / Notas
hormônios
A insulina humana A diabetes tipo 1 recombinante E. coli. ( Humulin)

recombinante recombinante S. cerevisiae
(Novolin) Indistinguível de insulina
humana
hormona de crescimento A hormona do crescimento deficiência de cultura de células de mamífero (ratinho) tem uma
humano recombinante (rhGH) síndrome de Turner sequência de aminoácidos idêntica à encontrada no
composto endógeno
citocinas
erythropoietin- humana Anemia de insuficiência renal crónica em A linha de células de mamíferos a proteína A ADNr tem a
recombinante uma cancro e doentes com VIH mesma sequência de aminoácidos que a encontrada no
composto endógeno
Filgrastim, de granulócitos factor de Neutropenia em pacientes submetidos a A proteína de rDNA tem a mesma sequência de
estimulação de colónias (G-CSF) quimioterapia do cancro aminoácidos que a encontrada no composto
endógeno, excepto para um resíduo de metionina
N-terminal
interferons
recombinante uma 2A- leucemia de células pilosas, da hepatite C recombinante E. coli. sistema e é puri fi cado por meio de
interferon crónica e relacionada com a SIDA sarcoma de cromatografia de anticorpo monoclonal de ratinho infinito
Kaposi alta-af
recombinante b 1a- esclerose múltipla reincidente células CHO recombinantes interferão recombinante uma 1a é
interferon equivalente ao que é segregada por fibroblastos humanos
Figura 10.50 Um plano da estrutura de um anticorpo que mostra alguns dos a nomenclatura utilizada em conexão com thismolecule. A nomenclatura para as
cadeias bothheavy é idêntica. Da mesma forma, que, para ambas as cadeias leves também é idêntico. As regiões Fab e Fc se encontram na charneira em
ambas as cadeias
Os anticorpos monoclonais (Mabs)
Anticorpos ou imunoglobulinas (Ig) são glicoproteínas que constituem uma parte importante do sistema imunológico do
corpo. Os anticorpos são moléculas mais simples que consistem de dois idênticos chamados em forma de Y 23 kD luz (L) e
duas chamadas 53-75 cadeias pesadas (H) idênticas peptídicos kD mantidas juntas por ligações S-S e de interacções não
covalentes (Fig. 10,50). Existem cinco classes principais conhecidos de Ig, ou seja, IgM, IgG, IgA, IgD e IgE,
respectivamente. Imunoglobulinas da mesma classe têm cadeias pesadas semelhantes excepto para as regiões variáveis
embora as diferenças subtis resultar numa classe a ser subdividida em sub-tipos conhecidos como
isotipos. Ambas as cadeias pesadas e leves contêm regiões de sequências de aminoácidos variáveis. Estas regiões ocorrer
no N-terminais das cadeias leves e pesadas, e são conhecidos como o V eu e V H regiões ou domínios, respectivamente. Partes
destas regiões variáveis têm uma variabilidade maior quando comparado com os domínios variáveis de outros anticorpos.
Estas regiões são conhecidas como regiões hipervariáveis ou as regiões determinantes de complementaridade (CDRs). As
CDR são postos em contacto próximo em conformação nativa do anticorpo e acredita-se ser a locais de ligação de antigénio.
Esta variação confere especificidade ao anticorpo. A porção de açúcar está normalmente ligado ao carbono C H 2 domínios da
cadeia pesada. A remoção do açúcar tem nenhum efeito sobre a ligação ao antigénio, mas não alterar outras propriedades do
anticorpo, tais como a sua meia-vida no soro humano.
Os anticorpos agem por macromoléculas que reconhecem, por exemplo, proteínas conhecida como antigénios,
em organismos invasores estranhos, tais como células, proteínas e hidratos de carbono. Eles ligam-se a específica agrupamentos
químicos conhecidos como epitopos encontrado no estes antigénios (Fig. 10,51). Os epítopos sobre a superfície de uma célula
geralmente consistem em 5-7 resuos de aminoidos. antigénios naturais têm geralmente centenas de diferentes epitopos e assim um
número de anticorpos diferentes podem ligar-se ao mesmo corpo estranho. Esses anticorpos são produzidos por um tipo de células
conhecido como (célula B) de linfócitos B. Cada anticorpo é produzido pelo seu próprio linfócito B específico. Quando
antígeno
sistema
anticorpos imunológico
( ) ligar a responde e
os antigénios
facilita a
eliminação de
célula externa célula externa
Figura 10.51 Um esboço do modo de acção de um anticorpo
um linfócito B específico satisfaz o seu antigénio que é submetido a proliferação para produzir mais células que produzem
anticorpos que. Estes anticorpos ligam-se ao antigénio, que activa o sistema imunitário para facilitar a eliminação do corpo
estranho. Todos os indivíduos possuem um vasto repertório de anticorpos com diferentes regiões variáveis que são capazes
de reconhecer uma grande variedade de antigénios estranhos. Um número de mecanismos de funcionamento para evitar o
desenvolvimento de anticorpos para antigénios próprios do corpo, mas, infelizmente, estes ocasionalmente quebrar e
doenças auto-imunes desenvolvem.
A capacidade dos anticorpos para reconhecer corpos estranhos fornece um possível veículo para a entrega de
medicamentos e auxiliares de diagnóstico para áreas específicas do corpo. O uso de linfócitos B a produzir anticorpos não
é prático uma vez que têm uma vida muito curta no laboratório. No entanto, nos anos 1970. Kohler e Milstein, as linhas
celulares imortalizadas B por fundi-los com células de mieloma para produzir células malignas híbridos ( hibridomas), que
têm uma vida mais longa em vitro. Estes hibridomas retido o anticorpo produzindo propriedades dos linfócitos B, mas
poderiam ser cultivadas indefinidamente num meio de cultura adequado. Isto tornou possível produzir grandes
quantidades de anticorpos puros que podem reconhecer um epitopo simples. Anticorpos que apenas reconhecem um
epitopo simples são conhecidos como Os anticorpos monoclonais (Mabs).
A produção de um especi fi c Mab geralmente começa com a inoculação de um roedor com o antigénio alvo. O
animal é sacrificado após algumas semanas, quando se vai geraram os anticorpos para esse antigénio. As suas células
do baço são recolhidas porque irá conter um nível elevado de células de linfócitos B e é provável que alguns será
responsável pela produção do anticorpo para o antigénio alvo. Estes linfócitos B são fundidos com células de mieloma
num meio que apenas permite que as células de mieloma fundidas de baço-para sobreviver. Os hibridomas individuais
são separados e cultivados em culturas individuais. As culturas são rastreados para fi nd o hibridoma que segrega o
anticorpo desejado. Uma vez que este hibridoma tem sido identificado o clone pode ser cultivado em maior escala para
produzir grandes números de células que secretam o mesmo anticorpo monoclonal.
Os anticorpos monoclonais iniciais foram produzidos a partir de linfócitos B de ratinho. Eles são conhecidos como murinos. No
entanto, a sua utilização em seres humanos, resultou na formação de anticorpos anti-ratinho humanos (HAMA) após doses
repetidas do anticorpo. HAMA pode causar reacções alérgicas graves, o que limita a sua utilização clínica. Além disso,
anticorpos monoclonais murinos tem uma meia-vida curta. Estas propriedades limitam severamente a utilização terapêutica de
anticorpos monoclonais murinos. Para ultrapassar este problema quimérico e humanizado Os anticorpos foram produzidos por
engenharia genética. Os anticorpos quiméricos possuem a V eu e V H domios do murino enxertadas num anticorpo humano,
transferindo a sequência de nucleótidos para aqueles
domínios para o gene do anticorpo humano. Os anticorpos humanizados possuem a CDR de murino enxertadas num
anticorpo humano, transferindo a sequência de nucleótidos para a CDR de ratinho a que o gene do anticorpo humano. A
presença do anticorpo monoclonal humano reduz a possibilidade de geração de anticorpos do sistema imunitário do paciente
contra o anticorpo monoclonal introduzido. Além disso, as meias-vidas de anticorpos monoclonais humanizados são mais
longos do que os dos anticorpos monoclonais quiméricos.
A utilização clínica de anticorpos monoclonais depende da identificação de um antigénio que é único para o
local alvo. Uma vez identificado o anticorpo relevante pode ser produzido pelo método descrito anteriormente.
Desde a introdução da tecnologia de anticorpos monoclonais, mais de 20 produtos em todo o mundo foram aceites
para uso clínico. A maioria são anticorpos quiméricos ou humanizados, quer (Tabela 10.11). Infelizmente, o uso de
anticorpos não foi tão eficaz como foi fi pensou primeiro. Esta acredita-se ser devido à inibição do anticorpo por
outras secreções da célula alvo. No entanto, em muitos pacientes a resposta a esta terapia tem sido boa.
O facto de que um anticorpo se ligará a um antigénio específico fi c significa que ele pode ser utilizado como um veículo para a
administração de ambos os medicamentos e auxiliares de diagnóstico para Speci fi c sítios no corpo. No primeiro caso, um
resíduo de droga está geralmente ligada ao anticorpo por meio de um ligante para formar um conjugado anticorpo-droga (Fig.
10.52a). O anticorpo entrega a droga ao local alvo onde, depois de passar para dentro da célula alvo, que é libertado para atacar
e destruir a célula. Um exemplo de um tal conjugado anticorpo-fármaco em uso clínico é gemtuzumab (Tabela 10,11), que é
utilizado para tratar leucemia mielóide aguda. Este é um conjugado de anticorpo monoclonal humanizado de caliqueamicina (Fig.
10.52b). Caliqueamicina é um agente anticancerígeno obtido como uma mistura de sete compostos relacionados, a partir de
culturas de Micromonospora echinospora ssp.
Calicheansis. É muito tóxico para ser usado em seu próprio como uma droga. Para ser conjugados eficazes de anticorpo-fármaco
requerem a droga a ser mais citotóxicos do que os fármacos citotóxicos normais, o anticorpo para ser selectiva para um antigénio
que é encontrada principalmente nas células-alvo, capaz de penetração celular por endocitose mediada por receptor e capaz de
libertar a droga uma vez que o conjugado tenha atingido o alvo. Uma nova abordagem para a libertação do fármaco é encontrado
na terapia enzima antibodydirected (ver página 473)
Os anticorpos também têm um uso na radioterapia. É possível utilizar anticorpos para entregar um isótopo radioactivo
para especí fi cos partes do corpo. Por exemplo, um anticorpo com ítrio-90 (Y-
90) conjugado está actualmente a ser avaliada para a destruição das células da medula óssea antes do transplante
autólogo de células estaminais em pacientes com mieloma múltiplo em Southampton General Hospital. A energia média b- emissões
de Y-90 são capazes de penetrar várias camadas de células. O racional é que o antigénio só proporciona o isótopo para as
células cancerosas alvo onde selectiva de ligação do conjugado de antigénio-isótopo para uma célula cancerosa resulta na
b- emissões de matar a célula cancerosa (Fig. 10,53). Ele permite também que menores doses totais de radiação a ser
utilizada e, portanto, espera-se que as emissões de fazer menos danos para os órgãos saudáveis e vasos sanguíneos que
o conjugado atravessa em rota para o seu alvo de medula óssea do que a irradiação de corpo inteiro, o método de
tratamento actual . Além disso, também se espera que a destruição dirigida de células de medula óssea de mieloma
também vai resultar numa destruição fi ciente mais ef destas células. Outro energia médio b- emissores a ser avaliado para
uso como agentes anti-cancro incluem iodo-125 e- 131 e rénio-186 188. e- ibritumomab, uma
Tabela 10.11 Exemplos de anticorpos monoclonais e fragmentos de anticorpo aprovado para uso clínico. Reproduzido de G. Walsh, Biopharmaceuticals,
Bioquímica e Biotecnologia, 2ª ed, 2004, com permissão de John Wiley and Sons Ltd
produtos companhia Tipo / target Usar
ANTICORPOS
Rituxan Genetech / IDEC quiméricos Mab Linfoma não-Hodgkin
(Rituximab) Pharmaceuticals dirigido contra o antigénio de
superfície de linfócitos B CD20
Heceptin Genetech (EUA) anticorpo humanizado cancro da mama metastático

(Trastuzumab) Roche Diretamente contra
Registro (UE) HER2
abciximab Centor Os fragmentos Fab de um Prevenção de coágulos
(ReoPro) quimérico Mab dirigido contra o sanguíneos
receptor da superfície das plaquetas
GBII b / III uma

uma- cadeia do receptor de IL-2
Remicade Centocor quimérico Mab O tratamento da doença de Crohn
(Em iximab fl) dirigido contra o TNF- uma doença
CONJUGADOS
ibritumomab IDEC conjugado anticorpo murino Linfoma
(Zevalin) Pharmaceuticals com 90 Y dirigido contra o antigénio não-Hodgkin
CD20 na superfície de linfócitos B
Mylotarg Wyeth Ayerst anticancerígeno humanizado A leucemia mielóide aguda

(Gemtuzumab) conjugado dirigido contra o antigénio
CD33 encontrada em células blásticas
leucémicas
DIAGNÓSTICO AIDS
Tecnemab KI Sorin fragmentos de mAb murino Diagnóstico de cutâneo
dirigido contra alta lesões de melanoma
peso molecular melanomaassociated
antigénio
LeukoScan Immunomedics fragmentos de mAb murino, O diagnóstico da infecção e

(Sulesomab) dirigido contra NCA90, uma em inflamação no osso de
não granulócitos superfície pacientes com osteomielite
antigénio especi fi c de reacção cruzada

linker HO O
SSS
CH 3
CH 3 O NHCO 2 CH 3
CH 3
Eu OO CH 3
S
O
O
NH
O OCH 3 OH HO
OCH 3 O
Droga
Anticorpo O
OH O
CH 3 NC 2 H 5
CH 3
OCH 3
HO OCH 3
(uma) (B)
Figura 10.52 (a) Uma representação esquemática do conjugado anticorpo-droga. ( b) caliqueamicina g 1, a mais abundante das
calicheamicinas
tumor alvo antigénio

específico
Y-90
células vizinhas saudáveis
O anticorpo conjugado
massa tumoral
Figura 10.53 Uma representação da acção de um complexo de anticorpo-isótopo radioactivo na destruição de células cancerosas. o b- emissões
fromthe Y-90 isotopewill matar várias camadas de tanto do tumor e as células saudáveis
Y-90 conjugado (Tabela 10,11), tenha sido aceite para uso clínico para tratar o linfoma de não-Hodgkin e pode ser
mais terapêutico do que anticorpos anti-CD20 não conjugados.
A utilização de anticorpos para transportar drogas para o seu local de acção é limitada pela capacidade do conjugado
para penetrar na massa do tumor ou célula alvo. Esta acredita-se ser devido ao tamanho físico do anticorpo intacto. Por
conseguinte, fragmentos de anticorpos têm sido utilizados como a base de conjugados (Tabela 10.11). Estes fragmentos são
gerados por meio da tecnologia do ADN recombinante. No entanto, o seu uso resulta em fragmento de conjugados que têm
uma meia-vida muito mais baixa no soro humano do que os anticorpos inteiros.
Um certo número de anticorpos conjugados também são utilizados como auxiliares de diagnóstico (Tabela 10.11). Por
exemplo, a g- emissor de índio-111 Oncoscint (Fig. 10,54) é um conjugado utilizado para colorrectal imagem e carcinomas
dos ovários. Ele é preparado por oxidação de parte das porções de hidratos de carbono com periodato. Os aldeídos
produzidos são feitos reagir com os grupos amino de glicil-tirosil-lisina- N- ácido dietileno triaminopentaacetic para formar
bases de Schiff o apropriado. Estes grupos imina foi reduzida pelo cianoboro-hidreto de sódio para as aminas secundárias,
mais estáveis. O produto desta reacção com a quelatos de índio-111 de modo a formar o índio-111 Oncoscint. A
acumulação de índio-111 Oncoscint em tumores é visualizado através da utilização de uma câmara de raios gama de todo
o corpo.
Figura 10.54 Um esquema da estrutura de índio-111 Oncoscint (Satumomabpendetide)
Geneticamente modi fi ed culturas e animais, como fontes de drogas
O advento da engenharia genética fez possível a produção de fármacos de proteína recombinante por utilização de
plantas e animais como biorreactores. Esta fonte de compostos medicinais a partir de plantas e animais geneticamente
modi fi cado oferece a esperança de produzir compostos com a mesma actividade que os compostos nativos são
completam. O sucesso depende da capacidade da planta substituta ou animal para produzir uma forma activa da proteína
recombinante em quantidade su fi ciente para torná-la uma proposição comercialmente viável e sobre a segurança do
produto em ensaios clínicos.
O processo de descoberta para a produção de uma proteína recombinante é dependente da primeira determinação da
natureza do gene responsável pela produção do composto requerido. A obtenção desse gene pode ser através do
isolamento a partir de uma fonte natural, a partir de uma biblioteca de genes, por ADN sintetizado a partir do mRNA para o
gene ou sintetizados a partir dos nucleótidos correspondentes à sequência de aminoácidos da proteína por síntese
automatizada. Este último é utilizado apenas para a produção de proteínas recombinantes pequenos. A sequência de
ADN requerida é inserido nas plantas por tanto o uso de um vector adequado, tal como um
Agrobacterium vector baseado em ou por processos químicos, métodos, eléctricas e físicas, tais como
bombardeamento de microprojécteis. Os animais são geralmente clonados utilizando técnicas baseadas em
microinjecção directa de DNA exógeno em uma célula de ovo, a fertilização do ovo e reprodução do animal
utilizando uma mãe substituta. O resultante geneticamente modi fi ed plantas e animais são peneirados para um
nível de expressão elevado da proteína recombinante desejada e espécimes adequados são seleccionados
para reprodução. reprodução em grande escala da planta ou animal seleccionado é levada a cabo e a proteína
recombinante é isolado (ver Capítulo 6). A proteína recombinante isolado é testado para a actividade biológica.
Se esta for bem sucedida o recombinante é submetido para o desenvolvimento e produção em escala comercial
(ver Capítulo 16).
10,12) e um número limitado têm ou estão em fase de ensaios clínicos, apesar dos progressos no sentido de uma utilização em grande
escala é lento.
10,16 PERGUNTAS 401
Tabela 10.12 Exemplos de algumas das proteínas recombinantes que foram obtidos a partir de plantas e animais, utilizando engenharia
genética recombinante
produtos Fonte uso possível Produção
b- interferon As plantas de tabaco O tratamento da recaída 0,003 de planta total solúvel

esclerose múltipla proteína
GM-CSF As plantas de tabaco Estimulação do humano 250 ng cm 3 extrair

formação de neutrófilos
fibrinogênio leite de ovelha agente de coagulação 5 gl 1
uma 1- antitripsina Leite de cabra Infecções do pulmão 20 gl 1

de pacientes com Fibrose fi
Brosis
A antitrombina-III Leite de cabra agente anticoagulante 14 gl 1
de superfície da hepatite B As plantas de tabaco 0,007 de proteína solúvel folha

antígeno
proteína C humana leite de porco agente anticoagulante 1 gl 1
10.16 Questions
1 Distinguir cuidadosamente entre os membros dos seguintes pares de termos:
(A) nucleótido e nucleósido;
(B) intrões e exões;
(c) codões e anti-codões.
2 Explicar como citosina e guanina formar um par de bases complementares.
3 A sequência AATCCGTAGC aparece em uma cadeia de ADN. Qual seria a seqüência em (a)
da cadeia complementar de ADN esta e (b) uma cadeia de ARN transcrito?
4 Quais são as duas principais funções do DNA?
5 Como a RNA diferem de DNA? Delinear as funções dos três principais tipos de ARN.
6 Qual é o código genético?
7 Por que é timina nunca encontrou em um códon humana?

8 Explicar em esboço a significância dos locais P, A e E de ribossomas.
9 O que é a sequência de resíduos de aminoácidos no péptido formado a partir do ARNm:
UUCGUUACUUAGAUGCCCAGUGGUGGGUACUAAUGGCUCGAG
10 Como é que a síntese de proteínas em células procariotas difere daquela em células eucarióticas?
11 Explique por que a estrutura de cloranfenicol é provavelmente o ideal para a atividade antibiótica.
12 Delinear uma estratégia geral para a descoberta de um antibiótico mais ativo do que a tetraciclina usando
tetraciclina como o composto de chumbo.
13 Desenhar a estrutura geral de mostardas de azoto. Como é que estas drogas inibem a transcrição de
DNA?
14 Explicar por que a incorporação de didanosina em uma cadeia de ARN que interrompe a síntese do
ARN.
15 Descrever a maneira em que o antibiótico pró Avine fl interrompe a transcrição de ADN. o que
parte é que os grupos amino de pró Avine fl jogar no modo de ação desta droga?
16 O que são drogas anti-senso? Como é que eles inibem mRNA?
17 Explique o significado do antimetabólito prazo. Delinear uma estratégia para a criação de um novo
antimetabolito para um processo biológico.
18 Descrever as diferenças essenciais entre RNA-vírus, retrovírus e vírus de ADN.
19 Delinear, com exemplos adequados, o modo geral de acção de medicamentos antivirais.
20 Explicar como o DNA recombinante é produzida utilizando plasmídeos.
21 Descrevem a diferença entre a linha germinal e terapia génica somática.
22 Sugerem uma explicação estrutural para a actividade da doxorrubicina. Como isso pode estrutural
recurso ser usado no desenho geral de análogos desta droga com possível actividade anti-cancerígena em mente? Dar uma razão
para a sua resposta.
23 Delinear algumas das características estruturais essenciais de um anticorpo monoclonal. Explique o significado
dos termos (a) de mureo e (b) o anticorpo humanizado.
24 O que, em geral, são os requisitos para um conjugado monoclonal eficaz anticorpo-droga?

11
farmacocinética
11.1 Introdução
A acção de uma droga é inicialmente dependentes dela atingir o seu local de acção na concentração su fi ciente durante
um período de tempo suficientemente longo para um fi resposta farmacológica significativa a ocorrer. Esta acumulação
da concentração do medicamento e a manutenção dessa concentração ao longo de um período de tempo dependerá da
via de administração do fármaco, a eficiência fi ef de absorção do fármaco, a taxa à qual o fármaco é transportado para
o seu local de acção, a taxa de droga metabolismo na rota e, no local da ação, a taxa de excreção de drogas, bem como
a idade, sexo e estado fisiológico do paciente. Farmacocinética é o estudo das relações entre a resposta da droga no
paciente e estes factores.
A farmacocinética baseia-se na hipótese de que a magnitude das respostas a uma droga, tanto terapêutico e
tóxico, é uma função da sua concentração no seu local de acção. A relação desta concentração para a dose
administrada não é simples. Uma vez que um medicamento é absorvido pelo corpo deve achar o seu caminho para
seu local de ação. No decurso deste transporte algum do medicamento será metabolizado (Capítulo 12) e alguns
serão irreversivelmente excretados pelo fígado e / ou rins e / ou dos pulmões. o irreversível processos pelos quais
uma droga é impedida de atingir o seu local de acção são colectivamente referidos como
eliminação. Captação para os tecidos não é considerado como um processo de eliminação, uma vez que geralmente é
reversível, a droga de retornar para o sistema de circulação geral (circulação sistémica), no decurso do tempo.
O processo de eliminação significa que a concentração do fármaco atingindo o local de acção desejado pode não ser
suficientemente elevada para proporcionar o efeito terapêutico desejado. Por conseguinte, é importante ter um método de
monitorização da concentração de um fármaco em contacto com o seu local de acção. No entanto, desde que o site
precisa de ação é muitas vezes desconhecida isso geralmente não é possível. Como resultado, o comportamento
farmacocinético de uma droga é normalmente monitorizada seguindo a concentração da droga no plasma e outros fluidos
corporais adequado (Fig.11.1). Estas medições são estatisticamente correlacionado com

404 CH11 FARMACOCINÉTICA
os efeitos da droga sobre os pacientes. No entanto, muitas vezes é difícil obter dados utilizando seres humanos, tantas
investigações são realizadas com animais. Os resultados destes experimentos foram extrapolados para os humanos
(ver secção 11.7) com variados graus de sucesso. Consequentemente, é necessária a realização de ensaios em seres
humanos antes que a droga é liberado para uso clínico.
A concentração Concentração no
plasmática excretada
urina
0 (uma) Tempo (B) tempo 0
Figura 11.1 variações típicas na concentração de um fármaco com o tempo em amostras de ( a) plasma e ( b)
urina após a administração de uma única dose oral da droga no momento ¼ 0. Em ambos os casos, a forma precisa do gráfico irá depender da
droga a ser estudada
Um fármaco é terapeuticamente bem-sucedida quando a sua concentração no plasma encontra-se dentro da sua janela
terapêutica (ver secção 1.6 e a Figura 11.2.). No entanto, deve entender-se que a janela terapêutica de um fármaco pode variar
consideravelmente de paciente para paciente. Consequentemente, os valores clinicamente aceitáveis utilizados para uma forma de
dosagem pode ainda causar efeitos tóxicos inaceitáveis em alguns indivíduos.
, muitos efeitos colaterais
muito tóxicos
concentração de droga no
o planalto } janela terapêutica
}}
plasma
Muito pouco para ser
eficaz
X X xxxxx
Tempo
Figura 11.2 Uma representação esquemática de uma janela terapêutica. as doses sucessivas administrados oralmente são dados aos pontos x. Uma dose
demasiadamente elevada resulta na meseta estar acima da janela terapêutica enquanto que uma dose demasiado baixa dá um patamar inferior da janela
terapêutica
Quando um fármaco é administrado oralmente a um paciente, a sua concentração no plasma aumenta gradualmente para um
máximo, uma vez que é absorvida a partir do tracto GI. Uma vez no plasma os processos de eliminação começar a reduzir a
concentração do fármaco. No entanto, na maioria dos casos a absorção é mais rápida do que a eliminação. Por conseguinte,
uma sucessão de doses a intervalos de tempo regulares vai geralmente resultar numa acumulação da concentração do fármaco
para o nível desejado no plasma e, por inferência, a concentração correcta no local de acção para terapêutico
sucesso. Uma vez que, no curso normal dos acontecimentos, a concentração do medicamento nunca chega a zero
antes da próxima dose é administrada seria de esperar um aumento constante na concentração da droga no plasma.
No entanto, há um limite para a quantidade de uma droga no plasma pode conter e isso, juntamente com os
processos de eliminação, resulta na concentração da droga atingir uma platô. Se a dose for correcta, este patamar vai
situar-se dentro da janela terapêutica da droga (ver Fig 11,2 e secção 11.5.3).
11.1.1 Geral classi fi cação das propriedades farmacocinéticas
O comportamento farmacocinético de uma administração do medicamento depois (Fig. 11.3) é amplamente

classificadas para as regiões gerais de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME). Os parâmetros
associados com cada uma destas regiões gerais são utilizados para especificar as propriedades farmacocinéticas
das drogas no corpo. Os métodos usados para calcular estes parâmetros são independentes do método de
administração, embora os valores obtidos irá depender da via administrativa. Por exemplo, as vias intravasculares
normalmente não irá dar valores para os parâmetros de absorção. No entanto, as vias intravasculares dão maiores
concentrações da droga no sistema circulatório geral ( sistema circulatório sistémico).
extravascular
Administração Absorção
rota
Intravascular
rota
Eliminação
Lenço de papel Distribuição
Metabolism
mais
excreção
Efeito site ação do
Figura 11.3 As fases gerais e as suas relações no ciclo de vida de uma droga após administração
Cada uma das regiões gerais de farmacocinética e os parâmetros associados será discutido mais tarde
neste capítulo sob o método de administração mais adequada. No entanto, ressalta-se que os parâmetros
se aplicam através da placa e não confinados são o método de administração em que são introduzidos.
11.1.2 regimes medicamentosos
Um regime de droga é a maneira em que um medicamento é administrado a um paciente. É normalmente inclui o

método de administração, a dose, a sua frequência de administração e o
25
OO
20
15 CHCH 2 COCH 3 Ph
Percentagem OH
10
dos varfarina
5
pacientes
>2 3 4 765 8 9 10 > 10,9
A dose diária (mg)
Figura 11.4 A variação da dose diária de varfarina necessária para produzir tempos de protrombina semelhantes em doentes adultos. O tempo de
protrombina é o tempo necessário para o plasma tratado com citrato tratadas com cálcio e de tromboplastina de referência normalizado a
coagular. (Reproduzido com permissão de J. Koch-Wesser, A abordagem nível sérico para individualização de dosagem da droga. Eur: J: Clin:
Pharmacol. 9, 1-8 (1975), 1975,
Springer-Verlag
a duração do tratamento. A resposta dos pacientes individuais para as mesmas doses de uma droga pode
ser muito variada (Fig. 11.4). Vai depender da idade e do peso do paciente, bem como a gravidade da
doença. Consequentemente, a utilização de qualquer droga de forma eficaz, o regime de droga deve ser
adaptado às necessidades de um indivíduo. Isso exigiria extensas investigações e caros e não é
normalmente necessário para a maioria dos pacientes que sofrem de queixas médicas tais como o resfriado
comum, aftas, diarréia e bronquite. No entanto, isso pode conduzir a tratamentos mais eficazes e menos
dispendiosas em condições médicas mais críticas. Nestes casos, as investigações farmacocinéticas como
objectivo determinar o curso de maior sucesso de tratamento através do equilíbrio entre os efeitos
terapêuticos desejáveis em relação aos efeitos secundários indesejáveis.
11.1.3 A importância de farmacocinética na descoberta de medicamentos
Farmacocinética é importante em vários aspectos da concepção de medicamentos. Ele pode prevenir o descarte do que
poderia ser uma droga importante. Por exemplo, quinacrina, desenvolvido durante a Segunda Guerra Mundial como uma
alternativa ao quinino, verificou-se ser muito tóxico quando administrado em doses elevadas o suficiente para ser eficaz.
No entanto, um estudo das suas propriedades farmacocinéticas mostraram que tinha uma taxa de eliminação lenta e tão
rapidamente acumulado em níveis tóxicos no plasma. Uma vez que este padrão de eliminação foi descoberto que era
uma questão simples de usar doses iniciais elevadas e seguir isso com doses menores apenas su fi ciente para manter
a concentração da droga dentro de sua janela terapêutica.
11,2 DROGA análise de concentração E SUA IMPORTÂNCIA TERAPÊUTICO 407
CH 2 = CH
CH 3
N
NHCH (CH 2) 3 N (C 2 H 5) 2
OCH 3 CHOH
OCH 3
Cl N
N
quinacrine
Quinina
Um estudo das propriedades farmacocinéticas de um composto indica que as propriedades precisa ser modi fi cado,
a fim de produzir um análogo mais eficaz. Considere, por exemplo, um medicamento que não é adequado para o
desenvolvimento, porque tem muito curto uma duração de acção. A maneira lógica para a frente é para determinar
quais os análogos têm uma taxa de eliminação mais lenta por meio de testes em modelos animais adequados. Os
análogos seleccionado vai depender do que se acredita ser a causa estrutural desta eliminação rápida. Se, por
exemplo, a droga é rapidamente metabolizado por esterases no plasma, os compostos que são mais estáveis para
estes enzimas seria testado. Alternativamente, a droga pode ser muito solúvel em água e, como resultado mal
absorvido, caso em que a abordagem é produzir e testar análogos menos solúveis em água.
Um estudo de farmacocinética forma a base do desenho das formas de dosagem. As drogas com uma
janela terapêutica estreita requerem doses menores e mais frequentes ou uma alteração do método de
administração. Se um potencial medicamento é administrado de forma incorrecta será ineficaz em ensaios
e, consequentemente, a droga será descartado mesmo que poderia ter sido de considerável valor
terapêutico se tivesse sido administrado corretamente. Por exemplo, o estimulante uterino oxitocina poderia
ter sido ignorado se não tivesse sido administrada correctamente em ensaios. As investigações sobre as
suas propriedades farmacocinéticas mostrou que ele tem uma janela terapêutica estreita e é eliminado
dentro de minutos de entrar na circulação sistémica. Além disso, também é metabolizado por enzimas no
tracto GI. Estas características tornam impossível administrar a droga por via oral.
Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH 2)
A ocitocina
análise da concentração de droga e 11,2 sua terapêutico significância
A determinação da concentração de fármaco no corpo requer a recolha de amostras de fluidos biológicos de pacientes e
animais de teste. As amostras são tiradas por qualquer invasivo ou não-invasivo
métodos. métodos invasivos incluem a remoção de sangue, fluido espinal e tecido (biópsia), enquanto amostras de
métodos não-invasivos incluem a recolha de urina, fezes, saliva e ar expirado
amostras. As informações obtidas a partir dessas amostras dependerá de sua fonte. Por exemplo, mudanças na
concentração do fármaco no plasma são geralmente boas indicações de que as alterações que ocorrem no tecido ao
passo que a concentração de uma droga nas fezes tanto pode indicar o grau de excreção biliar da droga ou, quando em
comparação com a dose administrada por via oral , mostram o grau de absorção do fármaco. No entanto, a maioria dos
métodos de análise foram concebidos para a análise de plasma e assim as concentrações plasmáticas são a medida
mais comummente relatados.
As células no tecido estão em contacto com o fluido extracelular, que tem uma composição semelhante à do plasma sanguíneo.
Consequentemente, a concentração de um fármaco no plasma sanguíneo é encontrada em muitos casos a ser uma boa medida da
concentração da droga que nos seus sítios receptores, que são normalmente encontrados nas células dos tecidos. Isto significa que
a monitorização do nível de um fármaco no plasma de um paciente, muitas vezes é um bom método de verificação de que o nível de
dose é correcto para a acção terapêutica eficaz. No entanto, para algumas drogas, tais como os utilizados na quimioterapia do
cancro, a concentração da droga no plasma não é um bom indicador da resposta farmacológica. Consequentemente, as decisões
clínicas não devem basear-se exclusivamente sobre os níveis de plasma sanguíneo de uma droga.
A avaliação do comportamento farmacocinético de uma droga em um paciente requer um método preciso

para ensaiar essa droga. Muitas drogas são as substâncias que são racematos ou misturas de compostos com
estruturas semelhantes. Os componentes destas substâncias pode ter acções farmacológicas semelhantes ou
completamente diferentes (ver Tabela 1.1). licenciamento droga agora normalmente requer que todos os
componentes da mistura são testados separadamente, mesmo que o medicamento pode ser administrado como
um racemato ou mistura. Por conseguinte, é necessário separar os componentes e desenvolver ensaios
individuais para cada componente pura, bem como os componentes individuais na mistura ou racemato. No
entanto, a separação dos componentes nem sempre é possível e pode ser muito caro. Consequentemente,
Para obter dados de farmacocinética significativa é necessário analisar os metabólitos da droga, bem como
para a droga em si. Isto é particularmente importante se os metabolitos são activas ou tóxicas. Por exemplo, a
actividade de uma droga pode ser devido a um grande aumento na concentração de um metabolito activo do que
o próprio fármaco (ver secção 12.2). Do mesmo modo, o aumento reconhecido da concentração de um metabolito
tóxico pode levar ao abandono desnecessário do que podia ter sido uma droga útil. Este tipo de problema foi
reduzido em alguns casos pela utilização de uma forma de dosagem adequada. Por exemplo, sódio
2-mercaptoethanesulphonate (MESNA) reduz os efeitos tóxicos do agente antineoplásico ciclofosfamida (Fig.
10,40) através do aumento da taxa de eliminação dos metabolitos tóxicos deste fármaco (ver secção 10.13.4).
Identificação dos metabolitos é também de importância quando se avalia a concentração de plasma de um

fármaco utilizando métodos baseados na utilização de isótopos radioactivos como o 14 e C 3 H. A utilização destes
isótopos torna possível compostos de ensaio rapidamente em muitas áreas do corpo e por isso siga a rota seguida
pelo fármaco radioactivo. Contudo, o metabolismo da droga pode resultar em todos os átomos marcados de ser
transferido para um metabolito. Por conseguinte, é importante que a identidade química da substância que contém o
marcador se sabe se os dados são para ser interpretados de forma precisa. Isto é
11.3 modelos farmacocinéticos 409
particularmente importante se a droga potencial está a actuar como um pró-fármaco. A taxa de variação de concentração de
plasma com o tempo é normalmente registados como um gráfico de concentração em função do tempo (Fig. 11.5). Na
prática, a forma do gráfico geralmente indica que o processo exibe tanto a cinética de primeira ordem-zero ou fi. Isto significa
que os dados podem ser expressas matematicamente utilizando as equações gerais (11.1) e (11.2), onde k é a constante de
velocidade e C é a concentração da droga normalmente associado com estes processos cinéticos. Por fi processos de
primeira ordem, um gráfico de log e C contra t será uma linha reta com uma inclinação de k.
Zero fim, inclinação = - k Primeira ordem, inclinação = - k
registro e C
Primeira ordem
Tempo t C Tempo t
(uma) (B)
Figura 11.5 ( a) Zero e de primeira ordem concentração-tempo e ( b) log de primeira ordem e parcelas de concentração-tempo
Zero fim Taxa ¼ k e C ¼ Co kt ð 11: 1 º
Primeira ordem Taxa ¼ k C e C ¼ C o e kt ð 11: 2 º
11.3 modelos farmacocinéticos
A avaliação precisa dos resultados de uma investigação farmacocinética requer o uso de métodos matemáticos. A fim
de aplicar estes métodos para o comportamento de uma droga em que é um sistema biológico complexo, é necessário
usar o chamado modelo sistemas. Estes modelos simular as relações entre as taxas entre a absorção da droga,
distribuição, eliminação e resposta nas várias secções do sistema biológico. A precisão de todos os modelos
farmacocinéticos em descrever as alterações de concentração de droga e relacionando essas alterações para
respostas farmacológicas e tóxicos depende do método exacto de concentrações de droga no plasma e tecidos. Uma
vez que é muitas vezes impossível obter as amostras necessárias de seres humanos, modelos farmacocinéticos são
muitas vezes desenvolvidos a partir de dados obtidos a partir de animais.
modelos farmacocinéticos permitir o químico medicinal para usar equações matemáticas para descrever as relações entre
as concentrações de um medicamento em diferentes tecidos e, como um resultado, prever as concentrações de droga em um
tecido para qualquer regime de droga. Esta informação tem uma ampla variedade de utilizações, tais como correlacionando-se
doses de droga com respostas farmacológicas e tóxicos e determinar um nível de dose óptima para um indivíduo. No entanto,
como
esses modelos são baseados em uma fi cação simplificada do que é um sistema muito complexo, é necessário tratar os
resultados dessas análises com algum grau de cautela até que o modelo tem sido rigorosamente testados.
Um modelo farmacocinético comumente usado é o modelo compartimental. Estes modelos visualizar o sistema
biológico, como uma série de compartimentos interligados (Fig. 11.6), que permite que as relações entre estes
compartimentos biológicos para ser expresso sob a forma de equações matemáticas. Em todos os modelos
compartimentados, um compartimento é definido como um grupo de tecidos que têm uma sangue semelhante fluxo e
af droga infinito. Não é
dosagem intravenosa dosagem oral
k abs
dois compartimentos P1 P1
Absorção
k el
k el
Eliminação Eliminação
k 12 k 12
k abs
modelo modelo de um compartimento P1 2

P1 2
Absorção
k 21 k 21
k el k el
Eliminação Eliminação
(uma) (B)
Figura 11.6 modelos compartimentados em que o medicamento é administrado por ( a) injecção intravenosa e ( b) oralmente. Key: P 1 é o plasma e
compartimento de tecido altamente perfundidos, que é o compartimento central em todos os modelos compartimentados. É o primeiro destino fi de
uma droga. Outros compartimentos são indicados por 2. k el é a constante de velocidade para a eliminação do fármaco a partir de P 1, k 12 é a constante
de velocidade para a transferência da droga a partir de P 1 para o compartimento 2 e k 21 é a constante de velocidade para a transferência da droga a
partir do compartimento 2 para P 1
necessariamente uma definida região anatômica do corpo, no entanto todos os sistemas de modelo compartimental assumir que:
os compartimentos comunicam entre si por processos reversíveis;
constantes de velocidade são utilizados como uma medida da taxa de entrada e saída de uma droga a partir de um compartimento;
a distribuição de um fármaco no interior de um compartimento é rápida e homogénea;
cada molécula de fármaco tem uma oportunidade igual de saída de um compartimento.
modelos compartimentados baseiam-se normalmente em um compartimento central que representa o plasma e os tecidos
altamente perfundidos (Fig.11.6). Eliminação de uma droga é assumida para ocorrer apenas a partir deste compartimento vez
que os processos associados com a eliminação ocorrer
11,4 administração intravascular 411
principalmente no plasma e os tecidos altamente perfundidos do fígado e rim. Outros compartimentos são ligados
ao compartimento central, como requerido pela natureza da investigação. O modelo compartimental mais simples
é o modelo de uma compartimentada na qual o compartimento representa o sistema circulatório e todos os
tecidos perfundidos pelo fármaco (Fig. 11.6). Este é o modelo usado neste texto.
Um modelo alternativo, que também é amplamente utilizado é o fl uxo ou modelo de perfusão. Este modelo usa o
conceito compartimento mas os compartimentos representam as regiões anatómicas do corpo (Fig.11.7). O modelo
de perfusão utiliza fluxo de sangue para avaliar a distribuição do medicamento para os vários órgãos do corpo e do
grau de tecido de ligao como uma medida da absorção do fármaco para um órgão. Isto significa que a concentração
de droga num órgão é determinada usando o fluxo sanguíneo, tamanho do órgão e a partição da droga entre o
sangue e o órgão. No entanto, esses fatores podem ser afectados pelo estado fisiológico do assunto e isso deve ser
levado em conta quando se tirar conclusões gerais de
QH
Coração
sangue venoso
Q UMA
Kidney
intravenosa de km
Metabolismo Q eu
pulmões Sangue arterial
A injecção k el QK
Urina fígado
Qp
Plasma
Q MU
Músculo
Figura 11.7 Um modelo de perfusão de drogas simples para uma injecção intravenosa de um fármaco. Cada caixa representa ou um um tipo de tecido ou órgão.
Tecidos e órgãos que são impermeáveis à droga não estão incluídos. Os tecidos com graus semelhantes de perfusão sanguínea são agrupados em conjunto. Chave:
k- subscrito representa as constantes de velocidade para a remoção do fármaco a partir do compartimento apropriado e Q- subscrito representa a taxa de
perfusão sanguínea do tecido
investigações que utilizam modelos de perfusão. Uma vantagem do modelo de perfusão é que as deduções de estudos em
animais podem em alguns casos ser extrapolada com precisão para os seres humanos. Para mais detalhes sobre o modelo
de perfusão e seus usos o leitor é remetido para textos mais especializados, como este texto introdutório só irá lidar com o
modelo de um compartimento.
11,4 administração intravascular
Themain métodos de administração intravascular são intravenosa (IV) de injecção e infusão. Quando uma única dose de uma
droga é administrada a um paciente por injecção intravenosa, a dose é geralmente referido como um IV de bolus. A
administração intravascular coloca o fármaco directamente no sistema circulatório do paciente, que ignora as barreiras
naturais do corpo para a absorção da droga. Uma vez que entra no sistema circulatório a droga distribui-se rapidamente para
a maioria dos tecidos, desde um equilíbrio dinâmico é rapidamente alcançado entre a droga no sangue e o tecido. este
significa que uma injecção de bolus rápido IV irá dar quase imediatamente uma alta concentração inicial do fármaco no
sistema circulatório mas este começa imediatamente a cair devido a processos de eliminao (FIG. 11.8a). No entanto, a
concentração no plasma de um fármaco administrado por infusão intravenosa irá aumentar com o tempo até que a taxa de
infusão é igual à taxa de eliminação (Fig. 11.8b). Neste ponto, a concentração do fármaco no plasma se mantém constante
até que a infusão é interrompida, após o que cai. Administração por infusão intravenosa pode ser utilizada para manter com
precisão a concentração necessária de um fármaco no sangue e tecidos.
perfusão interrompida
Cp Cp
Tempo Tempo
(uma) (B)
Figura 11.8 A variação da concentração de um fármaco no plasma ð C p º com o tempo, quando administrada por
(uma) uma única injecção intravenosa rápida e ( b) infusão intravenosa. Com o rápido injecções intravenosas o gráfico não mostram o tempo
necessário para realizar a injecção; ele é normalmente tomado como sendo espontânea. Nestes casos, a curva começa no ponto em que foram
efectuadas as medições de concentração de plasma primeiro
11.4.1 Distribuição
Uma vez que um fármaco é absorvido é distribuído para todos os tecidos acessíveis do corpo. Consequentemente, a
utilização do termo distribuição em farmacocinética refere-se à transferência do fármaco a partir do seu local de
absorção no seu sítio de acção. A principal rota de distribuição de drogas é o sistema circulatório. A taxa e extensão da
distribuição da droga dependerá da estrutura química do fármaco, a taxa de fluxo sanguíneo ð Q º, a facilidade de
transporte da droga através de membranas (ver secção 7.3), a ligação da droga às muitas proteínas encontradas no
sangue (ver secção seguinte), o metabolismo (ver secção 1.7.1) e os processos de excreção (ver secção 1.7.1) que
ocorrem em sua rota. Apenas uma pequena percentagem da dose administrada irá alcançar o local de acção, e o
restante será ou sofrer eliminação ou ser absorvida para dentro dos tecidos que encontra no caminho. Os antigos
processos são irreversíveis mas o último são reversíveis e assim vai liberar gradualmente a droga de volta para o
sistema circulatório geral e seu local de ação.
A ligação da droga às proteínas plasmáticas
Uma parte das moléculas de fármacos que entram no sistema circulatório geral de ligação a proteínas do soro por
interacções electrostáticas, ligações de hidrogénio, interacções dipolo-dipolo e outros tipos de forças de van der
Waals. A ligação é reversível, com a droga ligada e livre formando uma mistura de equilíbrio dinâmico no sangue.
livre de drogas * ) fármaco ligado
O grau de ligação é definida como:
Percentagem de protea de ligao ¼ Concentração de droga ligada 100 ð 11: 3 º

A concentração total de droga livre e ligada
A proteína mais importante no que diz respeito à ligação a albumina, mas também se ligam drogas para o
uma 1- glicoproteínas e lipoproteínas de ácido. Fracamente fármacos ácidos tendem a ligar-se à albumina enquanto drogas fracamente básicas
preferência para se ligarem ao uma 1- glicoproteínas de ácido. Uma droga pode ser ligado a uma proteína de plasma para um tempo
considerável durante o qual não estará disponível para actuar no seu local alvo.
A ligação reversível de drogas às proteínas do plasma tem um efeito significativo sobre um certo número de parâmetros
farmacocinéticos que são dependentes da concentração do fármaco livre no plasma. O fármaco ligado não tem qualquer efeito. Por
exemplo, os fármacos com uma baixa percentagem de ligação às proteínas terão uma concentração no plasma mais elevada do
fármaco livre e assim será mais prontamente disponíveis para o metabolismo e excreção e para exercer, quer um efeito terapêutico
ou tóxicos do que os medicamentos com uma ligação de proteína de plasma de alta percentagem . No entanto, no último caso, a
elevada percentagem de ligação pode resultar numa maior duração de acção que a proteína da droga é libertada a partir da
proteína por um longo período de tempo.
O grau de ligação de um medicamento para proteínas do plasma podem ser consideravelmente afectadas pelos estados
patológicos, tais como a insuficiência renal e na inflamação, ou mudança de estado fisiológico devido a gravidez, o jejum e
desnutrição. Além disso, a concorrência de outras drogas também pode afetar a ligação. Isto pode ter implicações clínicas.
Por exemplo, um número de drogas pode deslocar varfarina (Fig. 11.4) a partir dos seus locais de ligao de albumina, o que
aumenta a concentração de varfarina no sangue. Este aumento da concentração pode levar a um aumento no tempo de
formação do coágulo (protrombina) e um subsequente aumento da possibilidade de hemorragia.
A injecção intravenosa (bolus IV)
A administração de uma droga por uma injecção intravenosa rápida coloca o fármaco no sistema
circulatório onde é distribuído para todos os compartimentos corporais acessíveis e tecidos. O modelo de
um compartimento (Fig. 11.6a) de distribuição de drogas que assume a administração e a distribuição do
fármaco nos tecidos e no plasma associados são instantâneos. Isso não acontece na prática e é uma das
possíveis fontes de erro ao usar este modelo para analisar os dados farmacocinéticos experimentais.
Uma vez que no sistema circulatório a concentração de droga começa a declinar (Fig. 11.9a). Este declínio, o qual é
devido a processos de eliminação (ver secção 1.7.1), é normalmente referido por traçando um gráfico da concentração
plasmática do fármaco contra o tempo. Estes gráficos são geralmente perto de ser curvas exponenciais (Fig. 11.8a), isto
é, a eliminação da droga normalmente exibe de primeira ordem cinética. Esta observação permite medicamentos
químicos para
descrevem estes processos de eliminação de um grau aceitável de precisão pelas equações matemáticas utilizadas
para fi cinética de primeira ordem, que é:
Taxa de eliminação ¼ k el C p ð 11: 4 º
C p ¼ C o e k el t ð 11: 5 º
Co
Co
ln C p
Cp
Tempo log tempo 10
(uma) (B)
Figura 11.9 Extrapolação das parcelas de ( a) a concentração ð C p º e ( b) ln C p ( log de base e) contra o tempo para que as alterações na concentração
plasmática de uma droga com o tempo
Onde:
C o é a concentração no plasma do fármaco no corpo em um momento t ¼ 0, isto é, a concentração
imediatamente após a injecção de bolus;
C p é a concentração no plasma do fármaco no corpo em um momento t; t é o tempo
decorrido entre a administração e a medição; e
k el é a constante de velocidade para a eliminação irreversível do fármaco.
A concentração plasmática C p de uma droga no sistema é relacionada com a quantidade total da droga ð D º no
sistema pela relação:
Cp¼ D = Vd ð 11: 6 º
Onde V d é o volume de distribuição aparente. O valor de V d é uma medida do volume total do corpo perfundida pela
droga. É um volume aparente porque é o volume de plasma que é equivalente ao volume total do corpo prontamente
perfundida pela droga. Não é o volume do tecido e o sistema circulatório, na verdade, perfundida pela droga. Isto
significa que os valores de V d para um fármaco pode ser consideravelmente maior do que o volume de sangue no
sistema circulatório, que é geralmente de cerca de 5 litros para uma pessoa de 70 kg. valores de V d são normalmente
registados em termos de litros por kg (Tabela 11.1), o que dá um valor de 0,071 kg l 1 para uma pessoa de 70 kg. Um
valor inferior a 0,071 para V d indica que o fármaco é provavelmente distribuídas principalmente dentro do sistema
circulatório, enquanto que valores superiores a 0,071 indicam que a droga é distribuída tanto no sistema circulatório e
tecidos específicos.
Tabela 11.1 Os valores dos parâmetros farmacocinéticos de alguns fármacos comuns registados na literatura
(várias fontes)
Droga V d ( l kg 1) t 1 = 2 ( horas) % De ligação do plasma
Aspirina 0,1-0,2 0,28 90% abaixo de 100 m g e 50%

acima de 4 m g
ampicilina 0,3 2/1 Cerca de 20%
cimetidina 2.1 3/1 13-26%

clorpromazina 20 significa 15-30 95-98%
diazepam 1.0 significa 48 98-99%
ibuprofeno 0,14 2 99%
propranolol 3,9 2-6 90%
Morfina 3,0-5,0 3/2 20-35%
varfarina 0,15 significa 42 97-99%
O valor de V d pode ser calculada substituindo os valores para a dose D o

administrada e a concentração no plasma em vez t ¼ 0 na equação (11,6). No entanto, o tempo necessário para administrar
uma droga e para que a droga para se obter uma distribuição homogénea em todo o sistema significa que não é possível medir
a quantidade total de droga presente no plasma no momento t ¼ 0. Consequentemente, um valor teórico para C p no tempo t ¼ 0,
obtido por extrapolação de uma representação gráfica de ln C ( log de base e) contra t para t ¼ 0 (Fig. 11.9b), é normalmente
usado para calcular V d.
meia-vida de eliminação e eliminação
A eliminação é o termo usado para representar o irreversível processos que removem uma droga do corpo durante a sua
viagem ao seu local de ação e depois de sua ação. Os processos envolvidos são metabolismo e excreção. O principal
centro para o metabolismo é o fígado. A excreção ocorre principalmente através dos rins e fígado, mas alguns também
ocorre através da os pulmões e suor. Excreção através dos rins ocorre por filtração glomerular e de secreção tubular fi. A
secreção tubular ocorre por transporte activo (ver secção 7.3.5) e portanto irá remover fármacos que se ligam à proteína,
bem como fármacos livres. No entanto, na secreção tubular a droga tem que dissociar a partir da proteína, antes de ser
transportado e, finalmente excretadas na urina. No entanto, muitas vezes a reabsorção tubular retorna uma proporção
considerável de uma droga e outras substâncias para a circulação sistémica. O grau de reabsorção dependerá da
capacidade da droga para atravessar membranas. Por conseguinte, as drogas que são polares ou altamente ionizado no
pH da urina são menos susceptíveis de ser reabsorvido. Por exemplo, o polar
b- lactamas não são facilmente reabsorvidos. Além disso, urina ácida irá melhorar a ionização de drogas básicas e,
consequentemente, reduzir a sua reabsorção. De igual modo, a urina de base irá ter o mesmo efeito em fármacos
ácidos. A reabsorção de drogas pode ser aumentada alterando o pH da urina de um doente, utilizando as doses orais
de carbonato de hidrogénio e sódio ou citrato de potássio para formar cloreto de urina mais básico e de amónio para
tornar a urina mais ácida. A excreção biliar envolvendo o fígado não é totalmente compreendido. o
processo é especi fi c, única que ocorre para os compostos com massas moleculares relativas superiores a cerca de 500.
A taxa de eliminação é uma característica importante de uma droga. Demasiado rápida eliminação exige uma
administração repetida frequente da droga, se a sua concentração é para atingir a sua janela terapêutica. Por outro lado,
também retardar uma eliminação pode resultar na acumulação do fármaco no paciente, o que pode dar um aumento do risco
de efeitos tóxicos. A maioria das eliminações de drogas seguir fi cinética de primeira ordem de equação (11,2), mas há
algumas excepções notáveis, tais como o etanol, que exibe uma cinética de ordem zero (equação 11,1). Isso permite que o
cálculo dos níveis de álcool no sangue a qualquer momento depois de beber o álcool, mesmo que a amostra de sangue foi
levado algum tempo depois que o álcool estava bêbado. O facto da maior eliminação da droga segue de primeira ordem
cinética significa que não é geralmente possível determinar o momento em que uma dose de uma droga seria completamente
eliminado do sistema como as curvas de concentração-tempo de plasma são exponencial (Fig 11.8a. ). Consequentemente,
ambas de meia-vida biológica e as constantes eliminationrate ð k el º são utilizados como indicadores da taxa de eliminação de
uma droga a partir do sistema. As meias-vidas são normalmente citados na literatura e
k el Os valores são calculados conforme necessário.
Meia vida ( t 1/2): Este é o tempo necessário para a concentração de uma droga a cair (ser eliminado) para metade do seu
valor original. Consequentemente, para t 1 = 2:
0: 5 ¼ C p2 ð 11: 7 º
C p1
Onde C p1 é a concentração inicial no plasma e C p2 é a concentração no plasma após um tempo decorrido igual à
meia-vida t 1 = 2. Portanto, para de primeira ordem processos de eliminação Substituindo a equação (11.7) na equação
(11.2):
C p2 ¼ C p1 e k el t 1 = 2
Onde k el é a constante de velocidade de eliminação, e
C p2
¼ 0: 5 ¼ e k el t 1 = 2
C p1
Tomando log para a base e:
ln 0: 5 ¼? k el t 1 = 2
isso é:
0: 693 ¼? k el t 1 = 2
assim sendo
t 1 = 2 ¼ 0: 693 ð 11: 8 º
k el
Consequentemente, para reações de primeira ordem fi a meia-vida é uma constante. No entanto, para outras ordens de reacção não
é constante, mas depende da concentração ð C t º do medicamento no momento
t ¼ t. Por exemplo, para uma reacção de ordem zero:
t1=2¼ Ct= 2 k ð 11: 9 º
constante de velocidade de eliminação: Para de primeira ordem eliminação processa o valor da constante de velocidade de
eliminação pode ser calculado por interpretação dos dados experimentais usando as formas de logarítmicas equação (11.2).
para log de base e: ln C p ¼ ln C o k el t ð 11:10 º
k el t
Para o log de base 10: registro 10 C p ¼ registro 10 C o ð 11:11 º
2: 303
Ambas estas equações dar parcelas linha recta (Fig. 11,10) e por isso, é possível obter um valor de k el através
da medição da inclinação do gráfico desde que os dados experimentais dar uma linha recta razoável. valores
Meia-vida também pode ser calculada a partir destes gráficos. É aconselhável tomar uma média de várias
medições de t ½ feita a partir de diferentes valores iniciais de C p a fim de obter um valor preciso para a meia-vida.
alternativamente t ½ pode ser calculado mediante a substituição do valor de k el na equação (11,8).
log10 C o
- k el
Slope =
2.303
registro 10 Cp
- registro 10 2
registro 10 C p
= registro 10 C p
t 1/2
registro 10 ( C p / 2)
t 1/2
Tempo t Tempo t
Figura 11.10 Determinação dos valores de t ½ e k el a partir de gráficos logarítmicas de concentração plasmática em relação ao tempo. A trama logaritmo
para o registo de base 10 é mostrada, mas um gráfico logarítmico natural seria semelhante, excepto a inclinação seria igual k el
A medição da semi-vida de uma droga potencial pode dar o químico medicinal um ponto de referência para o
desenvolvimento de drogas a partir de um composto de chumbo. Pode permitir-lhe
comparar o efeito farmacológico de uma ligação com os seus análogos em uma base numérica e, como resultado, proporcionar
uma indicação do melhor caminho a seguir para levar para o desenvolvimento bem sucedido de um fármaco útil. Por exemplo,
se uma vantagem tem uma duração de acção curta, análogos com maior t ½ e menor k el valores do que aqueles do condutor
estão mais propensos a dar o efeito farmacológico desejado. Da mesma forma, se o chumbo é muito tóxica, análogos com
menor t ½ e maiores k el Os valores precisam ser desenvolvidos. Ressalta-se que t ½ e k el dados não são infalíveis e não deve ser
considerado isoladamente. Quanto mais e mais ampla a gama de informação que se tem, o mais provável é que um curso bem
sucedido de ação vai ser perseguido.
Apuramento e seu fi signi cância
Liberação ð Cl º é o volume de sangue em uma região de fi nida do corpo que está afastada de uma droga em unidade de tempo. Por
exemplo, a depuração total ð Cl T º é o volume de sangue em todo o corpo limpo do medicamento na unidade de tempo enquanto
depuração hepática ð Cl H º é o volume de sangue que passa através do fígado que é apagada na unidade de tempo. Liquidação é
um conceito fi cial arti na medida em que não é possível para uma droga a ser removido a partir de apenas uma parte do volume
total do sangue no corpo ou órgão. No entanto, uma vez que a folga de um fármaco a partir de uma região fi c específica do corpo
é medida como o volume foi afastada por unidade de tempo e a concentração plasmática de uma droga é a massa de
medicamento por unidade de volume, o produto matemático C p Cl vai ser a massa da droga eliminados da região ed fi cações na
unidade de tempo, isto é, a taxa de eliminação do fármaco a partir dessa região do corpo. Em outras palavras, a depuração é o
parâmetro que se refere a taxa de eliminação de uma droga a partir de uma região de fi nida do corpo para a concentração no
plasma do referido fármaco. Por exemplo, a taxa de eliminação de uma droga a partir da totalidade do corpo é dado pela equação:
Taxa de eliminação de uma droga de todo o corpo ¼ Cl T C p ð 11:12 º
A taxa de eliminação de uma droga está normalmente fi de primeira ordem, por conseguinte, tornando esta hipótese e substituindo na
equação (11.2):
Taxa de eliminação ¼ k el D ð 11:13 º
Onde D é a quantidade de fármaco no corpo no momento t. substituindo D a partir da equação (11,6) dá:
Taxa de eliminação ¼ k el V d C p ð 11:14 º
portanto, substituindo a equação (11,14) na equação (11.12):
Cl T C p ¼ k el V d C p
e simplificando
Cl T ¼ k el V d ð 11:15 º
Assim, substituindo a equação (11.8) na equação (11.15):
0: 693
Cl T ¼ V d ð 11:16 º
t1=2
Para fi apuramento eliminação primeira ordem é uma constante desde que ambos t 1 = 2 e k el são constantes. No
entanto, deve o fim da mudança eliminação devido a uma mudança na situação biológica, tal como a concentração de
fármaco a aumentar ao ponto em que as vias de eliminação satura metabólicas, em seguida, passe pode não ser
constante.
a folga ð Cl º de uma droga a partir de uma região do corpo é a soma de todas as folgas de todos os processos
que contribuem para essa região. Por exemplo, clearance hepático ð Cl H º é a soma das folgas devido ao
metabolismo ð Cl M º e excreção ð Cl bílis º no fígado, que é:
Cl H ¼ Cl M º Cl bílis ð 11:17 º
Para um bolus IV, que coloca o fármaco directamente no sistema circulatório, depuração total ð Cl T º
do fármaco a partir do corpo também pode ser determinada a partir de medições de plasma sanguíneo. A área sob a curva
(AUC) de um C p contra t gráfico representa a quantidade total da droga que atinge o sistema circulatório no momento t. Ele
pode ser usado para calcular a eliminação total, uma vez que está relacionada com a dose administrada pela relação:
Dose ¼ Cl T AUC ð 11:18 º
o qual pode ser derivada a partir da equação (11,12) como se segue:
Taxa de eliminação ¼ Cl T C p ð 11:12 º
isso é:
d D = d t ¼ Cl T C p
e entao
d D ¼ Cl TC p d t ð 11:19 º
A integração da equação (11,19) entre os limites D e 0 e t e 0:
D ¼ Cl T C p t ð 11:20 º
Para doses intravenosas a quantidade de fármaco no corpo em t ¼ 0 representa a dose administrada. Portanto, quanto C p t é a
área sob a curva de concentração plasmática-tempo para a droga:
Dose ¼ Cl T AUC ð 11:18 º

Esta relação também pode ser utilizado para calcular a folga que ocorre em um tempo fi c especi por simplesmente medir a
AUC para esse tempo. Além disso, a análise da quantidade total de um fármaco na urina pode ser utilizada para estimar a
depuração renal ð Cl R º porque a quantidade total de fármaco inalterado encontrada na urina ð você º vai ser relacionado com a
sua concentração no plasma por uma expressão matemática semelhante à equação (11,18)
você ¼ Cl R AUC ð 11:21 º
A relação (11,18) é verdadeiro independentemente da forma em que é administrada uma única dose do fármaco. No
entanto, para as rotas enteral a dose é a quantidade absorvida (ver secção
11.5.1), não a dose administrada.
Liquidação variará com o peso corporal e assim para efeitos de comparação os valores são normalmente citado por
quilograma de peso corporal (Tabela 11.2). É também varia com o grau de ligao a proteas. Uma grande proporção de uma
substância com um elevado grau de ligação de proteína não estará disponível para tomar parte nos processos metabólicos de
excreção. Em outras palavras, não será tão prontamente disponível para a eliminação de uma droga com um grau baixo de
proteína de ligação.
tabela 11.2 os valores de depuração de algumas drogas
Droga Liquidação (cm 3 min- 1 kg- 1) Droga Liquidação (cm 3 min- 1 kg- 1)
Atropina 8 Bumetamide 3
bupivacaína 8 Cafeína 2/1
Disopyramide 0,5-2 (dose dependente) etambutol 9
mepivacaína 5 pentobarbital 0,3-0,5
ranitidina Cerca de 10 vancomicina cerca de 1
Apuramento é um conceito mais útil na farmacocinética do que qualquer t 1 = 2 ou k el. Ele permite que a taxa de fl uxo de
sangue ð Q º, que controla a taxa à qual a droga é entregue a uma regi fi c específica do corpo, para ser tomado em conta
quando se avalia o comportamento farmacocinético do fármaco em que a região do corpo (ver secção 11.5). os valores de
depuração permitir o químico medicinal para comparar o efeito de modificações estruturais sobre o comportamento de
drogas e como um resultado decidir qual análogos podem produzir drogas com as propriedades farmacocinéticas
desejadas.
Todos os fármacos administrados por injecção de bolus IV são transportados para o seu local de acção, pelo sangue. A fim
de chegar ao seu destino, uma drugmay tem que passar por vários órgãos onde alguns da droga podem ser perdidos por
eliminação. Esta perda é conhecido como Extração. O efeito de extracção sobre a distribuição do fármaco pode ser racionalizado
pelo uso do conceito de apuramento. Considere-se, por exemplo, um sistema fechado, no qual uma bomba bombeia um fluido a
partir de um reservatório através de um órgão, antes de ser devolvido para o reservatório (Fig. 11,11). Este sistema pode ser
considerado como sendo análoga ao coração a bombear o sangue através de um órgão. Se o órgão elimina alguma da droga a
partir do sangue por andmetabolism excreção, a proporção do fármaco removido por uma única escala da dose total do fármaco
através do órgão é definida como:
E ¼ C em C Fora ð 11:22 º
C em
Bomba
Reservatório Órgão
Direcção do fluxo de
Figura 11.11 Um sistema de extracção simples
Onde E é conhecida como a proporção de extracção e C em e C Fora são as concentrações da droga nos pontos de
entrada e de saída do órgão. Uma vez que o fígado é um importante local de metabolismo e excreção da extração
hepática ð E H º valores de muitas drogas foram determinados (Tabela 11.3).
tabela 11.3 Os valores de extracção hepática de algumas drogas
Droga E H valor <0,3 (baixo) Droga E H valor 0,3-0,7 Droga E H valor> 0,7 (alto)
Antripyrine Aspirina Cocaína

diazepam Codeína A lidocaína
Nitrazepam nifedipina Nicotina
varfarina nortriptilina propranolol
A taxa de extracção não tem unidades. Os seus valores variam de 0 a 1. Um valor de 0,4 significa que 40 por cento da
droga é irreversivelmente removidos à medida que passa através do órgão. Por conseguinte, como um fármaco é distribuído de
um órgão através do sistema circulatório do apuramento do órgão está relacionada com a taxa de fl uxo de sangue pela
relação:
Cl ¼ QE ð 11:23 º
Onde Q ( volume por unidade de tempo) é a taxa de fl uxo de sangue.
rácios de extracção hepática são importantes na concepção de formas de dosagem porque o fígado desempenha um
papel importante na extracção de drogas a partir do sistema circulatório. Por exemplo, o propanolol tem um E valor para a
extracção hepática de cerca de 0,7. Se esta droga é administrada por injecção de bolus IV a maior parte da droga seria
distribuído por todo o sistema circulatório geral antes de chegar ao fígado. No entanto, se a droga for administrada por via oral
de 70 por cento da dose nunca alcançar o sistema circulatório geral. Isto é porque as drogas administradas oralmente que são
absorvidos a partir do tracto GI passar pelo fígado antes de entrar no sistema circulatório geral (Fig. 11,12).
Consequentemente, a taxa de extracção hepática de um fármaco é útil na determinação do seu nível de dose e como é para
ser administrado. Por exemplo, se uma droga tem uma taxa de extracção hepática alta uma dose muito mais elevada do
fármaco deve ser utilizado, se é para ser administrado por via oral do que se fosse administrado por injecção intravenosa. Isto
iria aumentar o risco de efeitos secundários tóxicos.
artéria aorta fornece

Fármaco entra na
sangue para o
Inferior veia cava circulação geral
fígado e outros
remove o sangue do
órgãos
fígado e outros órgãos Fígado
O fluxo de sangue a partir de baço
veia porta hepática

tracto GI
veia mesentérica
Figura 11.12 Um contorno esquemático da via de drogas ( ) Absorvido a partir do tracto GI
É difícil obter dados de concentração de droga, por amostragem, a veia porta hepática humana e por isso investigações
são normalmente realizados em animais. Infelizmente, os animais podem se comportar em um bom modo diferente para os
seres humanos e por isso as conclusões tiradas a partir desta fonte só pode ser usado como um guia para o comportamento
de drogas. Contudo, as taxas de extracção são uma outra peça de informação mensurável que pode ser usado para ligar as
características desejáveis requeridas para um potencial novo fármaco com as estruturas químicas dos análogos de um
chumbo. Além disso, pode levar a evitar a perda de um medicamento potencial, indicando a forma de dosagem mais eficaz.
Infusão intravenosa
Na infusão intravenosa, o fármaco é infundido para dentro da veia a uma taxa constante. Inicialmente a concentração de plasma
dos aumentos da droga como a quantidade do fármaco infundido excede a quantidade do medicamento a ser eliminado (Fig
11,13). No entanto, como a concentração da droga no plasma aumenta, a taxa de eliminação também aumenta até que a taxa
de infusão é igual à taxa de eliminação, no ponto em que a concentração da droga no plasma permanece constante. Enquanto a
taxa de perfusão é mantida constante, a concentração do fármaco no plasma permanece neste nível de estado estacionário ð C ss º.
Quando a infusão é interrompida a concentração do fármaco no plasma cairá,
Curso estável
C ss ........................
Infusion perfusão
começou interrompida
Tempo t C p
Figura 11.13 variação da concentração de plasma com o tempo em infusão intravenosa

geralmente numa curva exponencial porque a situação biológica é agora o mesmo que se uma dose da droga tinha sido dado
pelo tempo em que a injecção de bolus IV (ver secção 11.4).
A concentração de um fármaco é normalmente mantida a um valor constante durante a infusão intravenosa.
Isto significa que o processo de infusão é de ordem zero (ver equação
11.1). Uma vez que a eliminação pode ser assumido como sendo primeira ordem (ver secção 11.4.1), a taxa de variação
da concentração plasmática de um fármaco pode ser descrita pela relação matemática:
Taxa de variação da concentração plasmática ¼ Taxa de perfusão Taxa de eliminação

isso é:
d Cp
k el C p ð 11:24 º
d t ¼ ko
Onde k o é a constante de velocidade para a infusão. O valor da taxa de eliminação ð k el C p º

aumenta à medida que a concentração no plasma aumenta, até atingir a taxa de infusão e não há nenhuma mudança na
concentração do fármaco no plasma, que é: d C p = d t ¼ 0. Nesta altura a concentração plasmática atingiu o estado de equilíbrio
e por isso:
Taxa de eliminação ¼ Taxa de perfusão
isso é:
k el C p ¼ k o ð 11:25 º
mas no estado estacionário
C ss ¼ C p ð 11:26 º
e entao:
C ss ¼ k o ð 11:27 º
k el
Desde a k el está relacionada com a depuração total (ver secção 11.4.1) por:
Cl T ¼ k el V d ð 11:28 º
substituindo k el na equação (11.27) dá:
C ss ¼ k o V d ¼ ko ð 11:29 º
Cl T Cl T
Onde k o é a quantidade de fármaco infundido por unidade de tempo. As equações (11,27) e (11,29) podem ser utilizados para calcular
a taxa de infusão requerida para atingir um especi fi c estável no plasma estado

concentração. Além disso, uma vez que estas equações são independentes do tempo um aumento da taxa de infusão e um
subsequente aumento no valor de k o não irá resultar em uma redução do tempo necessário para atingir um valor fi c especi de C ss. Ele
vai simplesmente aumentar o valor de C ss como a velocidade de eliminação e, portanto, k el permanecerá constante. Por conseguinte,
uma muito elevada velocidade de perfusão podia aumentar a concentração plasmática em estado estacionário do fármaco para um
valor acima do limite superior da sua janela terapêutica, que por sua vez iria aumentar a probabilidade de uma resposta tóxica do
paciente.
Uma relação dependente do tempo pode ser determinado em relação a parte inicial da infusão antes da
concentração no plasma atinge o estado estacionário. A integração da equação (11,24) dá a relação:
t¼1 ln ð 1 C p = C ss º ð 11:30 º
k el
Onde t é o tempo que demora a atingir a concentração do fármaco no plasma C p. A fase inicial da perfusão intravenosa
normalmente segue de primeira ordem cinética. Consequentemente, substituindo a equação (11.8) na equação (11,30)
leva à relação:
t ¼ t1=2 ð 11:31 º
0: 693 ln ð 1 C p = C ss º
isso é:
t ¼? t 1 = 2 01:44 ln ð 1 C p = C ss º ð 11:32 º
Equação (11,32) permite o cálculo do tempo que demora a atingir a concentração plasmática terapêutica eficaz, o qual é
normalmente tomada como sendo de 90 por cento do C ss valor. Desta vez é dependente do valor meia-vida: quanto menor a
meia-vida, quanto mais cedo C ss platô é atingido. Por exemplo, quando infundida a uma velocidade adequada, a penicilina G
antibiótico tem uma meia-vida de cerca de 30 minutos e atinge o seu valor terapêutico eficaz em 100 minutos, ao passo que
a procainamida com uma meia-vida de 2,8 horas requer 9 horas para atingir o seu eficaz valor terapêutico. Os cálculos, com
base na equação de (11,32), podem ser usados para elaborar a melhor forma de dosagem para drogas existentes e
potenciais.
Para reduzir o tempo necessário para se obter uma concentração plasmática terapêutica eficaz, uma única injecção
de bolus intravenoso pode ser administrada em conjunto com uma infusão intravenosa. Como resultado, o C ss concentração
do fármaco no plasma é atingido quase imediatamente. No entanto, uma vez que a droga entra na corrente sanguínea
sofre eliminação não importa o que sua fonte original, IV bolus ou infusão. Esta eliminação é compensada por uma
acumulação na concentração de fármaco a partir da infusão intravenosa (Fig. 11,14). A qualquer momento t a
concentração total do fármaco no sistema é a soma do fármaco a partir do bolus e da infusão. O seu valor é igual à
concentração de estado estacionário C ss do fármaco. O resultado líquido é que o paciente recebe quase imediatamente
uma dose terapêutica eficaz quase constante da droga. A farmacocinética de situações biológicas, tais como a inalação
de um
11,5 ADMINISTRAÇÃO extravascular 425
dose total
C ss
A concentração da droga a partir da dose de infusão IV de bolus
Tempo t C p
Figura 11.14 O efeito de um único bolus IV na concentração plasmática de um fármaco administrado por infusão intravenosa
gás anestésico geral e a libertação lenta de um fármaco a partir de um implante, no qual uma droga é introduzido para a corrente
sanguínea a uma taxa constante, pode também ser descrita utilizando uma abordagem semelhante à descrita para a difusão
intravenosa.
11,5 administração extravascular
A forma mais comum da forma de dosagem entérica é a administração oral. Consequentemente, esta seção irá
discutir principalmente a farmacocinética dos medicamentos administrados por via oral e irá ignorar em grande
parte outras rotas enteral. Mais oralmente drogas administradas são absorvidos a partir do tracto GI. Esta
absorção pode ser considerada para ter lugar em duas etapas, a saber, a dissolução da forma de dosagem (ver
secção 11.5.1) e a transferência do fármaco através da mucosa do tracto GI para o sistema circulatório (ver
secção 11.5.2). A dissolução é a velocidade à qual a forma de dosagem passa para o fluido aquoso do tracto GI
e difunde-se para o revestimento do tracto GI, enquanto que a absorção é a transferência efectiva da droga
através dos tecidos circundantes do tracto GI para o sistema circulatório. a não ser que a libertação do fármaco a
partir da forma de dosagem é lenta ou a droga é um líquido ou sólido, com uma solubilidade pobre em água
(Kaplan, inferior a 10 mg cm 3 a pH 7).
Drogas absorvidos a partir do tracto GI deve passar através do fígado, a fim de alcançar o sistema de circulação geral (Fig.
11,12). Como resultado, uma fracção do fármaco é perdida por metabolismo e excreção à medida que passa através da
membrana do tracto GI, fígado e outros órgãos antes de atingir a circulação sistémica. Estas perdas são referidos como a fi
rstpass efeito ou fi metabolismo-pass primeiro. metabolismo de primeira passagem é eficazmente a eliminação do fármaco
antes de entrar no sistema circulatório geral. Neste circuito, as principais áreas de excreção e metabolismo são o fígado e os
pulmões rico em enzimas e por isso o termo metabolismo-pass primeiros é tomada geralmente para se referir à eliminação de
uma droga por estes dois órgãos. No entanto, uma vez que o fígado é o órgão primeiro o medicamento passa através após a
absorção a partir do tracto gastrointestinal e que também é a principal área de metabolismo, o efeito dos pulmões é muitas
vezes ignoradas e o metabolismo-passe primeiro termo fi é frequentemente utilizado como se fosse envolve apenas o fígado.
A fisiologia da absorção do fármaco a partir do tracto gastrointestinal tem um efeito directo sobre o
a biodisponibilidade (F) de uma droga. A biodisponibilidade é definida como a fraco da dose de uma droga que entra no
sistema circulatório geral, que é:
F ¼ Quantidade de droga que entra no sistema circulatório geral ð 11:33 º

dose administrada
Uma vez que a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) para um fármaco é uma medida da quantidade total
de um fármaco atingindo o sistema circulatório geral de cada vez t, a biodisponibilidade de uma droga pode também ser definida
em termos de AUC como:
F ¼ AUC = Dose ð 11:34 º
Se toda a dose de uma droga atingiu o sistema circulatório, a biodisponibilidade conforme definido pela equação (11.33) teria
um valor de unidade. portanto, se E é a extracção para a passagem de primeira:
F¼1E ð 11:35 º
Para os fármacos administrados por via oral, a equação (11.35) aproxima-se:
F ¼ 1 EH ð 11:36 º
Onde E H representa a taxa de extracção hepática. Por conseguinte, as drogas com valores elevados de extracção hepática ð E H 1 º raramente
irá alcançar o sistema circulatório geral em quantidade su fi ciente para ser terapeuticamente eficaz quando administrado por via oral.
Além disso, para estes medicamentos, uma vez E 1, a equação (11,23) torna-se:
Q H ¼ Cl H ð 11:37 º
isto é, a depuração hepática ð Cl H º de substâncias que se submetem a alta fi-passe primeiro desobstrutiva aproxima a taxa de fl uxo
de sangue para o fígado ð Q H º. Por conseguinte, a determinação da depuração hepática de um fármaco potencial após as
experiências utilizando animais administração intravascular é usado para determinar se um potencial medicamento terá um efeito
metabolismo-passe primeiro alto-fi. drogas potenciais que se submetem a um metabolismo de primeira passagem elevado fi vai
precisar de mais catião modi fi estrutural ou a utilização de um sistema de libertação diferente.
Os estudos de biodisponibilidade são usados para comparar a fi ciência de ef a entrega das formas de dosagem de
uma droga para o sistema circulatório geral, bem como a eficiência da via de administração para ambos os fármacos
licenciados e novas drogas em desenvolvimento. Duas medições são úteis relativo e biodisponibilidade absoluta.
disponibilidade relativa A biodisponibilidade relativa pode ser utilizada para comparar as absorções relativas das diferentes formas
de dosagem da mesma droga e também as disponibilidades relativas dos dois
diferentes medicamentos com a mesma acção quando administrada utilizando o mesmo tipo de forma de dosagem. É definido para doses
iguais como:
A biodisponibilidade relativa ¼ AUC para a droga A ð ou uma forma de dosagem º ð 11:38 º

AUC para o fármaco B ð ou forma de dosagem B º
Percentagem de biodisponibilidade relativa fi guras pode ser obtida multiplicando a equação (11,38) por 100. A correcção deve
ser feita, se forem utilizadas diferentes doses de droga. Em cujo caso, a equação (11,39) torna-se:
A biodisponibilidade relativa ¼ ð AUC para o fármaco A ou forma de dosagem Uma Þ = Uma Dose ð 11:39 º
ð AUC para o fármaco B ou B forma de dosagem Þ = Dose B
Exemplo 5.1. A variação da concentração de plasma com o tempo para uma única dose de um fármaco administrado por via
oral utilizando quer um comprimido de 100 mg ou um 5 centímetros 3 dose de um linctus contendo 100 mg do fármaco foi
determinada por um número de voluntários saudáveis. Os resultados do estudo da variação da concentração de plasma com o
tempo mostraram que a curva de comprimido tinha uma AUC de 43,7 m gh cm 3 enquanto a curva linctus tinha uma AUC de 42,5 m
gh cm 3. Uma vez que as doses do medicamento são a mesma, substituindo essas figuras experimentais na equação (11,38) dá:
A biodisponibilidade relativa ¼ AUC comprimido

AUC linctus ¼ 43: 7 42: 5 ¼ 1: 028
Isto significa que não houve praticamente nenhuma diferença entre as duas formas de dosagem tão longe como a absorção
(biodisponibilidade) está em causa, mas a absorção do fármaco foi ligeiramente melhor do que o comprimido linctus. Um valor
significativamente mais elevada do que 1 teria sugerido que a biodisponibilidade da droga a partir do comprimido é muito melhor
do que a partir do linctus enquanto um valor significativamente menor do que 1 teria indicado o contrário era verdade.
Este tipo de cálculo é útil na concepção de fármacos, uma vez que assegura que as formas de dosagem utilizadas em ensaios são
eficazes na entrega da droga para a circulação geral. Ele também é usado pelo licenciamento autoridades como uma verificação sobre a e fi
cácia de produtos quando os fabricantes de mudar a forma de dosagem de um medicamento em uso clínico.
biodisponibilidade absoluta A biodisponibilidade absoluta é utilizada como uma medida da eficiência da absorção do
fármaco. Ela é definida em termos da dose total do fármaco do corpo receberia se o medicamento foi colocado directamente
na circulação geral por uma injecção de bolus IV, que é:
biodisponibilidade absoluta ð F Þ ¼ AUC para a forma de dosagem oral = dose oral ð 11:40 º
AUC para a forma de dose = IV dosagem IV
Exemplo 5.1. A mudança na concentração de plasma com o tempo para uma série de análogos de um composto
guia foi seguido usando uma série de voluntários saudáveis e os dados obtidos foram registados na Tabela 11.4.
Prever a partir destes dados que análogos seria a tabela fi mais pró desenvolver.
Para o análogo A, substituindo na equação (11.39):
biodisponibilidade absoluta ð F º de A ¼ 67: 3 = 100

47: 8 = 50 ¼ 0:71
Do mesmo modo as biodisponibil idades absolutas de análogos B e C são 0,53 e 0,97, respectivamente. Isto
significa que analógico C teria a melhor absorção e sobre esta base daria a melhor chance de um bom
resultado. No entanto, deve-se perceber que a decisão fi nal sobre qual analógico para desenvolver não seria
baseada unicamente em sua biodisponibilidade. Seria com base numa consideração de todos os dados
farmacocinéticos e farmacodinâmicos obtidos para os três análogos.
tabela 11.4 Os resultados experimentais dos estudos de concentração plasmática-tempo para três análogos
Análogo dose oral (mg) AUC ( m gh cm 3) IV de dose (mg) AUC ( m gh cm 3)
UMA 100 67,3 50 47,8

B 100 49,2 50 46,5
C 100 91,2 50 46,7
11.5.1 Dissolução
A dissolução é a velocidade à qual a forma de dosagem passa para o fluido aquoso do tracto GI e difunde-se
para o revestimento do GI. Ele depende da estrutura química e as estruturas cristalinas do fármaco, o pH do meio
contendo o fármaco (ver secção 2.11), o lípido aquosa partição meio de coeficiente do fármaco (ver secções 2.12
e 3.7.2) e a área de superfície da região absorvente do trato gastrointestinal e a natureza da forma de dosagem.
O processo de dissolução pode ser considerada para ter lugar em dois passos, nomeadamente, a formação de uma
camada de uma solução saturada da droga em torno de cada uma das partículas separadas da forma de dosagem (Fig. 11,15)
e a difusão da droga a partir de que saturado camada para a superfície do revestimento do trato gastrointestinal. Sua taxa é
dada pela relação Noyes-Whitney:
Taxa de dissolução ð d m = d t Þ ¼ kA ð C s C º ð 11:41 º
Onde m é a massa de sólido que se dissolve no meio aquoso do tracto GI em um tempo t, A é a área de superfície
das partículas de dissolução, C s é a solubilidade do fármaco na camada de solução saturada em torno da partícula e C
é a concentração da droga no meio de difusão. Segue-se a partir da equação (11,41) de que um aumento na área de
superfície da forma de dosagem de um fármaco com uma solubilidade em água pobre deve aumentar a taxa de
CS A forma de dosagem de partícula C
Sistema
circulatório
tracto GI
revestimento do tracto GI A absorção através da mucosa do tracto GI
A camada saturada
Figura 11.15 Uma representação do processo de dissolução
dissolução da droga que. Por conseguinte, a redução do tamanho das partículas da dose de uma droga como aumentará a sua
taxa de dissolução com um aumento subsequente na sua biodisponibilidade e uma redução no nível de dose necessária para
atingir um nível especi fi cado de actividade. Por exemplo, a droga antifúngica griseofulvina tem uma fraca solubilidade em água
e, portanto, uma baixa taxa de dissolução no tracto GI. A micronização da droga resulta numa dissolução mais rápida, o que,
subsequentemente, aumenta os níveis de plasma na medida em que uma dose mais baixa do fármaco pode ser dada. No
entanto, para medicamentos que possuem uma boa solubilidade em água, redução do tamanho de partícula não
significantemente melhorar a biodisponibilidade. Pode reduzir-lo por causa de um aumento da possibilidade de degradação
química e / ou enzimática no tracto GI.
Um número considerável de fármacos existem em várias formas cristalinas diferentes ( polimórfica ou formas
alotrópicas) e / ou uma forma não-cristalina ( forma amorfa).
No entanto, apenas um polimorfo é estável a uma dada temperatura e pressão, mas outros podem ser
metastável sob as mesmas condições de temperatura e pressão. Os diferentes polimorfos (formas
alotrópicas) de uma droga irá dissolver-se em taxas diferentes e assim terão diferentes taxas de dissolução.
polimorfos metastáveis terá geralmente uma maior solubilidade do que as formas mais estáveis da droga.
Por conseguinte, é possível usar a forma metastável da droga num sistema de entrega de drogas desde
que reverte para a forma estável a uma taxa razoável. A forma amorfa de um fármaco é normalmente mais
solúvel do que a forma cristalina. Por conseguinte, é possível usar a forma amorfa quando a forma cristalina
tem uma taxa de dissoluo lenta. Por exemplo,
11.5.2 Absorção
A absorção é o processo pelo qual o fármaco passa através dos tecidos circundantes do tracto GI para o sistema
circulatório (ver secção 1.7.1). A pequena área de superfície e o curto espaço de tempo uma droga normalmente leva para
passar através do estômago significa que a absorção da droga é muitas vezes menos nesta região do tracto GI do que no
intestino delgado, que tem uma área de superfície muito maior. No entanto, a absorção no estômago é melhor se a droga é
tomada após uma refeição, como a presença de alimento no estômago diminui a passagem da droga através do estômago.
O processo de absorção do fármaco a partir do tracto gastrointestinal ocorre por ambos transcelular ou
absorção paracelular. Na absorção trascellular a droga ou passa através das membranas celulares relevantes e o
corpo da célula ou em torno do interior da membrana celular para chegar ao outro lado da célula. paracelular
absorção ocorre por difusão da droga através dos poros entre as células. absorção transcelular se acredita ser o
mais rápido, uma vez que as membranas das células ter uma área de superfície maior do que os poros utilizados
na absorção paracelular. Por exemplo, a área de superfície dos poros no intestino delgado é sobre
0,01 por cento de toda a superfície. absorção transcelular pode ocorrer ao longo de todo o comprimento do tracto GI. Em
contraste absorção paracelular é restringida pelo tamanho do poro e a massa molecular e, por isso ocorre largamente no
intestino delgado, o qual tem os poros maiores (ca 0,06-0,08 nm). Desde que as drogas só gastar cerca de seis horas
nesta área do trato GI que significa que os compostos que são absorvidos pela via paracelular são geralmente
incompletamente absorvido.
Um guia para a extensão e a via de absorção de pequenas moléculas simples podem ser obtidos a partir de sua
octanol D 7: 4 valores (ver secção 3.4.1). Registro D 7: 4 valores negativos são acreditados para indicar que o composto é
susceptível de seguir uma via paracelular enquanto valores positivos são pensados para indicar uma via de absorção
transcelular. A situação é mais complicada com moléculas mais complexas maiores, quanto mais as propriedades
físico-químicas devem ser considerados (ver secções 1.4 e 1.7.1).
11.5.3 dose oral única
Quando uma única dose de uma droga é administrada oralmente a sua concentração plasmática aumenta para um valor
máximo ð C max º no tempo ( t max) antes de cair ao longo do tempo (Fig. 11,16). O aumento da concentração de plasma ocorre
como a droga é absorvida. É acompanhada por eliminação, que começa a partir do instante em que a droga é absorvida. A
taxa de eliminação aumenta à medida que a concentração da droga no plasma aumenta, até à dose máxima absorvida.
Neste momento, a taxa de absorção é igual à taxa de eliminação. Uma vez que a absorção cessa, a eliminação torna-se o
factor de farmacocinética e de concentração de plasma quedas dominantes.
A mudança no plasma curva de concentração-tempo para uma dose única por via oral é útil em um número de
maneiras. Ela mostra o tempo necessário para que a droga atinja a sua concentração janela terapêutica (Fig. 11,16) e o
período de tempo da concentração no plasma encontra-se dentro da janela terapêutica. O último é uma consideração
importante ao selecionar o intervalo de tempo ð t di º para a administração de doses repetidas, a fim de manter a
concentração no plasma dentro da janela terapêutica. Ela também mostra se o fármaco atinge valores tóxicos acima do
limite superior da janela terapêutica. Além disso, desde o tempo ð t max º que demora a atingir a concentração máxima no
plasma ð C max º é uma medida aproximada da taxa de absorção do fármaco, o valor de t max pode ser usado para comparar
as taxas de absorção de que a droga a partir de formas de dosagem diferentes. No entanto, tendo em vista a dificuldade
de tirar amostras de soro exatamente no momento certo tanto t max e C max são normalmente determinadas por cálculo (ver
secção 11.5.4). Ambos estes factores são importantes na selecção de drogas para o desenvolvimento adicional e a
concepção de suas formas de dosagem.
...................................................................
C max .......................
..........
Terapêutico
janela
...................................................................
...................
..................
t di
..............
Cp
UMA
t atraso t max Tempo t
Figura 11.16 A mudança na concentração plasmática de um fármaco com o tempo devido a uma única dose oral da droga. Um pequeno lapso de tempo de A
ocorre antes que o fármaco atinge o sangue. Isto é principalmente o tempo necessário para a droga para atingir o seu local de absorção da boca
A absorção de um fármaco no sistema circulatório geral é um processo complexo. Drogas administradas por via oral se
dissolvem no tracto GI fluidos antes de ser absorvido através da membrana do tracto GI. A taxa de absorção depende
tanto da natureza química da droga e as condições físicas no local de absorção. No entanto, a maioria das drogas exibem
aproximadamente fi cinética de absorção primeira ordem excepto quando existe uma elevada concentração local que
satura o mecanismo de absorção, em cujo caso as características de ordem zero são frequentemente encontrados.
Eliminação também normalmente segue de primeira ordem cinética mas podem alterar-se os processos de eliminação são
saturados por uma concentração elevada do fármaco, devido ao uso de uma dose alta.
A taxa de variação da quantidade ð UMA º de um fármaco administrado por via oral no corpo com o tempo t dependerá
das taxas relativas de absorção e eliminação, isto é:
d UMA
ð 11:42 º
d t ¼ Taxa de absorção Taxa de eliminação
Esta equação pode ser usada para calcular as alterações na concentração de plasma do medicamento com o tempo. A
natureza do cálculo, que está para além do âmbito deste texto, vai depender do fim dos processos de absorção e de
eliminação e do tipo de modelo compartimental utilizado. Por exemplo, para um modelo de um compartimento, na qual as
exibições de drogas de primeira ordem absorção e eliminação, usando a equação (11,42) é possível demonstrar que
(figura 11.17.):
k pab
C p ¼ FD o e k ab t º ð 11:43 º
Vd ð k ab k el Þ ð e k el t
Onde k ab e k el são as constantes de absorção e da taxa de eliminação, respectivamente, e D 0 é a dose administrada.
A constante de velocidade de eliminação, assim como outros parâmetros farmacocinéticos, é, em teoria, independente do
modo de administração. Portanto, desde que a dose seja inferior à concentração de saturação dos processos de eliminação,
o valor de k el pode ser determinado por uma experiência independente, utilizando um único bolus IV da droga (ver secção
11.4.1). Substituindo este valor de k el em conjunto com os valores de F ( veja equação 11.33), V d ( consulte a secção 11.6) D 0, C p
absorção de eliminação de
primeira ordem primeira ordem
.........................
k ab k el
Vd
Cp
(uma)
Tempo t ( b)
Figura 11.17 (a) Um modelo de um compartimento de uma única dose administrada por via oral. ( b) A curva de concentração plasmática-tempo para um
fármaco que exibe uma cinética de primeira ordem, tanto para a sua absorção e eliminação
e t na equação (11,43) irá dar um valor para k ab. É necessário fazer vários cálculos usando diferentes valores de C p a
fim de obter uma figura exata. A constante de velocidade de absorção
k ab pode ser usado para comparar as taxas relativas de absorção de fármacos com a mesma acção, bem como as velocidades relativas
de absorção da mesma droga a partir de formas de dosagem diferentes.
A constante de velocidade de eliminação pode também ser calculado a partir da secção de eliminação da curva de tempo de
concentração do fármaco no plasma para a dose oral da droga (Fig.11.17b). Nesta secção da curva da taxa de absorção é zero.
Consequentemente, o termo absorção na equação (11,42) é igual a zero e, como resultado, a equação (11,43) simplificada para
es:
k ab
C p ¼ FD o ð 11:44 º
Vd ð k ab k el Þ ð e k el t º
tomando log para a base e:
k ab
ln C p ¼ ln FD o k el t ð 11:45 º
Vd ð k ab k el º ?
Expressando a equação (11,45), em termos de registo de base de 10:
k ab k el t
registro C p ¼ registro FD o ð 11:46 º
Vd ð k ab k el º ? 2: 303
Assim, um lote de log C contra t será uma linha reta (Fig.11.18) com uma inclinação de k el = 2: 303 e uma ordenada na origem no y
eixo igual a:
k ab
registro FD o ð 11:47 º
Vd ð k ab k el º
A constante da taxa k el para a eliminação é calculada a partir do declive do gráfico. Seu valor é usado para calcular a
constante de velocidade k ab para a absorção do fármaco por substituindo-o em qualquer equação (11,44) ou a expressão
para a intercepção, a equação (11,47).
(
Intercept = log
FD o
·
k ab (
V d ( k ab - k el)
Slope = - k el / 2.303
registro C p
Tempo t
Figure11.18 O registro C p contra a trama T para a eliminação stageof uma absorção de primeira ordem andeliminationof uma droga
A abordagem matemática descrita nesta secção pode ser geralmente aplicada para drogas que não apresentam
processos fi absorção de primeira ordem e de eliminação. Considere-se, por exemplo, um fármaco que exibe absorção de
ordem zero e fi cinética de eliminação de primeira ordem. A taxa de variação da droga no corpo será dada pela substituição
das expressões pertinentes de taxa na equação (11,42), o que dá:
d UMA
k el UMA ð 11:48 º
d t ¼ ko
Onde k 0 é a constante de velocidade zero para o processo de absorção. No entanto, deve entender-se que alguns processos de
absorção e eliminação da droga não exibem uma cinética de primeira ordem-zero ou fi e assim estes processos não podem ser
sempre tão facilmente quantificados.
11.5.4 O cálculo de t max e C max
O cálculo do t max e C max para uma droga normalmente começa a partir da equação relevante para a alteração da concentração
do fármaco no plasma com o tempo derivado da equação (11,42). Por exemplo, para as drogas que exibem absorção de
primeira ordem e de eliminação da cinética, a equação (11,41) (ver secção 11.5.1) mostra como C p alterações com o tempo. A
diferenciação da equação (11,41) com o tempo t dá:
d Cp k ab
ð 11:49 º
d t ¼ FD oV d ð k ab k el Þ ð? k el e k el t max º k ab e k ab t max º
mas em t max d C p = d t ¼ 0 e assim:
FD o k ab
ð 11:50 º
Vd ð k ab k el Þ ð? k el e k el t max º k ab e k ab t max Þ ¼ 0
simplificar:
k el e k el t max º k ab e k ab t max ¼ 0 ð 11:51 º

e:
k ab e k ab t max ¼ k el e k el t max ð 11:52 º
tomando log para a base e:
ln k ab k ab t max ¼ ln k el k el t max ð 11:53 º
e entao:
ln k ab
t max ¼ ln k el ð 11:54 º
k el k ab
Uma vez t max foi calculado C max pode ser encontrado por substituição dos valores de F ( veja equação 11.33), V d ( ver
secção 11.4.1), D o, k ab e k el para a droga na equação (11,43). Desde a F e V d são ambas constantes, C max é
proporcional à dose administrada: quanto maior a dose, maior C máx.
11.5.5 doses orais repetidas
Para que uma droga seja terapeuticamente eficaz a sua concentração no plasma tem de ser mantido dentro da sua janela
terapêutica por um período de tempo suficientemente longo para se obter o efeito terapêutico desejado. Isso só pode ser
conseguido através da utilização de doses repetidas em intervalos de tempo regulares. Inicialmente, para cada dose, a taxa de
absorção irá exceder a taxa de eliminação e assim a concentração de plasma do medicamento vai aumentar de forma
constante medida que o número de doses aumenta (Fig. 11,19). No entanto, como a concentração no plasma aumenta o
mesmo acontece com a taxa de eliminação e assim, finalmente, a concentração de plasma vai atingir um patamar. O patamar
de concentração de plasma vai variar entre um valor máximo e mínimo; o intervalo de tempo entre estes valores depende do
intervalo de tempo entre as doses. Os valores de k ab e
k el pode ser utilizada para calcular os valores mínimos de concentração de plasma máxima e droga planalto. Isso é
útil na concepção de vários regimes de forma de dosagem.
...................................................................................
} Platô C p valores
...................................................................................
Cp
X X X X X X X
Tempo t
Figura 11.19 As alterações gerais na concentração plasmática com o tempo para as doses orais repetidas. Repetidas doses foram administradas em intervalos
de tempos regulares x
11,7 extrapolação das experiências com animais para os seres humanos 435
O tempo necessário para atingir um patamar de concentração pode ser reduzido pelo uso de uma maior do que a dose inicial
habitual. este carregando dose, como é conhecido, dá uma concentração relativamente elevada do plasma inicial que actua como um
ponto de partida elevada para as doses normais sucessivas. Isso reduz o tempo necessário para chegar ao patamar de
concentração, ou seja, a janela terapêutica, e por isso pode ser particularmente útil em casos de doença grave.
11.6 O uso de farmacocinética em design de drogas
Os dados farmacocinéticos são usados para diferenciar entre as substâncias activas e com boas características
farmacocinéticas pobres. Por exemplo, substâncias com baixa absorção, metabolismo elevado fi-passe primeira e uma
meia-vida inadequada (muito longo ou muito curto) vai normalmente ser descartado em favor de substâncias com
propriedades farmacocinéticas mais adequadas.
Farmacocinética é usado em todos os estágios de desenvolvimento de um fármaco a partir de pré-clínico de Fase IV ensaios.
Legislação normalmente exige que a absorção, eliminação, distribuição, eliminação biodisponibilidade, t 1 = 2 e V d de todas as
drogas existentes e novos devem ser definida usando ensaios pré-clínicos. Em teoria, todos estes parâmetros podem ser
ampliados a partir de experiências com animais para prever o comportamento da substância em humanos, mas a correlação é
geralmente apenas aproximado (ver secção 11.7). Os mesmos parâmetros são necessários para a Fase I de ensaios. Fase I
resultados de biodisponibilidade e t 1 = 2 são utilizados pela indústria farmacêutica como parte das evidências para decidir se uma
investigação mais aprofundada de uma droga potencial seria justificada. Por exemplo, se a eliminação de passagem primeiros da
droga potencial é alta (baixa biodisponibilidade), o fármaco não é provável que seja terapeuticamente eficaz utilizando uma forma
de dosagem oral. Isto coloca questões como: que a comunidade vai permitir métodos IV bolus e infusão; e é a ação da droga
exclusivo o suficiente para justificar a despesa dessas formas de dosagem. Uma resposta positiva a estas e outras perguntas
significa que o desenvolvimento poderia ocorrer. No entanto, uma resposta negativa significa que o desenvolvimento é
interrompido e um novo análogo seriam selecionadas para investigação. ensaios de Fase I também são usados para prever
níveis de dosagem apropriadas para a comunidade de pacientes esperado.
Uma vez que a droga foi encontrada para ser seguro e eficaz na Fase é necessária I de ensaios a avaliação dos parâmetros
farmacocinéticos para o estado de doença, idade (jovens e idosos) e gênero nos ensaios de Fase II. É especialmente importante para
determinar o efeito do fígado reduzida e a função renal sobre a eliminação do newdrug, a fim de evitar os efeitos tóxicos devido ao
uso de um muito elevado nível de dose em pacientes com estas condições. Toda esta informação é usada para desenvolver formas
farmacêuticas seguras eficazes para novas drogas e verificar novas formas de dosagem para as drogas existentes.
11,7 Extrapolação das experiências com animais para os seres humanos
A extrapolação dos resultados de experiências com animais para seres humanos pode ser feita usando a relação:
P ¼ xm n ð 11:55 º
Onde P é o parâmetro a ser extrapolados, tal como Cl, V d ou t 1 = 2, m é a massa corporal do animal utilizado para
determinar P e X e n são constantes característicos do parâmetro e composto a ser investigados. Esta relação
pode ser também expressa sob a forma:
registro P ¼ registro X º n registro m ð 11:56 º
Uma vez que a equação (11,56) corresponde ao de uma linha recta ð y ¼ mx º c º, os valores de n
e X pode ser determinada através da representação gráfica de um gráfico do log P contra log m para um número de animais com diferentes
pesos corporais. O valor de n é o declive do gráfico de registo enquanto X é o
Cão Slope = n
X
Macaco X
registro P
X criceto
Rato X
Intercept = log X Rato
Registro m
Figura 11,20 Uma simulação da mudança logarítmica de um parâmetro farmacocinético com a massa corporal para vários animais
interceptação na y eixo. Por exemplo, experiências com animais (Fig.11.20) têm mostrado que a depuração plasmática ð P ¼
Cl p º para ciclofosfamida está relacionada com o peso corporal pela equação:
Cl p ¼ 16: 7 m 0: 754 ð 11:57 º
Em geral, o trabalho experimental mostrou que os valores de n tendem a ser da ordem de 0,75 para a depuração, 0,25 para
meia-vida e um para o volume de distribuição.
11.8 Perguntas
1 Explicam o significado de cada um dos seguintes termos: (a) a janela terapêutica; (B) esquema de drogas;
(C) em bolus IV; (D) de folga; e (e) Efeito-passe primeiros.
2 Discutir a importância geral de análise quantitativa em estudos farmacocinéticos. Incluir no

discussão uma breve descrição dos problemas que podem dar origem a interpretações imprecisas de dados cinéticos.
11,8 PERGUNTAS 437
COCH 3
OCOCH 3
O (UMA)
acetato de megestrol (A) é um contraceptivo oral. Que parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados para
outros contraceptivos orais potenciais, a fim de comparar suas ações com o composto A? Dê razões para escolher os
parâmetros selecionados.
4 Digoxina e ciclosporina têm janelas terapêuticas estreitas. A taxa de eliminação de

ciclosporina é muito mais rápido do que a digoxina. Se as doses necessárias para o sucesso terapêutico são semelhantes, como é que
esta informação afetar seus regimes de drogas?
5 Um doente foi dada uma dose única de 30 mg de uma droga através de uma injecção de bolus IV. O plasma droga
concentração foi determinada em intervalos de tempo definidos, os dados obtidos a ser registados no Quadro 11.5.
Calcular:
(A) o valor da constante de eliminação da droga;
(B) o volume aparente de distribuição da droga;
(C) a eliminação da droga.
O pressuposto fundamental tem de ser feita de modo a calcular esses valores?
Tabela 11.5
Tempo (horas) A concentração plasmática ( m g cm 3)
1 5,9
2 4.7
3 3.7
4 3,0
5 2.4
6 1.9
6 A depuração de um fármaco a partir de um compartimento de corpo é de 5 cm 3 min 1. Se o compartimento originalmente
continha 50 mg da droga, calcular a quantidade de fármaco que permanece no sistema após um, dois, três,
4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10 minutos, se o volume do compartimento era de 50 cm 3. Traçar um gráfico de concentração contra o
tempo e determinar os valores de t 1 = 2 e k el para o compartimento e a droga.
7 Uma dose de 50 mg do fármaco utilizado em questão 5 foi administrada por via oral para o mesmo paciente que
receberam o bolus IV em questão 5. As amostras de plasma foram colhidas em intervalos de tempo regulares e um gráfico de concentração no
plasma em função do tempo foi representada graficamente. Se a área sob esta curva foi de 5,01, calcular a biodisponibilidade absoluta da
droga no paciente, supondo que a absorção de primeira ordem e de eliminação. Comente sobre o valor da figura obtida. Você pode usar os
dados IV gravados em questão 5.
8 Os dados na Tabela 11.6. estão baseados no plasma curvas de concentração-tempo para um número de análogos
de um composto de chumbo. Calcule o parâmetro farmacocinético relevante (s) e indicar a melhor analogia para uma investigação
mais aprofundada, se é necessária uma droga com uma duração razoável de ação. Assume-se que a absorção e eliminação da
droga seguir uma cinética de primeira ordem.
Tabela 11.6
taxa de eliminação AUC IV de bolus única dose oral AUC

Análogo constante (m 1) (30 mg de dose) m g cm 3 (30 mg de dose) m g cm 3
UMA 0,1386 30,4 31,5

B 0,0277 31,2 47,6
C 0,0462 100,3 81,4
D 0,0173 69,7 81,9
9 Um paciente está a ser tratado com morfina por infusão intravenosa. O plasma em estado estacionário
concentração do fármaco é para ser mantida a 0,04 m g cm 3. Calcular a taxa de perfusão necessária, assumindo um processo de
eliminação de primeira ordem fi (por morfina V d é de 4,0 dm 3 e t 1 = 2 é
2,5 h).
12
metabolismo de drogas
12.1 Introdução
metabolismo de drogas ou biotransformações são as reacções químicas que são responsáveis pela conversão de fármacos
em outros produtos ( metabolitos) dentro do corpo antes e depois de terem atingido os seus locais de ação. Ocorre
geralmente por mais do que um percurso (Fig. 12.1, R- ( º )-
varfarina). Estas vias normalmente consistem de uma série de reacções controlado por enzimas. Seus produtos finais são
normalmente compostos farmacologicamente inertes que são mais facilmente excretados do que o fármaco original. As reacções
envolvidas nestas rotas são classificadas por conveniência como
Fase I ( consulte a secção 12.4) e Fase II ( ver secção 12.6) reacções. As reações de Fase I tanto introduzir ou desmascarar grupos
funcionais que são acreditados para actuar como um centro de reacções de fase II. Os produtos de reacções de Fase I são muitas vezes
mais solúvel em água e por isso mais facilmente excretado do que o fármaco original. As reações de Fase II produzem compostos que são
frequentemente, muito solúvel em água e geralmente formam a maior parte dos produtos excretados inactivos do metabolismo de
fármacos.
A taxa de metabolismo de fármacos controla a duração e a intensidade da acção de muitos fármacos, controlando a
quantidade de droga a atingir o seu local alvo. Além disso, os metabolitos produzidos podem ser farmacologicamente
activa (ver secção 12.2). Consequentemente, é importante no desenvolvimento de um novo medicamento para
documentar o comportamento dos produtos metabólicos de uma droga, bem como a de sua droga principal no corpo.
Além disso, no caso dos pró-fármacos, metabolismo também é responsável para libertar a forma activa do fármaco.
12.1.1 A estereoquímica do metabolismo da droga
O corpo contém um número de enzimas fi cos não-especí que formam parte da sua defesa contra xenobióticos indesejados. Os
fármacos são metabolizados tanto por estas enzimas e os mais especí fi cos enzimas que são encontrados no corpo. Os últimos
enzimas geralmente catalisar themetabolismof drogas que têm estruturas relacionadas com as dos substratos normais da enzima
e assim estão a uma certa

440 CH12 metabolismo da droga
OHCH 2 COCH 3
OH CH 2 COCH 3 H
ph
ph
OO
H
R - (+) - varfarina
OO
S- ( -) - varfarina
via principal via menor
OH OH
OH CH 2 COCH 3 C C
OHCH 2 OHCH 2 H
HO H CH 3 CH 3
ph
H H
H
ph ph
OO OO
OO
S- 6-Hydroxywarfarin R, S - (+) - derivado de álcool R, R - (+) - derivado de álcool
Figura 12.1 As diferentes rotas metabólicas de S- ( ) - varfarina e R- ( º )- varfarina em humanos
medida stereospeci fi c. A fi c natureza de alguns stereospeci enzymesmeans que enantiomersmay ser rotas
metabolisedbydifferent, inwhichcase theycouldproducedifferentmetabolites (Fig. 12.1).
Uma consequência directa da stereospeci fi c natureza de muitos processos metabólicos que é racémicas modi fi
cações deve ser tratado como se contivessem duas drogas diferentes, cada um com o seu próprio propriedades
farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Investigação destas propriedades deve incluir uma investigação dos metabolitos de
cada um dos enantiómeros da droga. Além disso, se um medicamento vai ser administrado sob a forma de um racico modi
fi cação, o metabolismo do racémica modi fi cação deve também ser determinada uma vez que isso poderia ser diferente do
que a observada quando os enantiómeros puros são administrados separadamente.
12.1.2 fatores biológicos que afetam o metabolismo
As diferenças metabólicas exibidas por uma espécie acredita-se ser devido a variações nas idade gênero e genética. doenças Também
pode afetar o metabolismo de drogas. Em particular, doenças como a cirrose e hepatoma que afetam o fígado, que é o
principal local para o metabolismo, vai prejudicar seriamente o metabolismo de um número de drogas. Doenças dos órgãos,
tais como os rins e pulmões, que são centros de menos importante para o metabolismo, também irá afectar a excreção dos
produtos metabólicos resultantes. Consequentemente, ao testar novos medicamentos, é essencial para projetar ensaios para
cobrir todos esses aspectos do metabolismo.
Era A capacidade de metabolizar a droga é inferior nos muito jovens (menos de 5 anos) e idosos (mais de 60 anos). No
entanto, ressalta-se que os tempos indicados são aproximados e as mudanças reais podem variar de acordo com o
indivíduo e seu estilo de vida.
No feto e os muito jovens ( neonatos) muitas rotas metabólicas não estão totalmente desenvolvidos. Isto é porque os
enzimas necessários por processos metabólicos não são produzidos em quantidades fi cientes SUF até vários meses
após o nascimento. Por exemplo, quando o cloranfenicol foi utilizada para tratar infecções bacterianas em bebés
prematuros, verificou-se ter um alto
12,1 INTRODUÇÃO 441
taxa de mortalidade, que caiu consideravelmente quando os bebês foram 30 dias de idade. Esta elevada taxa de
mortalidade foi atribuída aos bebés prematuros que tenham muito pouca transferase glucuronato, a enzima que
catalisa a conversão da droga para a sua glucuronato solúvel em água facilmente excretado. Por conseguinte, a
concentração do fármaco construído até níveis fatais nos bebés. Sabe-se agora que o corpo sintetiza transferase
glucuronato sobre os primeiros 30 dias de vida e como resultado a taxa de mortalidade caiu.
H OH
COOH O
OH H
NÃO 2
transferase HO HO
O2 N CH 2 OH HCCO 2
glucuronato OH Cl 2 CHCONH CH
HCC NHCOCHCl 2
cloranfenicol derivado glucuronido cloranfenicol
Alguns xenobióticos são capazes de atravessar a placenta da mãe para o feto e por isso quaisquer
medicamentos utilizados pela mãe são também susceptíveis de passar para o feto. Uma vez que um
número de sistemas de enzimas que são necessários pelo corpo para reacções de metabolismo de drogas
Fase II foram encontrados para estar presente em insignificante para baixas concentrações no feto, estas
drogas podem afectar processos biológicos no feto em desenvolvimento, resultando em teratogénico e
outros efeitos indesejáveis. Além disso, onde ocorre o metabolismo de fármacos os mais metabolitos
solúveis em água da droga são susceptíveis de acumular-se no lado fetal da placenta. Obviamente, se
esses produtos metabólicos são farmacologicamente ativos que também poderia ser prejudicial para o
desenvolvimento do feto. No entanto, nem todas as drogas causam danos para o feto:
OC 2 OH
HO OH CH
betametasona
Crianças (acima de 5) e adolescentes geralmente têm as mesmas rotas metabólicas como adultos. No
entanto, o seu volume de corpo mais pequena significa que doses menores são necessárias para atingir o efeito
terapêutico desejado. É bem documentado que a capacidade de uma pessoa para metabolizar drogas diminui
com a idade. Este declínio na capacidade de uma pessoa para metabolizar drogas tem sido atribuída às
mudanças fisiológicas que acompanham o envelhecimento. Ele não apresenta muitos problemas entre as idades
aproximadas de 20 e 60 anos, mas pode se tornar mais signi fi não pode nos idosos. Em geral, o corpo perde
gradualmente a sua capacidade para metabolizar e eliminar a droga e os seus metabolitos (Fig. 12.2). Isto leva a
concentrações sanguíneas mais elevadas do medicamento e a possibilidade de um aumento dos efeitos adversos
da droga.
Gênero via Themetabolic seguido por uma droga é normalmente o mesmo para bothmales e fêmeas. No
entanto, algumas diferenças entre sexos no metabolismo de ansiolíticos,
3,0 Amitriptilina
(antidepressivo) Cl
CHCH 2 CH 2 N (CH 3) dois
1.5
Clomipramina
Drogas: metabolito (antidepressivo)
N Cl
20 40 60 80 100
Era
Figura 12.2 A variação do sangue: proporção metabolito de algumas drogas com idade
hipnóticos e um número de outras drogas têm sido observadas. Por exemplo, Wilson descobriu que o diazepam tem uma
meia-vida média de 41,9 horas em fêmeas, mas apenas 32,5 horas em machos. Estas diferenças têm sido atribuídas em alguns
casos, para diferenças significativas nas concentrações de enzima. Por exemplo, as mulheres têm concentração de um fi signi
cativamente inferior da desidrogenase alcoólica e por isso não metabolizar o álcool tão rapidamente quanto os homens.
COOC Ph2 H 5
O
S N
petidina clorpromazina diazepam
N CH 3 Cl N CH 2 CH 2 CH Cl N CH 3
2 N (C 2 H 5) 2
ph
As mulheres grávidas também irá apresentar mudanças na taxa de metabolismo de algumas drogas. Por exemplo,
o metabolismo da petidina e o analgésico clorpromazina antipsicótico seja reduzida durante a gravidez.
variações genéticas Variações nos códigos genéticos de indivíduos pode resultar na ausência de enzimas, baixas
concentrações de enzimas ou a formação de enzimas com actividade reduzida. Estas diferenças na concentração de
enzima e o resultado actividade em indivíduos que exibem diferentes taxas metabólicas e em alguns casos diferentes
respostas farmacológicas para a mesma droga. Por exemplo, a droga isoniazida antituberculosa é metabolizado por uma
reacção de Fase II: acetilação. Em alguns pacientes esta acetilação é rápido e em outros é lento. acetilação lenta é
encontrada em 75 por cento dos caucasianos e negros, mas em apenas 10 por cento dos japoneses e esquimós. Os
pacientes são muitas vezes classificadas acetylators como rápido ou lento.
CONHNH 2
acetilação
N N CONHNHCOCH 3
isoniazida
incapacidade do indivíduo para metabolizar um fármaco pode resultar em que a droga se acumula no corpo. Isto poderia
dar origem a efeitos indesejados.
12.2 IMPLICAÇÕES farmacológicos secundários do metabolismo 443
12.1.3 Os fatores ambientais que afetam o metabolismo
O metabolismo de uma droga também é afetado pelo estilo de vida. Má alimentação, beber, fumar e abuso de drogas podem
todos ter uma influência sobre a taxa de metabolismo. O uso de de balcão auto-medicamentos também pode afectar a taxa
de metabolismo de um ligando endeno ou um medicamento prescrito. Desde que o uso de over-the-counter medicamentos é
generalizada, pode ser difícil de avaliar os resultados de alguns ensaios clínicos em larga escala.
12.1.4 Espécies e metabolismo
Diferentes espécies costumam responder de forma diferente a uma droga. Por exemplo, uma dose de 50 mg kg 1 de massa corporal de
hexobarbitone vai anestesiar os seres humanos, durante várias horas, mas a mesma dose apenas anestesiar ratos durante alguns
minutos.
O CH 3
H3 C
NN
OH
Hexobarbitone
A principal razão para as diferentes reponses para uma droga por membros de espécies diferentes se acredita ser
devido a diferenças no seu metabolismo. Estas diferenças metabólicas podem assumir uma forma de diferentes vias
metabólicas para o mesmo composto ou diferentes taxas de metabolismo quando a via é a mesma. Ambos os desvios são
apesar de ser devido a variações da enzima, deficiências e su fi deficiências.
12.1.5 As enzimas e metabolismo
A actividade de enzimas pode ser aumentada ou inibida pela presença de produtos metabólicos. Isto resulta em
qualquer uma redução ou um aumento na concentração do fármaco no corpo. No primeiro caso, uma redução irá
resultar numa acção da droga mais curta e menos eficaz. Por outro lado, uma acumulação irá conduzir a uma acção
prolongada do fármaco e um aumento da possibilidade de efeitos adversos da droga. Estes efeitos não estão
limitados a metabolitos de drogas, mas pode ser provocada por xenobióticos em geral. Por exemplo, comendo de
toranja pode aumentar a biodisponibilidade do diazepam ansiolítico e a carbamazepina anticonvulsivo.
12.2 implicações farmacológicas secundárias do metabolismo
Os metabolitos podem ser farmacologicamente inactivo ou activo. Os metabolitos activos podem apresentar uma actividade
semelhante à droga, uma actividade diferente ou ser tóxico.
12.2.1 metabólitos inativos
Rotas que resultam em metabolitos inactivos são classificadas como Detoxi fi cação processos. Por exemplo, a
Detoxi fi cação de fenol resultados na formação de sulfato de hidrogénio fenilo, que é farmacologicamente inactivo.
Este composto é muito solúvel em água e assim é facilmente excretado pelo rim.
OH OH OSOO
sulphokinase fenol
fosfosulfato 3'-Fosfoadenosina-5'-
(PAPS)
Fenol sulfato de hidrogénio fenil
12.2.2 metabolitos com uma actividade semelhante à droga
Nesta situação, o metabolito pode apresentar quer uma potência diferente ou duração de acção, ou ambos em relação
ao fármaco original. Por exemplo, o diazepam ansiolítico, que tem uma acção sustentada, é metabolizado para o
temazepam ansiolítico, que tem uma curta duração de acção. Esta por sua vez é ainda metabolizado por desmetilação
ao oxazepam ansiolítico, que também tem uma curta duração de acção.
CH 3 O CH 3 O
N N
hidroxilação N-desmetilação
OH OH
Cl N Cl N Cl NNHO
ph ph ph
diazepam temazepam oxazepam
12.2.3 metabolitos tenham uma actividade diferente à droga
Nestes casos, a actividade de um metabolito tem qualquer relação com o que a sua droga mãe. Por exemplo, a
iproniazida antidepressivo é metabolizado pela desalquilação para a droga isoniazida antituberculose.
CH 3
CONHNHCH CONHNH 2
CH 3 N-desalquilação
N N
iproniazid isoniazida
12.3 locais de ação 445
12.2.4 metabólitos tóxicos
A acção tóxica geralmente surge porque o metabolito quer activa um receptor alternativo ou actua como um
precursor de outros compostos tóxicos. Por exemplo, a desacilação dos rendimentos analgésico fenacetina p fenetidina,
que se acredita actuar como precursor de substâncias que causam a methaemoglobinaemia condição. Esta
condição, que provoca dores de cabeça, falta de ar, cianose, a doença e a fadiga, é causada pela presença de
meta-hemoglobina (uma modificação da hemoglobina) no sangue (Fig. 12.3). Fenacetina também é
metabolizada através do seu N- derivado de hidroxi, que se acredita causar danos no fígado.
HO NCOCH 3
NH 2
OC 2 H 5 OC 2 H 5 OC 2 H 5
N- derivado de hidroxi Fenacetina (analgésica) Fenetidina
(Hepatotóxico) (4-etoxianilina)
CH 3 CHO
Etanal excretado através NHCOCH 3
dos pulmões
OH NHCOCH 3
Figura 12.3 Um esboço de parte do metabolismo da fenacetina
12.3 Sites de ação
metabolismo da droga pode ocorrer em todos os tecidos e a maioria dos fluidos biológicos. No entanto, a maior
variedade de reacções metabólicas ocorre no fígado. Uma gama mais substrato selectivo de processos metabólicos
ocorre nos rins, pulmões, cérebro, placenta e outros tecidos.
Oralmente drogas administradas podem ser metabolizados assim que são ingeridos. No entanto, a região do primeiro fi onde um
grau significativo de metabolismo do fármaco ocorre é normalmente no tracto GI e no interior da parede intestinal. Uma vez absorvida a
partir do tracto gastrointestinal, muitos fármacos potenciais e existentes são extensivamente metabolizada pelo metabolismo fi-passe
primeiro (ver secção 11.5). Por exemplo, o metabolismo fi-passe primeiro de algumas drogas como a lidocaína é tão completa que eles
não podem ser administrados por via oral. A biodisponibilidade de outros fármacos, tais como a nitroglicerina (vasodilatador), propanolol
(anti-hipertensivos) e petidina (analgésico narcótico), é significantemente reduzido pelo seu metabolismo-passe primeiros.
OH
CH 3
C2 H5 CH 2 ONO 2
OCH 2 CHCH 2 NHCH (CH 3) dois
ph
NHCOCH 2 N CHONO 2
CH 3 N
C2 H5 CH 2 ONO 2
COOC 2 H 5
CH 3
A lidocaína Nitroglicerina propranolol petidina
12,4 Fase I as reacções metabólicas
A fase principal eu reacções metabólicas são oxidação, redução e hidrólise. Dentro de cada uma destas áreas das
reacções sofridas dependerá em grande parte da natureza das enzimas disponíveis, o esqueleto de hidrocarbonetos
do fármaco e os grupos funcionais presentes. Um conhecimento das características estruturais de uma molécula
torna possível prever suas reações metabólicas mais prováveis e produtos. No entanto, a natureza complexa dos
sistemas biológicos faz uma previsão abrangente difícil. Por conseguinte, na prática, a identificação dos metabolitos
de um fármaco e sua significância é normalmente levada a cabo durante os seus ensaios pré-clínicos de Fase I. No
entanto, a previsão dos possíveis produtos podem ser de alguma ajuda nessas identificações, embora não devem
ser autorizados a obscurecer a possível existência de metabólitos imprevisíveis.
A identidade dos metabolitos é obtida por uma variedade de métodos de detecção. Um método vulgarmente utilizado
é a incorporação de marcadores radioactivos, tais como C-14 e trítio (H-3 ou T) para a droga. Após a ingestão pelo
animal de teste quaisquer compostos radioactivos são isoladas a partir dos órgãos relevante, urina ou fezes e identificou
por um método de análise apropriado. C-14 é preferível para o trítio uma vez que este último é sujeito a troca de reacções
e a ligação C-T pode ser quebrada no decurso da reacção catalisada por enzima. Consequentemente, quando se utiliza o
trítio, deve ser incorporado na estrutura da droga, de tal maneira que não pode ser substituído por outros isótopos de
hidrogénio não radioactivos ou de permuta com os grupos de hidrogénio activos de compostos que ocorrem naturalmente
no animal de teste.
12.4.1 Oxidação
A oxidação é de longe a mais importante fase I metabólicas reação. Um dos sistemas principais de enzimas
envolvidas na oxidação de xenobióticos parece ser o chamado oxidases de função mista ou monooxigenases, que
são encontrados principalmente no retículo endoplasmático liso do fígado, mas também ocorrer, em menor grau, em
outros tecidos. O mecanismo pelo qual estas oxidases de função mista operar pode envolver uma série de passos,
cada passo a ser controlado por um sistema de enzima apropriado. Estes passos podem ser oxidativa ou redutora
na natureza. Por exemplo, acredita-se que a oxidação de ligações C-H alifáticos envolvendo o citocromo P-450
família ter lugar por uma série de passos inter-relacionados. Estes passos são catalisadas por citocromo P-450, o
citocromo P-450 reductase e citocromo b 5
redutase, com quer o NADPH ou NADH como co-enzima (Fig. 12.4).

12.4 FASE I metabólica REAÇÕES 447
R-OH RH
CYP-450 (Fe 3+)
ENZIMA EM
REPOUSO
espécies de
CYP-450 (Fe 3 +) ... RH oxigênio
ativados CYP-450 (Fe 3 +) ... RH
O
Fe 2+
H2 O
NADP + P-450 reductase
Fe 3+
NADPH
H+
CYP-450 (Fe 3 +) ... RH CYP-450 (Fe 2 +) ... RH
O 22-
O2
O 2 reduzida para ó 22-
P-450 reductase ou citocromo CYP-450 (Fe 2 +) ... RH

b 5 redutase com NADPH ou
NADH O2
equação geral:
RH + ó 2 + H + + NADPH ROH + H 2 O + NADP +
Figura 12.4 O mecanismo de acção proposto da citocromo P-450. A abreviatura CYP-450 é utilizado para este sistema, porque a P-450
(Fe 2 º) HR complexo forma um derivado com monóxido de carbono, que tem uma
eu max a 450 nm
Citocromo P-450 (CYP-450) é uma molécula de heme-proteína, em que o resíduo de heme é protoporf irina IX
contendo ferro coordenado. Quando o sistema está em repouso o ferro está na Fe inteiramente oxidado 3 º Estado. Foi
proposto que o substrato se liga inicialmente para o local activo. Isto é seguido por uma redução do Fe 3 º do citocromo
P-450 para o Fe 2 º estado de uma transferência de um electrão catalisada por P-450 reductase. Neste ponto, o oxigénio
molecular liga-se ao Fe 2 º e é convertido por uma série de passos para uma espécie de oxigénio activadas. Esta espécie
reage para formar o produto apropriado.
O sistema completo é não-especi fi c, catalisar a oxidação de uma grande variedade de substratos. Isto é
provavelmente devido tanto à não selectividade da enzima e também a existência de vários isoenzimas. Além
disso, xenobióticos solúveis em lípidos são bons substratos para o citocromo P-450 monooxigenases, porque
elevadas concentrações do sistema de enzima são encontrados no tecido lipoidal.
monooxigenases flavina (FMO) são também uma importante família de oxidases de função mista não
selectivos. Estas enzimas, que têm um FAD (fl avin adenina dinucleótido) grupo prostético, requerem quer
NADH ou NADPH como coenzima. Eles catalisar a oxidação de grupos nucleofílicos, tais como anéis
aromáticas, aminas, tióis e sulfuretos, mas não vai metabolizar substratos com grupos aniónicos. Como o
citocromo P-450, o mecanismo de oxidação-FMO catalisada é pensado para envolver um número de passos
oxidativa e redutiva. O fl avin resíduo acredita-se desempenhar um papel importante na oxidação, que se pensa
ocorrer por ataque nucleófilo do oxigénio no terminal do resíduo hydroxyperoxide formada sobre este resíduo
(Fig. 12.5).
RSR' RSR'
FAD-OOH FAD-OH
O2 H2 O
FADH 2 MANIA
NADP + H+ + NADPH
Figura 12.5 Um simpli fi cação do mecanismo de acção proposto da FMO no metabolismo de um sulfureto
Um número de outras enzimas, tais como oxidase de monoamina, álcool-desidrogenase e oxidase de xantina são
também envolvidos no metabolismo de drogas. Estas enzimas tendem a ser mais especi fi c, oxidante xenobióticos
relacionados com o substrato normal para a enzima.
Redução 12.4.2
Redução é uma reacção importante para o metabolismo de compostos que contêm grupos redutíveis, tais como
aldeídos, cetonas, alcenos, compostos nitro, azo-compostos e os sulfóxidos. Os produtos de muitas dessas
reduções são grupos funcionais que, subsequentemente, pode sofrer uma Fase II reacções (ver secção 12.6),
para formar derivados que são mais solúveis em água do que o fármaco original. Redução de alguns grupos
funcionais resulta na formação de estereoisómeros. Embora isto sugere que duas rotas metabólicas podem ser
necessários para lidar com os produtos da redução, apenas um produto geralmente predomina. Por exemplo, R ( º)-
warfarina é reduzida a uma mistura das correspondentes
R, S ( º) e R, R ( º) diastereoisômeros, o R, S ( º) isómero sendo o produto principal (Fig. 12.1).

As enzimas utilizadas para catalisar a redução metabólicas são geralmente especi fi c na sua acção. Por exemplo,
aldeídos e cetonas são reduzidos por redutases aldo-ceto solúveis, grupos nitro por redutases nitro e grupos azo
solúveis por redutases microssomais multicomponentes. Todas estas enzimas são encontrados principalmente no
fígado, mas também ocorrem nos rins e outros tecidos. Muitas destas enzimas exigem NADPH como uma coenzima.
12.4.3 hidrólise
A hidrólise é uma reacção metabólica importante para fármacos cujas estruturas contêm éster e amida. Todos os
tipos de ésteres e amidas podem ser metabolizada por esta via. a hidrólise do éster é geralmente catalisada por
não-especí fi cos esterases no fígado, rim e outros tecidos, bem como pseudocolinesterases no plasma. hidrólise de
amida também é catalisada pela
12,5 EXEMPLOS DE FASE I metabólica REACÇÕES 449
não-especí fi cos esterases bem como por não-especí fi cos amidases, carboxipeptidases, peptidases aminados e
decyclases. Estas enzimas são encontradas em vários tecidos do corpo. Mais sistemas de enzimas c especi fi é capaz de
hidrolisar o sulfato e glucuronato de conjugados, bem como epóxidos hidrato, glicosídeos e outras porções. Em todas
estas reacções de vários produtos formados pode ser posteriormente convertido por reacções de Fase II em conjugados
inactivos e / ou mais solúveis em água que são mais facilmente excretados.
A hidrólise de ésteres é normalmente rápida, enquanto que de amidas se muitas vezes muito mais lentos. Isso faz com que os ésteres
adequados como pró-fármacos (ver secção 12.9) e as amidas de uma fonte potencial de medicamentos slowrelease.
12.4.4 Hidratação
Hidratação, no contexto de metabolismo, é a adição de água a uma estrutura. Epóxidos são rapidamente hidratado para
diois (veja epóxidos, Quadro 12.1), sendo a reacção catalisada pela enzima hidrolase de epóxido. Estes epóxidos são
geralmente formados como um resultado de uma reacção metabólica anterior (ver alcenos, Quadro 12.1).
12.4.5 Outras reações de Fase I
As reações envolvidas na Fase I metabolismo não estão limitados aos discutidos nas seções anteriores. Em teoria,
qualquer reacção orgânico adequado poderia ser utilizado em uma via metabólica. Por exemplo, o estágio inicial no
metabolismo da L-dopa é descarboxilação.
CO 2
HO COOH HO
NH 2 H NH 2 HH
HO HO
levodopa dopamina
12,5 Exemplos de Fase I as reacções metabólicas
As reacções nesta secção (Tabela 12.1) são classi fi cado de acordo com o grupo funcional. Por conseguinte, é enfatizado que
as reacções utilizadas nesta secção para ilustrar um processo geral representar apenas uma das possíveis reacções através
da qual a droga a ser utilizados como o exemplo poderia ser metabolizado uma vez que cada um dos grupos funcionais em que
a droga é um potencial ponto de partida por uma via metabólica. Além disso, ele é de novo enfatizado que a maioria das drogas
são metabolizadas por várias vias, cada um dos quais envolve normalmente uma série de reacções. Em outras palavras, o
metabolito de uma reacção torna-se o ponto de uma reacção metabólica sucedendo de partida, este processo sendo repetido
até que a droga tenha sido convertido para um composto que pode ser excretada ou seja farmacologicamente inerte. Uma vez
que a taxa em que os compostos são metabolizados varia, alguns metabólitos podem acumular-se no corpo (ver secção 12.7).
Em
tabela 12.1 Exemplos de reacções metabólicas mais comuns sofridas pelas drogas
Grupo funcional reação geral Notas
alcanos OH Hidroxilação de um uma- C-H ao lado de

ω -hidroxilação
1
CH CH 3 um electrão
CH 2 CH 3 grupo de remoção é o preferido

para o o ou o- 1 hidroxilação
CH 2 CH 2 OH
ω hidroxilação
alcenos Oxiranos são relativamente estáveis,
CYP-450 mas são pensados para

CC CCO
submeter-se a posterior reacção
um oxirane com nucleófilos. Redução de

alcenos é raro
alcinos A maioria dos grupos alcino aparecem
ser estável ao metabolismo, mas

C C C CO
alguns são oxidados para oxirenes
um oxireno
OH
Aromático C-H R Hidroxilação, muitas vezes na
R
pára posição, é acreditado
O OH para prosseguir por um intermediário
RR
OH epóxido conhecido como um óxido de
areno
anéis heterocíclicos OH Geralmente envolve tanto o átomo

hetero ou
X CH CX
α hidroxilação de um
uma- átomo de carbono em
X = N, S, O α- hidroxilação heterociclos saturados. átomos de
enxofre hetero são geralmente
O O oxidado ao sulfóxido correspondente
S S S
ou sulfona. grupos hetero amina
O secundária podem ser convertidos
Sulfureto sulfóxido sulfona para a correspondente lactama
A lactâmicos
NH OCNH
haletos de alquila desidroalogenação oxidativo

CH
Ha l CO + H
+
+ ha l é uma via importante para
CYP-450 muitas alquilo fl uorides,
cloretos e brometos
haletos de arila halogenetos de arilo são geralmente

ha l demasiado estável para tomar parte
em reacções metabólicas
álcoois Primário e secundário

álcool primário
álcoois são normalmente
RCH 2 OH RCHO RCOOH
metabolizado por oxidação
catalisada pela desidrogenase
de álcool. Terciário
álcool secundário
R álcoois não são geralmente

R CHOH C=O metabolizado por oxidação
R' R'
amina aminas primárias

Todos os tipos de amina alifática
pode ser oxidado pelo CYP-450 e FMO.
R NH 2 NHOH R R NÃO R NÃO 2
No entanto, cada classe de amina
produz diferentes tipos de compostos
aminas secundárias
R
N OH
R' NH R R'
aminas terciárias
'R' R
N R' RN O
R" R'"
As aminas primárias ligados a

um grupo metileno
MAO Além disso
RCH 2 NH 2 RCHO RCOOH pode também ser convertido no aldeído
oxidação
correspondente por meio de monoamina
oxidase (MAO)
Todos os tipos de amina com uma-
ligações C-H podem ser
submetidos
OH OC
uma- hidroxilação, catalisada por
NR CH R NR' C R NH +
CYP-450, a um instável
R' R' intermediio de carbinolamina que se
decompõe espontaneamente para os
carbinolamina
compostos de carbonilo e de azoto
Chave: R e R'= H ou = correspondentes
As aminas secundárias aminas secundárias e terciárias alifáticas são
e terciárias metabolizados pela

N-desalquilação de aminas, aldeídos e
R
Aldeído ou
RNH 2 + cetonas. aminas terciárias desalquilar
CYP-450
cetona
R' NH mais prontamente do que as aminas
secundárias. grupos alquilo pequenos,
Aldeído
RN NH + tal como metilo, etilo e isopropilo,
CYP-450 ou cetona
R '" R' R R' são rapidamente removidos como
metanal, etanal e propanona,
respectivamente
amidas incluindo Todos os tipos de amida são

H2O
ptido RCONHR' RCOOH + R'NH metabolizado por hidrólise Amidas
2
podem ser metabolizados pelo oxidativo uma-

H hidroxilação
Aldeído ou
RCONCH- RCONCH- RCONH + ou desalquilação, ambos os quais
cetona
R' OH R' ocorrem no uma- C-H da ligação do
R'
resíduo amina
aldeídos e Os aldeídos podem ser oxidados ou

oxidação RCH 2 OH
cetonas reduzido. No entanto, cetonas
RCHO são resistentes à oxidação e, assim, são

normalmente metabolizada por redução.
Redução de RCOOH
Redução de cetonas não simétricas
podem dar uma mistura de isómeros
ácidos carboxílicos ácidos alifáticos são oxidados em sua uma

e b átomos de carbono, desde que
β- Oxidação:
existam grupos metileno adjacentes
R1
HSCoA
RCHCH 2 CH 2 COOH RCHCH 2 CH 2 COSCoA R 1 para o grupo carboxilo.
β
R1 b- A oxidação é o mais comum.
Ele é repetido até que um
RCHCOOH + CH 3 COSCoA
ramo da cadeia seja atingido.
α- Oxidação: uma- Oxidação

CH 3 CH 3
pode ocorrer quando
RCH 2 CH 2 CHCH 2 COOH RCH 2 CH 2 CHCOOH b- oxidação não é
α
possível
epóxidos Epóxidos são rapidamente hidratado por

OH OH
hydrases epóxido para os dióis correspondentes.
H2 O
O Eles podem
R' R
também reagem com os grupos nucleófilos de
R R' OH Nu
uma variedade de moléculas biológicas
nucleófilos
R R'
(Nu)
éteres A rota principal parece ser desalquilação

oxidativa. Ele é catalisada pela oxidase
de função mista e produz
O
OU CH R OH + C
álcoois, fenóis, aldeídos e cetonas.
Aldeído grupos alquilo pequenos são muitas

ou cetona vezes removidos em preferência a
grupos maiores
ésteres Ésteres são metabolizados por meio

de hidrólise. A reação
H2 O
é catalisada por esterases e
RCOOR' RCOOH + R'OH
outras enzimas hidrolíticas
hidrazina As hidrazinas estão normalmente
RNHNHR' RNH 2 + R'NH metabolizada por redução nas aminas

2
correspondentes.
O
R No entanto, alguns gema- hidrazinas
FMO
NNH 2 R substituídas com azoto são oxidados por
R' NNH R' 2 enzimas de FMO para o óxido correspondente
nitrilos nitrilos alifáticos são

-
RCH 2 CN RCHO + CN metabolizado por oxidação do aldeído
correspondente com a libertação de iões de
cianeto altamente tóxicos. A reacção é
acreditado para proceder por meio de
uma- mecanismo de hidroxilação nitrilos

aromáticos são normalmente
metabolizada por hidroxilação do anel
aromático
grupo nitro grupos nitro são geralmente

N Ar2 Ar NH 2 reduzido para a amina correspondente
por nitrorredutases
sulfuretos e Sulfuretos são oxidados

sulfóxidos O O sulfóxidos, a qual
FMO S FMO
R R' R S R' SR R' pode sofrer oxidação adicional para
Redução sulfonas também são metabolizados

O
OC Sulfuretos
SR R' R SH + por desalquilação
Dissulfuretos são geralmente reduzida
SSR R' RSH + R'SH para os tióis correspondentes
tióis Os tióis podem ser oxidados

FMO
por FMO para o correspondente
RSH SSR R
dissulfureto
Adicionalmente, alguns metabolitos acumulam no organismo, porque não há nenhum mecanismo para a sua excreção. Estes
compostos prefeito não pode ter um efeito adverso sobre a saúde.
A existência desta sequência de metabolitos aumenta a possibilidade de uma reacção tóxica e assim um novo medicamento deve
ser concebido para ser metabolizado e excretado por uma via mais curto quanto possível, uma vez que tenha actuado.
12,6 Fase II rotas metabólicas
As reações de Fase II são muitas vezes conhecidos como reacções de conjugação porque envolvem a ligação de um grupo
ou de uma molécula de fármaco ou metabolito. Eles podem ocorrer em qualquer ponto no metabolismo de um fármaco ou
xenobióticos mas são frequentemente o passo fi nal na via metabólica antes da excreção. Os produtos formados por estas
reacções são conhecidas como
conjugados. Eles são normalmente solúveis em água e são normalmente excretados na urina e / ou biliar. Os
conjugados formados são geralmente farmacologicamente inactivo, embora existam algumas excepções notáveis.
Por exemplo, tem sido sugerido que a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade de fenacetina poderia ser devido à
formação do O- ésteres de sulfato, que têm sido mostrados ligar-se a proteínas microssomais.
O
-
HO N COCH 3 ASSIMON COCH 3
NHCOCH 3
O
OC 2 H 5 OC 2 H 5 OC 2 H 5
Fenacetina (analgésica) N- Hydroxyphenacetin O- conjugado sulfato
As reacções frequentemente envolvidas na Fase II de conjugação são a acilação, a formação de sulfato e

conjugao com aminoidos, glutationa ácido glucurónico e ácido mercaptúrico (Tabela 12.2). A metilação é também
considerada como uma reacção de fase II, embora seja
Tabela 12.2 Fase reacções II. Estes normalmente produzir metabolitos farmacologicamente inertes mas alguns metabolitos, tais como N- acetilisoniazida e os conjugados sulfato de fenacetina, são
tóxicos
Fase de Reacção II.

Grupo Funcional / notas reação geral Exemplo
acilação ASSIM 2 NHCOCH 3

aminas aromáticas primárias (ArNH 2) N- acetiltransferase
sulfonamidas simples (-SO 2 NH 2) NH 2 NHCOCH 3
Hidrazinas (-NHNH 2) CH 3 COSCoA HSCoA

ASSIM
2 NH 2 ASSIM 2 NHCOCH 3
Hidrazidas (-CONHNH 2) NH 2
Fenóis (ArOH)
ASSIM 2 NH 2
Sulfanilamida
(antibacteriano) NH 2 NHCOCH 3
NHCOCH 3
455
formação de sulfato
sulfotransferase O
Fenóis (ArOH) Os -
NH 2 NH OS O NHCOCH 3 NHCOCH 3
álcoois (ROH) O
O O
sulfonamidas simples O
- O S O P O O de Anúncios
- O P O O anúncio
(-ASSIM 2 NH 2) -
O O -
primário aromático O
- OH O O
SOOO OH -
aminas (ArNH 2) O ASSIMO OH Paracetamol ASSIM
O -
O (analgésica)
O
3'-Fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) 3'-Fosfoadenosina-5'-fosfato (PAP)
A conjugação com os ácidos aminados

O
ácidos Acrboxylic (-COOH) ATP / acétylcoenzyme Um R
Os principais aminoácidos utilizados para COOH
COOH CONHCHCOOH -NHCH 2 COOH
formar os conjugados
são a glicina, glutamina, ornitina

O ácido benzóico ácido hipúrico, um conjugado de
(aves), alanina (hamsters e RCHCOOH NH 2
(conservante) glicina
ratinhos), arginina e taurina
A conjugação com ácido glucurónico (Glic)
ácidos carboxílicos (RCCh)
UDP COOH
Fenóis (ArOH) Os álcoois (ROH) CH 2 OH CH 2 OH O CH
RXH RX glic
HOHO HO CH CH 2
Aminas COOH NHCOCHCl
O
transferase OH
CH NHCOCHCl 2
HOHO UDPG-
Tióis (RSH)
OH O UDP
transferase
difosfato de uridina ácido glucurónico (UDPGA) UDPG- COOH O
OCO cloranfenicol
RCOOH HO RO
Chave: UDP ¼ difosfato de uridina
HO (antibiótico)
UDP OH
A conjugação com glutationa (GSH)

OCH 2 COOH OCH 2 COOH
centros eletrofílicos causadas por: Haletos
glutationa
glutationa S- transferase
grupos nitro S- transferase SGH
electrï¿½filo Electrï¿½filo-SG
Epóxidos
CO C CH 2 CO C CH 2
sulfonatos
456
grupos organofosfato GSH C2 H5 C2 H5
ácido etacrínico
O
(diurético)
metilação
Fenóis (ArOH) Os
álcoois (ROH)
CH 2 SH CH 2 SCH 3
Aminas NH 2 SAM
NH 2 CH SH CH SCH 3
+
N- heterocíclicos HOOCCHCH 2 CH 2 Triste S- metiltransferase
HOOCCHCH 2 CH 2 Triste CH 2 OH CH 2 OH
Metilação Detoxi fi es S- Adenosilmetionina (SAM)
Dimercaprol heavy metal
uma droga, mas produz um
CH RXH 3 RXCH 3 envenenamento antídoto
metabolito menos polar e assim X-metiltransferase
menos facilmente excretado
12,7 FARMACOCINÉTICA de metabólitos 457
normalmente uma rota metabólica menor. No entanto, pode ser uma das principais vias de grupos hidroxi fenólicos. Em todos os
casos, a reacção é usualmente catalizada por um especi fi c transferase.
12,7 Farmacocinética de metabólitos
A actividade e comportamento de um metabolito irá ter uma influência directa sobre a utilização segura e a dose de um
medicamento administrado a um paciente (ver secção 12.2). Uma acumulação da concentração de um metabolito pode
ter um efeito grave em um paciente. Consequentemente, ao investigar a farmacocinética de uma droga também é
necessário para obter dados farmacocinéticos relativos à ação e eliminação de seus metabólitos. Esta informação é
normalmente obtido em humanos através da administração da droga e medição da alteração na concentração do
metabolito adequado no tempo em plasma. No entanto, na forma de metabolitos são produzidos no compartimento
corporal apropriado, um metabolito pode ser parcialmente ou totalmente metabolizada antes de atingir o plasma. Nestes
casos, a quantidade do metabolito encontrada por análise de amostras de plasma é apenas uma fracção da quantidade
do metabolito produzida pelo corpo. Para simplificar, as discussões neste texto assumir que todos o metabolito produzido
atinge o plasma. Alternativamente, o metabolito pode ser administrado separadamente, quando são necessários dados
independentes sobre a sua actividade e a farmacocinética. No entanto, as observações feitas de administração
metabolito pode ser suspeito porque a sua biodisponibilidade é geralmente diferente para que, quando ele é produzido no
local do fármaco.
A dose total administrada ( A) de uma droga é excretada inalterada em parte e parcialmente metabolizada (Fig. 12.6). Uma
vez que os metabolitos são produzidos no compartimento corporal apropriado, um metabolito pode ser parcialmente ou
totalmente metabolizada antes de atingir o plasma. Nestes casos, a quantidade do metabolito encontrada por análise de
amostras de plasma é apenas uma fracção da quantidade do metabolito produzida pelo corpo. No entanto, para simplificar, as
discussões em
este texto irá assumir naquela todos o metabolito produzido atinge o plasma.
taxa constante
Drogas eliminado por outras vias, por exemplo, excreção
ko
Droga administrada ( A)
km
kf metabólito ( UMA m) metabólito eliminado
Figura 12.6 Uma representação esquemática das vias gerais de eliminação de uma droga no organismo
A farmacocinética da formação de metabolito e eliminação pode proporcionar informação útil relativa ao

uso do fármaco. Por exemplo, a taxa de variação de concentração de um metabólito ( d M / d t) no plasma é
dado por:
d H = d t ¼ Taxa de formação Taxa de eliminação ð 12: 1 º
Dado que a maior exposição fi equação cinética de primeira ordem processos biológicos (12.1) torna-se:
d H = d t ¼ k f A k m UMA m ð 12: 2 º
Onde k f e k m são as constantes de velocidade para os processos de formação e de eliminação do metabolito,

respectivamente. E se k f> k m haverá uma acumulação do metabolito porque apuramento do metabolito é mais lenta do
que a do fármaco responsável pela formação do metabolito. Esta acumulação pode representar um problema se o
metabolito farmacologicamente activo. No entanto, se k f < k m o metabolito não vai acumular-se no corpo como o
metabolito é eliminada mais rapidamente do que é formado. No entanto, não é fácil determinar k f.
Por conseguinte, como todos os processos envolvidos na eliminação da droga são normalmente fi de primeira ordem, a constante da
taxa global k para a taxa de eliminação do droga ( equação 12.3) é usado em vez de k f Porque k ¼ k f º k o, Onde k o representa a taxa de
eliminação do fármaco por quaisquer outras vias (Fig. 12.6).
A taxa global de droga eliminação d A = d t ¼ kA ð 12: 3 º
Os valores de k e k m pode ser determinada experimentalmente a partir de gráficos de log de medições de plasma da
droga e metabolito (Fig. 12.7).
Slope = k
Slope = k m
Droga
metabólito
metabolito k m
registro C registro C
Slope = k
Declive =
Droga
Tempo Tempo
(uma) (B)
Figura 12.7 Representações típicas de log parcelas de concentração-tempo para uma droga e metabolito exibindo de primeira ordem cinética,
mostrando as mudanças gerais (quando a) k> k m e ( b) k <k m
A maioria das vias metabólicas consistem em uma série de etapas. A importância desta série não é o número de
passos, mas se o caminho tem um passo determinante da velocidade. Em outras palavras, existe um gargalo metabolito
em que a taxa de eliminação de um metabolito é muito mais lenta do que a sua velocidade de formação do fármaco ( k
k m)? Em tal ponto o
concentração do metabolito iria aumentar a quantidades significativas, o que poderia levar a possíveis problemas
clínicos se o metabolito foi farmaceuticamente activo. Consequentemente, para evitar problemas dessa natureza
um metabólito deve ser eliminado mais rápido do que a droga.
12,8 metabolismo de drogas e a concepção de medicamentos
Um conhecimento da via metabólica de um fármaco pode ser utilizada para conceber análogos com um metabolismo
diferente à do chumbo. Esta mudança no metabolismo é alcançada por
METABOLISMO 12,8 DROGA E DESIGN DE DROGAS 459
modificação da estrutura do eléctrodo. Estas mudanças estruturais podem, quer fazer o análogo mais estável ou
aumentar a sua facilidade de metabolismo em relação ao chumbo. As modi fi cações estrutural deve ser seleccionado
de modo a que eles não alterar a natureza da actividade farmacológica do fármaco. No entanto, não é possível prever
com exactidão se este será o caso e portanto normalmente a actividade do análogo só pode ser encontrada por
experimentação.
O aumento da estabilidade metabólica e, portanto, a duração de acção de um fármaco é usualmente conseguido
através da substituição de um grupo reactivo por uma menos reactivo. Por exemplo, N- desalquilação pode ser evitada por
substituição de um N- grupo metilo por um NT- grupo butilo. grupos éster reactivos são substituídos por grupos amida
menos reactivos. A oxidação dos anéis aromáticos podem ser reduzidos através da introdução de substituintes aceitadores
de electrões fortes, tais como cloro (-Cl), amina quaternária (-N º R 3), ácido carboxílico (-COOH), sulfonato (-SO 3 R) e
sulfonamida (-SO 2 NHR) grupos. Por exemplo, a substituição do substituinte arilo metilo do tolbutamida antidiabético por
cloro deu o clorpropamida antidiabético, um composto com uma semi-vida consideravelmente mais longo.
CH 3 ASSIM 2 NHCONH (CH 2) 3 CH 3 Cl ASSIM 2 NHCONH (CH 2) 3 CH 3
Tolbutamida (significar t 1/2 = 7 horas) Clorpropamida (significar t 1/2 = 35 horas)
No entanto, todas essas modi fi cações podem resultar numa alteração da actividade farmacológica. Por exemplo,
a substituição do grupo éster no procaína anestésico local por um grupo amida produzida procainamida, que actua
como um anti-arrítmico.
C2 H5 C2 H5
H2 N COOCH 2 CH 2 N H2 N CONHCH 2 CH 2 N
C2 H5 C2 H5
procaína procainamida
A facilidade de metabolismo de um fármaco pode ser aumentada através da incorporação de um grupo metabolicamente
lábil, tal como um éster, na estrutura da droga. Este tipo de abordagem é a base do projeto pró-fármaco (ver secção 12.9).
Isso também levou ao desenvolvimento dos chamados drogas leves. Estes são compostos biologicamente activos que são
rapidamente metabolizados por um percurso previsível para compostos farmacologicamente não tóxicos. A vantagem deste
tipo de droga é que sua meia-vida é tão curta que a possibilidade do paciente receber uma overdose fatal é
consideravelmente reduzido. Por exemplo, colina o agente de bloqueio neuromuscular succinil é quase totalmente
metabolizada por hidrólise em cerca de 10 minutos, o que reduz consideravelmente as possibilidades de uma overdose fatal.
No entanto, esta droga ainda pode ser fatal como algumas pessoas não têm a esterase necessário para a hidrólise. Uma
desvantagem desta abordagem de incorporação de grupos lábeis em uma estrutura é que ela também pode alterar a
natureza da acção biológica da droga.
CH 2 COOCH 2 CH 2 N (CH 3) 3 CH 2 COOH CH 2 COOH + 2 +

HOCH 2 CH 2 N (CH 3) 3
CH 2 COOCH 2 CH 2 ( NCH 3) 3
succinilcolina ácido succínico colina

Alterando a via metabólica de um fármaco também pode ser usado para desenvolver análogos que não têm os
efeitos secundários indesejáveis do composto de chumbo. Por exemplo, a lignocaína anestésica local também é
utilizado como um anti-arrítmico. A este respeito, os seus efeitos secundários e convulsivantes emético indesejáveis são
causadas por seu metabolismo no fígado pela desalquilação para o mono N- derivado de etilo. A remoção do N- substituintes
de etilo e a sua substituição por um uma- grupo metilo dá o tocainida antiarrítmico. Tocainida não pode ser metabolizada
pela mesma via que a lidocaína e não exibem efeitos secundários eméticos e convulsivas.
CH 3 CH 3 CH 3
C2 H5 CH 3
desalquilação
NHCOCH 2 N NHCOCH 2 NHC 2 H 5 NHCOCHNH 2
C2 H5
CH 3 CH 3
CH 3
A lidocaína tocainida
12.9 Os pró-fármacos
Os pró-fármacos são compostos inactivos que produzem um composto activo no corpo. Esta conversão é frequentemente
levada a cabo por reacções metabólicas controlado por enzimas e menos frequentemente por reacções químicas no interior do
corpo. Os pró-fármacos são utilizados como uma forma de:
aumentar a solubilidade em água ou de lípidos;
melhorar o sabor de uma droga para torná-lo mais paciente compatível;
aliviar a dor quando a droga é administrada parentericamente por injecção;
reduzir a toxicidade;
aumentar a estabilidade química;
aumentar a estabilidade biológica;
alterar a duração do tempo de duração da acção;
entregar a droga para um site de fi c específico no corpo.
Os pró-fármacos podem ser amplamente classificadas em dois grupos, a saber, bioprecursor e portador
pró-drogas. Eles também podem ser sub-classificadas de acordo com a natureza da sua acção, por exemplo fotoativadas
pró-fármacos (ver secção 12.9.3).
12,9 PRODROGAS 461
pró-fármacos 12.9.1 bioprecursor
Bioprecursor pró-fármacos são compostos que já contêm o embrião das espécies activas dentro da sua estrutura.
Eles contam com o metabolismo para produzir o composto ativo. Por exemplo, uma parte da estrutura do prfmaco
primeiro descoberto, o prontosil antibacteriano, podem ser convertidos por redução metabólica no sulfanilamida
metabolito activo (Figura 12.8).
NH 2
metabólica
H2 N NN ASSIM 2 NH 2 2 H2 N ASSIM 2 NH 2
redução
Prontosil (inactivo) Sulfanilamida (antibiótico)
Figura 12.8 Prontosil. A área sombreada é o sulfanilamida embrionárias
A conversão de um pró-fármaco bioprecursor para a sua composto activo pode envolver um único passo, ou mais
vulgarmente uma série de passos. awide variedade de reacções estão envolvidos nestas etapas, as mais
frequentes sendo oxidação, redução e fosforilação (Fig. 12.9). reacções de redução não são tão comuns quanto as
oxidações, porque há menos enzimas redutoras do corpo. A fosforilao ocorre na activação de uma série de pró-f
ármacos antivirais (ver Tabela 10.7).
Oxidação:
NH O H2 N O
P CH 2 CH 2 Cl Fígado
P CH 2 CH 2 Cl
O N CYP-450
HO N
CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl
Ciclofosfamida (inactivo) mostarda de fosforamida (antineoplico)

Redução:
NN NN
Citocromo P-450
.
reductase
NÃO NH 2 NÃO NH 2
OH
O
A tirapazamina (inactivo) forma radical ativo
fosforilação:
OH OH
N O OOO N
HO Inoo INOOO
timidina O P
quinase
OPP
viral
OOO
HO HO
Idoxuridina (inactivo) Idoxuridina 5'-trifosfato (activo)
Figura 12.9 Exemplos da activação de pró-fármacos bioprecursor

12.9.2 prfmacos portador
pró-fármacos transportadora diferem dos prfmacos bioprecursor na medida em que são formados através da combinação de um
fármaco activo com uma espécie de suporte para formar um composto com a características químicas e biológicas desejado. Por
exemplo, um transportador lipófilo pode ser usado para melhorar o transporte através das membranas. A ligação entre o transportador
e espécie activa deve ser um grupo, tal como um éster ou amida, que pode ser facilmente metabolizado, uma vez tenha ocorrido a
absorção ou a droga tem sido entregue para o compartimento do corpo desejado. O processo global pode ser resumido por:
Síntese pró-droga transportadora Metabolismo portador º espécies activas

portador º espécies ativas! ) *
pró-fármacos que consistem transportadora da droga ligadas através de um grupo funcional ao transportador são conhecidos como pró-fármacos
(bipartate Fig. 12,10). pró-drogas tripartite são aqueles em que o veículo é ligado ao fármaco através de uma ligação que consiste
numa estrutura separada. Nestes sistemas, o suporte é removido por um processo metabólico controlado-enzima e a estrutura de
ligação por qualquer um sistema de enzima ou uma reacção química.
Droga portador Droga estrutura de links portador
ligação grupo
funcional PhCH (NH 2) CONH
S CH 3
CH 3 Droga
N CH 3
O
CH 3 VIGARISTA CH 2 CONHCH 2 COOH
COOCHOCOCH 2 CH 3
portador estrutura de links portador
Droga CH 3
(A) prodroga Tolmetina-glicina (B) bacampicilina, um pró-fármaco para ampicilina
Figura 12.10 Exemplos de ( a) bipartate e ( b) Sistemas pró-fármaco tripartite
Idealmente, todos os tipos de pró-droga transportadora deve atender aos seguintes critérios:
o pró-fármaco deve ser menos tóxico do que o fármaco;
o pró-fármaco deve ser inactivos ou significantemente menos activos do que o fármaco de origem;
a taxa de formação do fármaco a partir do pró-fármaco deve ser suficientemente rápida para manter a concentração da
droga dentro da sua janela terapêutica;
os metabolitos do transportador devem ser não-tóxicos ou que tenham um baixo grau de toxicidade;
o pró-fármaco deve ter uma biodisponibilidade melhorada se forem administradas por via oral;
o pró-fármaco deve ser local especi fi c.

12,9 PRODROGAS 463
pró-drogas transportadora raramente atender a todos esses critérios. No entanto, um bom exemplo de um pró-fármaco
transportador satisfazer a maior parte destes critérios é bacampicilina, um de um número de pró-fármacos para o
antibiótico ampicilina. Apenas cerca de 40 por cento de uma dose administrada por via oral de ampicilina é absorvida.
Relativamente grandes quantidades da droga tem que ser administrada de modo que o mesmo atinja a sua janela
terapêutica. Isto significa que quantidades signi fi cativos do medicamento permanecem no tracto GI, danificando o fl ora
intestinal. O becampicillin pró-fármaco é de cerca de 98-99 por cento absorvido, o que reduz a sua acção tóxica no tracto
GI. Além disso, uma dose consideravelmente menor é necessária a fim de manter a concentração no plasma dentro da
janela terapêutica da droga. Isto reduz ainda mais o risco de respostas tóxicas. Além disso, o metabolismo do dióxido de
carbono rendimentos de pró-fármacos,
RCONH RCONH
S S CH 3
CH 3
+ CO + C 2 H 5 OH
N N CH 3
2
CH 3
O O
OH
COOCHOCOOCH 2 CH 3 C
O CH
de bacampicilina O
CH 3
CH 3
RCONH
S CH 3
+ CH Chave:
3 CHO
N CH 3 CO
O
= R
ampicilina COOH NH 2
A escolha do grupo funcional utilizado como uma ligação metabólica depende tanto os grupos funcionais que ocorrem
na molécula de fármaco (Tabela 12.3) e a necessidade do pró-fármaco a ser metabolizado no corpo do compartimento
apropriado.
Tabela 12.3 Exemplos de grupos funcionais usados para ligar transportadoras com drogas
grupo de drogas (DX) Tipo de grupo Exemplos de grupos R
Álcool, fenol (D-OH) Éster: D-OCOR Alquilo, fenilo, - (CH 2) dois NR 2,

- ð CH 2 º n CONR 0 R 0 0,
- ð CH 2 º n NHCOR, -CH 2 OCOR 0
Aminas (todos os tipos), imidas Amida: NCOR Alquilo, fenilo, -CH 2 NHCOAr,
e amidas (NH) - CH 2 OCOR 0 0
Carbamato: NCOR - OCHR 0 OCOR 0 0, - OCH 2 OPO 2 H 3
Imina: N- - CHR aril
Aldeídos e cetonas (C- - O) Acetais: C (OR) 2 alquil
Imina: C- - NR Arilo, -OR
ácidos carboxílicos (D-COOH) Éster: D-COOR Alquilo, arilo, - ð CH 2 º n NR 0 R 0 0,
- ð CH 2 º n CONR 0 R 0 0,
- ð CH 2 º n NHCOR 0 R 0 0,
- CH (R) OCOR, -CH (R) OCONR 0 R 0 0
A natureza precisa da estrutura do transportador utilizado para formar uma pró-droga transportador dependerá do
resultado pretendido (ver section12.9.3). Por exemplo, o valaciclovir, o éster de L-valilo do aciclovir, foi desenvolvido
para melhorar a fraca absorção oral do aciclovir antiviral. É absorvido utilizando uma proteína de transporte fi c
stereospeci no intestino. Uma vez absorvido, é rapidamente hidrolisado na corrente sanguínea aciclovir uma forma
única de pró-fármaco transportadora utiliza anticorpos monoclonais para entregar a droga ao seu alvo (ver secção
10.15.2).
O O
N N
hidrólise
HN HN
N NH 2 enzimática N
H2 NN H2 NN
O OH
O C O
O
Valaciclovir (inactivo) O aciclovir (agente antiviral)
pró-fármacos 12.9.3 fotoactivados
Um número de compostos inactivos são activados por irradiação com comprimentos de onda especí fi cos de luz
visível ou UV de onda longa duração (UV-A). Estes fármacos fotossensibilizadores actuam por uma variedade de
mecanismos. Em geral, a radiação visível ou UV aumenta a energia da molécula de droga para um estado animado
que pode decair para o estado do solo ou interagir por um número de mecanismos com um substrato celular (Fig.
12,11). Esta interacção geralmente resulta na destruição da célula-alvo e um efeito cial benefício do paciente.
O tratamento com base nesta estratégia é conhecida como A terapia fotodinâmica (PDT). É muitas vezes requer o
uso de lâmpadas especiais, lasers e fibras ópticas para focar a radiação em áreas específicas do corpo. Embora a droga
inactiva é geralmente amplamente distribuído no
A droga activada interage com o oxigénio Formação de oxigénio A reacção do fármaco

para causar foto-oxidação do substrato por singuleto, o qual reage com activado com o
meio de radicais livres superóxido e hidroxilo o substrato substrato
Drogas (tripleto estado de energia animado)
Decay hv
com (singeleto estado de energia animado)
Decay
fosforescência
hv com
fluorescência
Drogas (estado de energia do solo) droga
Figura 12.11 A activação de uma droga fotossensível e suas possíveis modos de acção
12,9 PRODROGAS 465
corpo não irá ser activado em tecidos que não são penetradas pela luz de activação ou a radiação UV.
Consequentemente, PDT tem sido limitada a facilidade áreas acessíveis do corpo, como a pele, boca e pulmões. Por
exemplo, em 1997, o Dr. P Marks, neurocirurgiăo consultor da Leeds Geral Na enfermaria, utilizado Photofrin: uma droga
fotossensível que preferencialmente se acumula no tecido do tumor para o tratamento de tumores cerebrais avançada
num número de pacientes. Photofrin foi injectado no paciente e depois permitindo que o medicamento para se acumular
no tumor (2-3 dias) de uma fibra óptica fi com um laser ligado foi inserido no cérebro do paciente, através do nariz e a
droga foi activada. A sua activação resulta na destruição das células tumorais. Contudo, PDT tem que ser usado com
muito cuidado, uma vez que se verificou que o uso dessas drogas podem causar fotossensibilização. Como resultado, o
paciente não pode tolerar a luz solar ou outras luzes brilhantes. Na pele além dis fi gurement, efeitos secundários
indesejáveis bolhas e outros também podem ocorrer.
Os compostos fotossensíveis que têm sido utilizados com algum efeito são análogos de psoraleno, porfirina, cloro e
outros compostos sensíveis à luz (Tabela 12.4). Estes análogos foram frequentemente encontrados para acumular
preferencialmente em outras células alvo do tumor e, dando um certo grau de especificidade para os tratamentos
baseados na utilização destas drogas. As drogas são geralmente administradas por aplicação tópica, ou por via oral.
Neste último caso, a irradiação é realizado somente após a droga ter tido tempo para atingir o seu alvo pretendido em suf
concentração fi ciente.
12.9.4 A concepção dos sistemas de pró-fármacos transportador para fins c especi fi
A natureza do veículo usado irá controlar em grande parte, a biodisponibilidade de um fármaco. Por conseguinte, a selecção de um
transportador adequado permite que o químico medicinal para mudar as propriedades biológicas de um fármaco. A seleção cuidadosa de
um portador geralmente melhora o desempenho de uma droga e, em alguns casos, tem sido usado para direcionar a droga para áreas
específicas.
Melhoria da absorção e transporte através das membranas
O transporte de uma droga através de uma membrana depende em grande parte as suas solubilidades relativas em água e
lípidos. Se a droga é muito solúvel em água não irá entrar na membrana, mas se for demasiado solúvel em lípidos que vai
entrar, mas não sair da membrana. Boa absorção exige que a natureza hidrofílico-da droga está em equilíbrio. A selecção de
um veículo adequado pode ser usado para sintonizar ne-fi este equilíbrio e, consequentemente, melhorar a absorção da droga.
transportadores lipófilos são usados para aumentar a natureza lipofica e, por conseguinte, a absorção e o transporte
passivo da droga através das membranas. Isto é normalmente conseguido através da combinação do transportador com um
grupo polar (es) da droga (Tabela 12.5). No entanto, o transportador deve ser seleccionado de modo a que o novo composto
é capaz de actuar como um pró-fármaco e libertar a droga activa no organismo. Por exemplo, adrenalina, quando usado para
tratar o glaucoma, é fracamente absorvido através da córnea. No entanto, convertendo-o para o pró-fármaco
dipivaloyladrenaline menos polar por formando as máscaras di-trimethylethanoate derivados do fenólico polar grupos
hidroxilo, o que faz com que a molécula mais lipofico e resulta numa melhor
Tabela 12.4 Exemplos de compostos fotossensíveis usados no tratamento da doença
Droga Use / Nota
8-metoxipsoraleno (8-MOP) Administrado por via oral e por via tópica para tratar a psoríase
(Metoxsaleno) e vitiligo (manchas cutâneas graves). Em vitiligo methoxsalen é

usado para repigment as manchas. O tratamento é muitas vezes
referida como PUVA
O (psoralenp º UV-A). efeitos secundários indesejáveis incluem náuseas,

OO
OCH 3 eritema, formação de bolhas de cataratas e disfunção imune
Psoralenos também foram encontrados para inibir a proliferação de

células de ascite tumorais de Ehrlich e a infectividade do vírus do
ADN, entre outras actividades
quelina Usado por via oral para o tratamento de vitiligo. Os pacientes são irradiados com
radiação UV-A depois de 2,5 horas. O tratamento, que é muitas vezes referida
como KUVA, pode demorar até 1 ano. efeitos colaterais indesejados são náuseas e
OCH 3 tonturas
O CH 3
CH 3 OO O
Photofrin Tem sido usado para tratar cérebro e outros tumores. É

injectado no paciente e irradiada
Photofrin é uma mistura de oligómeros onde 24-48 horas mais tarde, por qualquer uma luz vermelha
n varia de zero a oito. A estrutura fonte com comprimentos de onda na 590-640

dado é representativo das misturas de região ou luz laser na região espectral do vermelho.
componentes A fonte de luz vermelha é normalmente utilizado para tumores
embutidos na pele e cavidades do corpo facilmente acessíveis,
tais como a garganta e da vagina. Luz de fontes de laser é
usado para tumores mais profundos onde é necessário inserir
Chave:
óptica da fibra em
OH
= R CH e / ou CH CH 2
o tumor
CH 3
12,9 PRODROGAS 467
Droga Use / Nota
Temopor fi n (FOSCAN) Ser submetido a ensaios clínicos para o tratamento de um número de diferentes tipos de
cancro
HO
OH
NH N
N NH
HO
OH
absorção. A adrenalina é libertado pela acção de esterases encontrados na córnea e humor aquoso.
(CH 3) 3 CCOO HO
OH esterases OH
(CH 3) 3 CCOO HO
-NHCH 3 -NHCH 3
Dipivaloyladrenaline Adrenaline
É difícil para selecionar uma operadora lipofílico que irá fornecer o grau de caráter lipofílico necessário. Se o
veículo é demasiado lipófilo o pró-fármaco permanecerá na membrana.
A absorção de um fármaco também dependerá da sua solubilidade em água. Uma droga deve ter uma solubilidade em água
adequada, se é para ser transportado através de uma membrana por difusão passiva (ver secção 7.3.3). Os transportadores com
grupos solubilizantes água têm sido usados para produzir pró-drogas com uma melhor solubilidade em água do que a droga activa. Por
exemplo, os transportadores de aminoácidos têm sido utilizados para preparewater-solúveis derivados da benzocaína anestésico local,
enquanto
tabela 12.5 Exemplos das reacções usadas para melhorar a natureza lipofílica de drogas
Grupo funcional Derivado
ácidos Um éster adequado

Álcoois e fenóis Um éster adequado
Aldeídos e cetonas acetal
amina derivados de amónio quaternário, péptidos de
ácidos aminados e iminas
o derivado de succinato de sódio foi usado para o glucocorticóide metilprednisolona.
COOC 2 H 5 OH
HO COCH 2 OCOCH 2 CH 2 COONa
. NHCOR O
pró-fármacos de benzocaína R = resíduos de
glicina, alanina, valina e leucina succinato de sódio de metilprednisolona
transportadoras solubilizantes em água deve ter tanto grupos ionizáveis que podem formar sais, ou os grupos que podem
ligação de hidrogénio com a água ou ambos (ver secções 2.10 e 2.10.1)
Libertação lenta
Os pró-fármacos podem ser utilizados para prolongar a duração da acção através de um mecanismo de libertação lenta para a droga. A
libertação lenta, prolongada é particularmente importante para fármacos que são utilizados no tratamento de psicoses em que o paciente
necessita de medicação que é eficaz durante um longo período de tempo.
A libertação lenta e subsequente extensão de acção é muitas vezes fornecida pela lenta hidrólise de transportadoras de
ácidos gordos amide- e ligada ésteres. A hidrólise destes grupos podem libertar o fmaco ao longo de um período de tempo que
pode variar desde várias horas até semanas. Por exemplo, a utilização de glicina como um portador para o anti-em inflamatória
tolmetina sódio resulta na duração do seu pico de concentração a ser aumentado de cerca de um a nove horas.
CH 3 CH 3
- +
CH 3 VIGARISTA CH 2 COONa CH 3 VIGARISTA CH 2 CONHCH 2 COOH
tolmetina de sódio Tolmetina-glicina prfmaco
pró-fármacos de suporte de libertação lenta são também utilizados como a base de preparações de depósito que são
administradas através de injecção intramuscular. Por exemplo, uma dose única de pró-fármaco a quase insolúvel transportador
cicloguanil embonato vai libertam lentamente o cicloguanilo droga antimalárica em níveis terapêuticos durante um período de vários
meses.
Cl
COOH
cicloguanil embonato CH 3 CH 2 OH
H2 N N
OH
CH 3
N N
COOH
NH 2
Local especificidade
Quando um medicamento é absorvido para dentro do corpo, não apenas é transportado para o seu local de acção, mas é rapidamente
distribuída através de todos os compartimentos do corpo disponíveis. Isto significa que se deve
12,9 PRODROGAS 469
usar uma concentração mais elevada do que a necessária para atingir um resultado terapêutico favorável. Uma
consequência indesejável da utilização de concentrações mais elevadas é aumentada a possibilidade dos efeitos
farmacológicos indesejados do fármaco a tornar-se signi fi cativo. sistemas portador de prfmaco oferecer uma possível
solução para este problema. A concepção de pró-fármacos baseia-se normalmente em ambos os sistemas de enzimas
que exploram ou o pH do tecido da área alvo para o resto do corpo. Em teoria, deve ser possível projetar um
pró-fármaco transportadora que só iria liberar a droga nas proximidades do seu local de ação. Os requisitos para tal
droga são de que, uma vez que é lançada, ela deve permanecer principalmente na área alvo e só lentamente migrar
para outras áreas. Além disso, o transportador deve ser metabolizado em metabolitos n ticos. Infelizmente,
A fi c abordagem prfmaco transportador sítio-especí tem sido utilizada com sucesso para desenhar drogas capazes de atravessar a barreira
sangue-cérebro. Esta barreira só permitirá a passagem de moléculas muito lipofílicos, a menos que exista um mecanismo de transporte activo
disponível para o composto. Um método desenvolvido por Bodor e outros trabalhadores envolvidos na combinação de um fármaco hidrofílico
com um veulo lipofico adequado que, depois de atravessar a barreira sangue-cérebro, seria rapidamente metabolizado para o fmaco e veulo.
Uma vez libertado o fármaco hidrofílico é incapaz de recross a barreira sangue-cérebro. O transportador seleccionado também deve ser
metabolizado para produzir metabólitos não-tóxicos. Os transportadores baseados no sistema de anel di-hidropiridina foram encontrados para
ser particularmente útil a este respeito. Este sistema de anel foi encontrada para ter o carácter lipofílico necessário para não só atravessar a
barreira sangue-cérebro, mas também outras barreiras de membrana. O sistema de dihidropiridina é particularmente útil já que é possível variar
os grupos funcionais ligados ao anel de di-hidropiridina de modo que o suporte pode ser concebido para conectar-se a um fi c droga específica.
Uma vez que o pró-fármaco dihidropiridina tem atravessado a barreira sangue-cérebro, é facilmente oxidado pelas oxidases encontrados no
cérebro para o sal de amónio quaternário hidrófilo, que não pode retornar através da barreira, e derivados de piridina, relativamente não-tóxicos
nas imediações do seu local de ação (Fig. 12,12). O sistema de dihidropiridina é particularmente útil já que é possível variar os grupos
funcionais ligados ao anel de di-hidropiridina de modo que o suporte pode ser concebido para conectar-se a um fi c droga específica. Uma vez
que o pró-fármaco dihidropiridina tem atravessado a barreira sangue-cérebro, é facilmente oxidado pelas oxidases encontrados no cérebro para
o sal de amónio quaternário hidrófilo, que não pode retornar através da barreira, e derivados de piridina, relativamente não-tóxicos nas
imediações do seu local de ação (Fig. 12,12). O sistema de dihidropiridina é particularmente útil já que é possível variar os grupos funcionais
ligados ao anel de di-hidropiridina de modo que o suporte pode ser concebido para conectar-se a um fi c droga específica. Uma vez que o pró-fármaco dihidropiridina tem atravess
HH COX R HH
COX R COX R
resíduo
da droga oxidação enzimática +
N CH 3 N N CH 3
CH 3
resíduo de Hemato-encefálica
A libertação da droga por um processo
veículo barreira
adequado
COOH
+ HX- R
o pró-fármaco +
N CH 3 Droga
Figura 12.12 O uso de di-hidropiridina como um veículo para tomar drogas através da barreira sangue-cérebro
O método mais vulgarmente utilizado em concepção pró-fármaco é de explorar as diferenças na natureza e

concentração de enzimas no local alvo para o resto do corpo (Tabela 12.6).
Tabela 12.6 Exemplos de sistemas de administração de pró-fármaco fi c sítio-especí. resíduos do portador estão sombreadas
Exemplo pró-droga Alvo Enzima que libera a

droga
pilocarpina CH 3 Olho (1) esterases seguido

(Anti-glaucoma) N por (aplicação tópica)
C2H5
(2) não-enzimática
N 1) (
desalquilação
O (S 2) CH 2 CHOCO(
2) dois 1 CH 3
Adrenaline Olho As esterases (tópicas
(Anti-glaucoma) (CH 3) 3 CCOO aplicação)

OH
(CH 3) 3 CCOO
-NHCH 3
sulfametoxazol (2) COOH Rim (1) N- acilamino

NÃO
(antibacteriano) desacilase ácido
NHSO 2 NHCOCH 2 CH 2 CH
CH 3 seguido por (2) g-
CH 3 CONH
glutamil
(1) transpeptidase
dopamina Fígado (1) g- glutamil

HO
(vasodilatador) NH 2 transpeptidase
HO CH 2 CHNHCOCH 2 CH 2 CHCOOH (2) DOPA descarboxilase
(2) COOH (1)
dexametasona HOCH 2 Intestino b- D- glicosidase

(Anti-inflamatória in fl) H (A partir do cólon fl
COCH 2 O OH
OH ora micro)
OH HO
HO
CH 3 OH H
H
F
O
b- Lactamas (antibiótico) cerebrais Esterases

RCONH
S CH 3
CH 3 N CH 3
O
COOCH 2 N OCO
Esta estratégia tem sido utilizada para conceber fármacos antitumorais desde tumores contêm proporções
mais elevadas de fosfatases e peptidases que os tecidos normais. Por exemplo, difosfato de dietilestilbestrol
(fosfestrol) foi usado para entregar o dietilestilbestrol agonista de carcinomas prostáticos. Infelizmente, esta
abordagem tinha limitado
12,9 PRODROGAS 471
sucesso na produção de enzimas do sítio activado especi fi drogas c antitumorais.
C2 H5 2 H 3 PO 4
C2 H5
OH O P
HOPO O CC O OH HO CC OH
OH C2 H5 C2 H5
difosfato dietilestilbestrol dietilestilbestrol
A variação do pH a partir de um compartimento do corpo para outro, também tem sido usada como um meio de
activação pró-drogas em áreas específicas do corpo. Por exemplo, o omeprazole antiúlcera droga inibe a secreção de
ácido gástrico por inibição de H gástrico º , K º- ATPase. Esta enzima está localizado nas células parietais produtoras de
ácido. O omeprazol é convertido no compartimento ácido de célula parietal na sua sulfenamida cíclica activa. Este
sulfenamida cíclico actua pela formação de uma ligação dissulfureto com a enzima, o que impede a acção da enzima.
OCH 3 OCH 3 OCH 3

H+ Enzima-SH
Enzima
SN S
Sonn SN
N N N NH
NH
CH 3 O
OCH 3
OCH 3
Omeprazole sulfenamida O omeprazol-enzima complexo

(inactivo) cíclica ativa (enzima inibida)
Um novo método exclusivo de administração de um fármaco para o seu destino é a utilização de anticorpos como transportadores de
pró-fármaco (ver secção posterior em ADEPT)
Minimizando os efeitos secundários
a formação de pró-fármaco pode ser utilizada para minimizar os efeitos secundários tóxicos. Por exemplo, o ácido salicílico é um
dos analgésicos mais antigos conhecidos. No entanto, seu uso pode causar irritação gástrica e sangramento. A conversão de
ácido salicílico para o seu pró-fármaco a aspirina por acetilação do grupo hidroxi fenólico do ácido salicílico melhora a absorção e,
também reduz o grau de irritação do estômago desde aspirina é convertida principalmente de ácido salicílico por esterases após
absorção a partir do tracto GI. Isto reduz a quantidade de ácido salicílico em contacto com o revestimento da parede do intestino.
COOH COOH
OH OCOCH 3
Ácido salicílico Aspirina
Melhorar a estabilidade da droga
Leads destinados à administração oral pode ser negligenciada, porque eles não sobrevivem metabolismo rstpass fi em SUF
quantidades fi cientes para causar uma resposta biológica potencialmente útil. Como a maior parte do metabolismo da droga é
catalisada por enzima, uma abordagem para aumentar a estabilidade é a introdução de grupos na estrutura do chumbo que
estericamente impedir a ligação da droga à enzima. Uma abordagem alternativa é a de produzir pró-fármacos em que o
transportador está ligado ao grupo metabolicamente lábil (s) do fármaco, numa tentativa de evitar o metabolismo da droga até
que seja libertado a partir do transportador no seu local alvo. Por exemplo, terbutalina, uma b 2- agonista receptor adrenérgico
utilizados para tratar a asma, contém dois grupos de fenol metabolicamente lábeis que reduzem a sua biodisponibilidade-passe
primeiros. A sua biodisponibilidade foi melhorada pela conversão destes grupos lábeis ao correspondente N, N- ésteres de
carbamato de dimetilo. N, N-
ésteres de carbamato dissubstituídas são geralmente estáveis à hidrólise química e enzimática. O pró-fármaco resultante,
bambuterol, é convertido por uma série de reacções metabólicas a terbutalina. É interessante notar que bambuterol inibe
a pseudocholinesterase que catalisa a última etapa do metabolismo, dando uma liberação lenta de terbutalina. Uma dose
diária de bambuterol tem uma duração de 24 horas.
OH OH
OO NH OO NH
CH 3 CH 3
N CH 3 CH 3 N CH 3 CH 3
CH 3 CH 3 HOCH 2 CH 3
OO OO
oxidação enzimática
N N
CH 3 CH 3 HOCH 2 CH 3
bambuterol
Espontâneo
HCHO
OH
OH
NH
HO NHCH 3 CH 3 A hidrólise CH 3
CH 3
NH CH 3 CH 3
(pseudocholinesterase) CH3
OO
OO
OH
Terbutalina (activo) NH
CH3
A melhoria na aceitação do paciente
Odor e sabor são aspectos importantes da administração da droga. Um medicamento com uma má odor ou um gosto muito amargo será
rejeitado pelos pacientes, especialmente crianças. Além disso, uma droga que provoca dor quando administrada por injecção pode ter
um efeito prejudicial sobre um paciente. A formação de um pró-fármaco transportadora às vezes pode aliviar alguns destes problemas.
Por exemplo, o ácido palmítico e outros ácidos gordos de cadeia longa são muitas vezes utilizados como transportadores desde que
eles
12,9 PRODROGAS 473
geralmente formar pró-drogas com um gosto agradável. Por exemplo, a clindamicina antibiótico tem um sabor muito
amargo, o que o torna inadequado para uso em crianças. Ela também provoca dor considerável na injeção. No entanto,
verificou-se que o éster de palmitato não foi amargo e o fosfato causou menos dor do que o fármaco original, quando
injectado. Em ambos os casos, o fármaco é libertado por acção enzimática. O uso de ésteres de ácidos gordos para
melhorar a aceitação do paciente, no entanto, reduzir a solubilidade em água e aumentar a solubilidade em lípidos da
droga. Isso pode afetar a biodisponibilidade da droga.
CHCl 3 CHCl 3
N CH 3H N CH 3H
CH CH
CONHCH CONHCH
H HO OH H HO OH
OHH OHH
H SCH 3 H SCH 3
H CHOCO( H O OH
2) 14 CH 3
PO OH
Clindamicina-2-palmitato Clindamicina-2-fosfato
terapia de enzima prfmaco dirigida por anticorpos (ADEPT)
terapia de prfmaco de enzima dirigida a anticorpo foi utilizado numa tentativa de desenvolver medicamentos que
Speci células cancerosas alvo fi camente. O método de abordagem baseia-se na observação de que muitos prfmacos
s enzima activada. Ele utiliza um conjugado anticorpo-enzima para entregar a enzima para o alvo. Uma vez que uma
concentração su fi ciente da enzima atingiu o tumor, o pró-fármaco é administrado. Quando a pró-droga atinja o
tumor, é convertido pela enzima transportada pelo anticorpo para o fármaco activo. Por exemplo, o agente anti-cancro
etoposido é um derivado semi-sintético da podofilotoxina, um composto isolado da planta americana norte peltatum
Podophyllum. Na abordagem de ADEPT, o seu derivado fosforilado é usado como o pró-fármaco, porque é inactiva,
mas pode ser convertido em etoposido por fosfatase alcalina (AP). Esta enzima é entregue utilizando um conjugado
anticorpo-fosfatase alcalina cuja secção anticorpo reconhece especí fi cos antigénios sobre a superfície do tumor. A
administração subsequente do fosfato de etoposido é seguida pela libertação do etoposido na superfície do tumor. Os
actos de etoposido por difusão para dentro da célula tumoral e destruindo-a (Fig. 12,13).
o ideal abordagem ADEPT depende:
1. Encontrar uma enzima que normalmente não ocorrem no corpo, mas é capaz de libertar o fármaco a partir do pró-fármaco
complexo droga-transportador.
2. A enzima ser relativamente estável em condições fisiológicas.
3. Produção de um complexo droga-transportador que não é metabolizado em qualquer extensão por os sistemas de enzimas no corpo.
câncer específica
OO
CH 3 O antígeno
HO OH
célula cancerosa
O
OCO
O Anticorpo
fosfato de etoposido
(inativo) OO Fosfato fosfatase alcalina (AP)
AP.
OO
CH 3 O
HO OH
Introduz de células de
O cancro por difusão e
Fosfato + OCOO
destrói
O
Etoposido (activo)
OH
Figura 12.13 Uma descrição da abordagem de ADEPT ilustrado pelo sistema ADEPT fosfatase alcalina-etoposido. Reproduzido com
permissão de G. Walsh de 2004 Biopharmaceuticals: Bioquímica e Biotecnologia, 2nd Edition, mesa de 10,4, (c) John Wiley and Sons,
Ltd
Infelizmente, estas condições são difíceis de ful fi l e a data de resultados clínicos para a primeira geração de
pró-fármacos dirigida por anticorpos têm sido decepcionantes. Uma desvantagem de ADEPT é que pode haver uma
resposta imunitária ao conjugado anticorpo-enzima como a enzima é um corpo estranho. No entanto, o risco de que isso
aconteça pode ser reduzido pelo uso de anticorpos humanizados e enzimas humanas tais como a fosfatase alcalina e b- glucuronidase.
Outras desvantagens são a falta de informação relativa anticorpos tumorais e a obtenção de uma enzima que é su fi
cientemente activo para libertar su fi ciente da droga activa no local alvo.
Duas abordagens semelhantes para ADEPT também estão a ser investigados, nomeadamente terapia de prodroga dirigida
por anticorpos abzima (ADAPT) e terapia de enzima prfmaco dirigida por genes (GDEPT). Em ADAPTan abzima é um anticorpo
que pode agir como um catalisador. Isto deve permitir que os investigadores para desenvolver anticorpos que se ambos se ligam
ao alvo e catalisam a libertação do fármaco a partir do pró-fármaco. Deve reduzir o risco de uma resposta imune e também
permitir o desenvolvimento de sistemas de enzimas fi cos altamente especificas. O segundo desenvolvimento, GDEPT, baseia-se
na entrega de um gene, usando um vector adequado (ver secção de 10,15), para a célula do tumor. O gene codifica para o
sistema de enzima que produz uma enzima no interior da célula do cancro, o qual, em teoria, vai converter o prfmaco na sua
forma activa depois de se ter inserido a célula tumoral. Esta abordagem reduz a possibilidade de uma resposta imune para a
enzima como a enzima é
12.10 PERGUNTAS 475
produziu apenas no interior da célula. Ele também reduz o risco de efeitos colaterais indesejados. No entanto, isso não significa
que o pró-fármaco deve ser capaz de entrar na célula tumoral, se é para ser eficaz. Uma enzima que tem sido utilizado em
estudos de GDEPT é cinase de timidina viral, o qual activa a droga antiviral aciclovir (ver secção 10.14.4). A activação desta
droga pela timidina-quinase humana é pobre e por isso a sua forma activa é, em grande parte formadas dentro do vírus. Tanto o
ADAPT e abordagens GDEPT ainda estão em seus estágios iniciais.
12.10 Questions
1 Explicar a significância de cada um dos membros dos seguintes pares de termos: (a) Fase I e
Fase II reacções; (B) estrutura conjugado e reacção de conjugação; (C) de suporte e bioprecursor pró-fármacos; e
(d) drogas leves e pró-fármacos.
2 Explique por ácidos hipúrico (ArCONHCH 2 COOH) são susceptíveis de ser solúvel em água.
3 Liste os principais fatores biológicos que poderiam in fl uência do metabolismo de drogas. Resumo das suas principais
efeitos.
4 Delinear os tipos de atividades farmacológicas que um metabólito poderia exibir.
5 Explicar, por meio de equações electrónicos meio, como o citocromo P-450 é reduzida por citocromo
P-450 reductase, quando uma ligação C-H é oxidada pelo citocromo P-450 em uma via metabólica.
6 Esboço, por meio de equações gerais, como conjugação com glicina é usada para metabolizar
ácidos aromáticos. Sugerem uma razão química para o produto do presente processo ser facilmente excretado pelo rim.
7 Sugerir, por meio de equações químicas e / ou notas, passos iniciais viáveis para o metabolismo
de cada um dos seguintes compostos: (a) petidina e (b) 4-aminoazobenzeno.
8 Explique por que conjugados glucurônico são altamente solúveis em água. Sugerir razões para glucuronato
conjugação ser uma importante via metabólica de fase II.
9 ( a) Qual é o objetivo desejado do metabolismo de drogas? Como isso é normalmente conseguido?
(B) Propor uma série de reacções metabólicas que poderiam formar uma via metabólica para viável
N, N- diethylaminobenzene.
10 O esquema seguinte representa a via metabólica hipotético de uma droga. As figuras em

parênteses são as constantes de velocidade para a etapa apropriada.
(0,04) (0,30) (4,67) (0,004) (2,49)

Droga UMA B C D E excretado
(0,04)
(A) Explicar a significância das constantes de velocidade para o metabolismo da droga para a fase B.
(B) que é a significância das constantes de velocidade para o metabolismo de B a F e C,

respectivamente.
(C) Qual é o passo determinante da velocidade da série? Qual é a sua significação?
11 Por que é necessário em alguns casos para projetar drogas com um ritmo muito rápido do metabolismo?
12 Conceber um pró-fármaco que pode ser utilizado para transportar o éster diethanoate de dopamina (A) entre
a barreira sangue-cérebro. Mostrar por meio de notas e equações como essa pró-droga iria funcionar.
HO CH 2 CH 2 NH
UMA
HO
13 Delinear as diferenças entre o ADEPT, GDEPT ADAPT e aproxima-se a pró-droga

desenhar.
13
Complexos e agentes quelantes
13.1 Introdução
elementos metálicos são componentes essenciais de muitos dos processos que são necessários para o ser
humano saudável e vida animal. Um certo número de elementos metálicos, isto é, sódio, potássio, cálcio e
magnésio, são necessárias em grandes quantidades e são por vezes referidos como minerais apesar de
elementos não metálicos, tais como o fósforo, cloro (como cloreto) e enxofre também são abrangidos por este
termo. Outros elementos metálicos essenciais, referidos como Vestigios, estão presentes em quantidades que são
menos do que 0,01% da massa média do corpo humano. Exemplos de oligoelementos são: lítio, crómio,
manganês, molibdénio, cobalto, níquel, selénio, iodo, estanho e zinco. No entanto, além do traço e elementos
minerais, o corpo humano saudável normalmente contém pequenas quantidades de outros elementos, como
silício, arsênio e boro, que não parecem ser essenciais para manter a saúde, embora a pesquisa atual pode vir a
determinar o seu propósito.
Os iões metálicos e os átomos de ocorrer em sistemas biológicos ou como iões livres ou ligados covalentemente nas
estruturas de compostos orgânicos complexos. iões livres ful fi l de uma variedade de funções, por exemplo a passagem
de iões de sódio e potássio através das membranas dos neurónios é responsável pela transmissão de um impulso
eléctrico através do neurónio (ver secção 9.4.3), enquanto o movimento de cálcio para o interior de uma célula pode
activar o sistema de enzima que inicia a formação do óxido nítrico molécula mensageira (ver secção 14.4). iões de
metais ligados de forma covalente estão envolvidas numa variedade de funções biológicas. Por exemplo, o zinco é o
centro reactivo de um número de enzimas que iniciam a clivagem de ligações, enquanto o ferro e o cobre são os centros
reactivos de muitos sistemas de enzimas de transferência de electrões. Covalentemente ligado iões metálicos também
podem actuar em um papel estrutural, segurando a estrutura da enzima na conformação correcta para activar um local
activo distante. Por exemplo, acredita-se que o zinco para actuar nesta capacidade em eritrócitos de bovinos superóxido
dismutase (Cu-Zn BESOD), que tem um bimetálico de cobre-zinco

478 CH13 COMPLEXOS e agentes quelantes
-
O
-
Dele Asp O Sua
69 61 Dele
46 118
. - Cu-Zn BESOD Cu
O2 Zn 44 H 2 O 2 O+
O 2
Sua
61
superóxido
Sua
Dele
78
Figura 13.1 A representação da estrutura de BESOD e o seu envolvimento na conversão de superóxido em oxigénio e peróxido de
hidrogénio
local (Fig. 13.1). O ião de zinco contém a estrutura na conformação correcta para o cobre para agir como o
centro activo para a conversão de superóxido em peróxido de hidrogénio e oxigénio.
A concentração de metais essenciais em corpos humanos e animais é fundamental para a vida saudável. Uma concentração
demasiado baixa provoca doenças Deficiência enquanto que uma concentração demasiado elevada é tóxico. Por exemplo, uma
concentração demasiado baixa de selénio iria resultar em necrose do fígado e doenças do músculo branco, mas uma
concentração demasiado elevada pode causar o desenvolvimento de cancros e uma doença no gado, conhecidos como os
Staggers cegos, caracterizada por diminuição da visão e fraqueza muscular. Consequentemente, o controlo da concentração de
ião de metal para prevenir ou aliviar condições patológicas relacionadas é um aspecto importante da medicina. Uma
concentração demasiado elevada pode, por vezes, ser reduzido pelo aumento da taxa de excreção pela formação de um
complexo adequado ou a remoção da fonte do problema. Similarmente, uma concentração demasiado baixa pode ser
aumentada por tratamento com suplementos de iões metálicos. Estas, muitas vezes tomado sob a forma de complexos de iões
metálicos, uma vez são mais facilmente absorvidos nesta forma.
Os organismos vivos também podem absorver metais não essenciais em concentrações que não são benéficas para o
bem-estar desse organismo. Estes metais são absorvidos por causa de poluição da atmosfera e cadeia alimentar. Por exemplo, o
chumbo, mercúrio, cádmio e outros metais pesados podem ser encontrados em humanos que comem plantas cultivadas em solos
contaminados. Estes poluentes podem competir por sítios de ligação importantes e como uma doença resultado causa. O
tratamento desta chamada intoxicação por metais pesados geralmente faz uso de drogas que actuam como agentes quelantes (ver
secção 13.5.1). complexos metálicos são também utilizados como agentes anti-cancro (ver secção
13.5.2), antiartricos (ver secção 13.5.3), agentes antimicrobianos (ver secção 13.5.4) e auxiliares de diagnóstico.
13.2 As formas e estruturas dos complexos
O termo complexo é normalmente utilizado em química para denotar um composto cuja estrutura contém um ou
mais átomos de metal ou de iões a que estão ligados electricamente as espécies neutras ou com carga, tais como
cloreto, cianeto, água, amónia e diaminoetano
13.2 AS FORMAS E ESTRUTURAS DOS COMPLEXOS 479
(En), como referido ligantes. Este uso do termo ligando não deve ser confundida com a sua utilização para descrever as
espécies que se ligam a um receptor. organometálica compostos são complexos nos quais o metal está ligado directamente
a um átomo de carbono. As formas de complexos sobre o metal são normalmente determinadas por cristalografia de
raios-X. É difícil para determinar as formas de moléculas biológicas no local mas o advento de técnicas especializadas de
ressonância magnética nuclear (RMN) está dando algumas informações a este respeito.
complexos estáveis são formadas quando o con fi electrónico guração do metal ligado corresponde ao do gás
nobre mais próximo na tabela periódica. Isto significa que os complexos formados por metais do grupo principal são
estáveis quando a soma dos electrões em suas camadas externas e os fornecidos pelos ligandos é igual a oito (a regra
do octeto). Similarmente, os complexos de metal do grupo de transição estável são formados quando o número de
electrões na camada mais externa do metal mais os electrões fornecidos pelo ligando é igual a dezoito (o
dezoito regra de elétrons). Estas regras podem ser usadas para prever o número de ligantes que podem ligar-se a um metal para
formar um complexo estável. No entanto, existem inúmeras excepções a estas regras.
As estruturas dos complexos são geralmente explicado em termos de teoria molecular orbital (MO). Estas
explicações são geralmente baseados em um tradicional s ligação covalente a ser formada entre o metal e o ligando
mais, em muitos casos, um dativo adicional p tipo de ligação formada entre o metal e o ligando (ver secção 13.2.1).
Esta última significa que, em muitos casos, as linhas individuais usadas para representam ligações covalentes entre o
metal e o ligando nas fórmulas estruturais de complexos não representam uma ligação covalente padrão de dois
electrões. No entanto, as imagens MO de muitos complexos não estão disponíveis como os cálculos apropriados são
tão grandes que ainda não foram feitas.
13.2.1 ligantes
Ligantes podem ser classificados ed fi em um número de maneiras:
o número de átomos dadores de electrões de um átomo de um metal;
o número de electrões que contribuem para um átomo de um metal;
o tipo de ligação que eles formam com um átomo de um metal.
O número de átomos de formar ligações com o átomo de metal
O número de átomos directamente envolvidos na ligação a um átomo de metal é conhecido como o

número de coordenação do átomo de metal, sendo o mais comum de quatro e seis. Os ligandos podem ser classificados de
acordo com o seu número de coordenação de átomos doadores como uni, di-, tri-, tetradentado, etc. ou usando a pré fi grego xes
mono-, bi-, ter-, quadri- dentadas, etc. ligandos. Ambos os sistemas são utilizados na literatura.
Os arranjos geométricos dos átomos de coordenadas dos ligandos ligados ao metal em complexos que ocorrem
naturalmente normalmente aproximados aos mostrados na Tabela 13.1. Por exemplo, os átomos de ligação para um de
quatro coordenadas de iões de zinco são normalmente dispostos numa distorcida em vez de uma forma tetraédrica
regulares sobre o ião zinco. É possível para um elemento para exibir mais do que uma geometria em ambos os complexos
diferentes e no mesmo complexo (ver secção 13.2.4).
Tabela 13.1 Os arranjos geométricos comuns dos átomos de coordenadas (L) sobre um ião metálico central
Coordenação comum geométrica Exemplos de metais que pode

número arranjos exibem este arranjo
2
ML L
Au (I), Ag (I), Hg (II), Cu (I)
Linear
ML LL
3 Cr (III), Fe (III)
planar trigonal
tetrahedral: Co (II), Cu (II), Zn (II), Fe (III), Co

(IV), Ti (IV), Ni (II)
ML ML
4 LL L eu LL planar Square: Cu) II), Pt (II), Ni (II), Cr
Tetrahedral planar quadrado (II), Mn (III)
VOU
5
MLL MLLL LL
EU
piramidal Square: Mo (IV), Cu (II), Fe
(II).
piramidal quadrado Trigonal bipiramidal
Trigonal bipiramidal:
V (IV), Nb (IV), Ta (V)
6
LL
MLLL
eu Co (IV), Fe (II), Mg (II), Cr (III)
octaédrico
ligandos multidentados que formam estruturas em anel em que o ligando se encontra ligado por mais do que um átomo de um único
átomo de metal são conhecidos como agentes quelantes. Os agentes que se ligam fortemente a catiões de metais quelantes para formar
complexos estáveis solúveis em água são conhecidos como
agentes sequestrantes. Os complexos produzidos por agentes quelantes são conhecidos como quelatos de metais ou compostos
de quelação. A formação de sistemas de anel podem impor restrições sobre a estereoquímica do complexo. Por
exemplo, a dietilenotriamina flexível forma anéis em que os três átomos de ligação e o átomo de metal, não têm de
estar no mesmo plano. No entanto, anéis só irá ser formado pela terpyridine rígida, totalmente conjugada, se os
átomos de ligação e o átomo de metal estão todos no mesmo plano.
O número de electrões doados para o átomo de metal
Os ligandos podem ser classificadas como um, dois, três. . . oito dadores de electrões para o átomo de metal. Por exemplo, os
ligandos, tais como metilo, fl uorine e iões hidróxido que formam uma ligação normal, covalente com o metal são classificadas
como dadores de um electrão, enquanto ligandos que formam ligações dativas pela doação de dois electrões do ligando são
referidos como sendo de dois electrões doadores, e assim por diante (Tabela 13.2). No entanto, com alguns ligantes, o número
de elétrons doados vai depender da natureza do complexo em que ocorrem. Por exemplo, bromo normalmente actua como um
doador de um electrão, mas sob a forma de uma ponte ligando actua como um doador de electrões três (ver secção 13.2.2). No
entanto, o símbolo h n antes do nome de um ligante implica que
n átomos do ligando estão envolvidos na ligação, mas não necessariamente n elétrons.
Tabela 13.2 Exemplos do classi fi cação de ligandos de acordo com o número de electrões doados pelo ligando. Os electrões são contadas como
uma para desemparelhado e dois por pares isolados e p títulos
Classi fi cação exemplo ligando Estrutura
doador de um electrão Bromo Br

doador de electrões dois Amônia : NH 3
Três doador de electrões h 3- alilo .

H 2 C CH CH 2
CH CH
Quatro doador de electrões h 4- dienos conjugados
CH 2 CH 2
.
Cinco doador de electrões h 5- Ciclopentadienilo (Cp)
Seis doador de electrões h 6- Arene R
O tipo de ligação formada com o átomo de metal
Este sistema de classi fi ca como ligandos simples ou p aceitante ligantes. ligandos simples, tais como metilo, fl uorine e amoníaco,
formar ligações covalentes clássicos com o átomo de metal através da partilha um electrão com o átomo de metal ou de ligações
dativas, doando um par de electrões ao átomo de metal.

p aceitante ligandos formar um s ligação ao metal, doando electrões numa orbital adequado para o átomo de metal. O átomo de
metal também doa electrões para um vazio energeticamente favorável p ou
p * orbital molecular no ligando, o que reduz a densidade de electrões do metal.
Dois importantes compostos biologicamente activos que formam complexos cujas estruturas podem ser explicado
deste modo são monóxido de carbono e óxido nítrico (ver Capítulo 11). No caso da estrutura da ligação metal-carbono
monóxido de carbonilos metálicos, a imagem de orbital molecular de monóxido de carbono (Fig. 13.2) mostra que o
carbono tem um par solitário que
σ*
π* π*
2p M CO
2p
π π
σ* M CO
2s
2s o σ ligao, os electrões têm origem a partir do CO
σ M CO
o π ligao, os electrões têm origem a partir do metal
átomo de carbono átomo de oxigênio
(uma) (B)
Figura 13.2 (a) A imagem de orbital molecular de monóxido de carbono. Os orbitais 1s não são mostrados como eles não contribuem para
a ligação. ( b) A estrutura da ligação metal-carbonilo.
ocupa uma s * orbital molecular. Este par solitário forma uma dativo s ligação com um vago s
orbital molecular no metal. A estrutura de monóxido de carbono também tem duas energeticamente favorável vago p * orbitais
moleculares que podem interagir com encheram de metal orbitais d para se obter um grau significativo de metal para o
monóxido de carbono p - p * interação. Esse tipo de p ligação é muitas vezes referida como de volta ou ligação sinérgica. Em
monóxido de carbono, o grau total de ligao de volta a partir do metal para o ligando de quase equilíbrio entre a doação de
electrões a partir do ligando para o metal. Por conseguinte, a polarização da ligação M-CO é baixo, o que representa o
momento de dipolo baixo de ligações M-CO (cerca de 0,5 D). A força do
p - p * interação também é responsável por estabilidade química do título.

O óxido nítrico tem mais do que um electrão de dióxido de carbono ( Vejo Fig. 14.1). Este electrões ocupa um dois p * óxido
nítrico e permite orbital molecular para actuar como um doador de electrões de três, ao contrário de monóxido de carbono
que é um dador de dois electrões. No entanto, a estrutura da M- nenhuma ligação é muito semelhante ao da ligação M-CO.
Como o monóxido de carbono, óxido nítrico doa seu par solitário de s * electrões para o metal para formar um s ligação, mas,
ao contrário da ligação M-CO, o átomo de metal só contribui três electrões para o M-NO p - p * interacção, o quarto sendo
electrões fornecidos pelo óxido nítrico. O resultado líquido é que o metal p - p *
interacção do óxido nítrico tem um conjunto completo de quatro electrões, três proveniente do metal e um a partir do
óxido nítrico. O elevado grau de interacção entre o metal e o ligando explica a resistência de monóxido de tipo
metal-carbono e ligaes de óxido de metal-nítrico. No entanto, a ligação de óxido de metal-nítrico parece ser mais
forte, como o monóxido de carbono é deslocado de preferência ao óxido nítrico em complexos contendo ligandos
tanto NO e CO. A resistência destas ligações de metal-ligando explica a facilidade e a força com a qual tanto o
óxido nítrico e monóxido de carbono ligam-se a ferro e outros metais em moléculas biológicas.
Muitos títulos de ligante de metal são explicados em termos de vinculação de volta sinérgica. No entanto, cada caso deve ser
considerado por seus próprios méritos.

13.2.2 ligandos Bridging
Os ligandos podem formar pontes entre os átomos de metal. Por exemplo, em Mn2 ( m 2 Br) 2 ( CO) 8
bromo actua como uma ponte entre os átomos de manganês, utilizando um dos seus pares de electrões solitários (ligação
covalente dativo!) ao ligar-se a um átomo de manganês e o seu electrão não emparelhado (covalente elo-) para ligar a
outro átomo de manganês (Fig. 13.3 ). O símbolo m em ambos os nomes e fórmula de um complexo revela a presença de
uma ponte ligando na estrutura de um complexo. O seu índice indica o número de iões metálicos ligados por ponte. A
natureza da ponte é indicado pelo grupo encontrado nos parênteses contendo m, enquanto que o número de pontes é
mostrado pelo subscrito para os parênteses (Fig.13.3).
OC CO
CO CO CO
OC Br CO
OC Fe CO
Mn Mn Fe
OC Br CO CO
OC CO CO
CO CO
Mn2 ( μ 2-Br) 2 (CO) 8

Fe 2 ( μ 2- CO) 3 ( CO) 6
(uma) (B)
Figure13.3 Exemplos de ligandos complexeswithbridging. Em ( a) átomos de manganês são linkedby duas pontes de monóxido de carbono. Em ( b) dois
átomos de ferro são ligados por três pontes de monóxido de carbono.
títulos 13.2.3 metal-metal
As estruturas dos complexos podem conter ligaes metal-metal. Por exemplo, tanto cobalto e manganês complexos
formam carbonilo cujas estruturas são explicadas pela existência de um metal de ligação de metal (Fig. 13.4).
CO CO
CO CO COCO
OC Mn CO CO
Mn CO
OC CO
CO
CO CO
CO Co CO CO
(A) Co (B)
Figura 13.4 As ligações metal-metal (de a) co 2 ( CO) 8 e ( b) Mn 2 ( CO) 10 dar os átomos de metal estáveis gurações con fi electrónicos com 18
electrões na camada externa
13.2.4 clusters metálicos
ligação metal-metal e a formação de ponte ligando pode resultar em complexos cujas estruturas contêm vários átomos de metal
em relativamente estreita proximidade. Estas concentrações localizadas de
átomos de metal são comumente referidos como aglomerados de metal. clusters metálicos são encontradas em
algumas proteínas. Eles são, muitas vezes associada com a actividade biológica da molécula e são comumente
referidos pelos seus fórmulas moleculares. Por exemplo, a enzima aconitase contém uma Fe 3 S 4 cluster de
ferro-enxofre (Fig.13.5) com uma forma aproximadamente cúbica que catalisa a conversão de citrato de aconitato. o
Fe 3 S 4 é activada pela ligação de uma quarta Fe 2 º ião positivo para o canto vago do conjunto do ferro. Este iões forma
um composto de coordenação com o citrato por ligação covalente à carboxilato e aceitar um par de electrões a partir
do grupo hidroxi. O último enfraquece a ligação C-OH, permitindo que o grupo hidroxilo, para actuar como um grupo
de partida para a formação do alceno C - C da aconitato.
S S Fe
s Cy-
S S
Fe Fe S Ganho de Fe 2+
Fe Fe Fe
Fe S
S
Perda de Fe 2+
S S
s Cy- S S - Cys
-
enzima inactivada COO
enzima ativada
- OOCCH 2 CHCH 2 COO -
Citrato
HOC H
OH
O OH
S Fe S Fe - -
S OOC OH CH 2 COO
CO - S
CH 2 COO C
Fe Fe Fe +
Fe Fe Fe
S CHOC S
- C
S ..
H base de Dados -
S OOC H
OH aconitato
Figura 13.5 A estrutura do Fe 3 S 4 conjunto do ferro em aconitase e o seu modo de acção. Note-se que, no interesse da clareza, os átomos de
enxofre de ligação a cisteína ao cluster não estão incluídos na fórmula utilizada para representar o agrupamento e as cadeias peptídicas são
omitidos depois de a estrutura primeiro
Diferentes tipos de agrupamento podem ser encontrados na mesma enzima, por exemplo, succinato desidrogenase
contém três conjuntos de ferro-enxofre diferentes (Fig. 13.6).
S-Cys
Cys-S S-Cys Cys-S
Fe S-Cys
Fe
S Fe
SS Fe Fe S
S
SS
Fe S Fe
Fe
Cys-S S-Cys SS Fe
Cys-S S-Cys
Fe 2 S 2 Grupo Cys-S S-Cys
Fe 4 S 4 Grupo
Fe 3 S 4 Grupo
Figura 13.6 As estruturas dos três grupos de ferro em succinato desidrogenase

13.3 AFINIDADES metal-ligante 485
13,3 metal-ligante afinidades
A estabilidade dos complexos desempenha um papel importante na sua actividade biológica e química. Os metais apresentam uma
preferência para ligandos particulares enquanto ligandos vai preferencialmente ligar-se a certos metais. Neste contexto, um ligando 'novo' (G)
pode deslocar um ligando do 'velho' (Y) a partir de um complexo de:
M ð Y º n º eu Ð M ð Y º n 1 eu º Y
Isto tem implicações importantes medicamentos quando se considera que a maioria dos medicamentos contêm grupos que
podem actuar como ligandos e o número de diferentes tipos de iões de metal do corpo pode conter. Por conseguinte, o af
infinito de metais para os ligandos é uma consideração importante em discutir a reactividade de um complexo no contexto
biológico. As tentativas para quantificar e prever af peias fi de metal-ligando relativas em termos das forças relativas dos títulos
de metal-ligando, são baseados em duas abordagens diferentes: as constantes de equilíbrio e o conceito de ácidos duros e
macios e bases.
As constantes de equilíbrio e infinito 13.3.1 Af
Este método de avaliação infinito af assume que a formação de qualquer complexo é um processo de equilíbrio dinâmico. Por
conseguinte, é possível utilizar a constante de equilíbrio ( K) para a formação do complexo pela reacção directa do metal e o
ligando como uma medida da sua estabilidade e, como resultado, a sua resistência de união de metal-ligando. Uma vez que
os complexos são formados principalmente em soluções aquosas, a maioria das determinações da constante de equilíbrio
quantitativa foram feitas em solução aquosa. Eles envolvem o deslocamento de moléculas de água, mas hidratadas, por
convenção, as moléculas de água são deslocadas ignorado medida que a concentração de água é tão grande em
comparação com a concentração do complexo, que é efectivamente o mesmo valor constante para todos os complexos.
A formação de um complexo através da reacção directa de um ião de metal e um ligando pode ser considerada como tendo
lugar em uma série de passos (Fig. 13.7), visto que é improvável que toda a
reação em etapas: [ML n]

M+L ML K1=
[M] [L] n
ML + L ML 2 K2=
[L]
[ML[M]
[mL] 2]
ML 2 + eu ML 3 K3=
[ML] [L]
[ML 3]
ML n-1 + eu ML n K
n= [ML 2] [ G]
reação global:
[ML n]
M + n eu ML n βn=
[ML n -1] [ EU]
Figura 13.7 As equações graduais e constantes de equilíbrio globais de estabilidade formação para a formação de ML n
Tabela 13.3 Exemplos das constantes de estabilidade de um complexo 1: 1 de metal-ATP
íon metálico registro K íon metálico registro K
N / Dº 0,96 Kº 1,00
Ca 2 º 3,97 co 2 º 4,66
Zn 2 º 4,85 Cu 2 º 6,13
ligandos vai ligar-se ao metal precisamente ao mesmo tempo. No entanto, as constantes de formação de estabilidade são
normalmente gravadas por conveniência, como valores log da constante global de formação de estabilidade (Tabela 13.3):
quanto maior for o valor, mais estável o complexo e quanto maior for o af infinito do metal para os ligandos. A constante de
formação estabilidade geral ( b n)
está relacionada com as constantes de formação passo a passo através da expressão:
bn¼ K1K2K3... Kn ð 13: 1 º
Onde K 1; K 2. . . K n são as constantes de equilíbrio para o passo 1, passo 2. . . degrau n.

Os dados de constantes de estabilidade formação acumulados desde os anos 1960 permitir um número de
generalizações a ser feito no que diz respeito às estabilidades dos complexos:
1. Complexos formados por um metal e um ligando específico c fi tendem a ser mais estáveis quando o metal está na 3 como
contra o estado de oxidação +2.
2. metais da série de transição primeiro no seu estado de oxidação +2 formarão complexos cuja estabilidade é geralmente
na ordem:
Hg> Cu> Ni Pb> Co Zn> Fe> Mn ð Nota : Mn> Mg> Ca º
3. No caso de ligantes contêm os mesmos átomos doadores, um ligando que pode formar um anel quelado (G-G) irá formar
complexos mais estáveis do que um ligando (L) que não formam um anel de quelato, isto é, b LL> b EU.
Ressalta-se que estas declarações são generalizações e que há muitas exceções. No entanto, como regra geral, em
sistemas em que mais do que um complexo pode ser formado o complexo, com a maior constante de estabilidade
formação será o mais estável e, por conseguinte, deve ser formada no rendimento mais elevado. No entanto, todos os
compostos possíveis estará presente no sistema em equilíbrio.
Equilibrium reside para a direita quando β

MEU < β ML
β ML
MY + L ML + Y
β MINHA
Equilibrium fica à esquerda quando β

MINHA > β ML
13.3 AFINIDADES metal-ligante 487
13.3.2 Duro e ácidos suaves e bases
A abordagem ácido duro e macio para predizer peias af fi de metal-ligando que se refere ao processo de formação de
complexo como sendo um tipo de ácido-base de Lewis de reacção. É classi fi ca os reagentes como sendo ou um ácido dura
ou macia ou base. A espécie que doa electrões, é a base de Lewis, ao passo que as espécies que é capaz de aceitar os
electrões é o ácido de Lewis. Na maioria dos casos, o metal é o ácido e o ligando é a base.
: LM :
ML
Os termos duros e moles referem-se à disponibilidade e mobilidade dos electrões possuídas pelo ácido ou base. espécies suaves
têm elétrons que são facilmente removidos (relativamente móveis), enquanto espécies rígidos têm elétrons que são firmemente
realizada (não muito móvel). Suavidade é associado com uma baixa densidade de carga, enquanto a dureza está relacionada com
uma densidade de carga elevada. Por exemplo, um ácido duro irá ter uma alta densidade de carga positiva e um tamanho pequeno,
enquanto que um ácido suave teria uma baixa densidade de carga positiva e um tamanho grande. Um grande número de espécies têm
sido classificados como ácidos e bases duras e moles utilizando estas definições de fi mas, tal como esperado com todas essas
definições de fi, um número de casos de fronteira são também conhecidas (Tabela 13.4).
Tabela 13.4 Exemplos de ácidos duros e macios e bases
Difícil Suave incerto
ácidos H º, Li º , N / D º , K º , Estar 2 º , Cu º , Ag º , Au º , Hg º , Fe 2 º , co 2 º , Cu 2 º , Zn 2 º ,
mg 2 º , Ca 2 º , Sr 2 º , Mn 2 º , Pd 2 º , CD 2 º , Pt 2 º , Hg 2 º , Pb 2 º , Sn 2 º , Sb 2 º , Bi 3 º ,
al 3 º , Cr 3 º , co 3 º , Fe 3 º Pt 4 º , te 4 º NÃO º , ASSIM 2, R 3 C º , C 6 H 5 º
Si 4 º , Ti 4 º , zr 4 º , Sn 4 º , hf 4 º , RS º , Eu º , Br º,
BF 3, AlH 3, Al (Me) 3, ASSIM 3, Eu 2, Br 2, S, Cl, Br, I
RSO 2 º , RPO 2 º , HF, HCl
bases H 2 O, OH , F , Cl , RO , R 2 S, RSH, RS , EU , SCN , Br , NÃO 3 , ASSIM 22 ,

PO 43 , ClO 4 , ASSIM 22 , CO 32 , CN , EU , R , H , S 2 O 32 N 2, PhNH 2, piridina
ROH, RO, ROR, RCOR, RCOO ,
NH 3, RNH 2, -- CH 2, C 6 H 6
CH 2 -- N NH
NH 2 NH 2 CO, NO
imidazol
O conceito de ácidos duros e moles e bases podem ser usados para prever os pontos fortes relativos dos títulos
em complexos. A ligação formada entre dois omos com o mesmo grau de mobilidade dos electrões seria estável,
possuindo uma distribuição quase uniforme de electrões. No entanto, uma ligação formada entre os átomos com graus
muito diferentes de mobilidade dos electrões seria menos estável. Consequentemente, as ligações fortes são
formadas entre ácidos duras e bases duras e ácidos macios e bases macias ou ácidos limítrofes com limítrofe
bases, ao passo que a ligação disco macio é geralmente muito mais fraca. Isso é confirmado em sistemas biológicos, onde
Ca 2 º iões (ácido duro) são frequentemente encontradas coordenado com carboxilato (base dura), Fe 3 º ( ácido forte) com um
ou outro carboxilato ou fenóxido (base dura), Cu 2 º
(Ácido limítrofe) com os átomos de azoto do anel de imidazole (base limítrofe) de resíduos de histidina e cádmio (ácido
suave) com os grupos sulfidrilo (bases moles) de proteínas. As metalotioneínas, um grupo de pequenas proteínas cujas
estruturas contêm cerca de 30 por cento de cisteína, são acreditados para proteger as células por complexação com
metais macios tóxicos, tais como mercúrio (II) e de chumbo (II).
Em solução aquosa, a estabilidade dos complexos formados por ácidos e bases de Lewis suaves foi encontrado para estar em
ordem decrescente de estabilidade:
SC> I> Br> Cl> F
Complexos entre ácidos e bases de Lewis rígidos são geralmente formadas entre oxigénio ou átomos doadores
uorine fl. Eles não são normalmente formados por outros átomos.
13.3.3 O médico significância geral da estabilidade do complexo
A adição de um xenobióticos a um organismo vivo poderia afectar o equilíbrio de iões metálicos em que organismo porque
as estruturas da maioria dos compostos xenobióticos conter grupos que são capazes de actuar como ligantes. Por
conseguinte, a xenobióticos poderia formar complexos que podem remover quer os minerais e metais de traço a partir do
sistema, por excreção ou prevenir minerais essenciais e metais vestigiários elemento de exercer a sua função normal ou
iniciar uma resposta patológica. Estas situações podem ocorrer se as formas complexos de xenobióticos que são mais
estáveis do que aquelas normalmente formada entre o metal e os ligantes que ocorrem naturalmente no sistema.
Tendo em vista as grandes números de diferentes ligandos encontrados em sistemas biológicos, não é geralmente possível
prever com exactidão o efeito de um xenobióticos sobre o equilíbrio de iões de metal do sistema. Por conseguinte, é necessário
para o desenvolvimento de um fármaco potencial para se investigar o seu efeito sobre o equilíbrio de iões de metal do corpo.
13.4 As funções gerais de complexos de metal em processos biológicos
que ocorrem naturalmente complexos de iões de metal estão envolvidas numa ampla variedade de processos biológicos
incluindo o armazenamento de metal, transporte, Detoxi fi cação e enzimas, bem como em um papel estrutural. Esta seção
define para dar o químico medicinal uma melhor apreciação das possíveis áreas de impacto de um novo medicamento,
apresentando um instantâneo muito geral dos tipos de processo em que compostos de coordenação fazer uma contribuição
significativa.
Os iões metálicos são encontrados como parte das estruturas de muitas proteínas que ocorrem naturalmente Estas proteínas são
classificadas como metaloproteínas. Metaloproteínas que actuam como enzimas são subclassi fi cado como metaloenzimas. O ião de
metal, em todos os tipos de metaloproteína pode ser ligado

13.4 O PAPEL GERAIS de complexos metálicos em processos biológicos 489
HOOCCH 2 (CHNH )
2 COOH HO CH 2 (CHNH 2) COOH
tirosina
HSCH 2 (CHNH )
2 COOH
ácido aspártico
cistina NH
CH 2 CH NH
( 2
)
COOH
HOOCCH 2 CH 2 (CHNH )
2 COOH
N
ácido glutâmico histidina
Figura 13.8 Os aminoácidos que são frequentemente encontrados coordenados para iões metálicos em metaloproteínas.
quer a um resíduo de aminoácido ou a um grupo prostético na proteína. No primeiro caso, o ião de metal é frequentemente
coordenado a um ou mais resíduos de ácido aspártico, cisteína, glutamina, histidina ou tirosina (Fig. 13.8). Os iões metálicos
também são encontradas como parte integrante das estruturas de outros tipos de molulas que ocorrem naturalmente.
Os metais encontrados em metaloproteínas são muitas vezes facilmente substituído por outros metais: por
exemplo, Ca por Pb, Cd ou Sr, Fe por Pu, K por Tl ou Cs, Mg por Ser ou Al e Zn por Cd. Estas trocas ocorrer porque o
complexo resultante é mais estável do que o original complexo que ocorre naturalmente. É geralmente resulta em
qualquer interrupção de um processo biológico ou a acumulação de metal no corpo. Ambos os processos podem levar
a condições patológicas.
Os iões metálicos que não são imediatamente necessários pelo organismo são normalmente armazenados no organismo, sob
a forma de complexos. Por exemplo, o ferro é armazenado principalmente em mamíferos como ferritina, que é essencialmente um
núcleo de óxido de ferro (III) hidratado revestido com uma proteína (Fig. 13.9). A ferritina é amplamente distribuída nos órgãos de
mamíferos, especialmente o fígado, baço e medula óssea. Também ocorre em plantas e bactérias. Fatores que reduzem o ferro
em um sistema biológico irá resultar na libertação de ferro substituição de lojas de ferritina. O ferro também é armazenada como
hemosiderina, que é considerado como um produto de degradação de ferritina.
Posição do
núcleo
proteína
Lozengeshaped
Figura 13.9 Ferritina. Um núcleo de cerca de 8 nm de diâmetro, que se acredita que consistem de uma matriz hexagonal embalado de iões de
oxigénio com o Fe (III), iões que ocupam os locais octaédricos. O núcleo é ligado a 24 proteínas lozengeshaped por Fe iões (III) e dímeros
(FeII-O-FeIII)
Pouco se sabe sobre o armazenamento de outros metais. No entanto, acredita-se que uma das funções dos pequenos,
proteas multifuncionais, ricos em cisteína chamados metalotioneínas é o armazenamento de iões, tais como cobre (I) e zinco
(II). Além disso, estas proteínas também se ligam prontamente iões tóxicos, tais como Cd 2 º e Hg 2 º.
complexos metálicos que ocorrem naturalmente estão envolvidas no transporte de ambos os iões metálicos e os ligandos. Por
exemplo, em bactérias aeróbicas, o ferro é transportado a partir dos seus locais de armazenagem, sob a forma de complexos conhecidos
como sideróforos, enquanto em mamíferos glicoproteínas monoméricas (H 80 000) conhecida como transferrinas são utilizados. Ambos os
sideróforos e transferrinas transportar o ferro na forma de complexos solúveis em água de Fe (III). O transporte de outros iões metálicos
também é acreditado para envolver a formação do complexo.
Metaloproteínas participar no transporte de diferentes metais espécies. O sistema melhor conhecido é o transporte
de oxigénio, dióxido de carbono e outros compostos pela hemoglobina (Hb). Hemoglobina transporta o oxigénio dos
pulmões e distribui-lo a mioglobina nos tecidos. Os sistemas de transporte de oxigénio de outras espécies também
envolver metaloproteínas.
complexos metálicos estão envolvidos no processo de Detoxi fi cação. Este é o processo pelo qual um organismo vivo
converte espécies indesejadas em substâncias inofensivas. Natural de iões de metal catiónicos processos Detoxi fi
geralmente remover os iões metálicos de circulação através da formação de complexos que são estáveis a pH fisiológico.
Metaloproteínas também estão envolvidos na Detoxi fi cação de ligantes indesejados. Por exemplo, a Detoxi fi cação de
superóxido por Fe (III) SOD de oxigénio e peróxido de hidrogénio (Fig. 13.1) e a remoção de dióxido de carbono a partir de
tecido pela hemoglobina.
Metais com vários estados de oxidação frequentemente constituem os locais activos das proteínas envolvidas em reacções de
transferência de electrões. Nestes casos, o processo de transferência de electrões é essencialmente um processo redox em que
uma mudança no estado de oxidação de um metal em uma proteína é acompanhado pela correspondente mudança de estado na
proteína seguinte adjacente. Por exemplo, os electrões gerados por um processo de oxidação em uma proteína são transferidas
para a proteína adjacente, onde eles reduzem o estado oxidado do metal (Fig. 13,10). Estas alterações de estado de oxidação são
muitas vezes acompanhada por uma mudança na geometria do sítio metálico, o que implica a mudança de tomar lugar através de
um estado de transição adequado. aglomerados de ferro (Fig. 13.6) estão muitas vezes envolvidas em processos de transferência
de electrões em mamíferos.
Mn+ estado reduzido estado oxidado H ( n + 1) +
- -
e e
- proteína 1
e proteína 2
H ( n + 1) + estado oxidado estado reduzido M n +
Figura 13.10 Uma representação esquemática de um processo de transferência electrónica intramolecular envolvendo sítios de metal. As duas proteínas são
incorporados em estreita proximidade de uma membrana
Um terço dos sistemas enzimáticos do corpo humano são metaloenzimas. Os seus sítios activos ou são coordenados
iões de metal único ou, mais comumente, de aglomerados de metal. Vários sítios activos com estruturas diferentes pode ser
localizado dentro da mesma enzima (ver secção 13.2.4). Metaloenzimas são classi fi cado de acordo com o seu modo de
acção (ver secção 9.2). Cada categoria inclui aglomerados de metal com estruturas diferentes que são capazes de provocar
as mesmas alterações de substrato.
13,5 USOS TERAPÊUTICOS 491
Os metais são capazes de se relacionar com DNA em um número de maneiras diferentes. As suas potenciais sítios de
coordenação são os de oxigénio e átomos de azoto dos resíduos de bases, os grupos hidroxilo dos resíduos de açúcar e os
átomos de oxigénio dos resíduos de fosfato. No entanto, os principais locais de coordenação parecem ser aqueles
encontrados nos resíduos de bases e de fosfato. A ligação de um ião metálico ao ADN podem estabilizar a estrutura do ADN
e pode causar uma terapêutica (ver cisplatina, secção 13.5.2) ou resposta tóxica.
Todos os íons metálicos têm um papel estrutural na metaloproteínas. Seu número de coordenação determina a con fi
guração de sua área da estrutura da proteína. Por exemplo, um metal com um número de coordenação de quatro é provável
que tenha tanto um dispositivo plano aproximadamente quadrado tetraédrica ou para os seus ligandos. Em iões metálicos
de adição de influenciá as conformações das cadeias peptídicas adjacentes. iões de zinco são particularmente interessantes
na medida em que parecem actuar como ambas as pontes intermoleculares e intramoleculares em estruturas proteicas.
intramolecular Zn 2 º pontes foram encontrados nas proteínas de um número de espécies. O ião zinco é responsável pela
formação da cadeia peptídica da proteína para um ciclo de cerca de 12-15 resíduos de aminoácidos referidos como um dedo
de zinco fi. A cadeia é coordenado ao zinco numa tetraédrico con fi guração aproximado através de resíduos de cisteína e
histidina (Fig. 13,11). Este tipo de dedo de zinco é classificada como um C 2 H 2 tipo, a fim dos distinguir do C X Tipo (onde X é
geralmente 4, 5 ou 6), em que apenas os resíduos de cisteína são coordenados para o zinco. Dedos de zinco podem ocorrer
isoladamente ou em conjunto, com um número de dedos, sendo encontrado em um molécula de proteína.
dedos de zinco
Cys Cys
Zn Dele Zn Dele
Cys Cys
Dele Dele
Figura 13.11 A estrutura de dedos de zinco fi do factor de transcrição IIIA do sapo Africano com garras
Xenopus
13,5 usos terapêuticos
Complexos e agentes complexantes estão a ser utilizados numa escala crescente para tratar uma variedade de doenças.
Este aspecto da química medicinal está aumentando em importância com os avanços no conhecimento do papel dos metais
nos estados fisiológicos e patológicos do corpo.
envenenamento 13.5.1 metal
A presença de quantidades excessivas de um metal em um organismo vivo é responsável por uma variedade de
síndromas. Por exemplo, a doença de Wilson, cujos sintomas são uma
mau funcionamento do fígado, danos neurológicos e anéis castanhos ou verdes na córnea dos olhos, é causada por uma
sobrecarga de cobre devido a um defeito metabólico herdada geneticamente. Quantidades excessivas de cálcio resultar em
calcificação de tecidos, catarata e pedras nos rins e na vesícula.
a intoxicação por metais ocorre quando o sistema de gestão de metal do corpo permite que a concentração do metal para
atingir níveis tóxicos em áreas sensíveis do corpo. O metal pode entrar no organismo num certo número de maneiras que
variam de ingestão acidental, a poluição da cadeia alimentar, absorção pela pele e aspirou como poluentes atmosféricos. O
tratamento baseia-se na utilização de agentes que formam complexos estáveis com o excesso do metal e, ou são facilmente
excretados ou depositados na forma de sólidos inofensivos quelantes. No entanto, é possível que uma segunda linha de
ataque com base na identificação do processo natural fi cação Detoxi para o metal vai emergir.
Acredita os efeitos tóxicos de um metal para ser devido à formação de um complexo estável entre o metal e uma
espécie que é um componente essencial de uma via biológica num organismo vivo. O complexo resultante é incapaz
de tomar parte na via e por isso a sua eficiência é reduzida. Consequentemente, o organismo se desenvolve o
estado de doença associado com níveis tóxicos do metal. No entanto, estes níveis tóxicos pode ser reduzido pelo
uso de agentes quelantes para formar complexos estáveis que são facilmente excretados (Fig. 13,12). Para esta
forma de terapia para ser eficaz, o metal deve formar complexos mais estáveis com o agente quelante do que os
ligandos de ocorrcia natural que coordena com no organismo vivo. Em outras palavras, a constante de formação
estabilidade ( b 1) para a formação de metal-quelato (L 0 M) deve ser maior do que a constante de estabilidade ( b 2) para a
formação do metal-ligando natural, (LM). Além disso, o agente quelante deve conter também bons grupos
solubilizantes em água (ver secção 2.10.2), bem como ligantes adequados.
Metal M O quelato de metal inibe a actividade

atinge tóxico biológica de X. A eficiência do percurso
eu níveis é reduzida
espécies
biologicamente activas
β
X. 2
Tratamento
EU' agente quelante terapêutico
β
1
eu
complexo novo ML' + LM
X agora funciona normalmente, a eficiência do
ML'
é excretada percurso é restaurada
Figura 13.12 Uma representação esquemática da acção geral de agentes quelantes no tratamento do envenenamento por metais. A adição
do agente quelante L' restaura o caminho para a operação completa
Os agentes quelantes são usados em vez de ligandos monodentados, porque os seus complexos tendem a ser mais estáveis
do que aqueles formados por ligandos monodentados. Por exemplo, o log constante a formação estabilidade b valor para ½ Cu ð NH 3 º
2ºé de 11,9, enquanto que para o CuEDTA
4
complexo é de 17,7. Além disso, provas experimentais indicam que a estabilidade de complexos geralmente aumenta
com o número de ligações formadas pelo agente de quelação para o metal e que os agentes quelantes que formam fi
VE- e anéis de seis membros formarão o mais
complexos estáveis. Por conseguinte, um composto que é para ser usado como um agente terapêutico quelante deve ter
as seguintes características:
grupos ligantes que são especi fi c para o metal;
ser um composto quelante de multi-ligando;
formam complexos que são mais estáveis do que os ligandos de ocorrcia natural relevantes;
ser facilmente excretado;
tem um LD 50 maior do que 400 mgkg- 1:
agentes quelantes normalmente utilizados para tratar casos de envenenamento por metais são o ácido
etilenodiaminotetraacético (EDTA), dimercaprol e penicilamina (Fig. 13,13), que é um produto de degradação de penicilina. A
estrutura de EDTA contém amina 'duro' e grupos carboxilato, o que significa que prontamente coordenadas com metais
'duros' tais como cálcio e magnésio. Ambos os elementos são componentes essenciais de organismos vivos e seu
esgotamento resultaria no mau funcionamento de uma série de processos biológicos, bem como enfraquecimento da
estrutura óssea dos mamíferos. Em consequência, o EDTA é utilizado normalmente sob a forma de sua Na 2 Ca (EDTA) de
sal, numa tentativa de reduzir o Ca 2 º esgotamento. Dimercaprol (British antiLewisite, BAL) tem os grupos sulfidrilo 'leves' e
assim 'moles' coordenadas iões metálicos, tais como Cd 2 º, Hg 2 º e Cu º. No entanto, a descoberta de um processo fi cação
Detoxi natural em bactérias resistentes ao envenenamento com mercúrio pode resultar em um novo método de genética de
tratamento para o envenenamento por mercúrio. Penicilamina tem ambos os grupos de ligandos 'duros' e 'moles'. É utilizada
no tratamento da doença de Wilson e em casos crónicos de chumbo e envenenamento com mercúrio. o
HOOCCH 2 CH 2 COOH N CH 2 SH
SH NH 2
N CH 2 CH 2 CH 2 COOH CH SH 3 C CH COOH
HOOCCH 2 CH CH 3
CH 2 OH
ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) Dimercaprol (BAL) D-penicilamina
HOOCCH 2 CH 2 COOH N CH 2 COOH

CH NHCOCH 3
N SH 3 C
CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N COOH
HOOCCH 2 CH 2 COOH CH CH 3
ácido dietilenotriaminopenta (DEPA) N- Acetil-D-penicilamina
H 2 N (CH 2) 3 N C (CH 2) 3 CONH (CH 2) 3 N (CH C 2) 3 CONH (CH 2) 3

CH 3
VIGARISTA
HO O HO O HO
desferrioxamina B
Figura 13.13 Exemplos dos agentes de quelação utilizado para o tratamento de envenenamento por metais
desferrioxamina sideroros, que contém grupos ligantes duros, tem sido usado para tratar a sobrecarga de ferro.
Um número de compostos com outros tipos similares de áreas estruturais activos têm sido desenvolvidos
a partir dos compostos de chumbo descritas no parágrafo anterior. Por exemplo, o EDTA tem levar ao
desenvolvimento de ácidos poliaminocarboxílicos tais como o DEPA (ácido dietileno Fig. 13,13), que foi
demonstrado ser eficaz em casos de envenenamento plutónio.
A toxicidade e dificuldade de administração de BAL resultou no uso de sio

2,3-dimercaptosuccinate e unithiol (Fig. 13,14). Complexos formados por estes agentes quelantes são carregadas em
solução. Consequentemente, estes complexos são menos susceptíveis de atravessar membranas biológicas (ver secção
7.3.3) e ser distribuída em todo o corpo, o que reduz a possibilidade de efeitos secundários indesejados. No entanto,
estes complexos carregados vai acumular-se no fígado e os rins, o que aumenta as suas possibilidades de excreção.
-
COONa COO
SHC HH SH SHCHH SH
+
+ 2Na
C C
-
COONa COO
Sódio 2,3-dimercaptosuccinate
-
CH 2 ASSIM 3 N / D CH 2 ASSIM 3
+
C SH
SH C SH
SH + N/D
CH 2 H CH 2 H
Unithiol
Figure13.14 Sodium2,3-dimercaptosuccinate andunithiol. Os grupos tiol tem ahighaf formetals nity fi
A toxicidade de D-penicilamina resultou no uso de menos tóxico N- acetil-Dpenicillamine. Esta droga é muito
eficaz no tratamento de metilmercúrio (II) e envenenamento irá extrair este composto a partir de tecido cerebral.
agentes quelantes podem causar problemas piores do que eles são projetados para curar. Por exemplo, tanto BAL e
formam complexos com penicilamina cádmio que são mais tóxicos do que o metal que estão a ser utilizados para
remover. Além disso, alguns ligandos vai formar complexos que impedem que o metal a ser excretado, ou seja, eles
efectivamente armadilha o metal no corpo. Por isso, é importante considerar este aspecto da quelação ao projetar
ensaios clínicos de novos agentes quelantes.
agentes 13.5.2 Anticancer
Muitos complexos de metais, tais como a cisplatina, verificou-se que apresentam actividade anti-cancro (Fig. 13,15). A cisplatina
foi descoberto como uma consequência de uma investigação sobre os efeitos
H 3 N Cl
Pt O
H3 N Cl P
A platina ASSIM
O
cisplatina coloca 30o a
complexo Base
N
a S
curvatura em N NH
(uma) cadeia
HNH Ligação de
N O NH2
hidrogênio
O N Pt
S PO 4 N
H
N A segunda
O N
7 O
HHNH cadeia de
NH
HN H2N
ADN
H2 N NN COCÔ
O colagem
Hidrogénio
desoxirribose S base de Dados

resíduo
(B) (C)
Figura 13,15 (a) A cisplatina, ( b) um resíduo guanina e ( c) a estrutura proposta para o complexo de ADN-cisplatina. Uma estrutura geral é
dado para guanina neste complexo e S representa um resíduo de açúcar
de campos elétricos sobre o crescimento de E. coli bactérias. Barnett, Rosenberg e colaboradores observaram que a
divisão normal das células foi inibido e células cresceram-se em longos filamentos. Eventualmente, foi descoberto que a
causa deste crescimento deveu-se cis diaminodicloroplatina (II) (cisplatina) e cis diamminetetrachloroplatinum (IV) gerada no
local a partir dos eléctrodos de platina e de cloreto de amónio na solução usada no estudo original. A cisplatina foi um
teste de composto e animal bem documentados mostraram que era activo contra testicular, cervical, ovariano, do pulmão
e outros cancros. Por conseguinte, o desenvolvimento de drogas tem-se centrado sobre este composto e os seus
análogos. No entanto, não é ativa contra todas as formas de câncer.
O mecanismo pelo qual os actos de cisplatina não está ainda completamente elucidado. No cisplatina fluido extracelular
sofre pouca intercâmbio de cloreto de água por causa da concentração do fluido de cloreto alta. Uma vez que é não carregada,
pode atravessar as membranas celulares por difusão passiva (ver secção 7.3.3). No entanto, uma vez que a droga penetra a
célula, a concentração de cloreto é suficientemente baixa para permitir um intercâmbio fi cativa cloreto de-água signi com a
formação de espécies, tais como [Pt (NH 3) 2 ( H 2 O) 2] 2 º e [Pt (NH 3) 2 ( OH) 2]. evidência prática sugere que estas espécies coordenar
com qualquer um dos N-7 átomos de dois resíduos de guanina ou a N-7 de um resíduo de guanina com um resíduo de adenina
para formar intracadeia pontes que ligam duas áreas da mesma cadeia (Fig. 13,15). Isto provoca uma curvatura distinto no
DNA no ponto de platination, o que leva a uma supressão da replicação. O mecanismo pelo qual a formação destes complexos
conduz à morte ou a supressão da reprodução da célula cancerosa não é totalmente compreendido, mas tem sido
demonstrado que envolvem factores de transcrição conhecidos como proteínas do grupo de alta mobilidade (HMGS). Não é
certo como estas proteínas facilitam a actividade anti-cancro da cisplatina mas que parecem ligar-se a área do DNA contendo o
aducto de cisplatina e impedir a reparação do ADN. Além disso, como HMGS parecem ser expresso principalmente em células
tumorais seu envolvimento iria oferecer uma explicação de por cisplatina é até certo ponto seletiva. Transplatin, o isómero
geométrico de cisplatina, também se liga ao ADN, mas pouco se sabe sobre a natureza desta ligação.
No entanto, também foi mostrado para inibir a replicação de ADN, embora não tenha sido usado clinicamente.
A cisplatina tem a desvantagem séria de que deve ser administrado por infusão intravenosa e é muito tóxico. Seu
uso pode causar náuseas, vómitos, disfunção renal e leucopenia. Além disso, alguns tumores tornam-se resistentes à
droga e assim que os investigadores procuram activamente platina de segunda geração (II) e (IV) análogos com efeitos
secundários menos graves (Fig. 13.16a). Pensa-se que a resistência a cisplatina pode ser devido a um aumento na
taxa de reparação do ADN danificado. O primeiro passo na operação deste sistema de reparação é acreditado para
envolver o eliminando do complexo de ADN-cisplatina pelo sistema de reparação. A diferença resultante entre as duas
secções da cadeia de ADN é encheram pela acção de uma ADN-polimerase e selado por uma ligase de ADN (Fig.
13.16b).
O OCOR 1
+
NH 3 Cl
Cl Pt L H3 N Cl Pt
3Pt
N Pt -
Cl
H3 N RNH 2 Cl H3 N NH 3
OOH Cl NH 3
O OCOR 1
carboplatina Pt (IV) dicarboxilato triaminas catiônicos Transplatin

(uma)
guanina Gap na
cadeia
ADN de
cisplatina guanina
guanina Nucleotide
hélice
do DNA cisplatina guanina Nucleotide

o
complexo de
guanina-cisplatina
Remoção
ADN-polimerases (i) de hiato preenchimento

o
(ii) de ADN-ligases de selar o
na
seção novo lugar
hélice de DNA reparado
(B)
Figura 13.16 (a) Exemplos de complexos de platina que são activos contra o cancro. A carboplatina é menos tóxico do que a cisplatina e
está agora em uso clínico. Pt (VI) análogos de dicarboxilato são activos contra um número de linhas de células de carcinoma de ovário.
triaminas catiónicos onde L é piridina, um para-substituído piridina, pirimidina ou purina são activos contra S 180 L de ascite e 1210
tumores em ratinhos. ( b) Uma representação esquemática do sistema de reparação que se acredita causar resistência à acção
anticancerígena de cisplatina
A importância da descoberta de cisplatina tem estimulado a investigação de outros complexos de metal para a
actividade anti-tumoral. Um número de compostos do grupo principal (Ga, Ge, Sn e Zn) e metais de transição (Ti, V,
Cr, Mo, Mn, Fe, Cu e outros) têm sido relatados como tendo actividade anti-tumor (Fig. 13,17), muitos de que foram
modelados na coordenação plana quadrada de cisplatina, mas um número de coordenação octaédrica também
tenham sido
C2 H5
Ge
N (CH 2) NMe 2. HCl Fe
V C2 H5
Cl Cl
cloridrato de espirogermio
Vanadocene dicloreto sais de ferroceno
Figura 13.17 Exemplos dos complexos de outros metais que têm actividade antitumoral. Vanadocene dicloreto e os seus análogos de
titânio, molybdeum, tungsténio, nióbio e tântalo exibem actividade anti-tumoral. sais de ferroceno podem exibir actividade contra
tumores animais
verificou-se ser activo. No entanto, alguns compostos têm sido estudados em profundidade desde que as investigações têm sido
dominadas por compostos de coordenação de platina. Embora complexos de metal estão a ser utilizados como agentes
anti-tumorais que podem também causar cancros. Por exemplo carbonilo de níquel (Ni (CO) 4) é um dos compostos mais
cancerígenas conhecidas pelo homem. Consequentemente, este aspecto da farmacologia dos complexos metálicos deve-se ter
em conta aquando da concepção de ensaios clínicos para os complexos.
13.5.3 antiartrï¿½icos
Artrite reumatóide afecta mais de 5 por cento da população do mundo ocidental. Sua causa é desconhecida, mas
acredita-se que ela resulta de uma falha do sistema imunológico do paciente. evidência prática sugere também
que a artrite reumatóide é relativa a um local
desequilíbrio na concentração de cobre. No entanto, a relação entre a concentração de cobre e artrite
reumatóide ainda não é clara.
Um número de complexos de cobre foram encontrados para ser activo contra a artrite reumatóide (Fig. 13,18). Esta
actividade anti-artritica acredita-se ser devido à sua actividade anti-fl em acção inflamatória. Penicilamina também tem
sido usado para tratar a artrite reumatóide, embora
- -
SO 3
CS Cu
NH -
O3 S N +
(NH 2 ( C 2 H 5) 2) 4
Cupralene Cu O O
-
- N ASSIM 3
COO ON COO
-
CS Cu ASSIM 3
NH
Dicuprene
Alcuprin
Figura 13.18 Exemplos de complexos de cobre com actividade anti-artritica

aumenta a taxa de excreção de cobre por excreção urinária (ver secção 13.5.1). Pensa-se que a sua actividade
anti-artritica é devido a que a mobilização do cobre na forma de um complexo que se acumula temporariamente nos
tecidos, reduzindo assim qualquer na inflamação.
Desde 1940 um número de ouro (I) tiolatos têm sido utilizados para tratar a artrite reumatóide (Fig. 13,19), ainda que
pouco é conhecido sobre o seu modo de acção. No entanto, eles são lentos para agir e ele pode ser de vários meses antes
de qualquer bene fi efeitos oficiais são notados. Além disso, com a excepção de Aurano fi n, que é administrado por via oral,
eles são dadas por uma injecção intramuscular dolorosa.
OAc
COONa
H O O
Au P (C 2 H 5) 3
AuSCH
H OAc H2 OH H
SAu
AcO HS HO OH H CH
CH 2 COONa n
H OH n
H OAc
Au ranofin Myochrisin Solganol
SR SR SR
Au Au Au SR
Au Au SR
Au
SR SR SR
Um fragmento da estrutura da cadeia Um fragmento da estrutura de anel
de ouro (I) tiolatos de ouro (I) tiolatos
Figura 13.19 Ouro (I) compostos utilizados para tratar a artrite reumatóide. O trabalho experimental indicou que os complexos 1: 1 de tiolato de ouro
são pequenos polímeros de cadeia ou anel
13.5.4 complexos Antimicrobal
Um grande número de complexos de metais apresentam actividade antimicrobiana. A actividade destes complexos pode
ser devido tanto a presença de um ião de metal tóxico ou um ligando biologicamente activo (Fig. 13,20). Por exemplo, a
prata (I) sulfadiazina é usada clinicamente como um antifungicidas tópica e anti-bacteriano. Ele parece depender da sua
acção sobre a libertação de um ião Ag (I) tóxico, em vez do ligando de sulfadiazina. Outros prata (I) complexos, tais como a
prata (I) imidazol [Ag (IMD)] N, são também activos contra uma variedade de microorganismos. JA Urbina
et al. mostraram que um complexo de ruténio (II) com cloroquina mostra um aumento da actividade
significativamente do frmaco contra Plasmodium falciparum, um parasita que causa a malária, enquanto um
complexo de ruténio (II) com exposições chlortrimazole-se a um aumento de 90 por cento em inibição do
fármaco-mãe de Trypanosoma cruzi, uma causa da doença de Chagas. De alumínio, gálio (III) e ferro complexos
são também activos contra Plasmodium falciparum. Por exemplo, [Ga (madd)] º , onde madd é 1,12-bis
(2-hidroxi-3-metoxibenzil) -1,5,8,12-tetraazadodecane, é activa contra o parasita resistente à cloroquina. Os
polioxometalatos exibem actividade antiviral. Por exemplo, o tungsténio-antimónio
NH NC 2 H 5
H2 N S NHH CH 3 C2 H5
O
sulfadiazina
Cl N N
Cl
N
cloroquina
Chlorotrimazole
NH NH
NH N N NH NH N
N NH
NH NH NH NH NH NH
8. HCl
8. HCl
Exemplos de ligandos biciclama
Figura 13,20 Os exemplos de alguns dos ligandos utilizados em complexos biologicamente activos
complexo [naw 21 Sb 9 O 86] ( NH 4) 17 ( Na) foi demonstrado ser um agente anti-HIV. No entanto, é muito tóxico para ser de uso
clínico. Uma série de outros polioxometalatos também foram encontrados para ser anti-HIVagents. No entanto, a
biodisponibilidade de polioxometalatos é geralmente baixa e precisa de ser melhorada, se um fármaco é viável para ser
produzido. Biciclamas (Fig. 13,20) são também agentes anti-HIV. Eles foram mostrados para inibir o ciclo replicativo
retrovírus. Apesar de numerosos agentes anti-microbianos de metal-complexo foram descobertos, alguns têm sido
encontrados como sendo adequados para utilização clínica.
13.5.5 complexos metálicos fotoactivados
Um número de complexos de metais activos tiveram a sua actividade aumentada quando irradiados com luz visível.
Por exemplo, a irradiação de trans, cis [ Pt (OAc) 2 Eu 2 ( en)] (Fig. 13,21) com luz visível ( l> 375 NMN) aumenta a toxicidade
do complexo de células de cancro da bexiga por 35 por cento. Além disso, alguns complexos metálicos inactivos foram
convertidos para uma forma activa por irradiação (ver secção 12.9.3). Por exemplo, Sessler demonstrou que tanto
lutécio (III) e de gadolínio (II) texafirinas são agentes anti-tumorais estes compostos exibem uma selectividade de 10: 1
para células tumorais, que é muito maior do que a 3: 1 exibida pelas porfirinas normalmente utilizados em PDT (ver
secção 12.9.3). Lutécio (III) de texafirina (Lutex) está inactivo até ser activado por luz na região do extremo do
vermelho do espectro visível. Por activação reage com o oxigénio para gerar oxigénio singleto citotóxico (ver fig.
12,11). Gadolínio (III) de texafirina é activada por raios-X, uma vez os gadolínio actua como um sensibilizador de
radiação. A presença do átomo de gadolínio também torna possível a utilização deste complexo como um marcador de
ressonância magnética (MRI). A acumulação de gadolínio nas células tumorais é que permite a utilização de exames
de MRI para identificar as posições dos tumores, o que permite ao médico para irradiar selectivamente estas áreas.
Ambos lutécio (III) e gadolínio texafirina (III) são submetidos a avaliação clínica.
NH 2 Eu
OCOCH 3
CH 2 COO
Pt OCOCH 3
N
NH 2 Eu HO
O OO O
OCOCH 3
M
(uma) ONN OO OCH 3
NN CH 3
(B)
HO
Figure13.21 Exemplos de complexos photoactivatedmetal: ( a) trans, cis [ Pt (OAc) 2 Eu 2 ( en)]; ( b) a estrutura molecular geral de
texafirinas, onde M ¼ lutécio (III) ou de gadolínio (III)
Um número de metallophorphyrins também são submetidos a avaliação como potenciais drogas fotoativados. Por
exemplo, o estanho (IV) etiopurpurina de etil liga-se preferencialmente a lipoproteínas de alta densidade no sangue,
enquanto o estanho, cobalto e complexos de porfirina de gálio (Fig. 13,22) são inibidores da heme oxigenase.
Ftalocianina e naftalocianina
5
R1 R2
R3
R8
Cl N
N
Sn
NNMN
N COOC 2 NN
H
Cl
R7 R4
R6 R5
(a) (B)
R R
N N
N
N MN N
N NN
NNMN
NN NNR
R R
(C)
R R
(D)
Figura 13.22 Exemplos de estruturas gerais de complexos de metais de fotoactivados. ( a) Estanho (IV) etil etiopurpurina. ( b) porfirinas
metálicas. ( c) ftalocianinas metálicas. ( d) naftalocianinas de metal
AÇÃO 13,6 DROGAS E quelação METAL 501
complexos também exibem actividade biológica fotossensível (Fig. 13,22). Infelizmente, muitos complexos metálicos
fotossensíveis são muito hidrofóbico e por isso a necessidade de sistemas de entrega especializados. Por exemplo, a utilização de
lipossomas (ver secção 2.13.1) pode resultar em boa acumulação de tumor de complexos de zinco, de gadolínio, de índio e de
estanho.
13,6 acção de drogas e de quelação de metal
As atividades de um número de drogas pode estar relacionada com a sua capacidade de quelar metais essenciais. Por exemplo, a
acção de 8-hidroxiquinolina (Fig. 13,23) parece ser, em parte, com base na sua capacidade de quelar o ferro. Os análogos de
8-hidroxiquinolina, que são incapazes de formar quelatos exibem quer uma muito reduzida ou uma actividade praticamente nula. A
actividade de isoniazida também é atribuída à sua capacidade de ferro quelato. Além disso, o modo de aco das tetraciclinas é,
possivelmente, com base na sua quelação com magnésio. O magnésio é acreditado para formar uma ponte de ligação a
tetraciclina para o ARNr nas bactérias. Isto é pensado para interromper a ação de síntese de proteínas dos ribossomos
bacterianos. Uma vez que a maioria dos medicamentos contêm grupos ligandos potenciais, é possível que muitas compostos
devem parte da sua actividade farmacológica para a formação do complexo.
NHNH 2 H3 C OH
HN (CH 3) dois
CO OH
N
CONH 2
OH N
OH
OOH OOH
8-hidroxiquinolina isoniazida Tetraciclina
Figura 13.23 Exemplos de alguns dos medicamentos que são acreditados para devem parte de sua ação de quelação
Xenobióticos, tais como drogas, cujas estruturas contêm ligandos que podem formar ligandos mais estável do que o
ligando endógeno pode perturbar o equilíbrio de iões de metais em sistemas biológicos. Isso pode levar a de doenças fi
ciência.
13.7 Perguntas
1 Esboço, citando exemplos relevantes, os vários usos do metallocomplexes na manutenção da saúde

em humanos.
2 Desenhar fórmulas estruturais para cada um dos seguintes ligandos. Classificar o ligando em termos da sua
dador de electrões de energia ou o número de átomos de ligação ao átomo de metal. (A) Cp, (b) de EDTA e (c) ammine.
3 Desenhar as fórmulas estruturais de cada um dos seguintes compostos. Indicar no

o átomo de fórmula mais provável para coordenar com um ião metálico. (A) A cisteína, (b) tirosina, (c),
8-hidroxiquinolina e (d) dimercaprol.
4 Explicar, usando exemplos adequados, o significado dos termos: (a) ligação sinérgica, (b) ligando
ponte e (c) cluster de metal no contexto das estruturas dos complexos.
5 Explique o significado dos termos ácidos duros e moles e bases. Prever, utilizando o conceito de
ácidos duros e macios e bases, se é possível para os seguintes pares de espécies de modo a formar um complexo estável: (a)
Pt (II), (b), (IV), magnésio monóxido de carbono e de estanho (c) de cisteína e (II ) e benzeno, (d) de cobre (I) e o etanotiolato
de sódio, (e) de estanho (II) e histidina, (f) de colesterol e de ferro (III), (g) cádmio e ácido glutâmico e (h) de mercúrio (II) e
ácido acrílico. Indicar, no caso da formação do complexo estável, em que o ligando de coordenação com o ião metálico.
6 Os iões de cálcio são conhecidos para iniciar a coagulação do sangue. Propor um composto que pode ser adicionado ao
sangue para prevenir a coagulação de amostras de sangue. Explicar como o composto impede a coagulação do sangue.
7 Listar as características gerais que um composto deve apresentar, se é para ser adequado para uso como um metal
agente fi cação Detoxi.
8 As constantes de formação de estabilidade de uma série de complexos de EDTA-metal são apresentados na Tabela 13.5.
Tabela 13.5 As constantes de estabilidade registo de alguns complexos de EDTA
Metal Registro b Metal Registro b
O cálcio (II) 10.6 Ferro (III) 25,1

Crómio (II) 13,0 Chumbo (II) 17,0
Cobre (II) 18,0 Mercúrio (II) 21,0
Ferro (II) 14,3 O zinco (II) 16,5
(A) O que seria o efeito da adição de 0,01 mmol de EDTA a uma solução contendo 0,5 mmol
de cobre (II) e 0,01 mole de cálcio (II), iões?
(B) O complexo Cr-EDTA é altamente tóxico. Estado se EDTA é adequado para usar como um pesado
antídoto de metal de chumbo quando um paciente tem ingeridos acidentalmente uma solução contendo crómio (II), mercúrio (II)
e os iões de chumbo (II).
(C) A explicação das consequências da adição de 0,05 mmol de EDTA a uma solução contendo uma mistura de
de 0,05 mmol de ferro (II) e 0,05 mmol de ferro (III), iões. Por que a adição de um excesso de iões zinco (II) para a
solução não têm efeito sobre a concentração de iões de ferro na mistura.
9 Sugerem uma série de experiências para demonstrar que a quelação com ferro (III) podem desempenhar um papel na
a ação de uma droga potencial sobre Staphylococcus aureus. detalhes práticos não são necessários.
10 ( a) Delinear o modo de ação de um complexo de metal fotoativados?
(B) Propor uma estratégia para complexos de metais de nding fi que podem ser utilizados como medicamentos fotopolimerizados.
14
Óxido nítrico
14.1 Introdução
No final de 1980 e início de 1990, foi con fi rmada por vários grupos de trabalhadores que o óxido nítrico era
um mensageiro químico liberado pelo endotélio e outros tecidos em mamíferos. Foi tentativamente
identificado como sendo o fator de relaxamento derivado do endotélio (EDRF) descoberto no início da
década de 1990 e agora tem sido associada a uma infinidade de estados fisiológicos e fisiopatológicos em
mamíferos. Por exemplo, sabe-se agora a ser envolvida no controlo da pressão arterial, neurotransmissão e
o sistema de defesa imunológico do corpo. A produção excessiva tem sido associada a aterosclerose,
hipotensão, doença de Huntington, doença de Alzheimer e demência da SIDA enquanto subprodução tem
sido relacionada com trombose, vasoespasmo e impotência.
O óxido nítrico é um gás paramagnético incolor (ponto de ebulição 151,7 C), moderadamente
solúvel em água (2 dm 3 mmol 3). Ele é produzido nos mamíferos pela interacção catalisada por enzima de oxigénio
molecular e arginina (ver secção 14.4). No entanto, se se trata de óxido nítrico ou um derivado de óxido nítrico, que é
em última análise responsável pela resposta fisiológica observada a produção de óxido nítrico está ainda em disputa.
14,2 A estrutura do óxido nítrico
O óxido nítrico é uma molécula linear. É um relativamente radical livre com um electrão não emparelhado estável (Fig. 14.1). No
entanto, ao contrário de muitos radicais livres reactivos, o óxido nítrico não faz

504 CH14 ÓXIDO NÍTRICO
dimerizar apreciavelmente na fase gasosa à temperatura ambiente e à pressão, embora pareça para formar N 2 O 2 no
estado líquido.
O N . .N O EM EM
A imagem simples molecular orbital (MO) para óxido nítrico mostra que o electrão não emparelhado é num antibonding
MO (Fig. 14.1). Por conseguinte, este electrão deve ser facilmente perdido, resultando na formação do ião nitrosónio
(NO º). Isto está de acordo com baixo potencial de ionização de óxido nítrico de 9,25 eV em comparação com um valor de
15,56 eV para azoto gasoso.
σ*
π* π*
.. .. 2p
.
N: : O ..
2p
(uma) (B)
σ
π π
2s σ*
2s
átomo de azoto σ átomo de oxigênio
Figura 14.1 ( a) A estrutura electrónica simples de óxido nítrico. (B) O diagrama de energia MO do óxido nítrico. Só os elétrons das camadas
exteriores são mostrados
14,3 As propriedades químicas de óxido nítrico
É necessário compreender a química do óxido nítrico e compostos relacionados, a fim de prever e compreender o seu
comportamento na Vivo. A química do óxido nítrico é bastante variada. Ele pode ser oxidado, formam sais, agir como um
electrilo, agente e complexos de radicais livres e formam oxidante. Que dá origem a uma série de sais e complexos com
metais. Muitas das espécies químicas identi fi cado em reacções laboratoriais também foram encontrados em sistemas
biológicos. Acredita-se que muitas destas espécies podem ser formados em sistemas biológicos por meio de reacções
semelhantes às encontradas no em vitro experiências de laboratório, embora, actualmente, alguns destes reacções foram
detectados na Vivo.
Em sistemas biológicos, o óxido nítrico aparece frequentemente para ser estreitamente associado com muitas outras
espécies que contêm simples de nitrogénio e oxigénio, tais como o dióxido de azoto, trióxido de azoto, tetróxido de
azoto, nitrito, nitrato e peroxinitrito (Fig. 14.2). o dióxido de azoto e peroxinitrito são acreditados para causar danos no
tecido e por este motivo a química relevante dessas substâncias também serão incluídos nesta secção.
14.3 As propriedades químicas de óxido nítrico 505
-
O
. 0,118 NÃO
0,124
0,119
134 NNO Nitrito O
Dióxido de nitrogênio O 0,178
O O 115
134
113 105 tetróxido de nitrogênio -

- - Nitrato
trióxido de dinitrogênio ONO O O O 0,122
0,120 0,114 NÃO

NNO
0,186 EM EM OO
0,122
O 118
cis trans 120
peroxinitrito O
Figura 14.2 As estruturas de alguns compostos relacionados com o óxido nítrico. comprimentos de ligação são em nanometros
14.3.1 Oxidação
O óxido nítrico é facilmente oxidado pelo oxigénio, tanto no estado gasoso e sob condições aeróbicas aquosas de
dióxido de azoto. O dióxido de azoto formado nesta reacção dimerises prontamente para tetróxido de azoto, o qual
reage com água para formar uma mistura de iões nitrito e nitrato.
2 NÃO º O 2! 2 NÃO 2
H 2 O NÃO 2 º NÃO 3 º 2 H º
2 NÃO 2 Ð N 2 O 4!
evidência prática sugere que esta reacção não é uma das principais vias metabólicas para a óxido nítrico. No entanto, o
dióxido de azoto é um agente oxidante forte, um agente nitrosylating (acrescenta nitroso, NÃO, grupos de uma estrutura)
e um agente de nitração (acrescenta nitro, NO 2).
Por conseguinte, estas reacções podem ter implicações para a acção do óxido nítrico em sistemas biológicos.
O óxido nítrico é oxidado pelo superóxido ó 2 para formar peroxinitrito. A reacção é muito rápida e é provavelmente uma
via principal para o metabolismo de óxido nítrico.
O-O º NÃO ! OONO

superóxido peroxinitrito
O peroxinitrito é um anião estável a um pH alcalino (p K uma ¼ 6: 8 a 37 C). Sugeriu-se que a estabilidade do ião
peroxinitrito é devido à sua estrutura a ser realizada em um cis
conformação por forças internas da atração. Sob condições ácidas a cis isómero é protonado para o cis peroxinitroso
ácido, que isomerises para o mais estável trans isômero.
-
OOO HO OO HO
H+
N N O N
cis ácido peroxinitroso O

cis peroxinitrito
trans- ácido peroxinitroso
A pH neutro peroxinitrito é rapidamente protonado para formar o ácido peroxinitroso instável, que se decompõe rapidamente
em diido de azoto, os radicais hidroxilo, em cerca de 20-30 de rendimento e de nitrato de iões por cento por duas rotas
distintas.
- + .
OONO + H HOONO NO2 + OH
-
NÃO 3 +H+
A estabilidade de peroxinitrito permite difundir distâncias consideráveis através de sistemas biológicos, bem como
para atravessar as membranas antes que reage. Esta reactividade é acreditado para levar três vias principais:
1. Ao pH fisiológico na presença de iões de hidrogénio peroxinitrito pode resultar na formação de um

intermediário com livre reactividade radical do tipo hidroxilo.
2. O peroxinitrito pode reagir com os iões metálicos e os centros de metal de superóxido dismutase (SOD) de modo a formar um
agente de nitração com reactividade semelhante ao ião nitrónio ( º NÃO 2).
Este agente de nitração prontamente nitratos resíduos fenólicos, tais como os resíduos de tirosina de lisozima e
histona.
3. O peroxinitrito reage com os grupos sulfidrilo de proteínas e outras moléculas que ocorrem naturalmente (ver
secção 14.3.4).
Muitos estados patológicos são pensados para resultar nos tecidos que produzem simultaneamente o óxido nítrico e de superóxido.
Normalmente seria SOD desactivar o superóxido mas estudos cinéticos mostram que o óxido nítrico é produzido em quantidades
suficientemente grandes e com rapidez suficiente para evitar que esta desactivação. Consequentemente, tem sido sugerido que, em
virtude da sua reactividade peroxinitrito pode ser uma das principais espécies envolvidas nestas condições.
formação 14.3.2 Sal
Ambos º NO e NO iões são conhecidos. A sua existência pode ser explicado pela baixa ionização (9,5 eV) e
potenciais de redução (0,39 eV) de óxido nítrico.
º NÃO Redução
º e Oxidação NÃO !
ion nitrosónio 1e NÃO
Nitroxylion
sais de nitrosónio ( º NO sais) são bem conhecidas, mas são facilmente hidrolisados em água. Por exemplo, o sulfato de
nitrosónio hidrolisa rapidamente a nitroso e os ácidos sulfúricos.
NOHSO 4 º H 2 AH NÃO 2 º H 2 ASSIM 4

O ião de nitroxilo (NO ) É uma espécie menos bem caracterizadas. No entanto, acredita-se ser formada na
redução de NO por cuproso (Cu º) superóxido dismutase (Cu º SOD).
Cu º SOD º NÃO Ð NÃO º Cu 2 º SOD
iões de nitroxilo tem sido demonstrado que reagem rapidamente com o oxigénio molecular para formar peroxinitrito, o que
sugere que o ião de nitroxilo teriam uma vida muito curta no tecido oxigenado.
14.3.3 Reacção como um electrófilo
O óxido nítrico pode agir como um electrilo, porque a sua con fi electrónico guração é um curto de electrões de um octeto
estável. É facilmente reage com tióis, aminas e outros nucleófilos. Por exemplo, o óxido nítrico reage desta maneira com
aminas primárias e secundárias para formar aductos conhecidos como Nono-ates.
- -
R R O R O H
+ R 2 NH +
: NÃO NH N NN . NR
. .
RNH R R
. NÃO NÃO R H
aduto NONO-comeu
O aducto Nono-comeram é instável em soluções aquosas, obtendo-se o óxido nítrico. A taxa em que o óxido nítrico é produzido
tem sido demonstrado que dependem do pH, da temperatura e da estrutura da amina. Consequentemente, adutos
Nono-comeram pode ter possível uso como medicamentos para o tratamento de casos em que a produção de óxido nítrico
endógeno é prejudicada (ver secção 14.6.2).
O óxido nítrico reage com as proteínas que contêm grupos tiol, sob condições fisiológicas, para formar S- derivados
nitrosotiol. Em vitro evidência sugere que o óxido nítrico é transportado no plasma na forma de estável S- nitrosotióis,
cerca de 80 por cento dos quais são S- albuminas nitrososerum. Estes S- nitrosotióis são acreditados para actuar
como um depósito para o óxido nítrico mantém o tónus vascular. Além disso, pensa-se que S- nitrosotióis poderia ser
intermediários para a acção celular de óxido nítrico (ver secção 14.4.1)
14.3.4 Reacção como um agente oxidante
Tanto o dióxido de óxido nítrico e de azoto têm sido relatados para oxidar tióis sob condições básicas. Óxido nítrico
:
Base
RSH ! RS
tiol
N ¼ O º RS! RS NO
S- Nitrosophenol
2H º HO N ¼ N OH º RSSR
2RS NÃO!
Hyponitrous ácido Dissulfeto

Dióxido de nitrogênio :
2RSH º NÃO 2! RSSR º NÃO º H 2 O

tiol dissulfeto
14.3.5 A formação do complexo
Complexos contendo ligandos de óxido nítrico foram preparados pela reacção directa de óxido nítrico com o ião
metálico dos complexos que têm sítios de coordenação não utilizados, o deslocamento de um ligando existente
por óxido nítrico e a reacção de inorgânica (NO 2) ou orgânicos (RONO) nitritos. O ligando de óxido nítrico podem
ser ligados ao metal de três formas distintas, a saber:
1. Complexos no qual a ligação MNO é linear ou quase linear, geralmente encontra-se entre 160 e 180 . Nestes
complexos o óxido nítrico doa seu electrão estranho para o átomo de metal e liga-se ao metal através de uma
ligação de dois electrões (Fig.14.3a).
.. .. ..
.. .. . . ..
NÃO
: NÃO
NÃO
M :M M M MNO
N / D 2 [ Fe (CN) 5 NÃO] [Co (NH) [{Cr ( η 5- C 5 H 5) ( NÃO)( μ 2- NÃO)} 2]

35 NÃO] 2+
[Mn (CO) 2 ( NO) (PPh 3) dois [Rh (Cl) (NO) (PPh] [Mn]
2 3) dois 3( η 5- C 5 H 5) 3 ( μ 2- NÃO) 3 ( μ 3- NÃO)]
[Co (Cl) 2 ( NO) (PMePh 2) dois [Ir (Cl) (NO) (PPh]
2 3) 2]
( a) Linear (B) dobrado (C) Ponte
Figura 14.3 Representações da ligação em linear, dobrados e não há ponte complexos. Exemplos de complexos lineares, curvadas e de ponte são
indicados abaixo de cada estrutura. Complexos que contêm uma mistura destas estruturas MNO também são conhecidos. Bent, complexos andbridgeNO
lineares normalmente têm diferenças nos seus espectros de IV andNMR que podem ser usados para identificar o tipo de estrutura
2. Complexos em que o ângulo de ligação MNO é dobrada e encontra-se entre 120 e 140 . Nestas estruturas a óxido
nítrico é considerado como um doador de um electrão para o átomo de metal (Fig. 14.3b).
3. Complexos na qual os actos de óxido nítrico como uma ponte (Fig.14.3c). Mais do que uma ponte pode ligar os átomos
de metal nestes complexos.
14.3.6 complexos de óxido nítrico com ferro
O ferro é amplamente distribuídas em células de mamíferos, ambos os iões como livre e complexado com uma vasta variedade de
proteas. O óxido nítrico forma facilmente complexos com ambos ferroso e férrico
iões na presença de outros ligandos adequados, bem como a reacção com o Fe II eo Fe III
centros de ferro que contêm moléculas que ocorrem naturalmente. O estado de coordenação do ferro em complexos resultantes é
frequentemente quatro, o óxido nítrico que ocupa quaisquer locais de coordenação vagos.
Electron espectroscopia de ressonância paramagnética mostrou que o óxido nítrico reage com a cisteína, histidina e
outros aminoácidos, na presença de iões ferrosos de modo a formar complexos de ácido nítrico óxido de ferro-amino
fourcoordinate (Fig.14.4). Espectroscopia também mostrou que o óxido nítrico reage com proteínas na presença de iões
ferrosos de modo a formar complexos que foram associados com ambos os grupos tiol ou grupos imidazole. Proteínas
cujas estruturas continha uma elevada proporção de grupos tiol complexos envolvendo os grupos tiol, com preferência
para os grupos imidazole formado. Espectroscopia de ressonância de spin também demonstrou que as proteínas cujas
estruturas não contêm ferro ligado ao heme, mas incluídos grupos tiol complexos formados na presença de ferro livre,
onde um ferro foi complexada com dois grupos tiol e duas moléculas de óxido nítrico. Estas estruturas são provavelmente
semelhante ao proposto para o complexo nítrico-óxido de ferro-cisteína (Fig.14.4a). Complexos deste tipo são chamados
dinitrosyl-ferro-ditiol complexos.
+
NH 3 O
-
NH C COO
EM CH 2 CH -
COO N
NH 2 NH CH 2 COO- NH 2
Fe + NN NH
NH 3 NO
Fe ON Fe ON Fe NO N
ON S CH 2 CH S
- NO
COO
(uma) (B) (C) (D)
Figura 14.4 estruturas propostas para os complexos de óxido nítrico-ferro de ( a) cisteína, ( b) imidazol, ( c) glicilglicina e (d) histidina
A interacção do óxido nítrico com ferro celular e proteínas resulta normalmente em perda de actividade da enzima.
No entanto, não é claro, no caso das proteínas com grupos tiol se a acção do óxido nítrico é a causa directa da perda
de actividade da enzima. Isso ocorre porque o
dinitrosyl-ferro-ditiol complexos de proteína também pode perder a sua actividade por meio da troca os seus ligandos de
proteína-tiol (RSH) originais com outros ligandos de proteína-tiol diferentes (R 0 SH).
ð NÃO º 2 Fe ð RS º 2 º 2R 0 SH! ð NÃO º 2 Fe ð R 0 S º 2 º 2RSH
Uma complicação adicional é que o dióxido de azoto também podem reagir do mesmo modo como o óxido nítrico
para formar dinitrosyl-ferro-ditióis. Consequentemente, pode ser que o dióxido de azoto produzido a partir de óxido
nítrico é a na Vivo fonte de dinitrosyl-ferro-ditis, caso em que seria o dióxido de azoto que é responsável pela perda
de actividade da enzima. O problema é actualmente resolvido. No entanto, a formação de dinitrosyl-ferro-ditis tem
sido
associada com uma grande variedade de tipos de danos nos tecidos e que também foi encontrado que o ferro celular é um alvo
principal de óxido nítrico.
O trabalho experimental mostrou também que o óxido nítrico reage com ambos Fe II eo Fe III
estados de oxidação de ferro ligado ao heme em moléculas de proteína. A reacção de óxido nítrico com Fe II em
proteínas heme contendo foi mostrado para formar estável ON-Fe II complexos de proteína -haem-
NÃO º Fe II-- Heme - Proteína ON Fe! II-- Heme - Proteína
No entanto, a reacção de óxido nítrico com Fe III em proteínas heme contendo foi mostrado para produzir um complexo de
ferro-nitrosilo cuja estrutura está melhor representada por formas canónicas.
º
NÃO º Fe III heme proteína ! Proteína heme Fe III NÃO! Proteína heme Fe II N O
A natureza deficiente de electrões de do azoto explica porque estes complexos agir como electrilos e reagem com
diversos nucleófilos, a redução do Fe II para Fe III no processo. Por exemplo, Castro e Wade têm mostrado que o
óxido nítrico reage com metamioglobina para formar um óxido nítrico-Fe III complexo -haem que nitrosates uma
grande variedade de nucleófilos (Fig. 14.5). o Fe II- complexo heme formado nestas reacções reage rapidamente com
qualquer óxido nítrico presente, para se obter um ON-Fe II complexo -haem. trabalho experimental semelhante com
outra Fe III -haem contendo proteínas, tais como a catalase, peroxidase e a hemoglobina humana, indicou que é a
conformação da proteína sobre o Fe-NO local que controla nitrosação. Também tem sido sugerido com base nessas
investigações que o óxido nítrico poderia fornecer uma na Vivo rota para a formação das nitrosaminas altamente
cancerígenas.
14.3.7 As propriedades químicas dos complexos de óxido nítrico
ligandos de óxido nítrico de complexos nítrico exibem uma grande variedade de diferentes tipos de reacção que incluem
acção como um electrófilo ou nucleófilo, troca de oxidação e reacções de deslocamento, entre outros. A diferença na
ligação do ligando de óxido nítrico para o ião de metal em estruturas de, complexos de óxido nítrico e dobrados ponte
lineares é responsável por algumas das diferenças na sua reactividade. Por exemplo, alguns MNO linear complexos ato
como
eletrófilos porque o átomo de azoto do óxido nítrico doou três electrões para o metal. Isto deixa o azoto
deficiente em electrões e assim aberto a ataques por nucleófilos, tais como OH , RO , RS e RNH 2 ( ver
também a Fig. 14.5).
RSH RS N¼O
Proteína heme Fe III Não ! º Proteína heme Fe II
S- nitrosotiol
S- Nitrosotióis lentamente decompor, que liberta óxido nítrico, e por isso são de potencial utilização como dadores de óxido
nítrico. No entanto, o mecanismo pelo qual eles libertam o óxido nítrico não é
NO + Fe III- metamioglobina
OH
-
[ON-Fe III- metamioglobina] H 2 O H + + NO 2 + Fe II -Haem-Proteína
Fenol Nitrito
OH
OH O
NH C O
OC HS OH
C
OH
NH
NÃO
OH
prolina NH
4-Nitrosophenol ON
O
+ OCN
NÃO N -Acetylcysteine S- nitroso N -acetylcysteine
OS
Fe II- Haem-Proteína
N -Nitrosoproline
+
+
Fe II- Haem-Proteína Fe II - Haem-Proteína
Figura 14.5 Exemplos das reaces de nucleófilos com misturas de óxido nítrico-metamioglobina
Claro. Além disso, há evidências que sugerem que S- nitrosotióis são um dos agentes que actuam sobre guanilil-ciclase
solúvel. Os ligandos de óxido nítrico de ambos os complexos de óxido nítrico e dobradas actuam como ponte nucleófilos,
reagir com H º e outros eletrófilos. Isto porque o azoto do óxido nítrico única doou uma electrões para o átomo de metal
e por isso tem um par isolado de electrões que podem reagir com electrilos. Também tem sido relatado que o ligando
de óxido nítrico em alguns complexos de óxido nítrico é oxidados de dióxido de azoto.
1
2 O 2 eu n M ð NÃO 2 º
eu n M ð NÃO º ??!
Estes ligandos de dióxido de azoto têm sido mostrados para ser envolvida em reacções de transferência de oxigénio para
alcenos, dissulfuretos e outras espécies orgânicas, o que significa que o óxido nítrico pode reagir por esta via, em sistemas
biológicos.
1 2 O2 a transferência de oxigénio para alcenos, tióis, etc.
eu n M (NO) eu n M (NO 2) eu n M (NO)
ligandos de óxido nítrico também sofrer reações de troca em que o óxido nítrico é trocado com um ligando
complexo e noutro reacções de deslocamento em que o óxido nítrico desloca outros ligandos de seus
complexos. O último tipo de reacção se crê ser responsável pela activação da enzima guanilato ciclase por
óxido nítrico em células. A ligação de óxido nítrico ao átomo de ferro do heme núcleo desta enzima liberta um
resíduo histidina. Tem sido sugerido que este resíduo de histidina actua tanto como um catalisador ou um
nucleófilo, o que aumenta a actividade da guanilil-ciclase. Outros ligandos que se ligam ao ferro de heme não
se libertar um resíduo de histidina ou activar a guanilato ciclase. Além disso, a remoção do óxido nítrico
desactiva o enzima.
H
N
NO + Fe II N EM Fe II +N N
RH R
Porfirina sistema de
resíduo histidina
anel de heme
O óxido nítrico tem sido relatado para reagir com alguns complexos de metal para formar uma gama de produtos,
incluindo compostos de azoto-oxigénio cíclicos, óxido nitroso (N 2 O) e nitrato. Por exemplo, o óxido nítrico reage
rapidamente com oximioglobina (O 2- My-Fe II) para formar nitrato e metamioglobina (My-Fe III).
NÃO meu Fe III º NÃO 3

O 2 meu Fe II!
Além disso, a oxi-hemoglobina tem sido encontrado para reagir de um modo semelhante para produzir meta-hemoglobina,
numa reacção que se pensa ser uma das principais vias para o metabolismo do óxido nítrico em células vermelhas do
sangue. Ambos reacção também acredita-se que envolvem a formação inicial de peroxinitrito, que se decompõe em nitrato
Fe II-- Hb O 2 º NÃO! Fe III Hb º ONOO

ONOO! NO 3
14.3.8 A química de compostos relacionados
Ainda não é certo que os efeitos fisiológicos e patológicos atribuídos ao óxido nítrico são directamente devido a que as
espécies. Muitos dos compostos de azoto simples que podem ser formados a partir de óxido nítrico também reagem com
os mesmos compostos como o óxido nítrico. Por conseguinte, a bioquímica de óxido nítrico não pode ser considerada
isoladamente. A química de compostos em que o óxido nítrico pode ser um precursor biológico deve também ser
considerado.
O dióxido de azoto (NO 2)
O dióxido de azoto é um radical livre (estrutura Fig. 14.2) e um agente oxidante ( E você 0 º 0:99 V). Tem sido
relatado que inicia a auto-oxidação de ácidos gordos insaturados em lípidos. É conhecida a atacar lípidos
pulmonar, levando à membrana danos.
A baixas concentrações, o dióxido de azoto foi reportado para reagir com tióis para formar o óxido nítrico e os
radicais livres tiol. A reacção é pensado para prosseguir através de um intermediário nitrosotiol embora a reacção
não foi observado em sistemas biológicos.
2RSH º NÃO 2! RS º RS NO º H2 O
nitrosotiol
RS NÃO! RS º NÃO
O dióxido de azoto também pode agir como um agente de nitração. Por exemplo, o dióxido de azoto prontamente
nitratos resíduos de tirosina em proteínas para formar nitrotirosina e bifenilo tirosina derivados, a taxa de reacção
aumenta com o pH. Tem sido proposto que esta reacção
ocorre por meio de uma captação de hidrogénio, que também seriam responsáveis pela formação de derivados de bifenilo da
tirosina.
COOH
NÃO 2
. HO
NH 2 - NH 2 NH 2 NH 2
. NÃO 2+
-
O NÃO 2 + O HO +
COOH COOH COOH NH 2
HO
COOH
A nitração de resíduos de tirosina de proteínas é conhecida para alterar a função da proteína. Consequentemente,
nitração pode ser uma importante rota patológica de lesões dos tecidos, especialmente tão extensa nitração foi
encontrado em uma série de condições patológicas.
Diazoto trióxido (N 2 O 3)
triido de diazoto (estrutura Fig. 14.2) não é estável, decompondo-se ao óxido nítrico e dióxido de azoto, à
temperatura ambiente e acima.
N 2 O 3! NÃO º NÃO 2
Diazoto trióxido é eficazmente o anidrido de ácido nitroso, a formação de uma solução de azul de instável em água e
solventes não-polares à temperatura ambiente.
N 2 O 3 º H 2 O Ð 2HNO 2
Ácido nitroso
Diazoto trióxido é um agente oxidante poderoso e um agente nitrosante forte. Por exemplo, tem sido demonstrado que
oxidam rapidamente oximioglobina (O 2- My-Fe II) tometmyoglobin (My-Fe III)
e oxi-hemoglobina (O 2- Hb-Fe II) a meta-hemoglobina (Hb-Fe III).
N 2 O 3 My-Fe III º NÃO 3

O 2- My-Fe II!
N 2 O 3 Hb-Fe III º NÃO 3
O 2- Hb-Fe II!
Diazoto trióxido sob a forma de ácido nitroso também nitrosates aminas e tióis.
Nitrito
O nitrito (estrutura Fig. 14.2) é ingerido na alimentação, onde ele é usado como um conservante, e é produzido nos
mamíferos como um metabolito do óxido nítrico, nitrato e outras substâncias. Por exemplo, o nitrato é reduzido a nitrito
na cavidade oral por bactérias e no estômago por fl ora intestinal. Nitrito tamb formado indirectamente a partir de óxido
nítrico (ver secção 14.3.1).
Nitrito é moderadamente tóxica (limite de tolerância 100 mg kg 1 por dia), o autocatalysing
oxidação da oxi-hemoglobina para a meta-hemoglobina, o dióxido de azoto e peróxido de hidrogénio.
Meta-hemoglobina é formado em quantidade su fi ciente para fazer com que methaemoglobinaemia. O peróxido de
hidrogénio é um agente oxidante muito forte e é altamente tóxico quando produzido
na Vivo. Também forma complexos fracos com meta-hemoglobina.
NÃO 2 Fe III- Hb º NÃO 2 º H 2 O 2

Fe II- Hb-ó 2!
Um aumento na concentração de iões nitrato e nitrito na urina é frequentemente utilizado como uma indicação do
envolvimento do óxido nítrico num sistema biológico.
peroxinitrito
Peroxinitrito (estrutura Fig.14.2) é formado na Vivo pela reacção de óxido nítrico e de superóxido (ver secção 14.3.1).
Superóxido é normalmente eliminado pela superóxido dismutase (SOD), mas óxido nítrico reage tão rapidamente com
a superóxido que outcompetes SOD para formar peroxinitrito. O peroxinitrito é um agente oxidante forte. Ele reage
com SOD e outros metaloproteínas para formar o ião nitrónio ( º NÃO 2), que é um poderoso agente de nitração que
prontamente nitratos os resíduos de tirosina encontrados nas proteínas. Este nitração foi mostrado para resultar em
uma perda da atividade da proteína.
proteína biologicamente activa com um OH
resíduo de tirosina (s) OH

NÃO 2
- +
HNCHCO
OONO + SOD NÃO 2 proteína inativa
HNCHCO
Tem sido proposto que a nitração iniciada por peroxinitrito é um factor na esclerose lateral amiotrófica (ALS).
Sugere-se que os mutantes de SOD tem um efeito de eliminação de superóxido reduzida, o que resulta em excesso
de produção de peroxinitrito. Os resíduos de tirosina nitratos peroxinitrito em excesso, o que impede a transdução
de sinal por factores de crescimento que suportam a sobrevivência de neurónios motores. Isso levaria a uma perda
gradual de neurônios motores e sua atividade associada, que é a principal característica da ALS.
14.4 A produção celular e o papel de óxido nítrico
O óxido nítrico é produzido na Vivo através da oxidação catalítica de L-arginina por uma família de enzimas conhecidas
como sintases de óxido nítrico (NOS). A reacção requer a adenosina difosfato nicotinamida como um co-factor (NADPH) e
produz óxido nítrico e L-citrulina (figura 14.6.) Em uma razão molar 1: 1. Como um resultado, a concentração de citrulina é
frequentemente utilizado como uma estimativa do na Vivo concentração de óxido nítrico.
sintases de óxido nítrico tem sido amplamente classificados como NOS constitutivas (cNOS) e NOS indutíveis
enzimas (iNOS). Os enzimas estão presentes em cNOS endotelial e neuronal
14.4 A PRODUÇÃO CELULAR E PAPEL de óxido nítrico 515
+ + +
2 N NH 3 O NH 3
NOS / ó 2
CH -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOO
- CH -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOO
- + NO .
H2 N NADPH / CAM 2 N
EU- arginina EU- citrulina
Figura 14.6 Uma representação esquemática da formação de óxido nítrico
tecido e são geralmente referidos como enzimas eNOS e nNOS, respectivamente (Tabela 14.1). Estes enzimas não são
idênticos mas têm propriedades semelhantes. Parecem estar presentes a um nível aproximadamente constante na célula
hospedeira, mas apenas produzir óxido nítrico, quando activado pelo Ca 2 º ião proteína de ligação a calmodulina (CAM). Por
outro lado, as enzimas iNOS não estão presentes na célula, mas são produzidos em resposta aos estimulantes de
acolhimento e de origem bacteriana. A activação de cNOS resulta na produção de uma rajada curta de óxido nítrico a uma
concentração baixa, enquanto a activação de iNOS resulta na produção contínua de óxido nítrico a uma concentração
elevada.
tabela 14.1 Algumas propriedades características de cNOS e iNOS
NOSc
nNOS eNOS iNOS
localização celular citosólica particulate citosólica

(Meio aquoso) (Ligado à membrana) (Meio aquoso)
Ca 2 º dependente sim sim Não
Tem sido demonstrado que a endotelial e tecido neural produção de óxido nítrico é iniciada por agonistas tais
como a acetilcolina, a ADP, bradicinina e glutamato. A ligação de agonistas a estes receptores apropriados
provoca um aumento no Ca celular 2 º íons. estes Ca 2 º iões de se ligar a e activar CaM (ver secção 9.4.2), que por
sua vez activa o cNOS presente na célula para produzir óxido nítrico. Também foi observado que um aumento na
tensão de cisalhamento no fluxo sanguíneo no endotélio devido ao exercício pode também estimular a síntese de
óxido nítrico.
O trabalho experimental mostrou que o primeiro passo na formação de óxido nítrico é a síntese de N o- hidroxi-L-arginina
como um intermediário por um de dois electrões oxidação com oxigénio molecular, NADPH e CaM ligado a
enzima. Este intermediário é convertido em citrulina com a libertação de óxido nítrico por uma oxidação total de
três electrões que também envolve o oxigénio molecular, de NADPH e de CAM. A concentração de L-arginina
celular é mantida pela reciclagem do L-citrulina a L-arginina. No entanto, foi demonstrado que uma baixa
concentração local de celulares resultados de L-arginina em comprometimento da relaxação dependente do
endotélio, o qual é aliviado por uma infusão de L-arginina.
iNOS é encontrada numa grande variedade de células tais como mastócitos, macrófagos, células de Kupffer e
neutrófilos. Encontra-se também em células endoteliais e do músculo liso vascular. Ao contrário cNOS não é dependente
de cálcio. No entanto, verificou-se que em macrófagos iNOS
calmodulina é fortemente ligado à enzima induzível e assim provavelmente desempenha um papel na sua acção, mas
possivelmente através de um mecanismo diferente para que a encontrada em outras enzimas de NOS. enzimas iNOS são
activados pela presença de substâncias, tais como toxinas bacterianas, interferão gama e interleucina-1 b. A activação de iNOS
resulta na produção contínua de uma elevada concentração de óxido nítrico.
+ + +
2 N NH 3 HON NH 3
- NOS / ó 2 -
CH -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOO C -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOO
NADPH / CAM
H2 N EU- arginina H2 N N ωω - Hidroxi EU- arginina
NOS / ó 2
+
O NADPH / CAM
NH 3
- . NÃO
-NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOO C +
EU- Citrulina é
reciclado
H2 N EU- citrulina
Estas formas gerais de NOS reflectir os dois modos gerais de acção distintos do NO. Com cNOS a enzima produz
rajadas de NO que transmitir uma mensagem para as células alvo sem danificar as células. Com iNOS a enzima é
responsável pela produção contínua de NO na concentração su fi ciente para danificar e matar células que podem ou
não ser de benefício para o organismo. Por exemplo, as células imunitárias activadas produzem quantidades de NO que
são letais para as células-alvo prejudiciais, tais como os encontrados nos cancros e parasitas invasores, mas a
superprodução de óxido nítrico tem sido associada à morte de pâncreas b células em diabetes mellitus insulindependent.
14.4.1 Modo Geral de ação
O óxido nítrico tem uma vida biológica curto, passando por metabolismo rápido de nitrato, nitrito e outras espécies (ver
secções 14.3.1 e 14.3.6). Esta vida curto significa que o óxido nítrico não é capaz de se difundir qualquer distância através
do sistema antes que haja uma diminuição significativa na sua concentração. Como resultado, os seus objectivos deve ser
próxima da sua fonte e activado pela concentração de óxido nítrico na sua vizinhança. Por exemplo, a libertação de óxido
nítrico pelo endotélio vascular pela via cNOS é agora conhecido por causar uma relaxação local do músculo liso subjacente
que envolve os vasos sanguíneos, o que resulta numa redução da pressão arterial.
A escola de pensamento prevalecente é que o óxido nítrico sintetizado através da via cNOS acredita-se
actuar por ligao ao ferro na unidade heme (ver secção 14.3.6), que constitui o local activo de guanilil-ciclase
solúvel (GC). Isto altera a conformao da enzima, o qual activa a agir como um catalisador. No entanto, alguns
trabalhadores acreditam que o óxido nítrico é convertido para um S- nitrosotiol e é este composto que
nitrosates o GC solúvel. A activação do enzima GC solúvel, por qualquer uma destas vias, resulta na
conversão do trifosfato de guanosina (GTP) para monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) na célula alvo
(Fig. 14.7). o cGMP é conhecido por interagir com várias proteínas e ao fazê-lo muda a sua actividade
biológica. Por exemplo, aumento na concentração de cGMP foi mostrado para inibir Na º canais do rim e para
diminuir a [Ca 2 º] no músculo liso
14.4 A PRODUÇÃO CELULAR E PAPEL de óxido nítrico 517
N
HN
NH 2 NN
O CH 2
HHH
H O
OH O PO OH efeitos bioquímicos
(uma) GTP cGMP
NO + Solúvel CG ON - Fe - GC Fe - GC + NO
Removido do
RSH
Endotélio NO RSNO
local de ação
(B)
Figura 14.7 (a) monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). ( b) Um esboço da formação de guanosinemonophosphate cíclico (cGMP)
trifosfato fromguanosine (GTP) pela solubleguanylyl ciclase (SolubleGC)
e plaquetas. A dissociação do óxido nítrico a partir do activo NO-Fe II complexo -haem-enzima desactiva a
guanilil-ciclase.
O óxido nítrico libertado pela via cNOS que não se liga a uma área de alvo do heme podem tomar parte na reacção
de nitrosação ou reagir com tióis (ver secção 14.3.7) para formar nitrosotióis, que se decompõem para libertar óxido
nítrico. Tem sido sugerido que nitrosotióis, tais como nitrosocysteine, pode actuar como um depósito para o óxido
nítrico, desse modo prolongando a sua acção. Além disso, também tem sido sugerido que o óxido nítrico liga-se aos
grupos tiol da albumina de mamífero e, como tal, é transportado no plasma.
O óxido nítrico gerado pelo sistema imunitário por meio da via da iNOS actua como uma molécula assassina. A alta
concentração de óxido nítrico (nanomoles) produzido por este processo provoca lesões oxidativas letais para as células
alvo, tais como células cancerosas e parasitas. Pouco se sabe sobre este processo, mas pensa-se agora que o óxido
nítrico reage em conjunto com o superóxido, que é também produzido por células do sistema imune activado. As células
imunes aumentar a sua área de superfície e dobrar ao redor de suas células alvo ou aos microrganismos. Uma vez em
posição que libertam óxido nítrico, o qual ataca as proteínas de cobre, complexado com ferro na célula alvo, libertando
iões de cobre e de ferro a partir destas proteínas (Fig. 14.8). Isto é
A partir de células imunes

-
NO e OO.
NÃO
NÃO
NÃO
Cu II Proteína
Célula Alvo
Fe II
NÃO
proteína Fe 2+ + proteína Cu 2+ + Proteína
NÃO
NÃO .OH + .O O
.
NÃO
Danos célula alvo

célula imunitária
Figura 14.8 Uma representação esquemática da acção do óxido nítrico como uma molécula assassina
acompanhada pela formação de radicais livres hidroxilo e oxigénio molecular que causam lesão oxidativa maciço
para a célula alvo. Acredita-se que isso também pode ser o mecanismo de lesão celular em algumas condições
patológicas.
14.4.2 Conveniência de óxido nítrico como um mensageiro químico
O óxido nítrico é um mensageiro químico único. Todos os outros mensageiros químicos transmitir informação por meio
de sua forma e capacidade de se ligar a um receptor (ver secções 8.2 e
8.6). O óxido nítrico não depende de sua forma para transmitir informações. Sua ação parece ser devido à sua reactividade redox.
Além disso, ao contrário de outras moléculas mensageiras, o óxido nítrico não é armazenado no local e libertado sob uma
estimulação fi c específico, mas é sintetizado conforme necessário. Em outras palavras, ao contrário de mensageiros clássicos é
sintetizado sob demanda e, em seguida, difunde-se ao seu alvo. Verma et al. sugeriram que o monóxido de carbono pode também
ser um mensageiro deste tipo.
O óxido nítrico é ideal como um mensageiro químico actua localmente, apesar da sua natureza tóxica porque:
é solúvel tanto em água (cerca de 2 mmol dm 3 a 20 C) e lípidos;
seu tamanho pequeno permite que a atravessar as membranas celulares tão facilmente como oxigénio e dióxido de carbono;
difunde-se mais rapidamente na água do que o oxigénio e dióxido de carbono;
que é uma espécie de curta duração em sistemas biológicos, por reacção com oxigénio e outras moléculas biológicas;
a sua curta vida em sistemas biológicos resultados em um decréscimo na concentração de óxido nítrico como a distância da
sua fonte aumenta, o que resulta na sua 'mensagem' '' sendo localizada;
de sua reatividade e da facilidade de formação de ON-Fe II complexos -haem;
a reversibilidade da ON-Fe II -haem formação do complexo permite guanilil ciclase de desligar depois de o óxido
nítrico é removido pelo sistema.
14.4.3 Metabolism
A principal via metabólica para o óxido nítrico é a difusão para o sangue, onde ele reage com oxi-hemoglobina para formar
a meta-hemoglobina, nitrato e pequenas quantidades de nitrito (ver secção
14.3.7). O meta-hemoglobina é convertido de volta à hemoglobina por redutases enquanto que o nitrato é transferido para o
serumandexcreted na urina. Pequenas quantidades de nitrato são pensados para ser reduzido pela acção bacteriana no
tracto intestinal e ser exalado como amónia e azoto.
14.5 O papel do óxido nítrico na fisiológicos e fisiopatológicos UNIDOS 519
Uma via menor para o metabolismo de óxido nítrico é a oxidação de dióxido de azoto (ver secção
14.3.1). Um processo mais importante é a reacção com o superóxido para formar peroxinitrito, que foi
implicada em alguns estados patológicos (ver secção 14.3.1).
A concentração mais elevada de óxido nítrico produzida por actividade de iNOS conduz a uma concentração muito
mais elevada de nitrato na urina. No entanto, este não é um indicador fiável da participação de formação endógena de
NO na acção do sistema imunitário no ser humano porque nitrato também é produzido a partir de fontes externas. Por
exemplo, é produzido a partir de óxido nítrico inalado a partir da atmosfera, o fumo do tabaco e de nitrito utilizado como
um conservante nos alimentos.
14,5 O papel do óxido nítrico em estados fisiológicos e

patofisiológicos
O óxido nítrico é tanto um mensageiro químico e um agente citotóxico, o primeiro sendo iniciada por cNOS e o
último pela iNOS. No seu modo de mensageiro químico que age como um iniciador para os processos biológicos
que são essenciais para um organismo saudável. No entanto, em seu modo citotóxico pode ser tanto benéficos e
prejudiciais. O óxido nítrico faz parte do sistema imunitário, mas também se acredita ser o agente tóxico que inicia o
dano tecidual envolvida em alguns estados patológicos. Esta seção define para examinar o papel do óxido nítrico
em algumas das muitas situações fisiológicas e fisiopatológicas normais em que se encontraram.
14.5.1 O papel do óxido nítrico no sistema cardiovascular
O sistema cardiovascular é a rede de vasos sanguíneos, incluindo o coração, através do qual o sangue flui para todas
as partes do corpo. Em 1980, foi mostrado por Furchgott e Zawadzki que a remoção do endotélio impedido o efeito de
relaxamento da acetilcolina sobre os vasos sanguíneos. Esta conduziu à descoberta de que a estimulação das células
endoteliais resultou na libertação de uma substância que Furchgott denominado factor relaxante derivado do endotélio
(EDRF). Isto foi seguido pela descoberta de que muitas substâncias vasoactivas foram encontrados para libertar EDRF
a partir de células endoteliais. A acção e químicas propriedades biológicas de EDRF Verificou-se que se assemelham
aos de óxido nítrico e, portanto, em 1987 foi proposto, independentemente, por Furchgott e Ignarro que o EDRF era
óxido nítrico. trabalho mais tarde por Moncada et al. indicaram que o óxido nítrico era responsável pela actividade
biológica do EDRF. Como resultado, um número de trabalhadores têm sugerido que o EDRF é um S-nitrosotiol
produzido pela acção do óxido nítrico num tiol apropriado. No entanto, apesar da controvérsia sobre EDRF tornou-se
evidente que o óxido nítrico desempenha um papel importante em ambos os saudáveis e os estados não saudáveis do
sistema cardiovascular. A evidência sugere que a geração de óxido nítrico também pode resultar em pouco hipertensão
(pressão arterial elevada),
angina e impotência, enquanto a síntese de uma concentração demasiado elevada de óxido nítrico é considerado para ser relacionada com o
choque circulatório, em inflamação e acidentes vasculares cerebrais.
O óxido nítrico gerado no endotélio tem como alvo as células do músculo liso subjacentes, fazendo com que estas
células para relaxar. Este dilata (alarga-se) o vaso sanguíneo, permitindo um aumento da taxa de fluxo que reduz a
pressão sanguínea. Também tem sido sugerido que o óxido nítrico diminui a adesão e agregação de plaquetas e
leucócitos, o que também ajudam a aumentar o fluxo de sangue através do vaso. Portanto, parece que o papel do
óxido nítrico produzido pela via cNOS num endotélio saudável é o de controlar e manter uma sangue saudável fluxo.
Se isto é assim, danos ao endotélio, que resulta em disfunção endotelial poderia ser responsável por algumas
doenças cardiovasculares.
disfunção endotelial tem sido demonstrado tanto para ser causado por um defeito genético ou ser
adquirido como resultado de uma má alimentação, tabagismo ou estilo de vida sedentário. Ela inibe a
relaxação do endotélio, o que acredita-se que poderia resultar em um aumento na pressão sanguínea e
mais danos do endotélio. A disfunção do endotélio é pensado ser devido a um aumento da produção de
superóxido no endotélio. Este reage com superóxido qualquer óxido nítrico disponível para formar
peroxinitrito (ver secção 14.3.1), que reduz a quantidade de óxido nítrico difunde para as células do músculo
liso. Isso torna menos provável para eles para relaxar e como resultado os vasos sanguíneos são menos
propensos a se dilatam para reduzir a hipertensão. Além disso, a formação do ião peroxinitrito altamente
tóxicos podem causar ainda mais danos questão. Além disso,
A formação de uma grande concentração de óxido nítrico leva ao choque circulatório (hipotensão ou redução da
pressão sanguínea), devido a vasodilatação excessiva. A evidência experimental sugere que estas grandes doses de
óxido nítrico são produzidos pela via iNOS e também estão associados com a diminuição da pressão sanguínea que
ocorre com endotoxina, hemorrágica e choque séptico. choque séptico, também é acompanhada por in fl amação. Por
conseguinte, é possível que os inibidores de iNOS poderá ser usado para tratar estas condições.
14.5.2 O papel do óxido nítrico no sistema nervoso
Uma enzima cNOS foi isolado a partir de cérebro de rato. Verificou-se ser muito semelhante ao endoteliais cNOS em que
é dependente de calmodulina (ver secção 14.4). A enzima está localizada principalmente nos neurónios da camada
celular granular do cerebelo. Pouco NOSc foi encontrada no restante dos neurônios do cérebro. Em vitro a evidência
experimental indicou que este cérebro cNOS é activada por estimulação do glutamato e de que o óxido nítrico produzido
parece direccionar células de Purkinje. células de Purkinje tem uma alta concentração de guanilil-ciclase (ver secção
14.4.1) e a estimulação da produção de óxido nítrico por glutamato aumenta a concentração de GMPc (Fig. 14.7) nestas
células. NOS também tem sido encontrada em todo o sistema nervoso central e o sistema nervoso periférico. Ela existe
exclusivamente em neurónios, mas, ao contrário da sua ocorrência no cérebro, nenhum padrão organizado de
distribuição tem sido observado e apenas uma pequena percentagem dos neurónios contêm NOS.
A função do óxido nítrico no cérebro não é clara. As evidências sugerem que ele pode actuar como um
neurotransmissor, com a sua acção iniciada por glutamato. Sugeriu-se que o glutamato é liberada a partir do terminal
do nervo pré-sináptico por exocitose disparada por um sinal nervoso. Difunde-se através da fenda sináptica para o
terminal do nervo pós-sináptica, onde ele interage com N- receptores metil-D-aspartato (NMDA receptores). Estes
receptores estão acoplados a canais de cálcio e permite que a sua activação de cálcio de fluxo para o terminal do
nervo pós-sináptica. Este cálcio combina com calmodulina para activar cNOS, que converte a L-arginina em citrulina e
óxido nítrico (Fig. 14.9). Propõe-se que o óxido nítrico seja formado difunde-se para células alvo nas proximidades ou
pode reagir com tióis especí fi cos no neurónio para formar S- nitrosotióis, que são armazenados em vesículas até ser
libertada por um mecanismo voltagedependent. Um alvo de óxido nítrico, independentemente do facto de ser
sintetizado directamente a partir de um ou libertado S- nitrosotiol, parece ser a do nervo pré-sináptico onde estimula a
conversão de GTP em GMPc. O propósito desta conversão não é conhecido.
Difunde a partir do pós-sináptica

NÃO Difunde-se para
para o neurônio pré-sináptico
células alvo
fenda
sináptica
Calmodulina / NOS-controlada NÃO
GTP cGMP Ca 2+
geração de arginina
CG solúveis
receptor NMDA
ativa Ca 2+
canais
neurônio pré-sináptico
neurônio pós-sináptico
vesícula glutamato difuses glutamato para o

receptor de NMDA
Figura 14.9 Uma representação esquemática do mecanismo de acção do óxido nítrico como um neurotransmissor. O cGMP produzidos
no neurónio pré-sináptico pela acção de NO inicia fosforilação e outros processos bioquímicos
A libertação prolongada de elevadas concentrações de óxido nítrico tem sido associada a acidentes vasculares cerebrais,
bem como, possivelmente, provocando outras formas de dano celular e morte. Em traços, as células perdem a capacidade de
excluir Ca 2 º íons. Isto significa que a calmodulina na célula irá permanecer activo (ver secção 9.4.2). Desde NOSc é Ca 2 º de
iões dependentes da presença de Ca esta 2 º- calmodulina activado vai ligar cNOS, resultando na produção de grandes
quantidades de óxido nítrico. Tem sido sugerido que este óxido nítrico combina com o superóxido para formar peroxinitrito e é
este agente oxidante poderoso que destrói as membranas celulares, quer por reacção directa com componentes da
membrana ou através da produção de radicais livres hidroxilo e outros que atacam as membranas celulares.
A evidência experimental sugere também que o óxido nítrico pode agir como um neuromediador e que a libertação
controlada de óxido nítrico em baixa concentração é parte da função normal do cérebro. Tem sido sugerido que poderia
ser um mediador para o fluxo sanguíneo e neuronal
atividade e ter uma influência sobre os mecanismos subjacentes da memória de longo prazo e depressão. Além
disso, também tem sido sugerido que um papel do óxido nítrico produzido no cérebro pode ser a de proteger alguns
neurónios contra danos oxidativos.
O óxido nítrico actua como um transmissor do sistema nervoso periférico do urogenital e gastrointestinal. Ele
parece desempenhar um papel importante na dilatação gástrica e manter a compartimentação do trato
gastrointestinal. Sua ausência tem sido associada a estenose pilórica infantil e impotência masculina (ver secção
14.5.4).
14.5.3 óxido nítrico e diabetes
Destruição de pâncreas b células é conhecida para ocorrer em pacientes com diabetes mellitus dependente de insulina (DMDI ou
diabete tipo I) A perda de 80 por cento ou mais destas células resulta em deficiência de insulina, o que reduz a capacidade do
corpo para controlar a glicose no sangue. A morte celular se acredita ser causada por uma variedade de agentes endógenos e
também o sistema auto-imune. O mecanismo pelo qual estes agentes actuam não é conhecido e é objecto de muita controvérsia.
No entanto, pensou-se que o óxido nítrico pode estar envolvido tanto no funcionamento normal das células e a IDDM.
Em vitro a evidência experimental indicou que o excesso de produção de óxido nítrico pode destruir
pancreático b células durante o desenvolvimento de IDDM. Foi proposto por Corbett e McDaniel que a IL-1
libertada de macrófagos se liga a receptores especi fi cos no pâncreas b células. Isto activa a quinase de tirosina,
o qual, através de uma série de intermediários, activa a expressão de iNOS. A alta concentração de óxido nítrico
produzida por esta enzima inibe a actividade de outras enzimas essenciais por interacção com os seus centros de
ferro-enxofre. Isto provoca a disfunção das células e, finalmente, distruction célula. Embora esta proposta ainda
tem de ser provado, especi fi c inibidores iNOS poderia ser de valor na prevenção do desenvolvimento de IDDM.
14.5.4 óxido nítrico e impotência
NOS foi localizado na camada adventícia das artérias do pénis. Libertação do óxido nítrico tem sido demonstrado
causar uma rápida relaxamento dependente da dose do corpo cavernoso humano com uma erecção do pénis
subsequente. inibidores de NOS foram mostrados para evitar este relaxamento, enquanto fontes de óxido nítrico imita
o efeito de NOS. Por conseguinte, afigura-se que o óxido nítrico é um mediador importante na erecção do pénis. Este
erecção acredita-se ser devido à acção do monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) formado a partir de guanosina
trifosfato (GTP) pela acção de guanilato ciclase activada por óxido nítrico (ver secção
14.4.1). A actividade biológica é terminada pela cGMP ser convertida em 5 0- guanosina monofosfato (5 0- GMP)
pela acção da fosfodiesterase tipo 5 (PDE 5). Por conseguinte, é possível que a impotência pode ser tratada
por qualquer das injecções de dadores de óxido nítrico no corpo cavernoso ou inibição da PDE 5. A última
abordagem levou à
a descoberta de sildena fi l (ver secção 14.6.2). Sildena fi l (Viagra) inibe a acção da PDE 5, o que evita a
desactivação de cGMP e, como um resultado da cessação da resposta fisiológica. O fármaco é eficaz
compensando para a produção de óxido nítrico por baixo permitindo cGMP a acumular-se.
NN CH 3 NO resposta
CH 3 CH 2 O resposta
COOH biológica biológica
NHN . HOOC OH
CH 2 CH 2 CH 3 cGMP 5'-PNB
PDE5
COOH
O2 S Inibição
N
Citrato de sildenafil
N Citrato de sildenafil
CH 3
É provável que a impotência em homens diabéticos crónicos é devido a uma falha da síntese de óxido nítrico.
14.5.5 óxido nítrico e o sistema imunitário
O sistema imunitário é o sistema natural de defesa do organismo contra agentes patogénicos (microorganismos e
vírus). Nos mamíferos imunidade é devido aos diferentes membros de um grupo de células brancas conhecidas como
linfócitos. Estas células são produzidas na medula óssea e eficazmente vigiar o corpo por ser capaz de mover-se
através dos espaços intercelulares, bem como o fluxo de sangue. Eles operam (resposta imune) de duas formas
gerais:
1. imunidade celular: o mecanismo de defesa é desencadeada pela presença de antigénios estranhos, mas
sem a produção imediata de anticorpos. Ele é mediada por linfócitos T ou células T.
2. imunidade humoral: linfócitos B ou células B produzem anticorpos em resposta a um antigénio estranho, tal como uma
macromolécula estranha, hidrato de carbono, ácido nucleico ou proteína. Estes anticorpos desencadear um mecanismo
de defesa, que destrói o antigénio estranho invasor.
A resposta imune celular é acionado quando um macrófago envelopes e em parte decompõe um antígeno estranho. Os
produtos de decomposição estão apresentados na superfície do macrófago ligado às proteínas de superfície conhecido como
complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de proteínas. Estas estruturas são reconhecidos por células T citotóxicas,
que faz com que o macrófago para libertar a interleucina-1, o qual estimula a produção de grandes números de células T
citotóxicas. Estas células T assassinas se ligam especificamente ao antigénio estranho, libertando perforina, uma proteína
que provoca a lise da célula alvo.
A imunidade humoral é desencadeada quando um antigene estranho se liga a uma imunoglobulina exibida
na superfície da célula B. A célula responde engul ng fi e em parte
decompondo o antigénio estranho. Estes produtos de decomposição parcial são apresentadas na sua superfície sob a forma de
complexos com a proteína de MHC de Classe II presentes na superfície de células B. Isto estimula as células T auxiliares
maduras de se ligar à célula B, fazendo com que a cula se dividir e produzir grandes números de células plasmáticas
especialista. Estas células segregam anticorpos que são especí fi c para o antigénio estranho. Os anticorpos ligam-se ao
antigénio estranho e eficazmente rotular esse antigénio para destruição quer por ingestão pelos fagócitos (fagocitose) ou de
activação do sistema do complemento.
Em vitro estudos em 1987 por Hibbs, Vavrin e Taintor mostraram que os macrófagos activados por
citotóxicos (CAMs) necessária L-arginina para a sua actividade. Estes trabalhadores também observar-se
que a L-arginina foi metabolizado a L-citrulina, nitrito e nitrato. Além disso, os inibidores de NOS impediu a
formação de L-citrulina, nitrito e nitrato, bem como impedindo que a acção citotóxica de CAM. Electron
espectroscopia de ressonância paramagnética mostrou que a acção de CAM é acompanhada pela
formação de complexos de ferro-nitrosilo. Além disso, superóxido, que facilmente reage com o óxido nítrico
(ver secção 14.3.1), inibe a acção citotóxica de CAM. Estas observações indicaram que o óxido nítrico está
envolvido no funcionamento do sistema imunitário.
14,6 possibilidades terapêuticas
O óxido nítrico é envolvido em ambas as condições fisiológicas e fisiopatológicas. Os efeitos patofisiológicos pode ser
convenientemente dividido em dois tipos, os que são devidos a um excesso de óxido nítrico e os que são devidos a uma
falta de óxido nítrico. Por conseguinte, as principais abordagens para o desenvolvimento de drogas baseiam-se na produção
de compostos que impedem a superprodução de óxido nítrico ou agir como uma fonte de óxido nítrico. manipulação genética
está também a ser investigado como um meio de controlar a produção de óxido nítrico. Esta seção descreve apenas
algumas das abordagens que estão sendo seguidos nestas áreas.
14.6.1 Os compostos que reduzem a geração de óxido nítrico
awide gama de estados fisiopatológicos têm sido associados com o excesso de produção de óxido nítrico. Por exemplo, excesso de
produção de óxido nítrico por iNOS tem sido associada com a osteoporose, em inflamação, artrite reumatóide e a dependência da
morfina, enquanto a superprodução de nNOS está associada com doença, acidente vascular cerebral da doença de Alzheimer e
esquizofrenia. Consequentemente, essas enzimas de NOS oferecem um potencial alvo para drogas para tratar estas condições. No
entanto, como a produção de óxido nítrico é essencial para a saúde humana (ver secção 14.5) quaisquer drogas devem atingir
selectivamente a enzima relevante NOS.
Redução da produção de óxido nítrico pode ser conseguida através da inibição da acção da NOS ou seus processos de
activação, tal como a entrada de cálcio. Com base no conhecimento do processo para a produção de óxido nítrico (Fig. 14.6)
uma linha de inquérito foi óbvio para desenvolver NOS
NH NH 2
-NHCH 2 CH 2 CH 2 H CHCOOH 2 N
arginina NH 2
NH 2 NH 2
CH 3 NH -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOOH NH O 2 NN -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOOCH 3
N ω- monometil EU- arginina ( EU- NMMA) N ω- nitro EU- arginina metil éster ( EU- NOME)
NH NH 2
NH 2
CH 3 -NHCH 2 CH 2 CH 2 CHCOOH NH C2 H5 S N (CH 3) CH 2 CH 2 CH 2 CHCOOH
N ω- Iminomethyl- EU- ornitina ( EU- NIO) S- Etilo- EU- thiocitrolline
Figura 14.10 Exemplos de análogos de arginina utilizadas para bloquear a actividade de NOS
inibidores de síntese de análogos de L-arginina. Um número destes análogos foram encontrados para inibir a
formação de óxido nítrico, actuando como agentes de bloqueio de NOS (Fig. 14,10). Estes inibidores têm sido
amplamente utilizados para investigar a acção do óxido nítrico. N v- Monometil-L-arginina (L-NMMA) foi encontrado para
aumentar a pressão arterial no homem e outras espécies. No entanto, a sua selectividade é baixo. N- Iminometil-L-ornitina
(L-NIO) é um inibidor irreversível da NOS em macrófagos activados. N v- Nitro-L-arginina metil éster (L-NAME) foi
reportado para exibem uma selectividade de 300: 1 para nNOS como contra iNOS, enquanto S- -etil-L-thiocitrolline
tem sido referido como exibindo um de 50: 1 para nNOS preferência contra eNOS. No entanto, nenhum destes
compostos foram aceites para uso clínico geral.
Vários compostos de guanidina simples (Fig.14.11) também foram encontrados para inibir a síntese de óxido
nítrico. Acredita-se que estes compostos inibem a síntese de óxido nítrico, impedindo a segunda fase da
oxidação de arginina (ver secção 14.5).
NH NH
H2 N NHNH 2 H2 N -NHCH 3
Aminoguanidine -metilguanidina
Figura 14.11 Exemplos de derivados de guanidina utilizados como inibidores de NOS
A aminoguanidina tem sido mostrado como sendo um inibidor selectivo para iNOS em modelos animais. Ela tem um efeito
mínimo sobre o cNOS que é necessário para manter a pressão sanguínea. Acredita-se que a selectividade da aminoguanidina
ser devido à presença do resíduo de hidrazina uma vez que a substituição deste radical por um grupo metilo, que tem a forma
geral semelhante e de tamanho, resultou na perda de selectividade e uma perda considerável de actividade.
Muitas outras classes de compostos têm sido examinados como fontes de inibidores selectivos de NOS. Por
exemplo, 2-iminoazaheterocycles e análogos de imidazole (Fig.14.12) mostram uma preferência para iNOS contra
nNOS. Dipéptidos contendo um N v- resíduo nitroarginina
R2 NH NH
X D-Arg (NO 2) - EU- Ser
EU- Arg (NO 2) - EU- Arg (NO 2)

(H 2 C) n ( CH 2) m
N
NH EU- Lys D- Arg (NO 2)
R1 EU- Arg (NO 2) - EU- Orn

análogos de indazole
2-Iminoazaheterocycles dipeptídeos de N ω- nitroarginina
Figura 14.12 Exemplos de estruturas cujos análogos inibem as enzimas de NOS
também mostraram uma gama de diferentes selectivies no sentido de isoenzimas de NOS. Por exemplo, os dipéptidos listada na
Figura 14.12 exibem uma maior selectividade para nNOS do que qualquer um de eNOS ou iNOS.
14.6.2 Os compostos que fornecem óxido nítrico
O nitroprussiato de sódio e nitratos orgânicos e nitritos (Fig. 14,13) têm sido utilizadas há mais de 100 anos para o tratamento da
angina. Glicerol trinitrato também tem sido usado para aliviar a impotência.
CH 2 ONO 2
O 2 NÃO ONO 2
CH ONO 2
2Na + Fe CNCN
NC NC ONO
NO CH 2 ONO 2 O 2 NÃO ONO 2
CN
trinitrato de glicerol nitrito de amila pentaeritritol
nitroprussiato de sódio (nitroglicerina) tetranitrato
Figura 14.13 Exemplos de compostos utilizados para tratar doenças cardiovasculares
Tem sido demonstrado que o nitroprussiato de sódio e nitratos orgânicos e ato nitritos através da formação de qualquer
óxido nítrico ou um aducto de óxido nítrico durante o seu metabolismo (Fig.14.14). As vias metabólicas de estas drogas
parecem ser catalisada por enzimas que estão especi fi c para cada droga. Este especi fi c natureza explicaria a grande
diversidade de ação farmacológica de cada uma dessas drogas.
nitroprussiato de sódio
NÃO] Relaxamento
- -
NÃO 2 + NO 3
Alguns tióis, GMP

Citocromo P-450 de p.ex.
RONO
GSH-S-transferase
2
nitratos R 1 SNO 2 Não NA [(NC) 5
C ysteine
orgânicos Thionitrate GTP c
R 1 SH
RONO RSNO
nitritos orgânicos S- N itrosothiol
Figura 14.14 Uma via bioquímica proposta para vários dadores de NO

Um conhecimento da química e da via bioquímica de óxido nítrico resultou em vários grupos de compostos a
ser investigados como conduz a novas drogas. Por exemplo, a sugestão de que o EDRF é um S- nitrosotiol
resultou na investigação de um número destes compostos como potenciais medicamentos. S- Nitrosocaptopril, S-
nitroso N- acetilcisteína e
S- nitroso N- acetylpenicillamine têm sido mostrados como tendo propriedades vasodilatadoras em animais e pode ter algum
uso em seres humanos.
Nono-ates (ver secção 14.3.3) estão também a ser investigado como uma potencial fonte de medicamentos. Estes
compostos são preparados por acção directa de óxido nítrico em um nucleófilo.
NÃO -
2NO + Nucleófilo (X -) X NÃO
NONO-comeu
Eles são sólidos estáveis, que se decompõem espontaneamente em água. A taxa de decomposição depende da
temperatura, do pH e da natureza do resíduo nucleofílico X. Uma vez que a taxa de libertação de óxido nítrico
depende da natureza de X, nono-ates poderiam ser úteis como fármacos slowrelease. Além disso, a natureza
espontânea da geração de óxido nítrico significa que a libertação de óxido nítrico na Vivo dependeria da natureza
química do NONOate ao invés da intervenção de outro processo biológico, tais como um sistema redox.
Sydnomines são um grupo de compostos utilizados para tratar a angina de peito. Molsidnomine é metabolizada
no fígado em 3-morfolino-sydnomine (SIN-1), que liberta espontaneamente óxido nítrico sob condições aeróbias. O
SIN-1 não produz óxido nítrico, sob condições anaeróbicas, o que sugere que a intervenção de um sistema redox é
necessária para a libertação de óxido nítrico.
H H
+
esterases do fígado + -
NÃO N NÃO N OH O N NN CH 2 CN
- -
NÃO NÃO
NCOOC 2 H 5 NH
Molsidnomine (SIN) (SIN-1) (SIN-1)
O2
-
O2
+
.N
+
NÃO N CHCN NO N CH 2 CN O NN CH 2 CN
(SIN-1C) H+
. NÃO OO
Sildena fi l, um agente de óxido nítrico libertando
Sildena fi l (Viagra) e um número de compostos que libertam óxido nítrico semelhantes são usadas para tratar a disfunção
eréctil em homens (ver secção 14.5.4). Viagra, como muitas drogas em comum
usamos hoje, foi descoberto por acaso. Em 1985 S. Campbell e Roberts em D. P Pfizer Reino Unido em Sandwich, Kent iniciou um programa
para desenvolver um composto que iria reduzir a pressão arterial através do aumento da actividade de peptídeo natriurético atrial. Este péptido
foi um vasodilatador conhecido por actuar, fazendo com que a enzima guanilato-ciclase (ver secção 14.4.1) para aumentar a sua produção de
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, Fig. 14,15), que, finalmente, resulta em vasodilatação. No entanto, o cGMP é metabolizada pela
enzima fosfodiesterase tipo 5 (PDE 5), que termina a sua acção. Por conseguinte, foi decidido, P fi zer de encontrar um inibidor da PDE 5.
Depois de uma busca na literatura, zaprinast (Fig.14.15), o qual tinha uma distribuição electrónica semelhante cGMP, foi seleccionado como
uma vantagem, uma vez que era um fraco inibidor da PDE 5 . SAR investigações iniciais centradas no sistema de anel heterocíclico de
zaprinast. Os compostos sintetizados foram testados para inibição de PDE 5. O composto mais promissor era um pirazolopirimidinona com
cerca de dez vezes a potência de zaprinast. Neste ponto, o anel de benzeno tornou-se o foco da investigação SAR. Fundamentalmente um
grupo sulfonamida foi introduzido em uma tentativa para imitar o fosfato cíclico de cGMP e um grupo butilo substituído o 3-metilo do sistema em
anel de pirazolopirimidinona. Esta abordagem levou à síntese de sildena fi l em 1989, um inibidor da PDE 5, que foi cem vezes mais forte do
que o zaprinaste, assim como ser altamente especi fi c na sua acção. O composto mais promissor era um pirazolopirimidinona com cerca de
dez vezes a potência de zaprinast. Neste ponto, o anel de benzeno tornou-se o foco da investigação SAR. Fundamentalmente um grupo
sulfonamida foi introduzido em uma tentativa para imitar o fosfato cíclico de cGMP e um grupo butilo substituído o 3-metilo do sistema em anel
de pirazolopirimidinona. Esta abordagem levou à síntese de sildena fi l em 1989, um inibidor da PDE 5, que foi cem vezes mais forte do que o
zaprinaste, assim como ser altamente especi fi c na sua acção. O composto mais promissor era um pirazolopirimidinona com cerca de dez
vezes a potência de zaprinast. Neste ponto, o anel de benzeno tornou-se o foco da investigação SAR. Fundamentalmente um grupo
sulfonamida foi introduzido em uma tentativa para imitar o fosfato cíclico de cGMP e um grupo butilo substituído o 3-metilo do sistema em anel de pirazolopirimidinona.
N N
HN C2 H5 O HN
N CH 3
NH 2 NN
O CH 2 NÃO
NH
HHH HN CH 2 CH 2 CH 3
N
H O
NÃO N O2 S
OH O PO OH N
CH 3
O N
CH 3
( a) ( b)
( c)
Figura 14.15 (a) monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). ( b) Zaprinast. ( c) Sildena fi l
Em 1989, o objetivo original do programa zer P fi tinha mudado e sildena fi l foi utilizado em ensaios para avaliar a sua
utilização no tratamento da doença coronária. Os resultados foram desanimadoramente mas um efeito colateral foi
revelado quando os homens num ensaio em Merythr TYD fi l mostrou uma relutância a mão em comprimidos não
utilizados no final do ensaio. questionamento cuidadoso revelou que a droga estava a causar um aumento na função
eréctil. Investigações adicionais clínicos mostraram que era de uso no tratamento da disfunção eréctil. Desde a
descoberta de sildena fi l um número de outros compostos que inibem a PDE 5 foram descobertos (Fig. 14,16).
14,7 PERGUNTAS 529
O
CH 3 N
C2 H5 O HN
N CH 3
N
NH
NÃO NH
CH 2 CH 2 CH 3
O
O2S
N
O
N
C2 H5 O
vardenafil Tadalafil
Figura 14.16 Exemplos de inibidores de PDE 5
14.6.3 A abordagem genética
A clonagem de um gene pode permitir aos investigadores a compreender a natureza do controlo da expressão do referido
gene (ver secção 10.15.1). Esta informação é o ponto de partida para o desenvolvimento de compostos que podem
bloquear ou melhorar a acção de um gene fi c específica. Cada uma das diferentes isoformas de NOS é produzido por um
gene diferente. Por conseguinte, o controlo do gene relevante iria influenciar a produção da isoforma relevante NOS e a
subsequente geração de óxido nítrico produzida por essa isoforma. Isso deve permitir que medicamentos químicos para
projetar especi fi c inibidores da NOS e estimulantes. Um número de enzimas de NOS foram clonados a partir de uma
variedade de fontes (Tabela 14.2), mas não há compostos foram ainda desenvolvido para uso clínico.
Tabela 14.2 Fontes de NOS clonado
Tipo de NOS (Humana) Fonte (Humana) Tipo de NOS Fonte (Outros)
neuronal NOSc cerebelo humano neuronal NOSc cerebelo do rato

endotelial NOSc células endotheial humanos células endoteliais endotheial cNOS bovino
iNOS hepatócitos humanos iNOS macrófagos murinos
iNOS músculo liso vascular de rato
14.7 Perguntas
1 O nome de cada um dos seguintes compostos: (a) N 2 O 3; ( b) ONOO; (C) ONSCH 2 CH (NH 2) COOH
e (d) (C 2 H 2) dois NNONO.
2 Prever como o óxido nítrico pode ser esperado para reagir com cada um dos seguintes: (a) de oxigénio;
(B) de dióxido de azoto; (C) amina de dietilo; (D) etanotiol na presença de iões ferrosos; e (e) uma mistura de
metamioglobina e glicina.
3 Explique o significado da nitrosação termos e nitração. Ilustram a resposta por referência a

a na Vivo nitrosação e nitração dos resíduos de tirosina de proteínas.
4 Delinear a significância biológica da reacção de óxido nítrico com ferro intercelular.
5 Descrever as diferenças fundamentais na ação da iNOS e NOSc em relação à nítrico

a produção de óxido.
6 O que em geral os tipos de ação biológica estão associados com iNOS e NOSc.
7 Descrevem, por meio de equações e notas, como o óxido nítrico é gerado no endotélio.
Dar detalhes de quaisquer intermediários e co-fatores que estão envolvidos no processo.
8 O enzima óxido nítrico faz activar em células do músculo liso endoteliais. Mostrar, por meio de
uma equação química (s), o processo químico catalizada por esta enzima. Dê um resultado fisiológico deste processo.
9 Sugerir três abordagens químicos gerais que poderiam ser usados para lidar com o patológico
efeitos do óxido nítrico. Ilustram a resposta por referência a classes de compostos que ou são utilizados como drogas ou têm uma
utilização potencial droga.
10 Liste a evidência que sugere que o óxido nítrico é envolvido em diabetes insulino-dependente.
15
Uma introdução para a síntese
de drogas e análogo
15.1 Introdução
Este capítulo destina-se a introduzir algumas das estratégias utilizadas na concepção de vias sintéticas. Estas vias
podem ser amplamente classificadas como seja parcial ou cheio vias sintéticas. vias sintéticas parciais são uma
combinação de síntese orgânica tradicional e outros métodos. No entanto, estas rotas tendem a ser mais preocupados
com a produção em larga escala de drogas comprovadas em vez da síntese de ligações e análogos.
vias sintéticas parciais são muitas vezes utilizados em ambos os processos de fabricação de droga e de síntese de
análogo da droga e quando o composto requerido tem um número de centros quirais na sua estrutura. Eles usam
métodos bioquímicos e outros para produzir os materiais de partida iniciais e métodos sintéticos orgânicos tradicionais
para converter estes compostos com a estrutura alvo. Por exemplo, a fermentação (um microrganismo fonte) é usado
para produzir benzilpenicilina, que é utilizado como o ponto de partida para o fabrico de uma série de outras penicilinas
(ver secção 15.3.3), insulina de porco (uma fonte animal) é utilizado como o material de partida para a produção de
insulina humana, e diosgenina, extraiu-se a partir de um número de
Dioscorea espécies (uma fonte de planta), é o ponto de partida para a síntese de um certo número de esteróides. Em
contraste, as vias sintéticas completos começar com compostos prontamente disponíveis, tanto sintéticos e de ocorrência
natural, mas apenas utilizar os métodos padrão de síntese orgânica para produzir o produto desejado (ver secções 15.2 e
15.3).

532 CH15 UMA INTRODUÇÃO À DROGA E ANALÓGICA SÍNTESE
15,2 Algumas considerações gerais
15.2.1 As matérias-primas
A escolha dos materiais de partida é importante em qualquer via sintética. O senso comum diz que eles deveriam ser
escolhidos com base no que lhe dará a melhor chance de alcançar o produto desejado. Além disso, em todos os casos,
os materiais de partida devem ser baratos e prontamente disponíveis. No entanto, isto nem sempre é possível, quando
a realização da síntese inicial de um especi fi c análogo. O emprego do processo químico é converter estas sínteses
analógicos caros em métodos de fabricação mais viáveis.
15.2.2 Considerações práticas
As reacções químicas seleccionadas para a via de síntese proposto dependerá, obviamente, a estrutura do
composto alvo. No entanto, uma série de considerações gerais devem ser tidas em mente ao escolher essas
reações:
1. Os rendimentos das reacções deve ser elevado. Isto é particularmente importante quando a via de síntese envolve um
grande número de passos.
2. Os produtos devem ser relativamente fácil de isolar, purificar e identificar.
3. Reacções deve ser stereospeci fi c como muitas vezes é difícil e caro para enantiômeros separados. No
entanto, o uso exclusivo de reacções fi c stereospeci numa via sintética é uma condição que é muitas vezes
difícil de satisfazer.
4. As reacções utilizadas na fase da síntese de pesquisa deve ser adaptável a métodos de produção em larga escala. As
reacções utilizadas pelos investigadores utilizam frequentemente reagentes exóticos caros e é o trabalho de químicos
de desenvolvimento farmacêuticas a fi alternativas nd mais simples de custo-benefício.
15.2.3 O projeto total
Todas as abordagens baseiam-se no conhecimento da química de grupos funcionais e os seus esqueletos de carbono
associados. O projeto pode resultar em qualquer um síntese linear, onde um passo na via é imediatamente seguido por
um outro:
!!! A B C D E etc.!: para a molécula alvo
ou um síntese convergente, onde duas ou mais secções da molécula são sintetizadas separadamente antes de serem
combinadas para formar a estrutura de alvo (ver secção 15.4.2). Em ambos
15,2 algumas considerações gerais 533
casos, o desconexão abordagem (ver secção 15.4.1) pode ser utilizada para conceber a via e identificar materiais de partida
adequados. estratégias alternativas de concepção que também pode ser utilmente empregadas para projetar uma síntese são:
encontrando compostos com estruturas semelhantes à molécula alvo e modificando as suas vias de síntese, se
conhecido, para produzir o composto alvo;
modificação de produtos naturais cujas estruturas contêm a parte principal da estrutura alvo (ver secção 15.5).
Um aspecto importante de todo o design química medicinal via de síntese é divergência. Idealmente, a
via escolhida deve ser tal que seja relativamente fácil de modificar a estrutura do composto principal quer
directamente ou durante o curso de sua síntese. Isto é uma maneira económica de produção de uma maior
gama de análogos para ensaios e, por conseguinte, aumentando a possibilidade de descobrir um composto
activo. Inicialmente estas modi fi cações normalmente tomam a forma de mudar a natureza de cadeias
laterais ou introduzir novos substituintes em posições previamente não substituídos. A via de síntese para a
preparação do composto de chumbo deveriam incluir as fases onde é possível introduzir estas novas
cadeias laterais e substituintes. Por exemplo,
ClCOC (CH 3) 3 NHCOC (CH 3) 3
ClCOCH 2 ph
NH 2
NHCOCH 2 ph
ClCOCH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3
NHCOCH 2 CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3
Figura 15.1 A fase em uma via hipotética concepção de fármacos, que ilustra algumas das possibilidades fornecidas pela presença de
um grupo amino na estrutura de um intermediário. Os produtos das reacções ilustradas podem ser os produtos finais da via de fi
desenho ou poderiam ser intermediários para a fase seguinte (s) na via sintética
15.2.4 O uso de grupos protectores
O desenho de vias sintéticas requer frequentemente uma reacção a ser levada a cabo a um centro de uma molécula, o processo
primário, enquanto prevenção de um segundo centro de qualquer interferência com o processo primário ou submetidos a uma
reacção indesejada semelhante. Este objectivo pode ser alcançado através da escolha cuidadosa de reagentes e condições de
reacção. No entanto, uma alternativa é a
combinar o segundo centro com uma chamada grupo protector para formar uma estrutura que não pode reagir sob as
condições de reacção prevalecentes. Um groupmust protector ser fácil para anexar ao grupo funcional relevante, estrutura
estável forma que não é afectado pelas condições de reacção e reagentes a ser usado para levar a cabo o processo primário e
deve ser facilmente removido uma vez que já não é necessária (Tabela 15.1). No entanto, em algumas circunstâncias, a
protecção groupsmay não ser removida, mas convertida em outra estrutura como parte da síntese.
Tabela 15.1 Exemplos de grupos protectores. As condições utilizadas vão variar e por isso apenas os principais reagentes são mostrados
Funcional Proteger grupo Grupo Remoção
Álcoois / fenóis grupo éter benzílico

hidrogenólise
OH PhCH 2 Cl OCH 2 ph OCH 2 ph OH

Base
Um éter de
(Hidrogenação catalítica)
benzilo
álcoois Trifenilmetilo (tritilo) grupo éter

CH 3 COOH O
CPh 3 OH
OH Ph 3 CCl O CPh 3
Base condições ácidas
A trifenilmetil
éter
ácidos carboxílicos t- grupo éster butílico
CH 3
C CH 2
CH 3 CH 3
CH 3 condições
COOH COO C CHCH
3 3 COO C CHCH
3 3 COOH
isobuteno ácidas secos
H 2 ASSIM 4
butílico
amina Etanamida (acetamida) grupos amida
CH 3 COOCOCH 3 H + / H2 O
NHCOCH 3 NHCOCH 3 Hidrólise NH 2

NH 2
Um ethanamide A t- éster
15,3 Assimetria em sínteses
A presença de um centro de assimetria ou centros em uma estrutura alvo significa que a sua síntese requer o
uso de as reacções não-estereosselectivos e a separação dos estereoisómeros resultantes ou o uso de reações
estereosseletivas que produzem principalmente uma das possíveis enantiômeros. Esta secção apresenta alguns
dos métodos gerais utilizados para incorporar centros fi c stereospeci para uma molécula alvo. No entanto, para
uma discussão mais abrangente o leitor é remetido para Síntese estereoselectiva por RS Atkinson, publicado pela
John Wiley and Sons (1995) e Seletividade na síntese orgânica
por RS Ward, publicado pela John Wiley and Sons (1999).

15,3 assimetria na Sï¿½TESES 535
15.3.1 O uso de reacções não-estereosselectivos para produzir centros fi c stereospeci
as reacções não-estereosselectivos produzir quer uma mistura de diastereoisómeros ou um racémica modi fi cação.
Diastereoisómeros exibem diferentes propriedades físicas. Consequentemente, as técnicas que utilizam estas diferenças
podem ser usadas para separar os isómeros. Os métodos mais comuns de separação são a cristalização fraccionada e
formas adequadas de cromatografia.
A separação ( resolução) de um catião racémica modi fi nos seus enantiómeros constituintes é
normalmente conseguido por conversão dos enantiómeros na mistura racémica em um par de
diastereoisómeros através de reacção com um enantiómero puro (Fig. 15.2). Os enantiómeros de ácidos
são utilizados para racematos de bases enquanto enantiómeros de bases são utilizadas para racematos de
ácidos (Tabela 15.2). compostos neutros podem por vezes ser resolvida por conversão a um derivado de
ácido ou de base que é adequado para a formação de diastereoisómero. Os diastereoisómeros são
separados usando métodos com base nas diferenças nas suas propriedades físicas e os enantiómeros
puros são regeneradas a partir dos diastereoisómeros correspondentes por reacções adequadas. Por
exemplo, () octan-2-ol, um composto neutro,
) brucina (Fig. 15.3, página 537).
modificação racêmica
consistindo de
enantiómeros (+) e A (-) A
enantiômero puro
por exemplo, (+) isómero B
Dois isómeros: [(+) A - (+) B] e [(-) A - (+) B]
Diastereoisï¿½meros
separado pela utilização de

métodos físicos
Pure (+) A - (+) B Pure (-) A - (+) B
A regeneração do A regeneração do
(+) B (+) B
enantiómero de um enantiómero de um
Puro (+) A Pure (-) A
Figura 15.2 Uma representação esquemática do uso de diastereoisómeros na resolução do racémico modi fi cações
A incorporação da resolução de um racémica modi fi cação para uma via sintética reduz consideravelmente o
rendimento global da síntese porque o rendimento máximo teórico de um enantiómero é de 50 por cento.
15.3.2 A utilização de reacções estereosselectivas para produzir centros stereogenetic
reacções estereoselectivas são aqueles que resultam na produção selectiva de um dos estereoiseros do
produto. A medida da selectividade pode ser gravado como o
Tabela 15.2 Exemplos dos enantiómeros puros utilizados para resolver racémicas modi fi cações através da formação de diastereoisómeros. Em
todos os processos de regeneração não existe um perigo do racémica modi fi cação de ser reformada por racemização
enantiômeros usado
Grupo funcional (Agentes de resolução) Diastereoisómeros Regeneração
Carboxílico e outros ácidos Uma base adequada, por exemplo, sais O tratamento com um ácido
( ) Brucina ( apropriado, por exemplo HCl
) Estricnina (
) Morphine
Aminas e outras bases Um ácido adequado, por exemplo, sais O tratamento com uma base adequada, por
( º ) Ácido tartárico ( exemplo NaOH
) Ácido málico ( º ) canforosulfónico
ácido
álcoois Um ácido adequado ésteres A hidrólise ácida ou de base

(Veja acima)
excesso enantiomérico ( ee) quando a reacção produz uma mistura de enantiómeros e como o
excesso diastereoisomérico ( de) quando se produz uma mistura de diastereoisómeros. Ambos os parâmetros são
definidos como a diferença entre os teores dos isómeros expresso como uma percentagem do rendimento total da
reacção (equação 15,1)
e: e: ou d: e: ¼ ð Rendimento do produto principal Rendimento do produto menor º ? 100 ð 15: 1 º

Rendimento do produto principal º Rendimento de theminor produto
¼% Maior estereoismero % Estereoisómero Menor ð 15: 2 º
Os valores de ee e de obtêm-se através da medição dos rendimentos dos estereoisómeros individuais. Um valor de ee ou de de
zero significa que os estereoisómeros são produzidos em quantidades iguais. No caso de misturas enantiomicas o produto é
susceptível de ser sob a forma de um racico modi fi cação. Por outro lado, um valor de ee ou de de 100 por cento indica que apenas
um produto é formado. Este raramente ocorre, na prática, a maioria das reacções e produzir uma mistura de isómeros.
Os principais factores que parecem influenciar a estereoquica de uma reacção são os seguintes:
a forma do substrato sobre o centro de reacção;
a natureza do reagente;
o mecanismo da reacção;
o catalisador utilizado;
as energias de activação relativas das vias utilizadas para produzir os isómeros.

CO
CH 3
O
CH 3 CO O
CO
OH C 6 H 13
C 6 H 13 anidrido COOH
ftálico
()-+Octan-2-ol ()-+Hidrogénio -2-Octil
ftalato de (A)
(-) brucina
CH 3 CH 3
CO O CO O
C 6 H 13 + C 6 H 13
- + - +
COO COO
brucine brucine
(+) A - (-) sal brucina (-) a - (-) sal brucina
Diastereoisómeros separados por

cristalização fraccionada
(+) A- ( -) sal brucina (-) UMA-( -) brucina sal
CH 3 CH 3
CO O CO O
C 6 H 13 C 6 H 13
+ +
COO- brucine COO- brucine
HCl HCl
CH 3 CH 3
CO O CO O
+ Brucine.HCl Brucine.HCl +
C 6 H 13 C 6 H 13
COOH COOH
NaOH NaOH
CH 3
CH 3
OH + ftalato dissódico Dissódico + ftalato HO
H H
C6 H13
C 6 H 13
(+) Octan-2-ol (-) octan-2-ol
Figura 15.3 A sequência da reacção usada para resolver uma mistura racémica de octan-2-ol
Estes factores estão inter-relacionadas e não deve ser considerada isoladamente quando se avalia o potencial estereoquica de
uma reacção. No entanto, é conveniente considerar ismore cada um destes factores separadamente, a fim de ilustrar a sua
influência sobre a estereosselectividade de uma reacção.
A forma da molécula de substrato A reacção irá produzir uma mistura de enantieros, quando existe uma possibilidade
igual de reagente de aproximar-se do centro reactivo do substrato a partir de direcções opostas (ver Figuras 15.5 e
15.6). No entanto, o mesmo tipo de reacção será stereospeci fi c impedimento estérico se reduz as possibilidades do
reagente de ataque frommore do que uma direcção. Por exemplo, Davies et al. desenvolveram uma síntese do fármaco
anti-hipertensivo S, S- captopril (ver section9.12.2), que envolve o introductionof a cadeia lateral
centro quiral por alquilação de um enolato. Esta reacção é estereosselectiva, porque o complexo de fósforo anel
benzeno-ferro-do substrato só permite a abordagem sem impedimentos do
t- butylthiomethylbromide de um lado da molécula. Consequentemente, a reacção ocorre, principalmente, a partir de
que lado e produz o S con produto fi guração (Fig. 15.4).
ph Ph
ph
ph
CO P H
Fe H
vários vários
CC Fe CO P S, S- captopril
passos CC passos
+ - CH 3 CH 3
Lió O t Busch 2
t Busch 2
Br
reacção sem entraves pode apenas ocorrer

a partir do lado mais próximo do C = C
Novo S configuração do centro quiral
Figura 15.4 alquilao estereosselectiva de um enolato na síntese de captopril (ver secção 9.12.2).
Chave: As linhas retas mais pesados são títulos no plainof o papel enquanto as linhas retas finas são títulos atrás da planície do papel. t Bu ¼ um
grupo butilo terciário
A natureza do reagente A natureza do reagente pode afectar a estereoquímica do produto de uma reacção.
reagentes diferentes submetidas ao mesmo tipo geral de reacção com o mesmo centro de reacção de um substrato
pode proporcionar produtos que possuem diferentes tipos de estereoquímica. Por exemplo, a hidroxilação de C - C
ligação de E- but-2-eno por tetróxido de ósmio proporciona um racemato (Fig. 15,5), mas bromação deste composto
produz o
meso dibrometo (Fig. 15.5b).
O mecanismo O mecanismo pelo qual a reaco prossiga podia influenciar a estereoquimica do produto (s). Por exemplo,
em teoria da substituição nucleófila de um halogeneto de alquilo quiral por um S N 1mechanismshould resultar na
formação de um racemato porque o nucleófilo pode atacar o intermediário planar a partir de ambos os lados (Fig.15.6a).
No entanto, o tempo necessário para que o ião de haleto para difundir para longe do carbónio ionmeans que para este
período de tempo o ataque do nucleófilo está restrita a um lado do intermediário. Consequentemente, as reacções
prosseguir por um S N 1mechanismnormally se obter um produto que consiste de uma mistura de um enantiómero com o
oposto con fi guração para o substrato e o racémica modi fi cação. No entanto, a substituição nucleofílica por uma S N 2
mecanismo em um halogeneto de alquilo quiral centrewill produzir um enantiómero porque o ataque do nucleófilo só
pode ter lugar a partir do lado oposto ao átomo de halogéneo (Fig. 15.6b). Ela também provoca uma inversão de con fi
guração.
O catalisador usado A acção de enzimas que catalisam reacções que produzem centros assimétricos é geralmente stereospeci
fi c. Consequentemente, uma série de enzimas foram usadas para produzir um certo número de transformações
estereosselectivas (ver secção 15.3.3). Além disso, um certo número de catalisadores não enzimáticos também foram
desenvolvidos para catalisar a formação de centros quirais (ver secção 15.3.3).
CH 3 H
CH 3 H
H CH 3
C C H CH 3
OsO 4
C
O
CH 3 H
HO OH C
CC Os S OO
+
H CH 3 HO OH
OsO 4 O
Os ó H 2 OH 2 O C C
O OC
CH 3 H
H CH 3
C
os lados CH3 H
(+) 2,3-dihidroxibutano
-
H CH 3
(Racemato)
OsO 4 / H 2 OCH 3 CHOHCHOHCH 3

CH 3 CH CHCH 3
reação global: +2,3-dihidroxibutano (racemato)
-
(uma)
Br +
de ósmio pode aproximar-se de ambos
CH 3 H
CC
Br 2 H CH 3
Br -
CH 3 Br
CH 3 H
H
CC C C
H CH 3
Br 2 CH 3 H H
Br - Br CH 3
CC
O bromo pode se aproximar

H CH 3 meso 2,3-dibromobutano
A partir de ambos os lados tetróxido Br +
Br 2
CH 3 HC CHCH 3 HC3 CHBrCHBrCH 3
reação global: meso 2,3-dibromobutano ()
(B)
Figura 15.5 Exemplos do efeito da natureza de um reagente em que a estereoquímica de uma reacção. Em ambos os exemplos, o reagente tem uma
oportunidade igual de atacar o CC a partir de ambos os lados
A energia de activação do processo A utilidade de uma reacção na síntese estereosselectiva também vai depender da
energia de activação de um processo. Considere-se, por exemplo, uma reacção que produz uma mistura de dois
estereoisómeros. As energias de activação para a formação desses estereoisómeros será o mesmo se os
estereoisómeros são enantiomérico mas
pode ser diferente se os estereoisómeros são diastereoisomérica (Fig. 15.7). As proporções relativas dos
diastereoisómeros produzidos na mistura de reacção irá depender dos valores relativos das energias de activação das
vias que produzem os estereoisómeros. Quanto maior for a diferença, maior é a probabilidade de que a reacção será
diastereoselectivewith respeito ao produto formado por meio da via de menor energia de activação. Isso ocorre porque
reagentes vai achar mais fácil para adquirir a energia necessária para superar a barreira de energia de ativação
inferior ( D G 1) do que a mais elevada ( D G 2) e para que haja uma maior probabilidade do processo de reacção por via de
energia mais baixa. Além disso, pode ser demonstrado que o
difunde halogéneo
longe
r r
r
+ - Nu C Nu
XC Nu C +X
s s s
t
t t
r r r
Nu C Nu C C Nu
s s s
t t t
Enantiero formado como nucleófilo só pode atacar a partir de um lado até
racemato
que o halogéneo tem difundido distância
(uma) S N 1 Mecanismo
r
r r
Nu C
-
Nu C X X Nu C +X
st s s
t
t
Enantiero
(B) S N 2 Mecanismo
Figura 15.6 A estereoquímica das substituições nucleófilas em um centro de haleto de alquilo quiral
taxas relativas das duas reacções como expressas em termos das suas constantes de velocidade são dadas pela equação:
k 1 = k 2 ¼ e ½? D G 1 º D G 2 = RT ð 15: 3 º
Onde k 1 é a constante de velocidade para um produto, k 2 é a taxa constante para o produto 2, R é a constante dos gases
perfeitos e T é a temperatura em K. Equação 15.3 mostra que a diminuição da temperatura aumenta a razão entre k 1 para k 2, o
que resulta em um aumento no rendimento do produto 1. Em outras palavras, a diminuição da temperatura de uma reacção
estereoselectiva tende a torná-lo mais estereosselectiva.
ΔG2 Δ G1
Energia do
sistema
Produtos 2
Produtos 1
ordenada reação
Figura 15.7 Uma representação esquemática das vias de energia de uma reacção que produz dois diastereoisómeros por processos que
têm diferentes energias de activação
15.3.3 métodos gerais de síntese assimétrica
Não existe um método para a concepção de um conjunto de síntese assimétrica. Cada synthesismust ser tratados em seus
méritos e em todos os casos de sucesso vai depender da habilidade e criatividade do pesquisador. A gama e o âmbito das
reacções utilizadas na síntese assimétrica são extremamente grande e, consequentemente, eles são difíceis de classificar. Neste
texto são discutidos sob os títulos gerais de reações que tanto necessitam de um catalisador ou aqueles que não necessitam de
um catalisador para a sua stereoselectivity.However, destaca-se que esta e as subdivisões utilizadas, isso se a fi cação
simplificada e muitas reações podem cair em mais de uma categoria. Além disso, deve entender-se que várias abordagens gerais
diferentes podem ser utilizados na concepção de uma via sintética.
métodos estereo-selectivos, que dependem da utilização de um catalisador
Métodos que utilizam enzimas como catalisadores Estes métodos podem, em teoria, usar todos os tipos de substrato e reagentes
como o controlo da enzima vai dar a estereosselectividade do processo. Estes métodos são económicos na sua utilização de
material quiral, mas sofrem da desvantagem de que eles podem requerer grandes quantidades da enzima para produzir
quantidades significativas de fármaco.
processos catalisadas por enzimas pode ser solteiro ou multistep inter-relacionados processos. O último geralmente
utiliza enzimas ou microrganismos para a produção de materiais de partida assimétricos a partir de matérias-primas de base.
Por exemplo, a produção das várias penicilinas semi-sintéticas utiliza benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina e cefalosporina C
como materiais de partida, porque estes podem ser produzidos a partir de matérias-primas de ocorrência natural por
fermentação. Esta secção está preocupado com exemplos da utilização de enzimas ou microrganismos para catalisar uma
única transformação.
Uma ampla variedade de transformações estereosselectivas controlado por enzimas são conhecidos. Estas
transformações incluem oxidações, reduções, aminações redutoras, a adição de amoníaco, e transaminations hydrations
(Fig.15.8). Os microrganismos utilizados como fontes de enzimas nestas transformações tenha sido produzido em grandes
quantidades após isolamento a partir de fontes naturais ou produzidos a partir de microorganismos existentes por engenharia
genética (ver secção 10,15). A con fi guração do novo centro assimétrico produzido por uma enzima ou organismo em
particular dependerá da estrutura do substrato. No entanto, os substratos cujos centros reactivos têm estruturas semelhantes
irá frequentemente produzir centros assimétricos com o mesmo con fi guração.
As preparações de enzimas utilizadas em transformações podem assumir a forma de um sólido isolado da sua fonte
natural. Estas preparações são referidos como isento de células enzimas e normalmente não incluem os cofactores e
coenzimas essenciais para a acção de enzimas (ver secção 9.1). Por conseguinte, a utilização de preparações livres de
células requer muitas vezes a adição dos cofactores e coenzimas apropriados. O uso de microrganismos completos
significa que os cofactores e coenzimas necessárias já estão presentes, mas para que o microrganismo a ser eficaz, o
substrato deve ser capaz de penetrar o envelope celular (ver secção 7.3).
As enzimas normalmente actuam em meio aquoso, geralmente a temperatura ambiente e cerca de pH 7 (ver secção 9.7). No
entanto, muitos dos substratos de interesse para os químicos medicinais são insolúveis em água. Alterando o solvente pode ter um
efeito sobre a estrutura do local activo de uma enzima e, consequentemente, a sua actividade. Em consequência, uma preparação
de enzimas isento de células
Figura 15.8 Os exemplos de transformações controlado por enzimas
deve ser capaz de actuar em solventes não-aquosos. Lipases, um grupo de enzimas que catalisam as reacções de hidrólise
de ésteres e de transferência de acetilo, satisfazer este requisito em que elas são activas em ciclo-hexano e tolueno, entre
outros solventes de hidrocarbonetos. Eles têm a vantagem de ser comercialmente disponíveis, muitos são baratos e eles
não exigem um co-fator.
Métodos que utilizam catalisadores não enzimáticos Um número de stereospeci fi c catalisadores não enzimáticos que têm sido
desenvolvidos converter substratos aquirais em produtos quirais. Estes catalisadores são geralmente entre (Fig. 15.9) ou
organometálicos compostos orgânicos complexos (Fig. 15,10). o
O O
Cl Cl Cl Cl
CH 3 Cl PhCH 3 / NaOH
CH 3 O H CH 3 O CH 3
(1) 92% de ee
CF 3 vários passos
O centro quiral que dá HN +
Cl
origem ao racemato HO
H Cl
-
Br
Catalisador HOOCCH 2 O CH 3
R-indacrinona (um diurético)
Figura 15.9 Um exemplo de uma transformação estereosselectiva utilizando um catalisador não-orgânico. A base desprotona a cetona
racémica (1) para formar o enolato, que é alquilado (ver Fig. 15.4), sob a influência do catalisador para formar um centro quiral com um S
con fi guração
métodos de hidrogenação assimétrica.

(1)
CH 3 O CH 3 O HO
H2
CH 3 COO CH 3 COO HO
Gato
COOH COOH COOH
CH 3 CONH CH 3 CONH NH 2 H
H
L-Dopa
(2)
HO HO
O OH
H2
. HCl . HCl
HO HO
Gato
H
-NHCH 3 -NHCH 3
R- Adrenalina 95% ee
Exemplos de métodos de oxidação assimétrica. Exemplos de

(3) Ti (O Eu Pr) 4 Ti (O Eu Pr) 4
R2 CH 2 OH O t BuOOH CH 2 R2 CH 2 OH t BuOOH R2 CH 2 OH
CCR 1 Cl 2 CC CH 2 Cl 2
R3 R3 R1
(+) - tartarato de dietilo (-) - tartarato de dietilo
R3 R1 OCC
Chave: Ti (O Eu Pr) 4 = isopropóxido de titânio; t BuOOH = terciário- butilo; CH 2 Cl 2 = diclorometano

(4) O
ph ph
O
R - (+) ee 57% NN 1R, 2S - (+) ee 78%

Mn
OO
t Bu t Bu
O
O Um exemplo do tipo de
catalisadores utilizado com
estas conversões
1 R, 2S - (-) ee 59% (+) Ee 67%
Figura 15.10 Exemplos do uso de catalisadores não enzimáticos na síntese estereo-selectiva. (1) O passo stereogenetic no processo
Monsanto utilizado para produzir L-dopa. O catalisador é um complexo de ródio com ligandos de fosfina quirais. (2) A síntese de R- adrenalina
utilizando um catalisador à base de ródio-ferro. (3) A epoxidação Sharpless-Katsuki. A estereoquímica do produto depende de qual
enantiero do tartarato de dietilo é usado na preparação. (4) Exemplos de epoxidações utilizando complexos de manganês de bases de
Schiff quirais, modi fi cado a partir de W. Zhang, JL Loebach, SR Wilson e EN Jacobsen, Geléia. Chem. Soe. 112, 2801 (1990)
Os catalisadores organometálicos são geralmente opticamente activas complexos cujas estruturas contêm geralmente um ou
mais ligandos quirais. Uma excepção é a epoxidação de Sharpless-Katsuki, que utiliza uma mistura de um complexo de titânio
quiral e um enantiómero de tartarato de dietilo. A selecção ou desenvolvimento de um catalisador, reagentes e condições
reaccionais para a transformação são normalmente feita considerando reacções estereosselectivas semelhantes na literatura.
métodos estereosseletivas que não exigem o uso de um catalisador
Estas abordagens gerais pode ser classificado por conveniência como:
usando blocos de construção quirais;
utilizando um auxiliar quiral;
usando substratos aquirais e reagentes.
Usando blocos de construção quirais Estes métodos dependem do uso de blocos de construção enantiomericamente
puros com os fi gurações con necessários. Um bloco de construção quiral é tratado quer com reagentes quirais ou
aquirais para introduzir o centro assimétrico desejado (s) no produto. A estereoquímica do substrato é utilizado para
fazer a reacção estereo-selectiva (ver Fig. 1 e também a secção 15,12 fase 15.3.2). Os produtos destes tipos de
reacção variam a partir de uma mistura de diastereoisómeros (Fig. 15,11), que podem ser separadas nos seus
S COOH .. COOH H COOH
H NaNO 2 CO+HO H H
O
NH 2
HCl BA : OHH
OH
COOH COOH COOH CO
A atracção do par isolado do oxigénio do grupo ácido carboxílico para a carga positiva significa que o
grupo ácido carboxílico impede estericamente o ataque do lado A
H
S, R- isômero
H
O
C
OC Diastereoismeros separados
O
NaBH 4 por cromatografia
HO
CH 3 OH
(I) ClCOCOCl (ii) (C 10 H OH
O
H 21) 2 CD
C
O S, S- isômero
OH
C
número de passos OH
OH
H
(+) - disparlure Um
Figura 15.11 Um esquema para a síntese de ( º)- disparlure, uma feromona produzida pela fêmea mariposa cigana. Este método começa
com S- ( º)- ácido glutâmico, que contém um dos centros assimétricos necessários. No primeiro estágio a presença do grupo de ácido
carboxílico adjacentes impede o ataque nucleófilo de água que ocorre a partir do lado A (atrás do papel) da molécula. Ele só permite o
nucleófilo para atacar a partir do lado B (em frente do papel) e de modo a con fi guração do resíduo de ácido glutâmico está retido no
produto. O segundo centro assimétrico é introduzido pela redução não selectiva de uma cetona intermediária para uma mistura de
diastereoisómeros hidroxiacetona que são separados por cromatografia e o S, S- isómero é convertedby uma série de sete passos em ( º )- disparlure.
Figura 15.12 Uma via sintética para a preparação do inibidor de ACE enalapril (ver secção 9.12.2). Os gurações con fi de L-alanina e
L-prolina (o reagente para a fase 2) são retidos na redução produto.A fi nal do intermediário é estereosselectiva, dando o S, S, S- isômero
com um rendimento de 87%
constituintes (ver Fig. 15.3 e secção 15.3.1), a um único enantiómero (Fig. 15,12). Em todos os casos, as reações usadas
em outras fases da síntese não deverá afectar os gurações con fi dos centros quirais dos blocos de construção. No entanto,
em algumas instâncias reacções que causam uma inversão de con fi guração pode ser usado (fig. 15,13). As principais
fontes de substratos enantiomericamente puros e os reagentes são compostos de ocorrência natural, tais como
aminoácidos, amino álcoois, hidroxiácidos, alcalóides, terpenos e hidratos de carbono. Estes materiais são geralmente mais
barato e disponível a granel.
OSO 2 CH 3
OH H H CH 3
H t BuO 2 CNH
H H
t BuO 2 CNH
K 2 CO 3
23 CH 3 2 O (ii) DCC / H 2 NOCH 3 CH 3 S S
HH 2 N (Iii) CH 3 ASSIM 2 Cl (i) ( t BuO 2 C) SN 2 N
COOH NH O
O OCH 3
2 S, 3 R- treonina OCH 3
COOH
H3 C C CH 3
H CH 3
t BuO 2 CNH Uma
H
(I) Na / líquido NH 3 síntese H CH 3
N convergente C NH H
(Ii) Pir-SO 3 / Bu 4 N + Cl -
O S C
ASSIM 3 Bu 4 N +
NH N
OONO -
3 N ASSIM 3
aztreonam
Figura 15.13 Um esquema para a síntese do aztreonam antibacteriana. A síntese começa com o naturalmente occurring2 S, 3 R- treonina.
Os grupos aminoandhydroxy são protectedbefore o ácido é convertido para o correspondente hidroxamato. Um S interno N 2 fecha o
anel e também inverte o con fi guração de carbono 3 (ver Fig. 15,6). o N- grupo metoxilo é removido por redução e a resultante b- lactâmicos
é sulfonados. o sulfonados b- lactama é convertido na amina livre, que é acoplado ao resto da molécula (uma síntese convergente)
H CH 2
-
H
COOH H CH 2 OH CH 2 OH
-
LÍAIH4 (C 2 H 5 CO) 2 O
2LDA
NH NH NH COCH 2 CH 3 N C + Li +
o substrato C CH 3
S- ( -) - prolina O auxilary (EU)
quiral HO O Li
-
O
CH 3
N OCH 3 CH 3 CH 2 Eu
H
N -
H +I
CH 3 CH 2 Eu
CH 3 CH 2
H
CH 2 OH
CH 3 CH 3
HOOC C VIGARISTA C
H A hidrólise quiral H
2 R- ácido butanóico (ee 84%)
CH 3 CH 2 auxiliar removido CH 3 CH 2
Figura 15.14 A síntese de dois R- metilbutanóico, que ilustra a utilização de um auxiliar quiral. O auxiliar quiral é 2 S- hydroxymethyltetrahydropyrrole,
que é prontamente preparado a partir do aminoácido prolina que ocorre naturalmente. O auxiliar quiral é feito reagir com anidrido de ácido
propanóico, para formar a amida correspondente. O tratamento da amida com diisopropilamida de lítio (LDA) forma o enolato correspondente
(I). A reação forma quase exclusivamente a Z- isómero do enolato no qual as unidades de oli estão bem separados e possiblyhave o con fi
guração mostrado. O approachof o iodeto de etilo é estereoquimicamente impedido fromthe superior (por unidades theOLi ou H) e assim por
alquilação fromthe lado inferior da themolecule é preferido. adição electrófila ao enolato apropriado é um método amplamente utilizado para a
produção dos enantiómeros de uma ácidos carboxílicos substituídos com alquilo
Usando um auxiliar quiral Este método baseia-se num processo de três etapas. O substrato aquiral é combinado com
um reagente quiral conhecida como um auxiliar quiral para formar um intermediário quiral. O tratamento deste
intermediário com um reagente adequado produz o novo centro assimétrico. As causas auxiliares quirais, por meios
estéricos ou outras (ver secção 15.3.2), a reacção para favorecer a produção de um dos possíveis estereoisómeros,
com preferência para os outros. A conclusão da reacção é seguido por remoção do auxiliar quiral, que pode ser
recuperado e reciclado, reduzindo assim os custos de desenvolvimento (FIG. 15,14).
estereoespecífica
reação
substrato SA * P * -A * P * + A * A formação do
S Aquiral (A *) auxiliar Intermediário do produto e a
quiral Um enantiómero produto (P *) e o regeneração do auxiliar
puro auxiliar quiral quiral
Uma vantagem desta abordagem é que, quando a reacção usada para produzir o novo centro assimétrico tem um pobre
estereosselectividade, os dois produtos da reacção vão ser diastereoisómeros uma vez que contêm dois centros
assimétricos diferentes. Estes diastereómeros podem ser separados por cristalização ou cromatograf ia (ver secção 15.3.1)
e o isero indesejado descartado.
Usando substratos aquirais e reagentes awide variedade de substratos aquirais e reagentes podem dar origem a centros
assimétricos. No entanto, a utilidade destas reacções em estereosselectiva
síntese dependerá do seu grau de estereosseletividade (ver secção 15.3.2). Por exemplo, a adição electrofílica de
cloreto de hidrogénio para buteno dá origem a uma mistura racémica do R
e S isómeros de 2-clorobutano porque Cl além disso tem uma oportunidade igual de ocorrência de qualquer um dos lados do C-
- ligação C (Fig. 15,15).
HCC H
Cl
C2 H5
H
HC
-
HC Cl
H
H+
+
(+) 2-clorobutano
C C H
HH C2 H5 HH C2H5
- HCC H
Cl Cl
buteno C2 H5
Figura 15.15 A adição de cloreto de hidrogénio para buteno
15.3.4 Métodos de avaliação da pureza de estereoisómeros
A compreensão da relação de um estereoisero de um candidato da droga quiral exige uma avaliação precisa da
pureza que estereoismero. Uma ampla variedade de métodos para determinar esta pureza estão disponíveis.
Eles incluem, entre outros:
1. Rotação óptica. A rotação específica fi c do enantiómero é comparado com um literatura

valor para o enantiómero.
2. cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Isto é realizado utilizando um quiral

fase estacionária (CSP), o qual forma complexos diastereoméricos com os enantiómeros a ser separada. Estes
complexos de mover-se a velocidades diferentes ao longo da coluna.
3. cromatografia em fase gasosa (GC). Esta é levada a cabo usando uma fase estacionária quiral (CSP) que
Também forma complexos diastereoméricos que se movem a velocidades diferentes através da coluna. O
método sofre da desvantagem de que ele requer a vaporização, sem decomposição, da amostra.
4. Eletroforese. electroforese capilar (CE) é levada a cabo em capilares de sílica enroladas

até um metro de comprimento. A assim chamada selector quiral é adicionado ao electrólito para formar diastereoisómeros que se
movem a velocidades diferentes através da capilaridade.
Idealmente, a pureza deverá ser avaliada através de vários métodos diferentes uma vez que procedimentos analíticos diferentes pode dar
resultados diferentes.
15.4 Designing sínteses orgânicas
A via de síntese para um medicamento ou análogo deve começar com materiais prontamente disponíveis e convertê-los por
uma série de reacções de baixo custo para o composto alvo. Não há caminhos óbvios como cada composto apresentará um
desafio diferente. A abordagem usual é a de funcionar para trás a partir da estrutura alvo de uma série de passos até
baratos materiais disponíveis comercialmente são encontrados. Esta abordagem é formalizada por um método desenvolvido
por
S. Warren que é conhecido como o abordagem desconexão ou análise retro-. Em todos os casos a via de fi nal
deve conter um mínimo de etapas, a fim de manter os custos ao mínimo e rendimentos globais a um máximo.
15.4.1 Uma introdução à abordagem de desconexão
Esta abordagem começa com a estrutura-alvo e, em seguida, trabalha para trás por arti fi corte cialmente a estrutura alvo
em secções conhecidos como sintï¿½s. Cada um destes passos para trás é representado por uma seta shafted duplo (
), enquanto é puxado através do
ligação desconectada da estrutura alvo. Cada um dos possíveis sintões é convertido no papel em um composto
conhecido como um verdadeiro reagente cuja estrutura é semelhante à do sintão. Todas as possíveis rotas de
desconexão deve ser considerada. A desconexão seleccionado para um passo na via é aquele que dá origem aos
melhores reagentes de uma reacção de religação. Esta análise é repetido com os reagentes de cada passo de
separação, até materiais de partida prontamente disponíveis são obtidas. A selecção dos reagentes e as reacções para
a sua religação pode exigir extensas pesquisas na literatura (Tabela 15.3, página 549).
Na abordagem de desconexão, títulos são geralmente desligados por qualquer homolítica ou heterolítica fi ssion (Fig.
15,16). No entanto, algumas ligações pode ser desconectado por um mecanismo reverso pericíclica (ver Tabela 15.4,
páginas 550-551, de Diels-Alder).
.
R2 CH 2 + R2
.
R1 R1 H2 C
Radicais livres
(uma)
+
Z Z
R2 CH 2 + _ R2
R1 R1 H2 C +
electrï¿½filo nucleófilo
Z = Um grupo removedor de electrões
(B) (C)
Figura 15.16 (a) Homolítica, ( b) heterolítica e ( c) desconexões títulos pericíclicas
desconexões radicais livres são geralmente ignorada, porque é difícil de prever o resultado de reacções de religação
que procedem através de um mecanismo de radicais livres uma vez que estas reacções tendem a produzir misturas.
desconexões heterolítica resultar na formação de espécies electrofílicas e nucleofílicas. As desconexões heterolítica
mais úteis são aqueles que dão origem a uma espécie estáveis ou ocorrer por um mecanismo de desconexão viável, tal
como a hidrólise, porque estes desconexões são mais propensos a ter uma religação correspondentes
15,4 CRIAÇÃO ORGÂNICOS Sï¿½TESES 549
Tabela 15.3 Exemplos de livros e bases de dados que as reacções químicas catálogo
Título Autor Classi fi cação Usado
livros:
Química Orgânica Sintética Wagner e Zook Listas de reacções de acordo com o grupo
funcional a ser produzida
orgânico funcional Sandler e Karo Listas de reacções de acordo com o

grupo funcional a ser produzida
Preparações Grupo
Reagentes para a síntese orgânica Fieser e Fieser Listas de reagentes e seus usos em
ordem alfabética. (Inclui fornecedores)
Carbaniões em Síntese Ayres Listas carbânion transformações

Oxidações em Química Orgânica Hudlicky Listas e discute transformações que podem ser
provocadas por oxidação
Redução em Química Orgânica Hudlicky Listas e discute as transformações que podem

ser provocadas pela redução
As bases de dados:
CASREACT O Serviço de Pesquisa do Informações de 1985. Abrange as reações

Chemical Abstracts individuais e de várias etapas. Inclui números de
registo CAS de reagentes, produtos, reagentes,
catalisadores e solventes
Centro de Reação ISI Instituto para a Ciência c Os dados de 1840. classificadas de acordo com o tipo de
Informação reacção. inclui bioensaios
Cruz fogo Serviço de Informação Três tipos principais de dados, propriedades

Beilstein estruturais e as reacções, incluindo preparações
e referências da literatura química
reação. Sintï¿½s são convertidos para um reagente real, convertendo-os para um composto estruturalmente semelhante
que tenha o centro eletrofílico ou nucleofílica relevante. Por exemplo, um carbanião sintão com o RCH estrutura 2 poderia
corresponder a um reagente de Grignard RCH 2 MgBr. Da mesma forma, um sintão RC electrof º O poderia corresponder a
um RCOCI halogeneto ácido ou éster RCOOR 0. Onde desconexão não produz um sint eletrofílico ou nucleofílica óbvio,
todos os reagentes estruturalmente relacionados possíveis deve ser considerada.
Desconexões pode ser feito por desligar ou grupos funcionais pelo esqueleto de carbono. É normal a primeira
tentativa para desligar as secções que são mantidos juntos por grupos funcionais, tais como ésteres, amidas e
acetais, uma vez que é geralmente mais fácil de encontrar reacções de religação para estes grupos funcionais.
Considere, por exemplo, a síntese da benzocaína anestésico local. As desconexões mais apropriados são os
grupos éster e amina. Neste ponto, é uma questão de experiência como a que é seguido rota desmontagem. A
abordagem normal é escolher os sintï¿½s que dão origem a reagentes que podem ser mais facilmente reformadas
no produto. Por conseguinte, neste caso, o éster de desconexão
parece ser o caminho mais lucrativo como a formação de ésteres é relativamente fácil, mas não é possível introduzir
directamente um grupo amino nucleofílico num anel de benzeno.
O O
C C
CO
- OC 2 H 5 OC 2 H 5 +
H2N + -
+
+ C2 H5 O
H2N
H2 N
benzocaína
Chave: CO
Indica o composto real (derivado a partir do sintão) que é + C 2 H 5 OH OH
=
utilizado na reacção de religação H2 N
ácido 4-aminobenzóico
Tabela 15.4 Exemplos de sistemas de corte da ligação e religação mais úteis. Os compostos utilizados para as reacções de religação
são aqueles normalmente associados com os sints para a desconexão. Estas reacções não são as únicas reações que poderiam ser
usados para reconexão. Fonte: S. Warren, Síntese Orgânica, a abordagem de desconexão, John Wiley and Sons, Ltd, 1982
desconexões Exemplos de reacções de religação
desconexões Grupo funcional:

R2
Éter: Na OH R 1
-
R 1 O Na
+ Eu
R1 OU 2
- +
1 Fonte do Fonte do
R1 OU 2 OU + R 2
nucleophi le electrophile
Para éteres metílicos utilizar sulfato de dimetilo em vez de R 2 Eu

amida: O
-
R 1 NH CR 2 R1 NH + R 2 C + R 1 NH 2 + R 2 COCl R 1 NH COR 2
Fonte do Fonte do
Todos os tipos derivados de ácido
de aminas adequados
Nota: O anidrido de ácido dará o mesmo composto, mas por uma reacção vigorosa menos
Éster:
O
2 -
R 1 CO OU 2 R1C + + OU R 1 COCl + R 2 OH R 1 CO OR 2
Fonte do Fonte do
derivados de ácido Todos os tipos de electrophile nucleophi le
adequados álcool e fenol
Nota: O anidrido de ácido dará o mesmo composto, mas por uma reacção vigorosa menos
lactona:
- OH
O CO
O CO +
COOH H +
CO O
Fonte tanto do nucleófilo

e electrophile
acetal R 1 OU - R1 OU
R1 ROH / H +
R1 +
C CO C
C OR
- Fonte do OU
R2 OU
R2 R2
R2 OU nucleophi le
Fonte do
electrophile
desconexões Exemplos de reacções de religação
desconexões carbono-carbono:
desconexões carbânion-électrophile: Desconexão deve ocorrer normalmente adjacente a um grupo de remoção de electrões. Em cada
caso, um dos compostos derivados do sintão deve ser capaz de formar um carbanião, enquanto a estrutura do outro deve conter um
centro electrofílico. Religação é por meio de uma substituição carbanião adequado ou reacção de condensação
+
R1 - + CH 2 R 1
ZR ZR O O
Z é um grupo de remoção de electrões, CO
CH C H C CH 2 R 1
egNO 2, COOR, SOR, SO 2 R, NC R R
- R
Base CH Br R CH
1 CH 2
COOC 2 H 5 COOC 2 H 5
COOC 2 H 5
Fonte do
carbânion electrophile
desconexões Friedel-Crafts: RCOCl

ou
- Fonte do RCOOCOR
C Ar + C ArH A r CR
+
Ar RO RO nucleophi le AlCl 3
Ar = um sistema aromático A posição de substituição vai depender da natureza dos substituintes no sistema
de anel aromático (Ar)
Adjacente a uma cetona:
O
- R 1 COCl
CO R+ C RMgBr CO
+
RR 1 R1 Fonte do RR 1
Fonte do
Adjacente a um álcool:
OH
OH OH O
+ - 2
CR + RMgBr
R2 R2 + R R2
R Fonte do Fonte do R
R1 R1 R1 R1
electrophile nucleophi le
Aldeído ou reagente de
cetona Grignard
ácidos carboxílicos:
CO 2
- +
COOH R R + CO 2 H RMgBr RCO 2 MgB Rh 2 O
H + RCO 2 H
CO 2 H 2 O H + RCO 2 H
RLi RCO 2 Li
Fonte do Fonte do
nucleophi le electrophile Reação trabalho-up
Diels-Alder: Desconexão é por meio de um mecanismo pericíclica invertida
Z Z Z Z
+
Z é um grupo de remoção de electrões

epóxidos:
O O
RCO 3 H
R
R
R R
O etanol é um material de partida facilmente disponíveis, mas o ácido 4-aminobenzóico não é. Portanto, o próximo passo é
considerar a desconexão dos grupos amino e ácido carboxílico de ácido 4-aminobenzóico. No entanto, não há reacções
simples e baratos para o restabelecimento da ligação entre estes grupos. Consequentemente, o próximo passo tem que
ser um interconversão de grupos funcionais ( FGI). setas desconexão são normalmente utilizados para FGIS mas como há
sintï¿½s estão envolvidos, é costume usar estruturas reais nos relacionamentos. FGIS são encontrados através de
pesquisa na literatura para reacções adequadas. Esta pesquisa, no caso do presente exemplo, revela que os ácidos
carboxílicos aromáticos pode ser produzido através da oxidação de um grupo metilo aromático enquanto uma amina
aromático pode ser obtido por redução do grupo nitro correspondente. Uma vez que os grupos amino são sensíveis à
oxidação a desconexão através FGI segue a ordem:
C FGI CO FGI CH3

OH OH
H2N O2N O2N
Redução Oxidação
A fase fi nal é considerar a desconexão de ambos os grupos metilo e nitro.
- CH 3 CH 3
+ +
+ CH 3 + NO 2
-
O2 N O2 N
Chave:
Indica ona
utilizado composto
reacção real (derivado=a partir do sintão) que é
de religação
CH 3
O tolueno é um composto prontamente disponível de modo a melhor separação é o grupo nitro. Isto também é suportado
pelo facto de que é fácil de formar 4-nitrotolueno por nitração de tolueno. Consequentemente, a síntese completa é:
CH 3 CH 3 COOH COOH COOC 2 H 5

HNO 3 KMnO 4
H 2 ASSIM 4 O 2 N H 2 / Pd
H + O2 N H2 N C 2 H 5 OH / H + H2 N
esqueletos de carbono são geralmente desmontado num ponto adjacente a ou perto de um grupo funcional
ou a um ponto de ramificação na estrutura. Considere-se, por exemplo, a síntese de 4-fenil-1,4-butirolactona
(Fig. 15,17). O esquema para a desconexão começa com a lactona. Ele é seguido por um FGI do álcool à
cetona. Embora existam outras possibilidades, estas são as desmontagens lógicas mais óbvias para essas
etapas. No entanto, existem várias desconexões possíveis neste momento. Rotas 1, 2 e 3 dão sintões que
não dão origem a compostos prontamente disponíveis. seriam necessários mais desconexões. No entanto, a
via 4 dá acesso aos sintões correspondentes aos materiais de partida baratos prontamente disponíveis que
podem sofrer reconexão por uma substituição nucleofílica carbanião. Consequentemente, esta rota, que é o
mais curto,
Chave:
O CO
Indica o composto real (derivado
a partir do sintão) que poderia
ser usado no
reacção reconexão = COOH
OH I
FG
4 (4) - +
2 PhCOCH 2 + CH 2 CO 2 H
+ (1) 1
- COOH
CH 2 CH 2 CO 2 H + PhCO
3
O
PhCOCH 3 ClCH 2 CO 2 H
B rMgCH 2 CH 2 CO 2 H PhCHO (3)

(2)
+ -
Este reagente de Grignard não está COCH 2 CH 2 CO 2 H + ph
prontamente disponível - +
PhCOCH 2 CH 2 + CO 2 H
OCHCH 2 CH 2 CO 2 H PhMgBr
P hC OCH 2 CH 2 H gB r
CO 2 Este composto não está
Este reagente de Grignard não está prontamente disponível
prontamente disponível
(uma)
- +
C 2 H 5 Com um - C l CH 2 COOC 2 H 5
COCH 3 COCH 2 COCH 2 CH 2 COOC 2 H 5
Passo 2
acetofenona (UMA)
H2 O / H + H 2 / Pd / C H+
COCH 2 CH 2 COOH CHCH 2 CH 2 COOH OH
O CO
4-Fenil-1,4-butirolactona
(B)
Figura 15.17 (a) O esquema de desconexão para a síntese de 4-fenil-1,4-butirolactona. As estruturas sombreadas são sintï¿½s. ( b) A
síntese completa baseia-se no gráfico desconexão fl uxo. É necessário proteger o ácido no passo 2 sob a forma do seu éster de etilo,
a fim de impedi-lo reagir com o carbanião Um
síntese. O planejamento de uma síntese usando a abordagem de desconexão deve levar em conta:
a fim de desconexão podia influenciar a facilidade e a direcção de reacções subsequentes;
a necessidade de proteger um grupo reactivo num composto com a utilização de um agente protector apropriado (ver
secções 15.2.4 e Quadro 15.1);
a necessidade de incorporar os centros quirais apropriados para a estrutura (ver secção

15.3.3).
Uma ampla gama de desconexões ligados a religação adequados são conhecidos (Tabela 15.4). No entanto, um
número de grupos funcionais são geralmente melhor introduzido por FGI (Tabela 15.5). Mais uma vez, não é demais
enfatizar que o seu uso vai depender da experiência do designer, que só melhora com o uso e tempo.
tabela 15.5 Exemplos de reacções utilizadas para reverter FGIS. R pode ser tanto um grupo aromático e um resíduo alifático mas Ar é apenas um
resíduo aromático
alcenos: Por eliminação de álcoois e halogenetos

HO Br -
H+ OH
H
H
Aldeídos e cetonas: Por oxidação do álcool apropriado

RR 1 CH Oxidação RR 1
RCH 2 OH Oxidação RCHO OH C O
álcool primário Aldeído cetona
álcool secundário
aminas:
Redução Redução
R NÃO 2 R NH 2 RCONHR 1 RCH 2 NHR 1
R Riemer-Tiemann R
Condensação
RNH 2 + OC RN CR RNH CH
R1 R1 R1
Úteis adições de um carbono a sistemas de anéis aromáticos:
CHCl 3 / OH
Ar H HCHO / HCl / ZnCl 2 Ar CH 2 Cl r AH Um
r CHO
clorometilação Redução
15.4.2 síntese convergente
Os rendimentos do produto fi nal em uma síntese de múltiplos passos linear (Fig. 15.18a) pode ser pequeno, mesmo que os
rendimentos das etapas individuais são grandes. Por exemplo, uma síntese dez passos, no qual cada um dos passos tem um
rendimento de 90 por cento só terá um rendimento global da molécula-alvo de cerca de 35 por cento. A estratégia conhecida
como síntese convergente talvez
UMA B C D E F G H Eu J estrutura alvo

O rendimento global da estrutura de alvo 35%
(uma)
UMA B C D E
estrutura alvo
F G H Eu J
(B)
UMA B C
estrutura alvo
D E F
J
G H Eu
(C)
Figura 15.18 Uma representação esquemática de ( a) linear e ( b, c) sínteses convergentes. Os rendimentos totais são baseadas em um rendimento de 90 por
cento para cada etapa

utilizado para melhorar este rendimento global. Em sínteses convergentes, secções da molécula alvo são preparados
e ligados em conjunto para formar a molécula alvo (Fig. 15. 18b). Uma síntese convergente de dois caminhos teria o
efeito de aumentar o rendimento global da síntese mesmo TenStep a cerca de 53 por cento e reduzindo também o
número de passos. Não é necessário para restringir a convergência de duas vias e o rendimento total poderia ser
ainda melhorada pela utilização de várias vias convergentes (fig. 15.18c).
O processo de separação pode ser aplicado a moléculas alvo por inicialmente desligar grandes secções da
estrutura que poderia ser adequado para a síntese linear indivíduo. Considere-se, por exemplo, a síntese do
anti-histamínico N, N- dimetil-2- [1- (4- clorofenil) -1-metil-1-fenil] etilamina ({i} Fig. 15,19). Desconexão do grupo
éter vai dividir a molécula alvo em duas sintões de tamanho razoável. Estes sints correspondem aos precursores
nucleofílicos e electrof do fármaco, ou seja, o álcool terciário e o halogeneto de alquilo substituído. Uma vez que
estes compostos podem ser prontamente combinadas para formar a droga, é agora possível conceber uma
síntese convergente em que cada um destes compostos é preparada separadamente antes de serem
combinadas para formar o anti-histamínico (Fig.15.19). Primeiro, considere a síntese do álcool terciário. Como
álcoois terciários são facilmente preparados utilizando os reagentes de Grignard, os óbvios para desconexões
N (CH 3) dois
Cl
O
{EU} ph
Cl - +
+
N (CH 3) dois
O
ph
Cl N (CH 3) dois
Cl
OH
ph FGI
HO N (CH 3) dois
-
Cl + Ph
+
HO +
+ (CH 3) dois NH
ph MgBr dietilamina
O
Cl C
fenilmagnésio
OC brometo
Óxido de etileno
mg
PHBR
Cl - +O +
O Br 2
Ph-H
Cl H Cl
Benzeno
O
clorobenzeno cloreto de etanoílo
Figura 15.19 O esquema de desconexão para a síntese do anti-histamínico N, N- dimetil-2- [1- (4- clorofenil) -1-metil-1-fenil-metoxi]
etilamina
simplificando a estrutura são os sistemas de anéis aromáticos. O grupo fenilo é o melhor desconexão, uma
vez que dá origem aos sintões de 4-cloroacetofenona e benzeno. O último pode ser novamente ligado à
4-cloroacetofenona por uma reacção de Grignard utilizando o brometo de fenil magnésio. No entanto, a
desconexão do 4-clorofenil teria dado o sintão de 1,4-diclorobenzeno, o que exigiria o mono derivado de
Grignard para a etapa de religação. Síntese deste derivado não seria simples. O passo fi nal é a
desconexão da cetona a partir do 4-cloroacetofenona, que produz o clorobenzeno e cloreto de etanoílo
prontamente disponível.
A desconexão do halogeneto de alquilo substituído no segundo braço da síntese convergente começa com um FGI como
halogenetos são geralmente produzidos por qualquer acção directa de um átomo de halogénio ou substituição de um álcool.
Os álcoois são produzidos a partir de epóxidos por substituição nucleofílica e assim a desligação do grupo amino secundário
conduz ao óxido de etileno e dietilamina como o composto de partida prontamente disponíveis para uma stese convergente
(Fig. 15,20).
CH 3 COCl PhMgBr
Cl Cl COCH 3 Cl CH 3 OH
AlCl 3
Ph C
N aH
O (CH 3) dois NH SOCl 2

N (CH 3) dois N (CH 3) dois
HO Cl
N (CH 3) dois
Cl CH 3 O
Ph C
Figura 15,20 Um esquema para a síntese convergente do anti-histamínico N, N- dimetil-2- [1- (4-clorofenil) -1-metil-1-fenil-metoxi]
etilamina
15,5 síntese orgânica parcial de xenobióticos
vias sintéticas parciais utilizar métodos bioquímicos e outros para produzir os materiais de partida iniciais e
síntese orgânica tradicional para converter estes compostos com a estrutura alvo. Os principais métodos
baseiam-se na começando com compostos produzidos por transformações microbiológicas, o uso de
enzimas ou extraídos a partir de outras fontes naturais. Estes métodos são utilizados para a produção de
materiais de partida porque geralmente reduz o custo de produção e produz compostos cujas estruturas
têm centros quirais com as fi gurações con necessários. Por exemplo, a síntese total de drogas esteróides
não é praticável por causa dos muitos centros quirais encontrados nas suas estruturas. Consequentemente,
a síntese parcial é a abordagem normal a produção de novos análogos e fabricação de drogas esteróides.
Por exemplo,
15,6 PERGUNTAS 557
obtido a partir de um número de Dioscorea espécies (uma fonte vegetal). Diosgenina pode ser convertido ao acetato de
pregnenolona por uma série de passos (Fig. 15,21). Este composto serve como o material de partida para a síntese de um
número de fármacos esteroidais, incluindo progesterona.
O
O
(I) CH 3 COOCOCH 3
O
CrO 3
(Iii) H + ou OH- (ii)

HO (Iv) H 2 / Pd CH 3 COO
diosgenin ethanoate pregnenolona
oxidação
corticóides progesterona Os estrogénios
microbiana andrógenos
Figura 15.21 Um esboço da síntese de progesterona a partir de diosgenina
A abordagem desconexão também podem ser utilizadas para conceber os passos na síntese parcial das moléculas alvo
a partir destes tipos de compostos a partir de materiais.
15.6 Perguntas
1 Explicam o significado de termos (a) lineares, (b) convergentes e (c) as vias sintéticas parciais.
2 Delinear as considerações práticas que precisam ser levados em consideração na seleção reações
para uso em uma via de síntese.
3 Quais são os requisitos para um grupo de protecção de bom?
4 Descrever os factores que parecem influenciar a estereoquica de uma reacção química.
5 Descrevem a utilização de catalisadores em síntese assimétrica.
6 O que é um auxiliar quiral? Sugerem uma síntese fi c stereospeci viável para dois R- metilhexanóico
Começando de S- ( ) - prolina e anidrido propanóico.
7 Explique o significado do termo 'sint'. Desenhe os melhores sintï¿½s e seu verdadeiro correspondente
compostos para cada um dos seguintes compostos:
(uma) (B) (C) (D)

OH
O O
3
COOC 2 H 5 CO
OC
O
ph OCH COOC 2 H 5
Cl CO
8 Qual é a significância do FGI iniciais na abordagem de desconexão para a concepção sintética

caminhos? Propor as melhores sequências de desactivação para a síntese de cada um dos seguintes compostos:
(uma) (B)
OH
COOH
NHCOCH 3
16
O desenvolvimento de drogas e produção
16,1 Introdução
O desenvolvimento é a conversão de um composto biologicamente activo para um produto comercializável segura. É um

processo multidisciplinar que exige a colaboração de equipes de trabalhadores de muitas disciplinas diferentes. Seu
sucesso depende de suas habilidades e julgamento. Este capítulo esboço o trabalho realizado por essas equipes nas
principais áreas do processo de desenvolvimento. As atividades em muitas destas áreas são interdependentes, o que
significa que eles devem ter lugar consecutivamente ou ao mesmo tempo. Por conseguinte, como a velocidade é da
essência em todo o trabalho de desenvolvimento, estas actividades exigem planejamento e coordenação cuidadosa.
O processo de desenvolvimento normalmente leva entre sete e dez anos desde o início da comercialização da droga.
Além disso, apenas um em cada 400-1000 droga candidatos considerados para o desenvolvimento nunca chegar ao
mercado. Consequentemente, o desenvolvimento é muito caro, o custo médio de desenvolver com sucesso uma droga
agora a ser estimada em cerca de 450 milhões de libras. Como resultado, a natureza de alto risco de desenvolvimento
significa que é necessário para planejar uma estratégia abrangente para reduzir tanto o farmacêutico e riscos financeiros.
O primeiro passo nesta estratégia é a de metas de fi ne farmacêuticas de produtos e financeiros e avaliar se a droga vai
atingir essas metas. Consequentemente, é essencial para avaliar se o novo medicamento será capaz de competir com os
concorrentes existentes e que vantagens ele pode ter sobre os concorrentes. Esta avaliação deve ser repetida em pontos
apropriados no desenvolvimento para garantir que o desenvolvimento ainda é viável. A gestão deste e de outros aspectos
do desenvolvimento é muitas vezes feita pelo acompanhamento da sua caminho crítico ( Fig. 16.1). Este consiste nas
atividades que determinam o tempo necessário para que a droga se tornar registrada pelo órgão governamental
competente. Ele não inclui todas as atividades necessárias para desenvolver e avaliar uma droga. No entanto,
monitorando o caminho crítico não fornecer uma maneira de fazer certo que o projeto permanece na programação.

560 CH16 DROGA DESENVOLVIMENTO E PRODUÇÃO
a síntese de drogas CES

ygolocixotetucabusdna
Um ensaios pré-clínicos eu Esah P
slairt
Enviar relatório MAA dos dados de ensaios Ensaios de fase III Fase II dos ensaios
revisão autoridade reguladora Análise aprovação
Figura 16.1 Um exemplo das actividades que são susceptíveis de formar o caminho crítico para o desenvolvimento de uma droga. MAA é a pedido de autorização
de comercialização que uma empresa tem de apresentar na Grã-Bretanha, a fim de produzir e comercializar um medicamento
O desenvolvimento de uma droga consiste em converter a descoberta de investigação original em um

processo de fabricação de custo eficaz. Este é acoplado com testes pré-clínicos e clínicos (ver secção 16.3)
do fármaco para garantir que ele é seguro para uso. Estes dois aspectos do desenvolvimento são
frequentemente realizadas em paralelo, porque os resultados dos testes podem levar a que sejam feitas
alterações à estrutura da droga, ou mesmo a sua rejeição. Por exemplo, testes pré-clínicos da droga pode
revelar características indesejáveis na sua toxicologia durante o teste clínico pode mostrar que a droga tem
efeitos secundários indesejados. Nestes tipos de situação, pode ser possível modificar a estrutura da droga
para remover ou minimizar estas características indesejáveis no início do processo de desenvolvimento de
drogas, reduzindo, assim, tanto a probabilidade de rejeição do fármaco e do seu custo. Alternativamente,
16,2 desenvolvimento Chemical
As reacções utilizadas por investigadores utilizam frequentemente reagentes caros e só produzem quantidades su fi cientes
do fármaco para teste biológico muito limitado. Além disso, as vias de investigação envolvem frequentemente técnicas tais
como cromatograf ia, que não pode ser adaptada aos métodos de produção em larga escala. Consequentemente, a primeiro passo
no desenvolvimento de síntese química é fi alternativas nd seguras e rentáveis. Estas reacções alternativas deve começar a
partir de materiais facilmente disponíveis baratos, consistem em reacções mais económicos que têm rendimentos elevados e
ser capaz de ser realizada com segurança para fora em uma grande escala laboratorial ou de fabrico (ver secção 16.2.4). Eles
devem produzir quantidades su fi cientes do chumbo numa pureza aceitável para os testes de actividade e toxicologia inicial.
Inicialmente várias vias de síntese em larga escala será investigado de forma a determinar o percurso óptimo. rotas
convergentes são geralmente preferidos em relação sínteses lineares como eles dão melhores rendimentos globais (ver
secção 15.4.2). No entanto, nos estágios iniciais de desenvolvimento, a velocidade de produção de quantidades su fi ciente da
liderança para o teste abrangente é muitas vezes mais importante do que a elaboração de uma síntese fi ciente quimicamente
ef. Isso ocorre porque os resultados destes testes iniciais, permitirá aos gestores da empresa para decidir se o composto é
maior desenvolvimento vale a pena.
A progressão da droga através do processo de desenvolvimento irá levar a um aumento da procura de grandes
quantidades da droga. Esta demanda é normalmente satisfeitos pela conversão do
DESENVOLVIMENTO 16,2 QUÍMICAS 561
síntese mais laboratório prometendo escala piloto. A conversão de uma síntese para escala piloto, que é efectivamente
um processo de fabricação de mini, podem necessitar de alterações na síntese para permitir o uso de equipamentos
de grande escala (ver secção 16.2.1). Essas mudanças, eliminação de resíduos e os riscos associados com a
realização da síntese utilizando quantidades maiores de reagentes devem ser avaliados antes da conversão é feita
(ver secção
16.2.2). A planta piloto deve produzir quantidades su fi cientes da droga para realizar os testes abrangentes que são
exigidos pelo órgão regulador. Uma vez que uma licença para fabricar a droga tenha sido concedida, a síntese planta
piloto é convertido para o processo de fabricação completa. As principais considerações nessa conversão são
questões químicas engenharia, impacto ambiental, eliminação de resíduos, segurança de controle de qualidade e de
custos.
16.2.1 questões de engenharia química
Inicialmente, os engenheiros químicos terá que decidir se as reações podem ser realizadas com segurança na planta
existente ou se é necessária a construção de uma nova planta. Desde o último poderia ser muito caro eles também devem
considerar se é possível modificar a síntese de modo que eles poderiam utilizar equipamento existente. O vaso de reacção
em larga escala padrão é um recipiente de aço inoxidável. É geralmente equipado com uma pá de agitação, uma camisa de
aquecimento para controlar a temperatura da reacção, as aberturas que permitem que os sólidos e líquidos para ser
colocado no ou removido do vaso e disposição tanto para destilação ou re fl uxing líquidos (Fig. 16.2). vasos de reacção são
geralmente ligadas por tubagem apropriada para outras peças de planta especializado, tais como infiltração, cristalização e
equipamento de secagem. Uma variedade de métodos são usados para transferir o produto a partir do recipiente de reacção
para essas peças adicionais de equipamento. Eles incluem a utilização de bombas, o gás de azoto sob pressão, parafuso e
sistemas de transporte. As separações são geralmente realizados usando o vaso de reacção como o separador e
funcionando a fase líquida inferior para fora do fundo do recipiente de reacção.
líquidos em
Condensador
em sólido para o receptor

(Charge-furo)
da válvula de três vias
usando líquidos quentes ou frias
camisa de aquecimento
agitador
Saída para outros

equipamentos
Figura 16.2 Uma representação esquemática de um recipiente de reacção típico. A válvula de três vias permite que o condensador para ser usado tanto
para re fl uxo ou destilar os líquidos no recipiente da reacção
O controlo da reacção e, se necessário, operações subsequentes é alcançada através da utilização de sistemas de sensores
adequados e janelas blindadas de vidro pequenos conhecidos como visores, que permitem que os operadores de centrais para
visualizar o conteúdo do recipiente e / ou tubagem.
As reacções seleccionadas por processos de piloto e de fabricação deve ter em conta as limitações da planta
disponível, por exemplo, o vaso de reacção e o equipamento auxiliar necessário para o isolamento e puri fi cação do
produto. Os vasos reaccionais geralmente tem uma gama de funcionamento de entre cerca de
De 15 a cerca º 140 C. Consequentemente, como ambos
aquecimento e arrefecimento são caros, as reacções seleccionadas devem dar um rendimento satisfatório como perto à temperatura
ambiente quanto possível e certamente dentro dos limites do vaso de controlo de temperatura. Além disso, reacções em larga escala
requerem longos tempos de processamento, porque eles levam mais tempo a alcançar a sua temperatura de funcionamento, produzir
um rendimento satisfatório e arrefecer de preparações laboratoriais. Isto significa que os reagentes, produtos, solventes e
catalisadores usados devem ter um grau adequado de estabilidade sob as condições de funcionamento prevalecentes.
planta 16.2.2 Química: considerações de saúde e segurança
Saúde e segurança é de suma importância ao selecionar as reações tanto para o piloto ou processos de fabricação. A avaliação dos perigos
químicos completa deve ser realizada antes de iniciar a reação em grande escala. Isso deve cobrir a química do processo, a segurança dos
agentes da planta, eliminação de resíduos e seu impacto sobre o meio ambiente. Os riscos químicos e biológicos associados com todos os
produtos químicos e solventes utilizados nas reacções devem ser documentadas, juntamente com protocolos para lidar com acidentes,
vazamentos e derrames. Mesmo nas fábricas de produtos químicos melhor regulados haverá algum vazamento de compostos para a
atmosfera, tais como vapor de solvente e poeira química, e assim por equipamento de monitorização deve ser apropriado para as substâncias a
ser utilizado. As reacções que envolvem a manipulação de substâncias altamente tóxicas não deverá ser usada quando não existe qualquer
alternativa. Neste caso, um protocolo rigorosas que regulem o seu uso deve ser elaborada e aplicada. Uma consideração importante para todos
os protocolos de saúde e segurança é a natureza da termoquímica das reações. O calor gerado por uma reacção em larga escala pode exceder
a capacidade de arrefecimento do equipamento existente com resultados desastrosos. Por conseguinte, se não forem conhecidos, os calores
de reacção para cada uma das etapas utilizadas no processo deve ser determinado com precisão e tidas em conta quando se avalia a
segurança da planta e seus agentes. Uma consideração importante para todos os protocolos de saúde e segurança é a natureza da
termoquímica das reações. O calor gerado por uma reacção em larga escala pode exceder a capacidade de arrefecimento do equipamento
existente com resultados desastrosos. Por conseguinte, se não forem conhecidos, os calores de reacção para cada uma das etapas utilizadas
no processo deve ser determinado com precisão e tidas em conta quando se avalia a segurança da planta e seus agentes. Uma consideração
importante para todos os protocolos de saúde e segurança é a natureza da termoquímica das reações. O calor gerado por uma reacção em
larga escala pode exceder a capacidade de arrefecimento do equipamento existente com resultados desastrosos. Por conseguinte, se não forem conhecidos, os calore
eliminação de resíduos e seu impacto ambiental estão se tornando cada vez mais importante e agora deve ser planejado
como parte do processo de desenvolvimento. Nos últimos resíduos sólidos foram enterrados em locais especiais aterro, mas
agora, por causa do potencial de poluição da água, é considerado como indesejável a menos que métodos alternativos como a
incineração não são adequados. líquidos aquosos pode ser descarregada para o sistema de esgotos, rios e o mar. No entanto,
isto requer a remoção de elevadas concentrações de impurezas, especialmente metais, tais como cobre, zinco, mercúrio e
cádmio e compostos halogenados orgânicos tais como o clorofórmio, que são altamente tóxicos para muitas formas de vida
aquática. Os solventes são geralmente recuperado por destilação, mas isso nem sempre é uma proposta prática para alguns
solventes, tais como o sulfóxido de dimetil e
DESENVOLVIMENTO 16,2 QUÍMICAS 563
N, N- dimetilformamida. Os gases podem frequentemente ser impedida de entrar na atmosfera por reacção com absorventes
adequados em torres absorventes. No entanto, os gases tais como o óxido nítrico que não podem ser eliminados desta forma
requerem tratamento especial, o que pode ser muito caro. Em todos os casos, a eliminação de resíduos altamente tóxicos deve
ser evitado, pois pode exigir tratamento especial caro.
Uma idéia do impacto de um processo sobre o meio ambiente pode ser determinada a partir de sua ef fl uentes fator de carga
(ELF). Esta é definida como:
DUENDE ¼ Massa de todos os ingredientes Massa do produto ð 16: 1 º

Massa do produto
O ELF é a quantidade de resíduos produzidos pelo processo por unidade de massa do produto. Pode referir-se a
fases individuais na síntese ou de todo o processo. Na situação ideal, onde todos os ingredientes são convertidos
no produto, o valor ELF será zero. Isso não acontece em processos sintéticos. Em processos farmacêuticos do
ELF é geralmente na ordem de 100. Os químicos de design de processo terá como objectivo minimizar o ELF, a
fim de reduzir a despesa, por selecção das reacções e o funcionamento da fábrica.
16.2.3 Síntese de controlo de qualidade
A fi ciência ef de produção da droga dependerá de ser capaz de identificar e avaliar a pureza química da droga e também
que um dos compostos intermédios envolvidos em cada etapa da síntese. Isto significa que é normalmente necessário
para conceber quantitativa químico apropriado e protocolos qualitativos para todos os compostos envolvidos nas vias
piloto e de produção. Os métodos físicos, tais como HPLC e GC são muitas vezes utilizados para estes fins. Também é
necessário ser capaz de identificar as impurezas e quaisquer estruturas intimamente relacionadas estereoisómeros ou
como isso vai ser exigidas pela autoridade de licenciamento. Consequentemente, algum pensamento deve ser dada à
forma como todas essas análises podem ser feitas ao projetar a rota de produção.
Em algumas vias sintéticas, um produto intermédio pode ser utilizado na fase seguinte da síntese, sem que seja
isolado e puri fi cado. Este procedimento é conhecido como telescópica. Tem a vantagem de evitar a manipulação de
produtos intermediários muito tóxicos. Também torna mais fácil lidar com não-cristalina e produtos oleosos. Para
telescópica para ser eficaz, a reacção inicial tem que produzir um produto relativamente puro. Por conseguinte, quando
esta técnica é usada uma técnica analítica deve estar disponível para garantir que a pureza do produto é alta o
suficiente para a reacção seguinte a ser realizada de uma forma deficiente ef.
16.2.4 Um estudo de caso
A libertação de tromboxano 2 ( Fig. 16.3) no organismo pode causar uma série de reacções tóxicas, incluindo a
broncoconstrição, a constrição dos vasos sanguíneos e de plaquetas
O 5 COOH
143
2
O 6
OH
O COOH O COOH O COOH
3 CH 3 C OH O
F 3 CH
O
H 3 CH 3 C
HO HO
ICI 159651 ICI 185282 (um) ICI 180080
(B)
Figura 16.3 (a) tromboxano 2 ( TXA 2). Nota: Os locants dadas são as do anel de dioxano e não apenas aqueles para o completemolecule. Eles
são usados para referencepurposes única (ver texto). ( b) Exemplos de alguns dos antagonistas de tromboxano desenvolvido pela ICI
agregação. Esta actividade levou ICI para desenvolver um número de compostos que podem actuar como antagonistas de
tromboxano (Fig.16.3b). Verificou-se que a actividade antagonista significativa fi é obtida quando:
na posição 2 não é um substituinte cis para os outros substituintes do dioxanring;
as cadeias laterais fenólicos e ácido alquenóico nas posições 5 e 6, respectivamente, têm uma cis
orientação;
o C - C da cadeia lateral de ácido alquenóico tem um cis con fi guração.
Estes análogos activos foram inicialmente sintetizados em quantidades de gramas por vias que permitiram numerosos
análogos de ser produzido para a avaliação biológica preliminar (Fig. 16.4).
O potencial via de fabrico para os antagonistas de tromboxano activas sintetizados pela via pesquisa inicial
descrito na Figura 16.4 deve incluir uma forma de controlar a estereoquímica do produto, o que também vai dar
um único enantiómero. Além disso, também deve incluir alternativas para: separação cromatográfica, uma vez
que esta técnica não é prático em larga escala; ozonólise, que é muito caro e necessita de equipamento
especializado; e etanotiolato de sódio, o que seria necessário confinamento especial, uma vez que é um líquido
volátil, com um odor vil.
A via de fabrico inicial (Fig. 16.5) utilizados na formação de um apropriadamente substituído

1,4-butirolactona por uma reacção de Perkin para controlar a estereoquímica dos substituintes do anel dioxano. Nestas
reacções quaisquer grupos hidroxilo fenólicos foram protegidos formando os seus éteres metílicos. Os investigadores
verificaram que os substituintes 3,4-destes anéis de lactona deve ser trans um ao outro, a fim de produzir um produto fi
nal em que estes substituintes tinha o necessário cis orientação no anel dioxano. A redução da lactona ao lactol
permitiu à equipa de usar uma reação Wittig para introduzir o cis cadeia lateral de ácido alquenóico em
O tratamento do enolato de magnésio de malonato

de dietilo com um halogeneto de aroílo, seguido por EtOOC
EtOOC descarboxilação
COCl O
Dietil al lylmalonate COOEt cloretos de aroilo
Variações em que os substituintes do H 3 CO
H 3 CO
fenilo foram introduzidos neste estágio.
Vários agentes
redutores
H 3 CO OCH 3
HO
O
O Dimetoxipropano, o acetal
3 C
3 C de acetona HO
OH
OH H3 C
H3 C A separação dos Esta reacção levada a cabo na H 3 CO
H 3 CO
H 3 CO estereoisómeros de mistura A produzida na etapa
O produto é uma mistura
mistura B por O produto é uma anterior de estereoisómeros (A)
cromatografia mistura de
ozonï¿½ise estereoisómeros (B)
+
ph 3 P (CH 2) 4 COOH
O
O COOH O COOH
O Br-
H3 C 3 C 3 C
reacção de OH Näset OH
O
H3 C H3 C H3 C
Wittig
H 3 CO HO
H 3 CO
ICI 180080
Figure16.4 Anoutline do percurso de pesquisa inicial para a síntese de ICI 180080 e outros análogos. Os intermediários e os produtos são
produzidos como racematos. estereoisómeros geométricos foram sintetizados como se mostra no esquema reaccional
a estrutura. Embora esta reacção produz uma mistura de isómeros foi relativamente fácil de isolar um relativamente puro cis
produtos. O uso da reação de Wittig também evita o uso de ozonólise e à custa de planta especializada. A ciclização do
produto a partir da reacção de Wittig foi conseguida por uma variedade de vias, dependendo da natureza e da
estabilidade do produto fi nal, e foi utilizado para formar o anel de dioxano. Finalmente, se for caso disso, o uso de
etanotiolato de sódio para remover os grupos de quaisquer grupos hidroxi fenólicos protector foi evitada pelo uso de
difenilfosfeto de lítio de metilo. A desmetilação foi efectuada simplesmente por adição do éter de metilo de
difenilfosforeto de lítio, o que fez esta reacção altamente adequado para métodos de produção em larga escala acabada
de preparar. Foi relatado que, usando a via descrita na Figura 16.5, os produtos que contêm menos do que 1 por cento
de estereoisómeros foram produzidos a uma escala industrial.
16,3 testes farmacológicos e toxicológicos
farmacológica extensiva e testes toxicológicos deve ser levada a cabo em qualquer nova droga, antes de ser
comercializada. Estes testes são realizados em duas etapas, a saber, pré-clínicos e
testes clínicos ( Fig. 16.1). Eles levar vários anos e avaliar os riscos envolvidos com o uso da nova droga.
Além disso, eles podem proporcionar informação vital sobre propriedades farmacocinéticas da droga, que
pode ser utilizado em outras áreas do
CHO
COCO
reacção de Perkin
+ O O O
ZnCl 2 / EtN 3 + H+
CH 3 O COOH ó COOH ó
O COOH ó
OCH 3 OCH 3 OCH 3

Uma mistura de cis e trans isómeros é produzida O cis isómero nesta
mistura é convertido por tratamento com ácido para o trans isômero
OH O
Eu
Bu 2 AlH 4 / 5 o ( DIBAL) O
reacção de Wittig Esta redução reduz tanto a
- CH 2 OH O lactona e a cadeia lateral do COOC 2 H 5
ph 3 P + (CH 2) 4 COOH Br
éster, ao mesmo tempo, mas
Kobu t
OCH 3 deve ser levada a cabo sob OCH 3
numa atmosfera uma atmosfera inerte em
de azoto Uma mistura de enantiómeros é grande escala devido à
produzido. Esta mistura é utilizada
natureza pirofórica de DIBAL
para a próxima fase
HO
COOH
CH 2 OH
OCH 3
A formação do anel dioxano Várias rotas
foram usadas dependendo da
O COOH O COOH
estabilidade e da natureza do produto
final. Os substituintes na posição 2 do
anel de dioxano são introduzidos neste O A desmetilação usando lítio O
estágio F 3 CH F 3 CH ICI 185282
recentemente preparada
H 3 CO difenilfosforeto Ph 2 PLI HO
Figura 16.5 Um esboço do processo de fabrico desenvolvidos para a produção de ICI 185282 e seus análogos. Ambos anidrido succínico
e os aldeídos aromáticos apropriados estão prontamente disponíveis
desenvolvimento. Detalhes de um julgamento são dadas no MAA para a droga, que é apresentado à entidade
governamental apropriada (ver secção 16.8). Este corpo irá aprovar o programa de ensaios ou especificar fi cações
Modi. Para desenvolver e comercializar a droga o produtor deve cumprir com todos os termos do MAA, que substituiu
a licença de drogas mais velha. É essencialmente uma avaliação fi c cientí muito ampla da segurança, e fi cácia e
qualidade do novo produto. A extensão dos testes necessários é tal que a triagem pré-clínica e testes clínicos de um
medicamento, muitas vezes formam a maior parte dos custos de desenvolvimento de que a droga.
Estudos pré-clínicos são, essencialmente, toxicidade e outros testes biológicos realizados por microbiologistas
em bactérias e por farmacologistas em amostras de tecido, os animais e, por vezes, culturas de órgãos para
determinar se é seguro para testar o fármaco em seres humanos. Os testes em animais investigar o efeito da droga
sobre vários sistemas do corpo, tais como a reprodução, respiratório, nervoso e cardiovascular. Eles são realizadas
em ambos na Vivo ( no organismo vivo) e em vitro ( em um ambiente cial fi) arti condições. Estes testes preliminares
também fornecer outras informações sobre propriedades farmacocinéticas da droga e sua interação com outras
drogas e over-the-counter medicamentos. Se necessário, as interacções que aumentam ou reduzem a actividade
do fármaco deve ser investigada
ainda durante os ensaios clínicos e os resultados anotados na rotulagem do produto e literatura. Deve notar-se que os
resultados dos testes de toxicidade pode ser diferente, dependendo da via usada para sintetizar a droga. Isto é porque cada
percurso pode resultar em diferentes impurezas estarem presentes no produto final. Consequentemente, a rota de
produção deve ser especi fi cados no MAA.
Os testes pré-clínicos devem ajudar a decidir se é seguro dar a droga para os seres humanos e também a dose tóxica para os
humanos. Este último permite que os investigadores para definir um nível de dose para começar a Fase I de ensaios clínicos. Estas
incluem a dose-ranging estudos de farmacocinética e a biodisponibilidade através de vias de administração escolhidas. No entanto,
relacionando os testes em animais para seres humanos é difícil e os resultados são só é aceitável se a dose em órgãos toxicidade fi
descobertas incluem uma margem de segurança substancial.
Uma vez que a droga passou os testes pré-clínicos que passa por ensaios clínicos em humanos. Estes ensaios podem
levantar problemas éticos e legais e por isso devem ser aprovados pelas comissões éticas e legais adequados antes de os
julgamentos são conduzidos. Na maioria dos países esta aprovação exige a emissão de um cate certi fi ou licença pela
Agência de Controle de Medicamentos apropriado (ver secção 16.8).
Os ensaios clínicos são cronologicamente classificadas como Fase I, Fase II, Fase III e ensaios de fase IV. A fim de avaliar
com precisão os resultados de um ensaio clínico, os resultados devem ser comparados com a situação normal e assim nos
ensaios realizados em seres humanos saudáveis de 50 por cento dos sujeitos são normalmente dada uma substância inactiva
de uma forma que não pode ser distinguido a partir de a substância de ensaio. Esta forma de dosagem inactivo é conhecido
como um
placebo. Além disso, os resultados de um ensaio têm de ser fiáveis e não sujeito a em influência por qualquer pessoa
que realizou o ensaio ou com o receptor do fármaco. Consequentemente, é prática comum agora para realizar uma duplo-cego
procedimento em que tanto o administrador da droga e do destinatário não têm conhecimento se eles estão lidando
com a própria droga ou um placebo. Além disso, os indivíduos são escolhidos ao acaso para receberem ou placebo
ou a droga.
Ensaios realizados em indivíduos saudáveis não demonstram a ação cial bene fi da nova droga. É necessária a
realização de estudos duplo-cegos em pacientes saudáveis para avaliar a sua e fi cácia. No entanto, o uso de um
placebo com pacientes que estão doentes levanta considerações morais e éticos. Os placebos pode ainda ser usado se
a retirada da terapia não causa danos permanentes aos pacientes. Se isso não for possível, o efeito da nova droga é
comparada com a de uma droga criada usados para tratar a condição médica. Esta droga de referência deve ser
cuidadosamente seleccionada. Não deve ser escolhido de forma a dar ao novo uma droga in fl ated grau de potência que
podem ser usados para dar ao fabricante uma vantagem comercial desleal eo paciente uma idéia imprecisa da eficácia
do medicamento. Uma terceira alternativa é utilizar
Crossover ensaios. A meio do ensaio as pacientes que receberam a droga está ligado quer ao placebo ou o medicamento
de referência e os pacientes que receberam o placebo ou o fármaco de referência são dados a nova droga. Este é
eticamente mais aceitável como ambos os grupos foram expostos aos benefícios do novo medicamento.
Os ensaios clínicos primeiros ( fase I ensaios) são normalmente conduzidas em pequenos grupos de voluntários saudáveis
que não incluem crianças e idosos. Antes de ensaios clínicos podem ser realizados em humanos na Grã-Bretanha uma
autorização de ensaios clínicos devem ser obtidos a partir da
Medicamentos e Agência Reguladora de Saúde (MHRA). Os pesquisadores também são necessários para projetar e ensaios de conduta de
acordo com os princípios das normas fi c éticos e cientificas internacionais para a concepção, elaboração de relatórios e realização de ensaios
clínicos ao usar seres humanos. Os voluntários submetidos a um exame médico completo antes dos testes e são rigorosamente monitorizado
em todos os tempos durante o ensaio. Os ensaios são realizados em clínicas, quer em casa ou fora das instalações especializadas. O objectivo
destes testes em humanos saudáveis é verificar o comportamento da nova droga no corpo humano. Eles também se obter informações sobre
os efeitos de formas de dosagem, de absorção, distribuição, biodisponibilidade, eliminação e laterais da nova droga. A relação destes efeitos
colaterais para especí fi cos metabolitos permite que os químicos medicinais para eliminar os efeitos secundários através da concepção de
novos análogos que não dão origem a que os metabolitos (ver secção 12.8). Além disso, os ensaios dão informações sobre o nível do fármaco
no sangue após a administração intravenosa e oral, a taxa de excreção na urina e através do intestino e o efeito do género sobre estes
parâmetros. Em todos os momentos nos ensaios da função dos rins e outros órgãos no corpo é monitorizada por reacções adversas. A dose
administrada aos voluntários é inicialmente uma pequena fracção do que administrada pela mesma via para animais. os ensaios dão
informações sobre o nível do fármaco no sangue após a administração intravenosa e oral, a taxa de excreção na urina e através do intestino e o
efeito do género sobre estes parâmetros. Em todos os momentos nos ensaios da função dos rins e outros órgãos no corpo é monitorizada por
reacções adversas. A dose administrada aos voluntários é inicialmente uma pequena fracção do que administrada pela mesma via para
animais. os ensaios dão informações sobre o nível do fármaco no sangue após a administração intravenosa e oral, a taxa de excreção na urina
e através do intestino e o efeito do género sobre estes parâmetros. Em todos os momentos nos ensaios da função dos rins e outros órgãos no corpo é monitorizada po
Uma vez que a segurança da droga foi avaliada em voluntários saudáveis do programa de testes se move para Fase
II ensaios. No entanto, antes que esses ensaios podem ser realizados na Grã-Bretanha a empresa deve obter um
ensaios clínicos certi fi cado, que é emitido pelo órgão regulador. Fase II ensaios são conduzidos num pequeno número
de pacientes com a condição de que o medicamento foi concebido para tratar. Eles avaliam a eficácia da droga no
tratamento da doença e também ajudar a estabelecer um nível de dose e regime de dosagem para o medicamento. Na
Grã-Bretanha, os ensaios de Fase II só pode ser realizada depois de um comitê de ética local avaliou e aprovou o
programa de ensaios (ver secção 16.8). O sucesso desta fase leva a fase III ensaios em que o novo produto é posta à
prova em um grande número de pacientes.
fase III Ensaios são realizados usando ambos os placebos e padrões de comparação. Eles são particularmente úteis para a
obtenção de dados de segurança e fi Cacy EF, a fim de satisfazer as autoridades de licenciamento do produto. Em ambos os II
e III de ensaios de Fase alguns indivíduos exibirão reacções adversas aos medicamentos ( ADRs). Estes são descritos como
respostas que são ou indesejável ou prejudicial, que ocorrem nas doses utilizadas para a terapia. Eles excluem falha
terapêutica. Estes ADRs são anotados e adicionado a folha de dados da droga. No entanto, a menos que uma percentagem
elevada de indivíduos exibem a mesma ADR que não resultam geralmente na droga a ser retirada de uso.
Quando o novo medicamento foi lançado no mercado o desempenho da droga é monitorado usando um grande
número de pacientes, tanto no hospital e clínica geral. Esse monitoramento é muitas vezes referido como o fase IV ensaios.
Ele fornece mais informações sobre segurança e e fi cácia da droga. Além ensaios são realizados em aspectos
específicos de uso da droga com grupos de especialistas menores, por exemplo, sua cinética nos idosos, crianças,
recém-nascidos e grupos étnicos.
A interpretação dos resultados de todos os ensaios requer a colaboração dos clínicos e estatísticos. resultados fiáveis
são obtidos apenas se pelo menos o número mínimo de pacientes para a viabilidade estatística estão envolvidos nos
ensaios preliminares. Muitas vezes, é difícil medir com precisão o parâmetro escolhido para avaliação.
Consequentemente, os resultados são geralmente
16,4 metabolismo das drogas e farmacocinética 569
citado em termos de uma probabilidade coeficiente: quanto menor o valor deste coeficiente, mais precisos os resultados. No
entanto, muito resultados fiáveis só serão obtidos a partir de ensaios clínicos se grandes grupos de pacientes são testados. Este
raramente é viável. Consequentemente, os fabricantes e autoridades de licenciamento geralmente se contentar com o melhor
compromisso estatística. Uma vez que alguns efeitos adversos não se manifestam durante anos é necessário para monitorar
constantemente os (ensaios de Fase IV) de drogas depois de ter sido liberado para uso geral. No entanto, não importa quão
cuidadosamente os testes e ensaios de uma droga foram realizados, ainda é possível que alguns indivíduos vão experimentar
uma grave resposta adversa ao medicamento, mesmo depois que a droga entrou uso clínico geral. Isto é porque as variações na
bioquímica de indivíduos permitir uma droga para atingir um alvo alternativo para que originalmente pretendido no corpo humano.
Consequentemente, a necessidade pública a ser informados de que há sempre um pequeno risco quando submetidos a qualquer
terapia medicamentosa, embora as empresas farmacêuticas têm tentado minimizar esse risco.
Vários 'cisões' úteis de testes de drogas pode ocorrer, por exemplo, quando uma droga de na Vivo
actividade é maior do que a sua em vitro atividade. Isto indica que um metabolito é mais activo do que o fármaco original e,
consequentemente, permite a possibilidade de desenvolvimento de uma droga mais eficaz que pode produzir o mesmo
resultado, mas usando uma dose inferior. Em outras situações, um efeito colateral descobriu, durante os ensaios podem
provar ser mais útil do que o fármaco original, por exemplo sildena fi l (ver secção 14.6.2).
16,4 metabolismo de drogas e farmacocinética
metabolismo de drogas e farmacocinética (DMPK) estudos são utilizados para mostrar como a concentração da droga e dos
seus metabolitos variam com a dose administrada do fármaco e o tempo de administração. Eles são normalmente levados a
cabo utilizando espécies animais adequados e em seres humanos em ensaios de Fase I. A informação obtida a partir de
estudos em animais é utilizada para determinar os níveis de dose segura para utilização na Fase I de ensaios clínicos em
seres humanos. No entanto, a precisão dos dados obtidos a partir de ensaios em animais é limitada, uma vez que é obtido
por extrapolação (ver secção 11.7). Além disso, é necessário para determinar a dose que apenas satura os processos de
absorção e de eliminação de modo a que os eventos farmacológicos e toxicológicos podem ser correctamente interpretadas.
Uma interpretação mais eficaz dos dados farmacológicos e toxicológicos pode normalmente ser feita se o ADME da droga e
dos seus metabolitos são bem definidas (ver secção 11.4). dados de distribuição nos tecidos são normalmente obtidos por
meio de estudos de dose única, mas estudos de doses repetidas devem ser realizadas quando:
o tecido t 1 = 2 do fármaco ou metabolito é muito maior do que o seu plasma t 1 = 2 valor;
a C ss do fármaco ou os seus metabolitos é encontrado para ser muito mais elevada do que a prevista a partir de estudos de dose
única;
o fármaco é dirigido a um local fi c especi;
determinados tipos de tecidos mostram lesões inesperadas.

desenvolvimento 16,5 Formulação
A forma em que a droga é administrada a pacientes é conhecida como o seu forma de dosagem. As formas de dosagem podem ser
subdivididos de acordo com a sua natureza física em formulações líquidas, semi-sólidas e sólidos. As formulações líquidas incluem
soluções, xaropes, suspensões e emulsões. Cremes, unguentos e géis são normalmente considerado como formulações
semi-sólidas, enquanto que os comprimidos, cápsulas, supositórios, pessários e sistemas transdérmicos são fi cados como
formulações sólidas classi. No entanto, todas estas formas de dosagem consistem no fármaco e ingredientes conhecidos como
excipientes. Excipientes têm um número de funções, tais como llers fi (agentes de granel proporcionando), lubrificantes, ligantes,
conservantes e antioxidantes. Uma alteração na natureza do excipiente pode significativamente afectar a libertação do fármaco a
partir da forma de dosagem. Consequentemente, os fabricantes devem realizar biodisponibilidade e quaisquer outros testes fi speci
ed pela autoridade de licenciamento se fazer alterações na forma de dosagem antes da comercialização da nova forma de
dosagem.
O tipo de forma de dosagem requerida irá depender da natureza do alvo e da fase do desenvolvimento da droga. Uma vez
que muitos candidatos a fármacos promissores falhar no pré-clínico e Fase I estágios uma forma de dosagem simples, tal como
uma solução oral, é muitas vezes usada para a fase pré-clínica e no início de I de ensaios clínicos Isto é, a fim de manter os
custos ao mínimo nestas fases de alto risco de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, o fabricante deve usar a forma de
dosagem da droga que ele propõe para usar em ensaios clínicos posteriores.
Os tipos de forma de dosagem utilizada deve satisfazer critérios, tais como a estabilidade e o padrão de libertação da droga. Os
estudos de estabilidade são usados para determinar se a forma de dosagem tem uma potência adequada após um período adequado
de tempo, geralmente 2-3 anos. Isto irá determinar a sua validade e as condições de armazenamento recomendadas. A libertação do
fármaco é directamente influenciada pelos excipientes e quaisquer mecanismos de libertação lenta empregues. Em ambos estes
exemplos as experiências químicas e biológicas adequadas devem ser concebidos para obter ou verificar os dados relevantes. Os
resultados destas experiências podem conduzir a melhoramentos na concepção da forma de dosagem. Eles são geralmente
realizadas em paralelo com os ensaios clínicos.
16.6 Produção e controle de qualidade
O fabrico do novo medicamento deve ser realizada sob as condições estabelecidas na autorização de comercialização
(MA) (ver secção 16.8). Uma vez que não é prático para os fabricantes a dedicar uma planta para a produção de uma
droga em particular, é essencial que o equipamento utilizado é limpo e testado para adulterantes antes do uso. Muitos
fabricantes de produtos farmacêuticos estimou que equipamentos da linha de produção é usada apenas para produzir o
produto por cerca de 10 por cento do seu tempo. Para a maior parte do tempo restante está sendo despojado, limpo e
remontado.
O controle de qualidade de drogas e medicamentos durante e após a produção é essencial para o seu uso
seguro. Ele só foi alcançado quando os métodos analíticos precisos foram desenvolvidos em meados do século
XIX. Isto levou à publicação de farmacopeias nacionais e outros documentos que especificada a extensão e a
natureza dos testes de identi fi cação e avaliações quantitativas necessárias para garantir que o produto atingir o
público é fi t para
PROTECÇÃO 16,7 PATENTE 571
propósito. Estes documentos cobrem agora a produção, armazenamento e aplicação de produtos farmacêuticos. Eles
são objecto de revisão constante, mas infelizmente isso não impede completamente a ocorrência de problemas
relacionados com o produto. No entanto, a atualização contínua desses documentos faz reduzir a possibilidade de
problemas semelhantes que ocorrem em outros produtos. É gratificante notar que, desde o desastre da talidomida muito
poucos medicamentos foram retirados do mercado por razões de segurança. O desenvolvimento de métodos analíticos
fiáveis para os ensaios de controlo de qualidade de produção, e identificação, limite e procedimentos de ensaio para
inclusão nas farmacopeias relevantes é normalmente realizado em paralelo com as fases críticas de desenvolvimento
caminho. Estes métodos analíticos devem ser descritos em detalhe no pedido de licença do produto.
protecção 16,7 Patente
O alto custo de desenvolvimento de medicamentos e de produção torna essencial para uma empresa de maximizar seus
retornos a partir de uma nova droga. Isso só pode ser alcançado através da prevenção rivais de cópia irrestrita de um novo
produto. Patentes são usados para impedir que as empresas rivais desde a fabricação e comercialização de um produto
sem a autorização do autor do produto. No entanto, muitas empresas fazem comercializar produtos de outros fabricantes
sob licença do patentor originais.
Patentes têm sido utilizados, de uma forma ou outra, como um meio de protecção industrial a partir do início do
século XIV até aos nossos dias. Originalmente, eles tinham a intenção de incentivar o desenvolvimento de novas
indústrias e produtos, concedendo o desenvolvedor ou o produtor o monopólio quer usar especi fi c equipamento
industrial ou produzir bens específicos por um período limitado. Esse monopólio, imposta pelo governo apropriado de fi
ce, permitiu um inovador para obter uma justa recompensa por seus esforços. Na maioria dos países a concessão de
uma patente impede terceiros de fabricar e vender o produto sem o consentimento do inovador. No entanto, as patentes
que incentivar e proteger o desenvolvimento de novas ideias, através da publicação de novos conhecimentos.
Originalmente cada país emitiu suas próprias leis de patentes, mas por meados do século XVIII, foi
reconhecido que os direitos de patente deve se estender além das fronteiras nacionais. O primeiro acordo
internacional fi foi o Convenção de Paris de 1883. Este foi revisto em várias ocasiões, os tratados atuais em
operação sendo Convenção da União europeus Europeu de Patentes (EPC) de 1978 e do Tratado de
Cooperação de Patentes (PCT), assinado em Washington em 1970. O primeiro é aberto apenas para países
europeus e administrado pela Patente Europeia o fi ce (EPO). O último é aberto a todos os países do mundo e é
administrado através da patente nacional de escritórios do país que assinam o tratado.
A proteção oferecida por uma patente é de suma importância para uma empresa nas fases de pesquisa,
desenvolvimento e produção de produção de drogas. É essencial que uma patente é fi levou assim que novos compostos
foram feitas e mostrado para ter propriedades interessantes, caso contrário, uma empresa rival trabalhando no mesmo
campo pode antecipar-se a patente, o que significa que uma grande quantidade de trabalho de pesquisa caro faria ser
improdutiva com
relação à empresa pro fi ts. A este respeito, é particularmente importante que a patente cobre totalmente o
campo relevante e não dá uma fabricante rival uma brecha explorável.
O tempo necessário para o desenvolvimento de um medicamento desde a descoberta até a produção pode levar pelo menos
7-15 anos. Em muitos países, as patentes normalmente executado por 20 anos a partir da data do pedido. Consequentemente, o
tempo disponível para um fabricante para recuperar o custo de desenvolvimento e mostrar um fi pro t é bastante limitada, o que
explica o alto custo de alguns novos medicamentos. Além disso, isso também significa que alguns compostos nunca são
desenvolvidos porque o tempo de produção com patente protegida disponível para recuperar o custo de desenvolvimento é muito
curto.
Uma série de estratégias são utilizadas pelas empresas para aumentar a vida útil de uma patente. Considere-se, por exemplo,
o caso de um medicamento que tem sido comercializada por uma empresa para um certo número de anos como um racemato. Os
enantiómeros que compõem este racemato pode ter diferentes propriedades biológicas (ver secção 2.3 e a Tabela 1.1). No
entanto, se este racemato contém enantiômeros que tenham atividades semelhantes, mas diferentes potências, é possível para a
empresa para separar e comercializar o enantiómero mais potente como uma nova droga e, como tal, tirar uma nova patente. Esta
estratégia é chamada comutação quiral. Exemplos de drogas que tenham sido submetidos a comutação quiral são dadas na Figura
16.6. comutação quiral só é permitida se a empresa pode mostrar que a 'nova droga' é melhor do que o existente. No entanto,
desde o início de 1980 a maioria das drogas têm sido comercializados como quer enantiômeros aquirais ou puros.
..
- NH
O OCH 3 H OH
SN HOCH 2 NH C CH 3
+
3 N CH 3
CH 3
HO
CH 3 OCH CH 3
(uma) (B)
Figura 16.6 Exemplos de drogas que tenham sido submetidos a comutação quiral. ( a) O omeprazol, um agente anti-úlcera. Este foi originalmente
produzido como um racemato. O enxofre é um centro quiral porque é tetraédrico e o seu solitário pairmakes que assimétrica. É nowmarketed como
itsmore potente S- enantiómero, esomeprazol. ( b) Salbutamol, um medicamento utilizado para tratar a asma. Originallymarketed como seu racemato, o R- isómero
é 68 vezes mais activo e o fármaco é agora comercializado como levalbuterol
16,8 Regulamento
O lançamento de um novo medicamento no mercado deve ser aprovada pela autoridade reguladora para aquele país. Por
exemplo, na Grã-Bretanha esta é a Agência de Controle de Medicamentos (MCA), na União Europeia é a Agência Europeia
de Avaliação de Medicamentos (EMEA) e nos EUA é os EUA Food and Drug Administration (FDA). Estes órgãos, que são
essencialmente órgãos de defesa do consumidor, emitir uma chamada licença do produto ou autorização de comercialização
(MA), quando eles são satisfeitas como para o método de produção, e fi cácia, segurança e qualidade do produto. Para obter
uma licença de produto da empresa farmacêutica é obrigado a apresentar
16,9 PERGUNTAS 573
um dossier completo que contém uma declaração de que a droga deve alcançar, a acção farmacológica relevante, os dados
de formulação e toxicológicos, detalhes completos sobre todos os aspectos dos processos de produção e formas de
dosagem. No Reino Unido e na Europa esta submissão é conhecido como o pedido de autorização de comercialização
(MAA) e o seu equivalente nos EUA é o nova aplicação de droga (NDA). A emissão de uma licença de produto dá à empresa
farmacêutica ou a pessoa que encomenda a sua produção a direita, por vezes, sob certas condições, para produzir e vender
o novo produto no país emissor. As licenças podem ser revogada se o produtor não estritamente manter as condições
estabelecidas na licença. Todas as alterações, numa data posterior, para o processo de produção, as formas e as
indicações de dosagem (utilização) deve também ser aprovado e é da responsabilidade da empresa para realizar todos os
testes adicionais que são necessárias.
16.9 Perguntas
1 ( a) Qual é o caminho crítico no desenvolvimento de medicamentos? (B) Liste as principais etapas no caminho crítico do desenvolvimento de uma
droga.
2 Explicam o significado de termos: (a) forma de dosagem, (b) ELF, (c) telescópica na produção de drogas,
(D) excipiente e (e) ensaio duplo-cego.
3 Delinear os fatores químicos que precisam ser considerados ao dimensionar-se uma síntese de pesquisa para
escala piloto.
4 Delinear um possível rota escala de produção para a preparação do análogo de tromboxano A.
O COOH
(UMA)
OMe
Casa
5 Explicar as diferenças entre: (a) pré-clínicos e clínicos; e (b) Fase I e Fase II

ensaios.
6 O que é uma patente? Por que é necessário para medicamentos de patentes?

Selecionado leitura adicional
Química Geral
G. Thomas, Química de Farmácia e Ciências da Vida, incluindo Farmacologia e Ciências Biomédicas, Prentice Hall, 1996.
FA Cotton e G. Wilkinson, Química Inorgânica Basic, Fifth Edition, John Wiley and Sons, 1988.
JG Morris, De um biólogo Físico-Química, Second Edition, Edward Arnold de 1974.
química sintética
S. Warren, Síntese Orgânica, a abordagem de desconexão, John Wiley and Sons, 1982.
RS Aitken, Stereoselective Synthesis, John Wiley and Sons, 1995.
Bioquímica
D. Voet, Voet JG e CW Pratt, Fundamentals of Biochemistry, John Wiley and Sons, 1999.
RH Garrett e CM Grisham, Bioquímica, Saunders Colégio Publishing, Harcourt Brace Publishers, 1995.

576 SELECIONADOS LEITURA ADICIONAL
Farmacologia
HP Rang, MM Dale e JM Ritter, Farmacologia, Terceira Edição, Churchill Livingstone de 1995.
A. Galbraith, S. Bullock, E. manias, B. A. Hunt e Richards, Fundamentos de Farmacologia, Addison Wesley Longman Limited, 1997.
química medicinal inorgânico
SJ Lippard e JM Berg, Princípios de Química Bioinorgânica, University Science Books, 1994.
J. Lancaster (Editor), Óxido Nítrico, princípios e ações, Academic Press, 1996.
Química Medicinal
JH bloco e JM Beale (Editores), Wilson e Textbook of Medicinal Orgânica e Química Farmacêutica do Gisvold, Décima Primeira Edição,
Lippincott-Raven, 2004.
HJ Smith (Editor), Smith e Williams' Introdução aos Princípios da Drug Design e Ação, Third Edition, Harwood Academic Publishers,
1998.
FD King (Editor), Medicinal Chemistry, Princípios e Prática, Second Edition, The Royal Society of Chemistry de 2002.
CG Wermuth (Editor), The Practice of Medicinal Chemistry, Segunda Edição, Academic Press,
2003.
ME Wolf (Editor), Burgers Medicinal Chemistry, Fifth Edition, John Wiley and Sons, 1997.
GL Patrick, Uma Introdução à Química Medicinal, Terceira Edição, Oxford University Press,
2005.
A química combinatória
SR Wilson e AW Czarnick (Editores), Combinatorial Chemistry, Synthesis and Application, John Wiley and Sons, 1997.
NK Terrett, Química Combinatória, Oxford University Press, 1998.
K. Burgess, Sólido Organic Synthesis Fase, Wiley-Interscience, 2000.

química computacional 577
Histórico
W. Sneader, Drug Development do Laboratório de Clinica, John Wiley and Sons, 1986.
W. Sneader, Drug Discovery, a História, John Wiley and Sons, 2005.
farmacocinética
M. Rowland e Tozer TN, Clinical Pharmacokinetics, Terceira Edição, Williams e Wilkins de 1995.
Drogas a partir de fontes naturais
PM Dewick, Medicamentos naturais, uma abordagem biossintética, Second Edition, JohnWiley and Sons,
2003.
G. Walsh, Biopharmaceuticals, Bioquímica e Biotecnologia, Segunda Edição, John Wiley and Sons,
2003.
WC Evans (Editor), Trease e Evans Farmacognosia, XV edição, Elsevier, 2002.
G. Evans (Editor), Um Manual de Bioanálise e metabolismo de drogas, CRC Press, 2004.
JP Devlin (Editor), Alto throughput screening, a descoberta de substâncias bioativas, Marcel Decker Inc., 1997.
química computacional
GH Grant e WG Richards, Química Computacional, Oxford University Press, 1995.
AR Leach, Modelagem Molecular, Princípios e Aplicações, Segunda Edição, Prentice Hall, 2001.
MTD Cronin e DJ Livingstone, Prevendo Chemical Toxicidade e destino, CRC Press, 2004.
Respostas a perguntas
respostas numéricas podem ser ligeiramente diferentes daqueles que você obter devido a diferenças no cálculo métodos
e equipamentos. No entanto, a resposta correta é aquela que se aproxima a resposta dada. Respostas que requerem a
escrita de notas são respondidas por qualquer um esboço dos pontos que devem ser incluídos na resposta ou uma
referência para a seção apropriada (s) do texto. Desde que as questões têm mais de uma resposta correta apenas uma
resposta é dada.
Capítulo 1
1 ( a) A orto grupos etilo vai impedir estericamente o grupo éster. Isto irá diminuir a taxa
de hidrólise do composto, o qual é provável que aumente a sua duração de acção ou inactivar que,
impedindo que o composto se ligue ao seu local alvo.
(B) O grupo trimetilamónio é permanentemente carregado positivamente. este

carga permanente irá reduzir a facilidade com que a molécula passa por membranas biológicas.
Em particular, provavelmente impediria o composto de passar a barreira sangue - cérebro.
(C) A substituição de um grupo éster por um grupo amida pode reduzir a taxa de
metabolismo do composto por meio de hidrólise, que pode prolongar a acção de uma droga. Ele também
pode alterar a actividade biológica do composto.
2 A natureza do alvo patológico. Seu local de ação, natureza do desejado

acção, estabilidade, facilidade de absorção e distribuição, o metabolismo, a forma de dosagem e regime.

580 Respostas a perguntas
3 ( a) Consulte a Seção 1.3. (B) Ver Secção 1.6. (C) Veja Seção 1.6. (D) Ver Secção 1.6. (E) Consulte a Secção
1.8.4. (F) Ver secção 1.3. (G) Ver Secção 1.6.
4 Para definições de fi ver secção 1.7. Os factores que afectam a farmacocinética fase
são de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação. O factor que afecta a fase farmacodinâmica
é a estrutura estereoeletrônica do composto.
5 A redução do pH reduz a carga negativa da albumina e assim aumenta a sua

caráter eletrofílico. Portanto, como moléculas de anfetaminas são nucleófilo na natureza a sua ligação
deve melhorar com a diminuição do pH. Parte desta ligao envolve a formação de sal entre a anfetamina
e a albumina. A anfetamina é mais provável que se formem sais em que actua como o ião positivo como
a natureza electrófila das albumina aumenta.
6 Ver 1.4.3.
7 Substituir o éster (lactona) com um grupo amida menos facilmente hidrolisada. introduzir volumosos
grupos etilo ou propilo de ambos os lados do grupo lactona para reduzir a facilidade de hidrólise. Usar um
revestimento entérico.
8 Ver 1.3.
9 Ver 1.4.1. (A) Sim. Esta estrutura só não concorda com uma regra, ou seja, o valor de logP
É muito alto. (B) n, esta estrutura não está em conformidade com as duas regras, a saber: muitos dadores de ligações
de hidrogénio e uma massa molecular muito alto. (C) Sim. Esta estrutura só não concorda com uma regra, ou seja, o
valor de logP é muito alto.
10 Veja 1.4.
Capítulo 2
1 Veja Seção 2.2.
2 Consulte a Seção 2.3.
3 ( a) Consulte a Seção 2.3.1, (b) ver ponto 2.3.2 e (c) ver ponto 2.3.3.
4 Veja Seção 2.6.
5 ( a) Consulte a Seção 2.5. (B) Ver Secção 2.5.

6 Converter mmHg a atmosferas e usar a Lei de Henry. Solubilidade é de 0,95 mg por 100 g
de água.
7 ( um) grupo polar alta a proporção átomo de carbono (ver Secção 2.7).
(B) A presença de grupos polares que podem hidrogénio ligação para as moléculas de água (veja
secção 2.9) e ionizar em água (ver Secção 2.7).
8 ( a) formam sais que possam melhorar a solubilidade em água mas se decompõem para produzir o fármaco no sistema
biológico (ver Secção 2.8).
(B) introduzir grupos solubilizantes em água uma parte da estrutura que não é a
farmacóforo da droga (ver Secção 2.9).
(C) Formular como uma forma de dosagem adequada (ver Secções 2.10 e 2.13).
9 Para geral e especi fi métodos c ver Secção 2.9.4:

(A) qualquer método para o ácido carboxílico, fosfato e grupos de ácido sulfónico.
(B) qualquer método para grupos básicos.
(C) Qualquer método para poli-hidroxilo e de resíduos de éter.
10 ( a) O grau de ionização da codeína no estômago é de 99,99 por cento. A maior parte da codeína é sob a forma dos iões
correspondentes e de modo que o fármaco não será prontamente absorvido no estômago.
(B) O grau de ionização da codeína no intestino é 98,44 por cento. Isto é

ligeiramente menos do que o grau de ionização no estômago e assim a absorção de codeína será
ligeiramente melhor no intestino que não o estômago. No entanto, uma concentração considerável da
codeína é sob a forma dos iões correspondentes e assim o fármaco irá ainda não ser facilmente absorvido
a partir do intestino.
12 ( a) Azeite / água, (b) n- octanol / água, (c) de clorofórmio / água.
Capítulo 3
1 relações estrutura-actividade. Estas são as relações gerais obtidas a partir de um

estudo das alterações na actividade com alterações na estrutura de um chumbo. Estas mudanças são utilizadas
para achar ou prever a estrutura com a actividade óptima. Exemplo: ver Secção 3.6.
2 ( a) Consulte a Secção 3.4.2. (B) CF 3. É aproximadamente o mesmo tamanho que um átomo de cloro.
3 ( a) Ver Secção 3.5 e Tabela 3.2. (B) Consulte a Seção 3.1.
4 ( a) Consulte a Secção 3.4.5. (B) Ver secção 3.4.1. (C) Ver secção 3.4.6.
5 Veja Seção 3.7.
6 Lipofilicidade: ver Secção 3.7.2 ( P, p e D).

Forma: ver Secção 3.7.4 ( E s e MR). efeitos
eletrônicos: consulte a secção 3.7.3 ( s).
7 ( a) Consulte a Seção 3.7.4, análise de Hansch.
(B) (i) n ¼ o número de compostos utilizados para derivar a equação; s ¼ a

desvio padrão para a equação; r ¼ a constante regressão e quanto mais perto o seu valor para
1, melhor a fi t dos dados para a equação Hansch. As equações são normalmente dito ter um
grau aceitável de precisão se r é maior do que 0,9.
(Ii) Ver Secção 3.7.4, análise de Hansch, e, em particular, a equação (3.20). (Iii) Um substituinte mais
polar terá um negativo p valor (ver Tabela 3.5), o qual
poderia reduzir a actividade do composto.
8 ( a) Consulte a Seção 3.7.4, Craig parcelas.
(B) Use substituintes no canto superior direito da Figura 3.16.
9 ( a) Os compostos 1-6 mostram o efeito dos grupos de substituintes alquilo na actividade. A utilização desses
grupos irá aumentar a natureza lipohilic da droga. No entanto, os resultados mostram que, com a
excepção do composto 6, o aumento no carácter lipofílico aumenta a actividade do análogo.
(B) Compostos 7-23 mostram o efeito de grupos básicos substituintes do sistema de anel sobre a actividade.
Significante aumentos na actividade ocorrer em análogos com uma cadeia de dois carbonos e um resíduo
pirrolidina. O resíduo pirrolidina irá aumentar a natureza polar do análogo. Além disso, parece que os
anéis de pirrolidina n substituo e 3-halofenilo-substituída resultar em análogos com a actividade mais
elevada.
10 Veja a discussão da equação (3.23). A equação (1): o elevado coeficiente de E s indica

que os fatores estéricos desempenhar um papel na decisão sobre a atividade do chumbo. Além disso, o valor de r é
alta o suficiente, mesmo que seja inferior a 0,9, para sugerir que este não é o único fator. Na Equação (2), o pequeno
valor do coeficiente de s e o baixo valor de r
mostram que a actividade não é devida a factores electrónicos sozinho, isto é, mais do que um parâmetro é
necessário na equação QSAR. Na Equação (3) os valores similares dos coeficientes de ambos E s e s indicam que
ambos os fatores estéricos e eletrônicos contribuir
à actividade da liderança. No entanto, o r valor de 0,927 indica que os parâmetros adequados foram usadas para
produzir a equação.
Capítulo 4
1 Consulte a Fig. 4.1b, Fig. 4.3a e Fig. 4.3C.
2 ( a) Consulte a Seção 4.2. (B) Ver a equação (4.4) na Secção 4.2.
(C) E coulômbica ¼ Q c 1 Q c 2 º 3 ð Q c1 Q cH º º 3 ð Q c2 Q cH º
Dr c 1 2 Dr c 1 H Dr c 2 H
Onde Q representa a carga pontual sobre os átomos de especi fi cado e r a distância entre os átomos de especi fi
cado.
(D) vantagens: menos tempo de computação, moléculas muito grandes podem ser modelados e pode
ser usadas para dar informação sobre a ligação dos ligandos para o local alvo.
desvantagens: exatidão da estrutura depende de selecionar os valores de força de campo e parâmetros
corretos. As estruturas são normalmente determinado em zero Kelvin, assim eles terão diferentes
conformações no quarto e temperaturas corporais.
3 Consulte a Seção 4.2.1 e Fig. 4.5. Ligar os fragmentos de ácido metanóico e metano para formar
a cadeia lateral de acetilo. Vincular esta cadeia lateral e ácido metanóico de benzeno. Verifique se a hibridação
do átomo está correto e energia minimizar.
4 Consulte a Seção 4.2.1 e em particular Fig. 4.6.
5 ( a) Consulte a Seção 4.2. (B) Consulte a Seção 4.5.
6 ( a) É baseado no conceito de que todas as partículas de material exibem propriedades ondulatórios. Isto significa que a
matemática da onda mecânica pode ser usado para descrever e prever estas propriedades.
equação (b) Schrodinger: H ¼ E .
(C) vantagens: úteis para calcular os valores de propriedades físicas de estrutura, o

distribuição de electrões numa estrutura e os pontos mais prováveis em que um moleculewill reagir com electrilos e
nucleófilos. desvantagens: só pode ser utilizado para estruturas que contêm várias centenas de átomos. Requer
uma grande quantidade de tempo de computação.
7 Veja Seção 4.7.
8 moléculas flexíveis são mais capazes de ajustar ao local de ligação.

Composto B, como o resíduo de etano que une os anéis de benzeno pode formar diferentes confórmeros. O
resíduo eteno une os anéis de benzeno tem uma estrutura nervurada.
9 ( a), (b) e (c): ver Secção 4.9.
capítulo 5
1 Veja a Seção 5.1 e 5.1.1.
2 Os objectivos da síntese: eles exigem a formação de uma biblioteca de separado

compostos ou misturas? O
tamanho da biblioteca. de fase
sólida ou de solução?
Se fase sólida é selecionada, use a síntese paralela ou mix de Furka e divisão? A natureza dos
blocos de construção e sua facilidade de disponibilidade. A adequabilidade das reacções
utilizadas na sequência. O método de identificação das estruturas dos produtos fi nal. A natureza
dos testes e procedimento de rastreio.
3 Veja Seção 5.2, em particular Fig. 5.5.
4 Consulte a Seção 5.2.2.
5 Adaptar o esquema dado na Fig. 5.4 utilizando os grupos R apropriados.
6 Ver Secções 5.3.1, 5.3.2 e 5.3.3.
7 Veja Seção 5.5.
8 Veja Seção 5.6.
9 ( a) Ver Secções 5.6.1 e 5.6.2.
(B) Ver secção 5.6.3.
(C) baixa: uma série de compostos inactivos. Alta: uma série de compostos activos; muito baixo um
critério para um sucesso; ensaio muito geral, resultando em que a detecção de compostos activos com diferentes tipos
de actividade.
Capítulo 6
1 Veja Seção 6.1.
2 Veja a Seção 6.1 e Fig. 6.1.

3 ( a) Ácido poderia provocar a hidrólise e desnaturação.
(B) extrair com uma solução aquosa muito diluída de NaOH, fi ltro a solução aquosa
a partir da planta detritos e neutralizar o ltrate fi com ácido clorídrico diluído para precipitar os ácidos insolúveis em
água.
(C) extracção supercrítica fl uid. Dióxido de carbono.
(D) Consulte a Secção 6.6.3. Remover clorofila e sais inorgânicos a partir do extracto.
5 Limpar o extracto por remoção do cloreto de clorofila e de sódio (ver secções

6.6.3 e 6.7.2). De qualquer congelamento secar a solução para se obter as proteínas ou precipitar-los a partir de solução
usando grandes quantidades de sulfato de amónio.
Capítulo 7
1 Consulte índice para as páginas apropriadas fi nd.
2 Veja Seção 7.2. As proteínas integrais que possuem vãos de transmembrana têm normalmente
seus C-terminais (COOH) no fluido intracelular e os seus N-terminais no fluido extracelular. Estes
grupos ionizar nesses fluidos a forma aniónica (negativa) e iões catiónicos (positivas). Estes iões são
responsáveis para as cargas sobre as superfícies da membrana.
3 Consulte a Seção 7.2.1 e Fig. 7.3.
5 Veja Fig. 7.7 e Seção 7.2.5 para as características essenciais.
6 ( a) Consulte a Secção 7.4.1.
(B) Veja a seção 7.3.6 e 7.3.7.
(C) Ver secção 7.1.
(D) Consulte a Secção 7.3.4 e 7.3.5.
7 Os graus de ionização são calculados a partir da equação de Henderson-Hasselbalch

para bases (ver equação 2.5). Quanto maior o grau de ionização, quanto maior for a quantidade do fármaco
existente na forma do seu catião. Desde compostos carregados são
geralmente menos facilmente absorvidos do que as moléculas electricamente, a actividade do

medicamento irá diminuir com um aumento do grau de ionização. Por conseguinte, utilizando isso como
base para a previsão das actividades das drogas será na ordem: benzocaína (0.000126: 1)> cocaína
(0,016: 1)> procaína (5,62: 1), onde as figuras entre parêntesis são as proporções de ionizado a forma
não ionizada da droga.
8 Consulte a Seção 7.3.5. Exemplo: levodopa.
9 Consulte a Seção 7.4.2 para definições fi de e modo de ação. Quando as concentrações do

iões que são transferidos pelo ionóforo são o mesmo em ambos os lados da membrana.
10 Consulte a Seção 7.4.2. b- lactâmicos têm de penetrar as paredes das células da

bactérias, a fim de inibir a ligação cruzada da parede da célula durante a sua regeneração. O envelope celular
mais espessa de bactérias Gram-negativas torna mais difícil para a droga para atingir o seu local de acção. Nem
todos os canais de prião neste envelope irá transferir b- drogas lactâmicos. b- Lactamases no espaço
periplasmático também vai hidrolisar a droga.
11 Consulte a Seção 7.4.3 e Fig. 7.40.
12 ( a) e (b): ver secção 7.4.2 e Fig 7,29.. Basear o mehanism em que, dada a penicilina.
13 ( a) O grupo de ácido carboxílico faz com que o análogo mais polar do que B e por isso é provável que seja menos facilmente
absorvidos do que B.
(B) O grupo amino também faz com que o análogo mais polar do que B e por isso é provável
ser menos facilmente absorvidos do que B.
(C) O grupo éster torna a molécula menos polar do que B e por isso é provável que seja
mais facilmente absorvidos do que B.
Capítulo 8
1 ( a) Ver Secção 8.1, (b) ver Secção 1.5.7, (c), ver Secção 8.1, (d), ver Secção 8.1, (e) ver secções 8.3 e 8.4,
(f) ver Secção 8.1.
2 Este é um receptor colinérgico muscarínico do tipo 2 para a acetilcolina. Ele é um membro da

a superfamília de tipo 2.
3 Uma representação esquemática das ligações possíveis envolvidos na ligação da droga aos
o receptor. ligação hidrofóbica irá ocorrer entre as cadeias de carbono. Isso não é
mostrado no diagrama.
O2 N
C CHCH 3
NHCH 2 CH 2
O2 N O
Dipoledipole
transferência
Ligação de hidrogênio
de carga O
CH 3
H CNH
CH 3 N CH 2 CH 2 H CHCONH
ligação hidrofóbica
CH 3
4 Veja Seção 8.4.
5 Veja Seção 8.5.
7 ( a) Ver Fig. 8.12. (B) a DAG activa a PKC, que controla um certo número de processos celulares. IP 3 inicia a rápida
libertação de Ca 2 º íons. Estes iões actuam como mensageiros secundários que iniciam uma variedade de
respostas celulares.
8 Os antagonistas competitivos competem para o mesmo receptor como o agonista. Contudo,

antagonistas competitivos que necessariamente se ligam ao mesmo local que o agonista. Eles podem-se ligar
a um sítio alternativo perto do sítio do receptor do agonista. A ligao de antagonistas competitivos é reversível.
Por conseguinte, o efeito de um antagonista competitivo pode ser revertida através do aumento da
concentração do agonista. O aumento da concentração do agonista desloca o antagonista do receptor e
restaura a resposta celular para os antagonistas não-competitivos agonistas ligam também a ou perto do
mesmo sítio do receptor como agonista. Neste caso, a ligação não é reversível e assim aumentando a
concentração do agonista não restaura a resposta celular ao agonista.
Capítulo 9
1 ( a) Ver Secção 9.1, (b) Ver Secções 9.1 e 9.4.3, (c), ver Secção 9.3, (d), ver Secções
9.4.2 e 9.4.3, (e) ver ponto 9.8.2.
2 Veja Seção 9.2.

4 Veja Seção 9.6.
5 As parcelas Lineweaver-Burk irá indicar a natureza geral da ação da enzima e

portanto, o seu mecanismo geral. Consulte a Seção 9.9.1. Assumir uma única reacção de substrato e inibição
reversível.
6 Ver Secções 9.9.1. e 9.9.2.
7 Consulte a Seção 9.11. O Composto A é um inibidor não competitivo reversível com um

Lineweaver-Burk padrão de trama a mesma que a mostrada na Figura 9.20b. O composto B é um inibidor não
competitivo reversível com um padrão gráfico de Lineweaver-Burk a mesma que a mostrada na Figura 9.21.
inibidores irreversíveis são mais adequado uma vez que não pode ser invertida por uma acumulação do substrato
que ocorre quando a enzima é inibida. No entanto, eles tendem a ter mais efeitos colaterais.
8 Veja Seção 9.9.2, inibidores suicidas. (A) A deve ligar-se ao local activo da enzima e assim
deve conter um grupo que é convertido para um grupo que pode reagir com o sítio activo da enzima. (B) Ver
Fig. 9.25 para o mecanismo. Melhoria da acção: inserir um grupo aceitador de electrões uma à ligação C-Cl.
Isto aumenta a natureza electrófila do carbono, tornando-o mais susceptível a ataque nucleófilo por um grupo
a partir do local activo da enzima.
9 ( a) Lactato (ácido láctico).
(B) Preparar análogos com base na estrutura de lactato, a fim de assegurar que eles vão
se ligam ao local activo. Por exemplo, incorporar um grupo electrofílico para dentro da estrutura de lactato através
da substituição do OH por um grupo haleto reactivo (por exemplo, Cl, Br ou I). Razão: o local activo terá grupos
nucleófilos que possam reagir com o iodeto através de uma substituição nucleófila para formar uma ligação
covalente com o análogo de lactato, assim, bloquear permanentemente o local activo.
10 Consulte a Seção 9.10. Os grupos normalmente encontrados no local activo de uma enzima são
nucleofílica na natureza. Pirrole tem um anel-fi ciente de electrões de e de modo a aumentar a ligação de um aceitador de electrões
substituinte deve ser utilizado, enquanto que a diminuição se ligar a um substituinte dador de electrões devem ser usados.
12 ( a) Consulte a Seção 9.12.3. De qualquer uma cadeia hidroxi-heptanco lado ou uma cadeia lateral de sete carbono, incluindo
um anel de lactona e, pelo menos, um grupo hidroxi. Um sistema de anel insaturado aciclico.
(B) aumentar e diminuir o comprimento da cadeia lateral hidroxi com CH 2 unidades. Baixo
aumenta do número de CH 2 grupos exigiria não há grupos polares adicionais, mas maiores aumentos
exigiria grupos polares adicionais para reduzir a absorção do SNC e para equilibrar a lipofilicidade do
análogo. Usar diferentes sistemas de anéis de aproximadamente o mesmo tamanho e forma. Incluem
anéis aromáticos. concepção de estruturas que são facilmente sintetizados por métodos conhecidos.
Capítulo 10
1 ( a) Consulte a Seção 10.1. (B) Ver secção 10.4. (C) Ver Secções 10.7 e 10.8.
2 Eles são fl em estruturas em anel (estruturas totalmente conjugado). As posições do

grupos funcionais adequados, quando considerando comprimentos de ligação e ângulos são complementares. A distância
para além destes grupos funcionais complementares é suficientemente curto para permitir a ligação de hidrogénio.
O
resíduo de açúcar
N
ONHHHNNNHH
NNN
resíduo de açúcar
3 ( a) TTAGGCATCG, (b) AAUGGCUACG.
4 Replicação e agir como uma fonte de informação genética para a síntese de toda a
proteínas no organismo.
5 Ver secções 10.1, 10.2 e 10.6. As principais diferenças são:

(A) moléculas de ADN têm geralmente um valor muito grande em comparação com RMM ARN
moléculas.
(B) A estrutura de ARN contém o resíduo de açúcar ribose, enquanto que ADN de
contém o açúcar desoxirribose.
(C) moléculas de ARN consistem de uma única cadeia de nucleótidos enquanto que moléculas de DNA
consistem em duas cadeias de nucleótidos na forma de uma dupla hélice super-enrolado.
6 Veja a Seção 10.7.
7 Timina não ocorre em quaisquer moléculas de RNA.
8 O local de P é o local onde o péptido em crescimento está ligado ao ribossoma. O site A

é o local onde o ácido-ARNt complexo próxima amino liga-se ao ribossoma antes da
incorporação do resíduo de aminoácido no péptido crescente. O local onde E é a molécula de ARNt

vazio sai do ribossoma.
9 Os primeiros quatro codões não estão envolvidos na síntese de proteínas. síntese de proteínas começa com
Agosto e pára com UAA. O péptido codificado pelos codões entre o batente e começar a sinais é:
Met-Pro-Arg-Gli-Experimente
10 Ver Secções 10.11.1. e 10.11.2.
11 Veja a Tabela 10.4 e secção 10.12.2 para as provas. Alterações no padrão de substituição de
o anel aromático e a cadeia lateral não conduzem a análogos com uma actividade aumentada.
12 Prepara-se uma série de análogos com base na estrutura de tetraciclina e testar a sua
eficácia contra culturas bacterianas adequadas. Não é fácil de conceber uma sequência adequada de análogos e
ela variará em detalhe a partir de trabalhador ao trabalhador. No entanto, neste exemplo, uma lista deve incluir as
seguintes considerações gerais:
(A) Uma série de compostos com um anel de menos do que a tetraciclina, mas mantendo a mesma
grupos substituintes nos anéis relevantes. Estes grupos substituintes também deve ter a mesma
estereoquímica como a molécula de tetraciclina originais.
(B) A estereoquímica dos grupos de tetraciclina deve ser mudado.
(C) As pequenas alterações devem ser feitas para as posições dos grupos funcionais e anel
tipos.
(D) Os grupos substituintes devem ser alterados para os grupos funcionais de tamanho semelhante, forma
e electrões con fi guração (ver secção 3.5).
(E) Os substituintes deve ser substituído quer por substituintes maiores ou menores.
modelagem computacional é uma técnica útil para decidir qual substituintes deve ser utilizado (ver Capítulo
4). Os análogos que são mais activos do que a tetraciclina deve ser investigada, de preferência a todos os
outros análogos.
13 Ver Fig. 10.38 e Seção 10.13.4.
14 Ver Secção 10.14.4, inibidores da síntese de ácidos nucleicos. O resíduo em tetrahidrofurano

a estrutura do fármaco não tem um 3 0- grupo hidroxilo, o qual impede a formação de uma ligação com um
resuo de fosfato para continuar a cadeia de ácido nucleico.
15 Pro fl Avine atos de intercalação (ver secção 10.13.3). Os grupos amino bloquear a droga
no lugar através da formação de ligações iónicas com as cargas negativas dos oxigénios dos grupos fosfato.
16 Veja Seção 10.13.5.
17 Veja Seção 10.13.1. Examine a química da via biológica do processo.

Decida quais passos oferecer a melhor chance de intervenção. Sintetizar compostos com estruturas
semelhantes às dos compostos endógenos sendo usados na via. Use uorine fl e grupos tiol para substituir
os grupos amino e metilo existentes.
21 Veja Seção 10.15.2, a terapia gênica.
22 O núcleo planar antraceno pode encaixa na hélice de DNA (por meio de uma ranhura maior). o
análogos seria baseada nesta fl a estrutura e os grupos que são susceptíveis de ligação covalente com as
bases purinas e pirimidinas. Este tipo de ligação é normalmente permanente e, por conseguinte, impedir a
replicação e transcrição do DNA, conduzindo à morte celular.
23 Veja Seção 10.15.2, os anticorpos monoclonais.
24 ( a) A droga deve ser mais citotóxicos do que os fármacos citotóxicos normais.
(B) O anticorpo monoclonal selectivo para um antigénio que é encontrado principalmente na

Células alvo.
(C) O anticorpo monoclonal é capaz de penetração celular mediada pelo receptor de

endocitose.
(D) O anticorpo monoclonal é capaz de libertar o fármaco uma vez que o conjugado possui
atingido o alvo.
Capítulo 11
1 ( a) Ver Secção 11.1, Fig. 11.2. (B) See Secção 11.1.2. (C) Ver secção 11.4. (D) Consulte a Seção 11.4.1,
Apuramento e seu fi signi cado. (E) Consulte a Seção 11.5.
3 A biodisponibilidade absoluta e meia-vida, como uma medida da taxa de eliminação. Estes

parâmetros iria dar uma indicação da eficácia relativa de cada um dos compostos. biodisponibilidade
absoluta indicaria o composto com a melhor
características de absorção, enquanto uma meia-vida que mostram que o composto era o mais estável no
local e assim ter a melhor chance de ser terapeuticamente eficaz. Eles também indicam que o composto
seria eficaz quando se utiliza uma dose mínima (quanto mais baixa a dose, a menor a possibilidade de
efeitos secundários indesejáveis).
4 pequenas doses freqüentes, mas ciclosporina será dado mais freqüentemente do que a digoxina.
5 Traçar uma curva de registro C contra t. A inclinação é igual a k el = 2: 303. (A) 1,84 hr 1, ( b) 4,12 dm 3, ( c) 7,58 dm 3 hr 1. O
pressuposto é que as exposições de eliminação fi cinética rstorder.
6 Em um minuto, se a taxa de eliminação é de 5 cm 3 min 1, 5 cm 3 será clara do

fármaco, ou seja, 5/50 do fármaco terá sido removida, deixando 45 mg do fármaco no compartimento. No
minuto seguinte, um outro 5/50 da quantidade remanescente da droga será removido como a taxa de
depuração é constante, mas isso vai ser removido dos 45 mg deixando 40,5 mg, e assim por diante. As
figuras correspondentes às vezes são:
lapso de tempo (minutos): 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fármaco remanescente (mg): 45 40,5 36,5 32,8 29,5 26,5 23,8 21,4 19,3 17,4
Um gráfico logarítmico usando logaritmos de base 10 da concentração em função do tempo é uma linha recta com um declive
de 0,4584. Assumindo que um processo de eliminação de primeira ordem fi, o valor de k el ( Ver Fig 5.10) calculada a partir desta
inclinação é.:
2: 303 0: 4584 ¼ 1: 056
e o valor de t 1 = 2 calculadas a partir k el utilizando a equação (5.8) é 0.0656 minutos.
7 A biodisponibilidade absoluta é definido pela equação (11,40). Calcular o AUC para o

30 mg de dose IV substituindo a equação (11,28) na equação (11,18). Isto dá:
30 4:12 1:84 ¼ 3:96

AUC ¼ a dose IV ¼
V d k el
Substituir este valor na equação (5.39) para se obter a biodisponibilidade absoluta:
bioavailabaility absoluta ¼ 5: 01 = 50
3: 96 = 30 ¼ 0:76
Este valor indica que a administração de bolus IV dá um fi signi cativamente melhor biodisponibilidade do que a
administração por via oral.
8 Os parâmetros que podem ser utilizadas para comparar as actividades biológicas dos análogos
está:
(A) Meia-vida (calcular usando a equação 5.8), que daria uma medida da
duração da acção. Quanto mais tempo a meia-vida, maior será o tempo a droga está disponível no
corpo.
(B) Biodisponibilidade absoluta (calcular usando a equação 5,39). Quanto maior a absoluta
biodisponibilidade, maior é a probabilidade de uma acção biológica favorável.
Análogo: UMA B C D
Meia-vida (minutos): 5 25 15 40
A biodisponibilidade absoluta: 1.036 1.526 0,812 1.175
A melhor analógico é D porque tem meia-vida mais longa e uma biodisponibilidade razoável.
9 C ss ¼ k 0 = Cl P e Cl P ¼ V d k el.
Calcular k el a partir do valor de t 1 = 2 ( usar a equação 11.8).
t 1 = 2 ¼ 0: 2772 h 1.
Converter V d até cm 3 e calcular o valor de Cl P. Substituto Cl P na expressão para

C ss. Resposta: taxa de perfusão ¼ 4,35 m g cm 3 h 1.
Capítulo 12
1 ( a) Consulte a Seção 12.1. (B) Ver secção 12.6. (C) Ver secções 12.9.1 e 12.9.2. (D) Ver secções 12.8 e
12.9.
2 Uma espécie química que pode interagir com moléculas de água será geralmente mais água
solúvel do que um que não interagem com moléculas de água. A formação de ácido hipúrico aumenta a
interacção da molécula com as moléculas de água e por isso é mais um conjugado solúvel em água. O grupo
ácido carboxílico irá ionizar em água para formar um anião que pode formar ligações de ião-dipolo com moléculas
de água. Além disso, a ligação amida pode formar ligações de hidrogénio com moléculas de água.
3 Ver secções 12.1.2 e 12.1.5.
5 Consulte a Fig. 12 4.
6 Consulte a Seção 12.6.3. Veja a resposta à questão 3. O pH da solução é correto para

excreção renal.
7 ( a) Hidroxilação do anel de benzeno.
COOC 2 H 5 COOH
+ C 2 H 5 OH
A hidrólise do éster para:
N
N
CH 3
CH 3
ph COOC 2 H 5
Clivagem do grupo N-CH 3 ligação para: HCHO + NH
(B) Hidroxilação do anel de benzeno.
NN NH 2 N N NHCOCH 3
acilação
clivagem redutora
NH 2 H2 N NH 2
8 Uma espécie química que pode interagir com moléculas de água será geralmente mais água
solúvel do que um que não interagem com moléculas de água. Há uma interacção considerável entre
conjugados glucurónico e as moléculas de água por causa do grupo ácido ionizável e os numerosos
grupos hidroxilo que podem ligação de hidrogénio com a água. Há uma boa fonte de ácido glucurónico
no corpo, que é capaz de reagir com muitos grupos funcionais diferentes em xenobióticos.
9 ( a) Para inactivar a droga. Metabolismo de metabolitos que são inertes su fi cientemente água solúvel para ser
rapidamente excretada por via renal.
(B) O uma- de carbono de um grupo acetato tert amina é hidroxilada e clivada para formar
ethanal eo N- ethylaminobenzene. Etanal poderia ser excretado através dos pulmões ou ser metabolizado
ainda mais para o ácido etanóico. o N- ethylaminobenzene poderia ser metabolicamente oxidado para o
correspondente N- composto hidroxi ou desalquilado para aminobenzeno e etanal.
10 ( a) A é metabolizado mais rápido do que o medicamento de modo que não se acumula no corpo.
(B) B para C é a principal via metabólica, uma vez que este é um processo muito mais rápido do que B
a F.
(C) C para D. C irá acumular-se no corpo e se C é farmacologicamente activo presente

poderia causar problemas clínicos potenciais para um paciente.
11 Para evitar overdoses fatais.

12 Consulte a Seção 12.9.4 (site especificidade) e Fig 12.12. use um N- methyldihydropyridine

derivado de (B) como transportador. Este transportador exigiria um grupo substituinte que podem ligar-se ao
diethanoate dopamina. O melhor grupo para este efeito é, provavelmente, um grupo de ácido carboxílico desde
amidas são lentamente hidrolisado. Isto significa que o pró-fármaco tem uma boa possibilidade de atingir a barreira
sangue-cérebro em quantidade su fi ciente para ser eficaz. Uma vez que a pró-droga entrou no cérebro é facilmente
oxidado para o sal quaternário, que, devido à sua carga, não pode retornar através da barreira sangue-cérebro.
OCOEt
CONHCH 2 CH 2 OCOEt
NHH
CH 3 (B)
13 Consulte a Seção 12.9.4, ADEPT.
Capítulo 13
1 Esta é uma questão de estilo ensaio. A abordagem sugerida é a de considerar a ação de

complexos metalo a partir de dois pontos de vista principais, a saber: o seu papel em manter as funções biológicas
normais e a sua utilização na terapia de drogas para o tratamento de determinadas condições patológicas. Exemplos
(ver secção 13.1): locais activos de enzimas, a manutenção da estrutura da enzima, o tratamento de envenenamento
por metais pesados, o cancro, a artrite reumatóide.
2 ( a) de ciclopentadienilo, estrutura na Tabela 13.2, pentadentado, fi ve-electrão dador.
(B) ácido etilenodiaminotetracético, estrutura na Fig. 13,13, hexadentado, de 12 electrões

doador.
(C) Amoníaco, NH 3, monodentados, dador de dois electrões.
3 ( a) Ver Fig. 13.8. O S do tiol é o mais provável, mas o N do amino e o ó dos grupos de ácido carboxílico
também pode coordenar.
(B) Ver Fig. 13.8. A N do amino e o ó dos grupos de ácido carboxílico.
(C) Ver Fig. 13.23. O azoto do anel e a junta do grupo hidroxi fenólico.
(D) Ver Fig. 13.13. O S dos grupos tiol.
4 ( a) Ver Secção 13.2.1, O tipo de ligação formada com o átomo de metal. (B) Ver secção
13.2.2. (C) Consulte a Seção 13.2.4.
5 Consulte a Seção 13.3.2 para definições de fi.
(A) Sim (Hard to Hard). S de Cys para metal. (B) N ° (c) N ° (d) Sim (macio para Soft), S de
tiolato de metal. (E) Sim (Borderline para Borderline), ¼ N- do imidazol. (F) Sim OH de colesterol e
de metal. (G) N (H) Sim (macio para Soft), tanto alceno e COOH.
6 EDTA. O EDTA remove Ca 2 º iões a partir do sangue através da formação de um complexo. este
inibe o início da coagulação do sangue.
7 Os requisitos gerais para a concepção de um composto para uso no metal Detoxi fi cação
está:
(A) É necessário ser capaz de actuar como um ligando multidentado.
(B) Os grupos ligandos na estrutura deve ser especi fi c para o metal.
(C) De preferência, deve formar complexos solúveis em água que podem ser facilmente excretados.
(D) O composto deve ser capaz de formar fi ve- ou anéis de seis membros.
(E) deve formar complexos que são carregadas em solução, a fim de evitar lado
efeitos.
8 ( a) Cu 2+ forma um complexo mais estável com EDTA de Ca 2 º íons. Consequentemente, a

concentração de Cu 2+ iões irá ser reduzida mais do que a concentração de Ca 2 º
íons.
(B) Sim. Vai quelar o chumbo e mercúrio, de preferência para o crómio desde o
registro K Os valores dos complexos EDTA destes metais são mais elevados do que para o complexo de EDTA-crómio. No
entanto, alguns complexos de EDTA-crómio vai ser formada uma vez que todos os complexos são formados por equilíbrios
dinâmicos de modo que o paciente deve ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento.
(C) A concentração de Fe 3 º iões irá ser reduzida mais do que a concentração de

Fe 2 º íons desde Fe 3 º iões de formar um complexo mais estável do que com EDTA Fe 2 º
íons. A adição de um excesso de iões de zinco tem nenhum efeito porque o ferro forma um complexo mais estável do
que o zinco.
9 Três tipos de experimento deve ser realizado:
(A) determinar o crescimento do Staphylococcus aureus no tratamento com

a droga potencial, mas na ausência de ferro. Isso deve mostrar um padrão de crescimento
normal se a presença de ferro é essencial para a ação da droga.
(B) determinar o crescimento do S. aureus na presença de ferro, mas a ausência de

a droga. Isso mostra uma taxa de crescimento normal se a S. aureus não é afectada por si só o ferro.
(C) determinar o crescimento do S. aureus na presença de ambos o fármaco e

ferro (III). O crescimento deve ser significantemente reduzido como ambos os factores activos estão presentes.
10 ( a) Consulte a Seção 13.5.5. (B) procurar uma estrutura orgânica com ligandos adequados, que tem uma
absorção nas regiões do visível ou UV. Combinar estes ligandos com um metal compatível com a teoria de
ácidos duros e macios e bases de metais fi nd adequados.
Capítulo 14
1 ( a) trióxido dinitrogênio. (B) iões de peroxinitrito. (C) S- Nitrosocysteine. (D) Diethylami-

nonono-comeu.
2 Ele forma:
(A), dióxido de azoto, (b) dinitrogentrioxide, (c) diethylaminoNONO-ate,
CH 3 CH 2 S NÃO
(D) e (e) ONNHCH 2 COOH.

Fe
CH 3 CH 2 S NÃO
3 Nitrosação: a ligação de um grupo nitroso (-NO) a uma estrutura (ver secção 14.3.6).
A nitração: a ligação de um grupo nitroso (-NO) a uma estrutura (ver secção 14.3.8, peroxinitrito).
4 ferro heme: via metabólica principal, ferro ligado à proteína; evita que a enzima normal,
função e por isso é responsável por algumas condições patológicas.
5 iNOS não são dependentes de Ca e de activação resulta na produção contínua de NO

uma concentração alta. cNOS é dependente de Ca e produz pequenas quantidades de NO em rajadas curtas.
6 iNOS é citotóxico, quer no sentido fisiológico como parte do sistema imune ou em

o sentido patológico em que danifica o tecido. NOSc inicia mensageiro NO para ativar processos
biológicos essenciais.
8 guanilil-ciclase solúvel. GTP cGMP.

Relaxa o músculo liso que conduz à vasodilatação e uma redução na pressão arterial.
9 ( a) Para os casos em que há um excesso de óxido nítrico: drogas que inibem a sua produção. Consulte a Seção 14.6.1
para exemplos.
(B) Para os casos em que há uma deficiência de fi de óxido nítrico: drogas que libertam nítrico
óxido. Consulte a Seção 14.6.2 para exemplos.
(C) abordagem genética para controlar ambos os tipos de problemas. Consulte a Seção 14.6.3 para
exemplos.
Capítulo 15
1 ( a) e (b) See Secção 15.2.3. (C) Ver secção 15.1.
6 Consulte a Fig. 15.14. Usar iodeto de propilo em vez de iodeto de etilo na Fig. 15,14.
(uma) O CH 3
-
CH 3 HO
3 O
+
+ O+
-
ph OCH ph O ph HO
- OH
(B) O + O
OC HOOC
OC
OH OH
(C)
COOC 2 H 5 +
CO
- 2H5
+ COOC HH 2 C
+ COOC 2 H 5
COOC 2 H 5
Cl Cl COOC 2 H 5 COOC 2 H 5
Cl
(D) Um pericíclica desconexão.

CO
CO
O + O
CO CO
(uma) - +
HO NH COCH 3 HO NH + COCH 3
HO CH 3 COCl NH 2
ou (CH 3 CO)
2 O
FGI
HO NH 2 HO NÃO 2 HO + NO 2
Redução Nitração
(B)
FGI FGI
COOH Br OH
CN
O H KCN 2 PBr3
Redução FGI
- + + O
+ -
+ O
Crafts
+ CH 3 COCl Friedel-
COCl Benzeno
Friedel-Crafts
Capítulo 16
1 ( a) Consulte a Seção 16.1. (B) Lista dado na Fig. 16.1.
2 ( a) Consulte a Seção 16.5. (B) See Secção 16.2.2 e a equação (16.1) para uma de fi nição. (C) Consulte a Seção 16.2.3. (D)
Ver secção 16.5. (E) Consulte a Seção 16.3.
3 Ver Seções 16.2 e 16.2.4.
4 Utilizar o percurso dado na Fig. 16.5. Use dimetoxipropano para formar o anel de dioxano (ver
fase correspondente na Fig. 16.4).
5 ( a) Consulte a Seção 16.3. (B) Ver secção 16.3.

Índice
Abciximab, 398 abequose ( ) iodeto de acetil-2S-metilcolina, O trifosfato de adenosina (ATP),

(Abe), 217 Absorção, ( Vejo Droga 281 262, 330, 345
b- N- ácido acetilmurâmico, 215 adenilato-ciclases (AC), 262,
absorção) abzima, N- Acetil-D-penicilamina, 493 Aciclovir, 278 da adrenalina (epinefrina),
474 Acediasulphone, 54 6, 58, 385, 464, 475 20,
uma 1- glicoproteínas ácidas, 413 Aconitase, 251, 256, 286, 288, 288,
Adquiriu fi ciência de imunológico 51, 484 Adquirida autoimune eficiência de fi 465-467, 470, 543 Adriamicina, 373
doença (SIDA), 310, 411, de reacções adversas (ADR),
413, 414 syndrone (SIDA), 310,
Potencial de acção, ( Vejo Biológico 321, 383-384, 385, 386, 393 568 Af infinito, ( Vejo Drogas af infinito)
membranas) de transporte activo, acroleína, 376 Actina, 212, 214 do local Agonista, 252, 265, 267, 268, 269,
( Vejo Droga activo, ( Vejo As enzimas) Actividade, 77,
transporte através de 79, 81, 85, 90, 92, 270, 275, 276, 277, 278,
membranas) Absorção, ( Vejo 279-281 concentração-resposta
Droga
absorção) 94, 97, 99, 164, 174, 179, 195 relações, 267-268 curva dose
Acetil coenzima A, 331 acetil colina, 39, resposta, 267, 269,
40, 256, 257, mudança actividade devido à 270 (SIDA, Vejo Adquirido
259, 268, 275, 281, 515, 519 decomposição, 183
mudança actividade devido auto-imune de fi syndrone
conformação, 41, 42, 43 Acetil-1R, perda de fracionamento, 185 eficiência) alanina, 37, 348, 545
2S-dimethylcholine mudança actividade devido à Albumina, 27, 413, 517 Álcool
iodeto, 281 sinergia, 184 propriedades desidrogenase, 294,
N- Acetilgalactosamina, 213 em uencing fl, 97 substituinte
N- Acetilglucosamina, 213, 215, lipofico 300, 442, 480
217 As constantes de 103, 241, Alcuprin, 497 alopurinol, 321, 366 locais
N- Acetilglucosamina-1- acilases Adenina, 337, 341, 365 de alostéricos, ( Vejo As enzimas)
fosfato (NAG), 233 ( º ) Acetil-2R-metilcolina
adenosina, 319, 336 desaminase de alprenolol, 287 doença de Alzheimer,
adenosina, difosfato de 318 adenina 524 Amantadina, 387 Amberlite-68
cloreto, 281 ( (ADP), resina, 167 grupo amida, 6 Amidinas, 84
) Acetil-2S-metilcolina cloreto, 281
( º ) Acetil-2R-metilcolina 515
monofosfato de adenosina
iodeto, 281 (AMP), 262

602 ÍNDICE
Amicacina (AK), 331, 351, 353, Angiotensinas, 257, 323, 326, agentes antifúngicos, 19, 226-230,
354 331 agonistas, 132, 274 Enzima 340, 429, 498
bomba de captação de amina, 283 Conversora da Angiotensina agentes anti-bacterianos, fúngicos
p aminobenzenossulfonamida, 229-230, 534, 228-229

321, 322, 345 (ACE), 80, 321, 323, 324, 331 alilaminas azóis, 227-228, 229 fenóis
p ácido aminobenzóico (PABA), agentes de antigénio, 379
321, 322, 345, 331 superfícies exteriores de células animais, Antígenos, 213, 217, 395, 473,
g- Ácido aminobutírico, 257 218
aminoguanidina, 525, 351-355 Os testes em animais, a extrapolação
aminoglicosídeos os seres humanos, 435-436 Antagonista, 523-524 Anti-em agentes amatórias fl,
2-amino-4-hidroxi-6- 252, 268, 269, 270, 30, 52,
hidroximetil-7,8dihydropteridine 275, 276, 294, 279, 281-282, 58, 85, 181, 314-315, 468,
difosfato, 321 282, 286, 288, 564 470, 497
7-Aminomethylisatoic Antimetabolitos, 306, 362-368,
competitivo, 268, 269-270, antifolatos, anti-metabolitos 362-365
anidrido, 316 281, 325 purina, 362,
1-Amino-2-phenylethene, concentração-resposta 365-367 antimetabolitos
79 268-271 curvas, não pirimidina,
Aminopterina, 364, 365 de competitivos, 268, 270, 362, 367-368
Aminopurina, amitriptilina 365, 283, 281 antiartriticos, 478, complexos antimicrobianos,
441 Anfetamina, 29 Anfetaminas, 31 497-498, (Os agentes antibacterianos Vejo 498-499 potássio
anfifílicos, 66, 72 de Anfotericina B, antimónio
70, 72, 229, Antibióticos) Antibióticos, 19, 27, tartarato, 3 droga
33, 56, 58, anti-sentido, 377-379
215, 226, 230-244, 318, antitrombina-II, 401
230 321, 330, 331, 348, 373, uma 1- Antitripsina, 401 drogas antivirais,
Amoxicilina, 237, 239, 240, 241 de 424, 429, 455, 456, 470, 58, 370, 371,
ampicilina, 237, 239, 240, 241 473, 498, 545 384-388, 475, 498 a
415, 463 b- lactama, 251, 504, 584 de parede celular penetração celular hospedeira
Amsacrina, 371 Amyl composto de partida inibidores, 387 inibidores

nitrito, 526 inibição da formação, 233-234 de proteína viral
esclerose lateral amiotrófica célula inibição da síntese da parede, 388, inibidores de ácido
(ALS), 514 nucleico, síntese
Análogos, 3, 9, 10, 49, 75, 84, 246-259 ionóforos, 384-388 Antripyrine, 421 A
85, 86, 90 231-232, ( Vejo apoptose, 220 Ara-A, 18, O ácido
actividade, 77, 78, 79, 107 química Além disso Os ionóforos) araquidónico, 314 Arginina, 514, 515,
combinatória, 148 desenvolvimento, ( Vejo síntese do peptidoglicano 521, 524,
Droga inibição, 248-250 reticulação
desenvolvimento) de peptidoglicano
adenina, 365 de taxol, 205 de inibidores, ( Vejo 525 Os inibidores de NOS, 562
timina, 365 potência, 77, 78, 79 Penicilinas e arsphénamine, 4 Aspartato
estrutura, ( Vejo Estrutura cefalosporinas), antibióticos transcarbamilase,
de polipéptido
242-243, 320 Ácido aspártico, 133, 319,
as relações de actividade), (Anticorpos Vejo 320,
(síntese Vejo Droga Imunoglobulinas) agentes 489, 542
síntese) solúvel em água, anticancerosos, 10, 16, 19, Aspirina, 2, 25, 26, 27, 31, 61, 62,
49, 55 Angina, 286, 288, 519, 527 O 37, 72, 86, 127, 179, 194, 114, 117, 268, 313, 314-315,
angiotensinogénio, 323 202-205, 319, 370, 373, 321, 415, 421, 505
478, 494-497, 497
ÍNDICE 603
Ensaios Os ensaios /, 9, 170, 178, superfícies exteriores de células, bactérias potencial de membrana, 245 organelo,
179-184, 190 217-218 paredes celulares de 213 de membrana de plasma, 207, 208,
métodos automáticos, 184, 193 bactérias, 215-217 bacteriorodopsina,
bioquímica, 171-172 salmoura teste 135, 136 bacitracina, 236 Bactoprene, 213, 215
camarão letalidade Bambuterol 236, 472 Barbitone componentes proteicos, 211-213 potencial,
(BSLT), 180 (barbital), 62 barbitúricos, 2, 95 a 208, 259 de transferência através de,
testes de rastreio amplas, 180, hiperplasia benigna da próstata (descanso Vejo Droga
190 transporte através de

testes celulares cultivadas, inibição membranas) Biorreatores, 401
tumoral fel 181 coroa Biotina, 292 Bisphosphinates,
teste, 180 (BPH), 311 cloreto de benzalcónio, 88
desvantagens da bioquímica 68, 244 cloridrato de Benzapril, 326
ensaios, 172 benzocaína, 10, 26, 71, 177, síntese, 89 bisfosfonatos,
rastreio de alto rendimento, 87-90
( Vejo Rastreio de alto 246, 247, 468, 548 ED 50 'S, 95, -96 potência, 93,
rendimento) Ácido benzóico, 455 95-96 síntese, 89 janela
compostos interferentes, 195 testes de N- Benzoilarginina-4- terapêutica, 88 bisfosfónico, 87
enzimas isoladas, nitroanilida, 182 Bisoprolol, 289 Bleomicina, 379,
181-182 N- Benzylimidatazole-5-etanóico 380
testes de tecido isolados, 182-183, ácidos, Benzilpenicilina 132, 19,
283-284 79, 237,
testes de monitorização, 179, 238, 531, 541 b- Bloqueadores, 285-289 barreira, 7, 28, 29
183-184 2 R- ácido benzilsuccínico, 324 hemato-encefálica,
Os ensaios de proximidade de cintilação betametasona, betaxolol 441, 289 35, 65, 96, 219, 329, 365, 469 de
(SPA), 171-172 testes de desobstrutiva biliar ( Vejo Fígado) energia eritrócitos bovina, superóxido
rastreio, 179, 180-183, 191 solventes de ligação, 7, 128 Bioensaios, ( Vejo Os
ensaios) de biodisponibilidade (F), 9, 22, superóxido (BESOD), 477, 478 A
específico bioensaios, 180 ensaios de 61, bradicinina, a base 515 de dados de
células inteiras, 173, 191 todo triagem Brookhaven National,
organismo 426-428, 429, 435, 445,
testes, 180 Asma, 467, 570 122, 133
286, 472, 613 Atenolol, 289 absoluta, 426, 427 avaliação, 47 Bumetamide, 420 Butylcholine, 268
relativa, 426 meia-vida biológica, t-butiloxicarbonilo (Boc), 60,
A atorvastatina, 328, 329 416, 417,
atoxyl, 4 ATPase, 299 Atropina, 149 A bupivacaína, 246,
420 Augmentin, 241 Aurano fi 424, 442, 459 420
n, 498 autocóides, 257 Avarol, as membranas biológicas, 10,
18 axônios, ( Vejo Neurónios) 207-231, 327, 259 potenciais de acção A cafeína, resina de sulfonato de cálcio
Azacitidina, 367 grupos sanguíneos, 223 de inibição de 420, 167 Calicheamicina g 1, 380, 397, 499
1-Azaphenothiazine, 57 contacto, 231 componentes de hidratos de Calmodulina, 260, 299, 515, 516,
Azatioprina, 366 Azauridina, carbono,
367 A azitromicina, 360, 361 520 Cambridge Structural

aztreonam, 240, 545 213 Database,
membrana citoplasmática, 207 122, 134
diferenças entre diferentes A camptotecina, 203, 371 Câncer, 10,
células, 213 fl modelo 218, 254, 262, 304,
mosaico uid, 209 ião canais, ( Vejo 308, 312, 320, 321, 365,
Íon 368, 371, 382, 473, 497, 517
canais) componentes lipídicos, Candesarten, 327
De bacampicilina, 462, 463 209-210
604 ÍNDICE
Capecitobine, 369 Captopril, 85, 321, succinato de sódio, 54, 55 D- ( programa CLOGP, 66 valores de log P,
323-326, ) - treo cloranfenicol, 355 D ( C 98 clomipramina, 77, 441 clonidina,
538 clotrimazol 83, 241 Cloxacilina, 241
Carbamazepina, 443 ) - treo cloranfenicol Co-Amoxicilina, 241 cocaína, 177, 245,
ácido aspártico carbamoil (CCA), palmitato, 355 clorofila, 195 421 codeína, 421 Coenzima A, 292 A
319 cloroquina, 12, 44, 373, 498, coenzima Q 10, 329 Coformicina, 318,
O monóxido de carbono, 46, 482, 518 319 soluções coloidais, 59-60, 68
carboplatina, 496 499
derivados Carboxyacylproline, Chlorotrimazole, 498, 499 Chloroxylenol,
324 229 clorpromazina, 29, 51, 68, 77,
Carboxipeptidase, 301, 324 A doença
cardiovascular, 308 do sistema 79, 415, 442
cardiovascular, 519 coordenadas Chlorpamide, Clortetraciclina 459, 356,
cartesianas, 115 carotenos, 195 358, 360 Colesterol, 32, 209, 210, 213, hidrossóis, 59 micelas, 68 sistemas de
entrega parental, 59, 63 soles química
Catecol-O-metiltransferase, 227, 230, 308, 326, 327, combinatória, 7, 21,
283 Caveolina, Cefadroxil 328, 350, 351, 352
225, 237 Ceftazidine, 237, 242 A toxina da cólera, 261 colestiramina,
Cefepima, 242 Cefuroxima, 237, 32 Colina, 493 cromatina, 36 cromeno, 145-174, blocos de construção 146,
242 Cefpirome, 242 Celeoxib, 17 chromosones, 336, 391 148 de síntese convergente, 162
Celiprolol 315, 288 do envelope Quilomcrones, 71 quimotripsinas, 300, desconvolução, 169-170 concepção de
celular, enzimas livres 215 celular, 301, 304 quimotripsinogio, 300, 301 sínteses, 147-148,
580 linhas celulares, 391 da Ciclopirox, 229 cimetidina, 5, 415
parede celular, 207, 214-216 171 técnicas gerais, 148 de
alta thoughput triagem,
( Vejo Alta-thoughput rastreio

bibliotecas), 7, 145, 152, 156,
N 4- Cimmamylidenesu-
a inibição da síntese, 232-243 lphanilamide, 56 157, 162, 163, 169, 179,
cefalosporinas, 18, 236, 237, Cipro fl oxacin, 371 170, 174, ( Veja também
239, 242-242, 330, 541 Cisplatina, 491, 495 Biblioteca) síntese linear, ( Vejo
Citalopram, 282-285 Linear
resistência a, 240 Cefalotina, 237 escitalopram, 283 síntese, 285 ido reacções de síntese), os critérios
cerivastatina, 328, 329 cloreto de crico, 51 citrulina, 514, 515, 521 gerais para
cetilpiridínio, 68, Claritromicina, 360, 361 teoria usar na síntese combinatória,
ocupação de Clark, 266, 147-148 molde, em uso de
244 síntese,
A doença de Chagas, 498 147, 162
Corrente, 7 272-277, 278 Ariens modi fi A química combinatória sólido
complexos de transferência de carga, agentes de cação, 275 Stephenson modi fi método de apoio, 148, 148- 157
quelação, 253 ( Vejo cação, contas, 148 coroas, 152
complexos) 275-276 Clathrin, 225 desvantagens, 161-162 Edman
Chemical Abstracts Service ácido clavulânico, 241, 256 tiohidantoina
(CAS) número, 141 índice afastamento, 418-422, 435
quimioterapêutico, clorambucil 4, 375, clindamicina, 361, 473 clioquinol,
376 Cloranfenicol, 19, 55, 351, 229 Clobazopam, 29 ido clodrico, método de sequenciação, 151, 160
87, 88 métodos de codificação, ( Vejo
355-356, 429, 440-441, 456

métodos de codificação)
ÍNDICE 605
O método de Fodor para paralelo aglomerados de metal, 291, 483-484 ligações Cística fi Brosis, 339, 389, 429 Cistina,
síntese, 154-155 mistura e metal-metal, agentes sequestrantes 483, 480 489 citarabina (Ara-C), 367, 369
separação de Furka forma, 478-485 estabilidade, 485-487 Citocromo família P-450, 95,
procedimento, 151, 155-157, estrutura, a concepção de medicamentos
150-152 métodos gerais punho, 151 478-485 uso terapêutico, 491-501 assistido 142, 228, 318, 340, 446, 447,
por computador, 394 Citocinas Citoplasma, 215
rastreio de alto thoughput, Citosina, 337 citotóxica-activada
( Vejo thoughput de alta screening)
ligantes, 151, 157, 158 Merri fi síntese de 113-142, ( Veja também
péptidos, domínios bases de modelagem) de dados
moleculares, 141, programas de computadores macrófagos (CAMs), 524

148, 150 142 na descoberta de medicamentos, Citidina, 336 membrana
síntese em paralelo, 151, citoplasmática,
152-155 141-142 Conformação, 5, ( Veja
pin grid array e assim, 152 de também ( Vejo membrana biológica)
polietileno-glicol (PEG) Modelação Molecular) citoesqueleto, 212 Cytosterol, 213
inserir, 149 grupos Contacto de inibição, 218 síntese
protectores, ( Vejo convergente,
Os grupos de protecção) ( Vejo A química Dactiomycin, 19 dapsona, 54 A
reacções usadas, 152 combinatória) O cortisol, 78, daunorrubicina, 72 10-desacetilbacatina
TentaGel esfera de resina, 149, 151 bem 188, 264 cortisona, 188, 200 III, 204 de decomposição, a actividade da
conjunto de grades, 152 síntese co-solventes, ( Vejo agua droga
combinatória
solução, 148, 149, solubilidade) Craig mudança, 194 Delaviridina, 310
161-168 contra-corrente Demeclociclina, 358, 360 Os
matriz de vidro grade frasco, 162, 163 distribuição, ( Vejo dendrímeros, 174 14 uma- Demethylanosterol,
síntese em paralelo em solução, O fraccionamento) parcelas 228
162-163 Craig, 109-110 crenação, 220
captura dos produtos de resina, agentes de compostos coroa, compostos 231 De novo desenho de drogas, 129-130,
eliminação 168, 166, 167, (agentes criptato, 231 Cristalúria, 32 136 CAVEAT, 129 método
sequestrantes Vejo Cupralene, 497 curare, 80 de fragmento componente,
agentes de eliminação) efeito adenosina cíclico
do ião comum, 48 Comparando 128-130 DOCA, 129
tridimensional fragmentos, 129 hits, 129 grupos de
estruturas, 130-131 ligação, 129 LUDI, 129, 130 simulação,
Complexos, 477-501 monofosfato (cAMP), 138 método modelo, 129 Deoxycycline,
papel biológico de ligandos em ponte, 251, 262, 300 358, 360 ácidos desoxirribonucleicos
488-491, agentes de quelação 483, guanosina cíclico (ADN),
52, 480, monofosfato (cGMP),
492-495, 536-537 classi fi 516, 521, 522, 528
cação de ligandos, As ciclodextrinas, 13, 59 cicloguanil
479-483 embonato, 468 Cyclohexidine, 351
número de coordenação, 479 intoxicação ciclo-oxigenase (COX), 314, 37, 335, 336-341
por metais pesados, Uma ADN-337 B-ADN, 336, 338
491-495, 479-483 321 Chargaff, 337 pares de bases
ligandos ligando af peias fi, Ciclofosfamida, 13, 376, complementares,
485 ligando af fi e peias 377, 409, 436, 461
Cicloserina, 233 3361 funções,
constantes equlibrium, Ciclosporina, 19, 59 338, (genes Vejo genes)
485-487 cisteína, 265, 316
606 ÍNDICE
ácidos desoxirribonucléico Dicyclglycerol (DAG), 262 Dissolução, 47, 425, 428-429

(ADN), ð Contínuo º Diciclohexilcarbodiimida destilação, 200 Distribuição ( Vejo droga
costa de retardamento, 340 costa (DCC), 149
principal, 340 ligases, 340, 379, 496, Didanosina, 387 distribuição) coeficientes coef
340 fragmentos de Okazaki Dietanolamina, 51 Distribuição fi, 98, 461 Docetaxel, 217
polimerase, 496 replicação, 338, Didanosina, 414 arilo fosfato domóico ácido, 18 D-Dopa 42 L-Dopa, 42,
340-341, de dietilo 5543 Dopamina, 35, 40, 257, 470 de
insecticidas, 102 dosagem, ( Veja também Droga
368, 372 dietilenotriaminopentacético
transcrição, ( Vejo ácido (DEPA), 493, 494
ácidos ribonucleicos) dietilestilbestrol, 12 digitoxigenina,
estrutura, 337-338 Z-ADN, 337 15 Digitoxina, 15, 224 Digitalis administração) forma, 10, 11, 21,
purpurea, 15 Dihidroartemisinina, 54 32, 48, 241,
b- D-desoxirribose, 335 diidrofólico ácido, di-hidrofolato-308, 408, 425, 427, 430, 435,
Deoxystreptamine resíduo, 351, 322 di-hidrofolato-redutase 570, 573
352 Dose, 23, 419, 421
Deoxythymidylate curva de dose-resposta, 285 dose de
monofosfato (dTMP), 363 carga, 435 A infra-regulação, 2 doxepina,
(DHFR), 117, 293, 308, doxorubicina 283, 72, 371, 373, 400
2-desoxiuridilato 320, 321, 330, 363, 372 Doxilamina, resistência da droga 57, 2
monofosfato de (despejo), 363 ácido dihidroorótico (DHOA), Drugs, 1
319, 320
Depressão, 282, 283 desreplicação, 179, sintetase dihydropteroate,
185-186, 187 321, 322, 331, 372
exemplo de um protocolo para o VIH Dihidrotestosterona, 311 absorção, ( Vejo Droga
constituintes que inibem, 1,2-Diisothiocyanoethane, 82 absorção) actividade, ( Vejo Actividade)
185-187 cloridrato de diltiazem, 542 administração, ( Vejo Droga
Dessensibilização, 2, 272, 278 dimercaprol, 456, 493
Desferrioxamina B, 493 Os custos de N, N- Dimetilformamida, 563 3- administração) af infinito,
desenvolvimento, 48 dexametasona, (3,4-dimetoxifenil) - 274, 276, 429 formas alotrópicas
184, 470 S ( º )- dexchlorpheniramine, butirolactama, 78 formas amorfas, 429,
N, N-Dimetil-2- [1- (4- clorofenil) (bioensaios Vejo Ensaios)
282 -1-metilfenilmetoxi] etilamina, 555, biodisponibilidade, ( Vejo
Dextropropoxifeno, 56 Diabetes, 21, 556 de dimetilo, 180, 201,
273, 516, 559 auxiliares de Biodisponibilidade) ligar a sequências
diagnóstico, 478 alvo domínios, 11,
ataques cardíacos, 293 carcinomas 562 33, 37, 84-85, 246

de imagem, 399 diálise, 202 triido de diazoto, 505, 513 Diopterin, 364 dissolução, ( Vejo Dissolução) de
Diosgenina, 188, 189, 531, 556 distribuição, ( Vejo Droga
cascavel de Diamondback, Difenidramina, 81, 82, 103, distribuição) enantiómeros, 11
225 excreção, ( Vejo Excreção) de
Diamorfina, 1 282 Diphenicillin, 79 fraccionamento, ( Vejo
Diazepam, 29, 71, 415, 421, Dipivaloyladrenaline, 465, 467
442, 443, 444 interacções dipolo-dipolo, 46 dipirona, O fraccionamento) de isolamento, um
Dibenamina, 282 dibenzazepina, 78, 87 56 Disconnection Approach, 271, método geral, o metabolismo 178 ( Vejo Metabolismo)
sulfato de Dichloroisoprenaline, propriedades farmacodinâmicas;
286 533, 548-556, 597 44 propriedades

Dicloxacilina, 241 Disopiramida, 420 farmacocinéticas,
Dicuprene, 497 disparlure, 544 25, 44-46, 404
ÍNDICE 607
patamar de concentração, 25 de potência, principais vias, 23 parentica, 22, 23, agentes antitrombóticos, 181
1, 6, 33, 49, 76, 83, 25, 63, 70, antituberculosos, 58, 475 antiúlcera,
101, 137, 277, 324, 354 435 471, 613 antiviral, ( Vejo drogas
ligação de proteína, 443 regime, 23, 24, 25, 230, antivirais) ansiolítico, 443, bisfosfonatos
racematos, 11, 572-573 405-406 sabor, 51 Drogas ( Vejo
regulação de solubilidade, ( Vejo classi fi cação, 33-35
agua Os bisfosfonatos)
solubilidade) pela estrutura química, 33-34 por broncodilatador, 58, 285 droga
estereoisómeros, 11, 33, 179, 39-46 acção farmacológica, 34 por acção cardiotónicos, 96 sistema nervoso
estrutura fisiológica, 34, 35, pró-fármacos 59 central (SNC)
Drogas absorção, 22, 25-26, 42, Drogas classi fi cação por agentes quelantes, 36 agentes
435, 425, 429-435, 435 desinfectantes, 55, 68 diuréticos, 33,
absorção constante de velocidade, 432 acção farmacológica, exemplos 318, 455, anestésicos gerais 65
bucal, 96 de anestésico, analgésico 28, 16, hynotics, 57, 442, 478 hipertensos
grau de ionização, 45 dissolução, ( Vejo 59, 61, 268, imunossupressores, 19, 366,
Dissolução) factores que efectuam (anestésicos locais Vejo Local
absorção, 321, 445, 454, 505
26, 28 agentes anti-arrítmicos, 304,
paracelular, 430 459, 460
taxa de absorção da droga, 425, antiartricos, ( Vejo anestésicos) antídotos de metal
463 Antiartriticos) (antibióticos Vejo Antibióticos
veneno, 456 relaxantes musculares, 58
a in fl uência de con fi guração, anti-cancro) ( Vejo Anticâncer actividade neuroléptica, 57, 79, 87
44-46 psychosedative, 57 spermaticidal, 68
transcelular, 430 acção e cancro) anticoagulante, 268 simpaticomimética, 90 vasodilatadores, 445,
da droga, 24-33 anticonvulsivantes, antidepressivos 470 O desenvolvimento de drogas e
actividade, 97 de absorção, ( Vejo 22, 443, 15, 77, 78,
droga
absorção) de 87, 200, 282-285

distribuição, ( Vejo droga agentes antidiabéticos, 27, 80, produção, 188-189, 559- 573 estudo
distribuição) 459 anti-emético, anti-fertilidade de caso, 564-565 desenvolvimento
excreção, ( Vejo droga 79, 181 antifúngico, ( Vejo Antifúngico) químico,
excreção) metabolismo, ( Vejo metabolismo)
antiglaucomatoso, 470 antihistimines,
de quelante de metal e, 501 fase 57, 68, 81, 560-563 questões de engenharia
farmacodinâmica, 25, química,
561-562 caminho crítico, 559,
32-33, 36, 44-46 fase 103, 282, 555, 595 560 efluente factor de carga (ELF),
farmacocinético anti-HIV, 185, 498
(ADME), 25-32, 44 anti-hipertensivos, 83, 85, 563 formulação, 570 saúde
propriedades farmacodinâmicas 132, 445 e segurança, 562-563
91 anti-in ammatories fl, ( Vejo farmacológica e
Propriedades farmacocinéticas; Anti-em agentes amatórias)
84, 91, 404 antileucemia fl, 331 antimalárico, 3, 15, testes toxicológicos, 565-569 planta
A administração de droga, 21-24 373 antimicrobianos, 50, 478, piloto, 561 de controlo de qualidade, o
entérica, 22, 23, 420, 425 de controlo de qualidade 570-571 síntese, 563
administração extravascular, 375-387, 534-535 telescópica, 563 descoberta de drogas e de
( Vejo administração antimicótico, 72 criação
extravascular) administração antiprotozoário, 57

intravascular, antipsicóticos, 68, 77
( Vejo A administração antipiréticos, 56, 313 etnofarmacológico
intravascular) anti-sépticos, 56, 68 fontes, 9
608 ÍNDICE
A descoberta de medicamentos e a 6-mercaptopurina, 367 a excesso diastereoisometric

desenhar ð Contínuo º tetraciclinas, 384-6-tioguanina, (De), 536 Disconnection
estágios gerais, 7-8 esboço 367 transplatin, 531 a Approach, ( Vejo
histórico, 3 importância de vancomicina, 257 a zidovudina, abordagem desconexão) de
pharmacoki- 387 fontes de drogas, 14-21 excesso enantiomérico (ee),
netics, 406-407 536 síntese linear, 270, 532 554
metabolismo e design, reacções não-estereosselectivos,
458-460 fontes animais, 20 cromatografia pro fi
deterioração microbiana, 15 a passagem ling, 197 de limpeza para cima, ( Vejo Extracção,) 272, 534, 535-536
através de uma membrana, colecções de compostos, 20 bases de parcial, 531, 556-557, grupos 147,
7, 11 dados, 20 etnofarmacêutico, 14-15, 149 de proteco,
estereoquímica, 38 gosto, 272, 533-534
54 resolução de racematos, 535,
Drogas distribuição, 22, 23, 25, 177, 200 537 pureza
26-28, 412-415, 435 de ligação de Extração, ( Vejo Extracção) culturas estereoisómero
drogas ao plasma geneticamente modi fi ed avaliação, 547 métodos

proteínas, 443 con fi guração, e animais, 400-401 remédios estereosseletivas usando
43 de extracção (E), 420, 426 taxa de populares, ( Vejo fontes de drogas, catálise enzimática, 541-544
extracção, 421 factores em uencing fl, etnofarmacêutico) fontes reacções estereosselectivas, 572,
27, 28, lipofilicidade, 28 vias principais, marinhas, 17-18 me-too drogas,
a excreção da droga 24 21, 18-20 microrganismos 534, 535-541
naturais, 177-205 patologia do síntese estereo
doente usando métodos não
enzimáticos, 542-547 desenho
con fi guração, 46 isolamento da droga, ( Vejo estado, fontes vegetais 21, síntese, 532-533,
Extração 15-17, 11-14 estabilidade do fármaco, 548-556 Drogas que os ácidos
e fraccionamento), por cromatografia, 75 nucleicos alvo,
por precipitação 199-200, 200, 202 por Prazo de validade, a estrutura 14 362-380 Os agentes de
salting out, 198 licenciamento da droga, de Drogas, 37-44 alquilação, 362,
408, 427 metabolismo de drogas, ( Vejo con fi guração, 41-43 374-377,

conformação, 39-41 con fi (antimetabolitos Vejo
guração e ADME, Antimetabolitos) drogas
Metabolismo) 42-44 identi fi cação, anti-sentido,
e farmacêuticas (DMPK), 186 estereoquímica, 40 grupos ( Vejo drogas anti-sentido) agentes de
569 rígidos, a síntese de drogas clivagem de cadeia, 362,
A resistência aos fármacos, 329-332 38-39, 531-557 379-380 inibidores de

devido a alterações na enzima enzimas, ( Vejo
concentração, 330-331, devido a assimetria em, 534-541 inibidores da enzima), agentes
alterações no substrato substratos e aquirais intercalantes 362, 370,
produção, 331, devido a reagentes, o uso em síntese 372-374 o transporte da
alterações na enzima assimétrica, 546-547 auxiliar droga através
estrutura, 331-332, devido à quiral, o uso de, membranas, 7, 67, 220-225

utilização da alternativa transporte activo, 223-224,
vias metabólicas, 332 aos 545-546 blocos de
aminoglicosídeos, 380, 496 cisplatina construção quirais, 358, 415

544-545 síntese osmose, 220-221 facilitada, difusão,
a eritromicina, 386, 387 a convergente, 271, primeira lei 222 de Fick da difusão,
canamicina, 378, a b- lactâmicos, 532, 554-556
240 para lincomicinas, 387 formação diastereoisómero, 222 fi
535, 537, 546 ltração, 221
ÍNDICE 609
difusão passiva, 221-223, compostos endógenos / inibidores de enzimas, 298,

358, 495 ligandos, 21, 29, 113, 254, 306-320, 388-398 sítio-dirigido
permeável coeficiente, 222 taxa 279, 281-300 activo, 312-315,
de difusão, dutasterida 222, 312 As células endoteliais, 219, 260, 342, antimetabolitos ( Vejo
difilina, 58 519
relaxante derivado do endotélio Antimetabolitos)
fator (EDRF), 519, 527 competitivo, 307-308, 331
Econazole, 241 CE 50, 266, 267, 268, 274 Enthacrynic ácido, 489 Enzimas, inibidores da enzima,
ED 50, 4, 83, 88, 90, 91, 267, 268 Efavirenz, 291-332 368irreversible, 306, 312,
310 da proteína efectora, 260 e fi cácia, energia de activação, 296 213-318, 319, 321 mistos
275-276, 277, 278, activadores, 298, 300 do local não-competitiva, 309
activo, 5, 142, 270, não-competitiva, 307,
295-298, 316, 320 activação 309-310, 320 não
279 alostérico, 297 controlo alostérico, nucleósido inversa
Ef fl uentes fator de carga (ELF), 298-300, inibidores da transcriptase
603 302, 303 (NNRTIs) 310 reversível, 306,
Eletroforese, 202 sítio alostérico, 288, 297, 298, 291 307-312, 319,
Eliminação, 23, 85, 403, 410, apoenzymes, classi fi cação, 293-295 320 Os inibidores de suicídio,
412, 415-418, 420, 423, coenzimas, 291, 297, 541 cofactores, 312,
430, 435 291, 541, 298 enzimas conversoras 315-318 estado de transição,
por extracção de órgãos, 451, 457 tempo covalente modi fi cação, 298 318-320 inibição não competitiva, 307,
de semi vida, 415 taxa de extracção, 421 efectores, 298, 298 código Comissão
taxa constante (k el), 417, 431 de taxa de Enzima 310-312 cinética de
eliminação, 416, 418, enzimas, 303-306
deslocamento duplo
419, 422, 423, 424, 430, 431 (Código CE), 293, 294 de reacções, 305, 306
controlo de retorno, 299, 302 factores Eadie-Hofstee trama, 304, 305
Emulsões, 60-61 agentes gerais que afectam Hanes-Wolf trama, 304, 305 equação
emulsionantes, 60, 11 ação, 302-303 holoenzima, de Lineweaver-Burke,
Enantiómeros enalaprilato, 80, 291, 370 induzida hipótese fi t, 296 304 lotes de Lineweaver-Burke,
325 enalapril, 325, 545 isoenzimas, 292, 293, 321 304,
isoformas, 142, 310, 529, 293 305, 306, 308, 310, 317
métodos de codificação, 157-161 enzimas isofunctional isozimas, 292, constante de Michaelis, a equação 303
marcação computadorizada, 314 de mecanismo de acção, 302 Michaelis-Menten,
161 metaloenzimas, 291, 488 enzimas 303, 304, 309
oligonucleidos utilizados para modificadoras , 298 moduladores, reacções múltiplas substrato,
codificam aminoácidos, 158, 159 300, 302 nomenclatura, o efeito de, 305-306 reacções de
303 proenzimas, 292, 300, 301, pingue-pongue, 205 de deslocamento
marcação química sequencial, 298-300, reguladores local regulador sequencial
157-160 298, 298, 291 ribozimas valor de reacções, 305, 306, reacções de
Ainda é sistema tag código binário, saturação, 302 especi fi c natureza, deslocamento individuais
160 300-301 substrato 293-295 pH, 295, 326, 327

etiquetar critérios compostos, 316 de temperatura, efeitos de, 303 reacções de substrato individuais,
158 zimogénios, 292, 321 303-304 epanolol, 306

tags, 157 epinefrina, ( Vejo adrenalina) Epitélio,
Taq procedimento polimerase, 261, 395 Os epitopos epristerida, 311
158 ergosterol, 214, 227, 228, 230
abordagem Zuckermann, 159,
159
Endocitose, 224-225, 225
610 ÍNDICE
Eritromicina, 51, 351, 360, 361 grupo C max, 462, 465-466 dose oral salting out, 199 de extracção de pequena
única, 462-466 doses orais

éster, 6 Estradiol, 256 escitalopram, ( Vejo Citalopram) escala, processos de separação 196, 179
esmolol, 288, 289 O ácido etacrínico, 456 repetidas, 466 t max, 462, 465-466 redução de solubilidade, 211 polaridade do
etambutol, 420 Ethnopharmacology, ( Vejo solvente, 196 de distribuição em estado
Droga estacionário
Fanetizole, 162 ferritina, 489 497, sais de

ferroceno de fibrinogénio, 401 Finasteride, Aparelho, 198
311, 312 primeiras reacções de ordem / fucose, 213 agonistas totais,
fontes) cinética, 268, 276 Fumarato, 329 grupo
1-Etoxicarbonil-2- funcional
trimethylaminocyclopropane, 39
ácido etilenodiaminotetracético, 409, 413, 416, 423, 424, interconversão (FGI), 552,
431, 431, 433, 467, 457 554, 556
(EDTA), 493, 494 metabolismo de primeira passagem ( Vejo Aco fungicida, 227, 229 acção
S- -Etil-L-thiocitrolline, 525 Etidronic metabolismo) fungistática, 227, 229 ido fusico, 33,
ácido, 87, 88 Etofylline, 58 flavona, 188 34, 351
monooxgenases flavona (FMO),
Etoposido, 179, 371, 473, 508 células 447 Flucloxacilina, 237, 241 Galactose, 213 gemcitabina,
eucarióticas, 207, 208, 214, fluconazol, flucitosina 241, 369 gemtuzumab 369, 380, 397, 398
226, 348, 349, 350, 370 Fluorouracilo, 87, 321, 367, 368, engenharia genética, ( Vejo
em síntese, 375, 376 Excipiente, 22,
570 protea tecnologia de ADN recombinante)
Excreção, 25, 31-32, 44, 435, 369 A fluoxetina, 284 fluvastatina, Genes, 338, 339, 391, 474, 529
415, 425 328, 329 A fluvoxamina, 284, 362 Os
Exocitose, 225 folatos ácido fólico, 322, 362, 364, 372 código genético, 343 genoma, 339, 382
compostos exógenos, 21, 28, fomivirsen, 379 fosfestrol, 470 projecto do genoma humano, 339 A terapia
Os exões 113, fosfomicina, 233 Fosinopril, 326 genética, 392 Gentamicina, 351, 353, 355
339, 342 Fracionamento, 178, 195-202 gitoxigenina, 15 Gitaloxigenin, 15 glaucoma,
Extracelular fl uid, 207, 209, 12, 16, 287, 465, 500
225, 247, 248, 252, 254,
260, 408
Extração, 178, 189-194 ( Vejo
Além disso A distribuição de droga) drogas anti-glaucoma, 504
a limpeza, 186, 189, 195 compostos acídicos e básicos, energia mínima global
considerações gerais, 197 métodos conformações, ( Vejo
190-191 cromatográficos, A modelagem molecular)
infusões, 191 199-200 Craig glucametacina, 58 glicocorticóides,
compostos interferentes, 206 métodos, contra-corrente 265 Glucosamina, 58 de glucose,
191-194 modi fi cadores, 193 distribuição, 198, 204 diálise, 213, 230, 223, 294
213-214 destilação, 213 Glucose-6-fosfatase, 294,
re fl uxo de destilação, extracção 191-192 electroforese, 214 a formação do sal
pequena escala, 196 pH solvente, 190 insolúvel, 211 partição líquido-líquido, 316 Glicose-6-fosfato, 294, 315
polaridade do solvente, 190 de extracção
de Soxhlet, 192-193 destilação a vapor, N 4- b- D-Glucosylsul-
193 supercrítico extracção fluido, 196-199 phanylamide, Ácido glutâmico
líquido-líquido múltiplos 58, 257, 392, 489,
extracção, 196-197, 209-210 515 Glutamato desidrogenase,
193-194, 205 administrao precipitação, 211 reagentes para 304, 209 Glyceropholipids
extravascular, precipitação, 213 monoestearato de glicerilo, 60
425-435
ÍNDICE 611
Trinitrato de glicerilo, 526 Hecogenina, 188 Heceptin, 398 compostos hidrofóbicos,

Glicina, 257 de Henderson-Hasselbalch ( Vejo compostos lipofílicos) grupos
Glycogem fosforilase, 298, 213 hidrofóbicos,
Glyconiazide glicolípidos, 58 equação, 26, 29, 61-62, 222 da lei de ( Vejo grupos lipófobos)
Henry, 48 Hepatite B o antigénio de compostos hidrofóbicos,
Glicoproteínas, 213, 217, 274, superfície, 401 heroína, 1 ( Vejo Os compostos lipofílicos)
275, 277 grupos hidrofóbicos, ( Vejo Polar
Glicoesfingolípidos, 209
GM-CFS, 401 bócio, 85 desconexão Heterlytic, 548 grupos), (Hydrosols Vejo Coloidal
mecanismo heterolítica, 548
Gonadotrofina, 3 Hexobarbitone, 443 Hexylrescorcinol, soluções)
G-proteína, 212, 259, 258, 260, 229 High Throughput Screening 8-hidroxi-7-iodo-5-
261 ácido quinolinesulphonic, 55
Um gramicidina, 19, 231, 232, 242 (HST), 20, 145, 156, 160,
griseofulvina, 19, 61, 226, 229, 170-174, 180 ensaios bioquímicos, N o- Hidroxi-L-arginina, 515
230, 429 ( Vejo 3-hidroxi-3-metilglutaril
Gram negativas, 215, Ensaios) grupo de captura, coenzima A (HMG-CoA),
216, 222, 233, 237, 240, 181 Os ensaios baseados em células, 308, 328
241, 242, 243, 352, 354, 356 ( Vejo 3-Hidroxi-3-metilglutaril
Ensaios) sulfóxido de dimetilo, coenzima A (HMG-CoA)
Gram positivas, 215, 170 falsos negativos, 170, 174 falsos redutase, 308, 328, 329
216, 232, 233, 236, 237, positivos, 170, 174 taxa de acerto, hidroxipropil- b- ciclodextrina,
240, 241, 242, 243, 356, 362 173-174 hits, 21, 129, 171, 173 de
histamina, 40 histidina, 489 histonas, 13 8-hidroxiquinolina, 55,
Guanidinas, 84 336 homatropina, 71 desconexão
Guanina, 58, 337 homolítica, 548 homolítica fi ssion , 548 A hidroxiureia 501, 371, 372
guanosina, 336 Ancilostoma, 50 hormonas, 256, 257, medicina hiperbárica, 46
difosfato de guanosina (GDP), 265, 394 immunode fi ciência Humana Hipercalcemia, 90 Hipertensão, 286,
260, 347, 348, 349, 553 321, 323,
trifosfato de guanosina (GTP),
260, 345, 347, 348, 349, 326, 519, 520
516, 521, 522 técnicas de análise com hífen,
guanilil-ciclase (GC), 511, 187, 194
516, 518, 520, 522, 528 Hipnose, 95
doença (VIH), 310, 371, hipoxantina-guanina
Hemoglobina, 46, 95, 339, 392, 383, 383, 386 fosforribosil-transferase, 331
445, 490, 518 transcriptase reversa, 321 da proteína C
Hemossiderina, 489 Metade vida, ( Vejo metade humana, 401 A pele humana, 219-220
biológica Hidantoínas, 153, 154 de hidrocortisona, Ibisterol, 186, 187
vida) Halotano, 69 constantes de 188, 189, 264 de ligação de hidrogénio para ibritumomab, 397, 398
Hammett s, 92, 99-102, 104, 109 Hansch um alvo, Ibuprofeno, 315, 415 CI 50, 271
equações / análise, 100, Idoxuridina, 370, 46
37, 74, 84, 118, 133
Hydrolyases, 212, 293 compostos N- imidazol-2-octanco,
105-109 hidrófilos, ( Vejo 132
síntese de Hantzsch, 162, 163 de disco e compostos lipófobos) grupos N o- Iminoetil-L-ornitina
ácidos suaves e bases, hidrofílicos, ( Vejo Não- (L-NIO), 525, imipramina, 68, 302
487-488, 493, 529 envenenamento por grupos polares) hidrofóbicas, do sistema imunitário, 388, 424, 497,
metais pesados, 478, ligação 70, 133,
491-495 253, 254 517, 519, 523-524
612 ÍNDICE
Imunoglobinas, 217, 395-400, A actividade intrínseca, 275-276 intrs, 339, Lactato, 315 lactato desidrogenase,
523 342 iónico de ligação para um alvo, 89, 90, 292,
determinante de complementaridade 294, 295
regiões, 395 anticorpos 133 ácido láctico, 51 lanosterol, 228 LC 50,
quiméricos, anticorpos humanizados, Ion canais, 208, 211-212, 180 LD 50, 4, 180, 528 de colesterol
396 396 anticorpos anti-ratinho 245, 251, 252, 258, 259, 260 LDL, 308, 327,
humanos canais de cálcio, canais fechados
(HAMA), 396, 395 regiões 260, 212, 245 gramicidina canal
hipervariáveis do modo de acção, 424 iónico, 231, 329 chumbo, ( Vejo composto de chumbo)
murinos, 396 de produção, 425 composto de chumbo, 3,8, 9, 10, 21,
estrutura, 423-424 impotência, 519, 232

522-523, 526 canais de iões de potássio, iões de canal 48, 49, 52, 75, 85, 128, 129,
de sódio 245, 212, 245, 136, 288, 320, 458
246, 247, 260 análogo, ( Vejo Análogos) atinge, 22
R- Indacrinona, 43, 542 canais dependentes da voltagem, 212 e optimização ADME, 32
S- Indacrinona, 43, 46 cobra Indiana, 225 ionóforos, 231-232 estereoquímica, 40 solubilidade,
Indium-111 Oncosint, 399, constantes de canal, 231-232 transportador, Iproniazida estrutura 51, 10 Lecitina, 71 Leucina,
substituintes, indutivo 232, 444 Hidrazida do ácido isonicotínico, Leu-encefalina 347, 257 da leucemia,
58 ponto isoeléctrico, ( Vejo 13, 364, 365, 371,
100 Soluções ideais, ( Vejo Soluções)
Em inflamação, 219, 248, 413,
Zwitterião) Isonazid, 475, 444,
520, 524 501 Isomerases, 293 Isoprenalina,
Em iximab fl, 398 267, 280, 286 Os isósteros, 86 397 LeukoScan,
No receptor de vírus da gripe fl, 211 398 Levodopa, 35, 224
inosina, 319, 343, 344 Inositol, 262 Levorfanol, 80
clássica, 86, 86 bioisosteres isradipina, Bibliotecas, 8, 20
Inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3), 59 bolus IV, 411, 413-415, 420, 421,
262 métodos automáticos de
As insulinas, 20, 257, 531 geração, 174
recombinante humana, 393 pró-insulina 424, 425, 427, 431, 435 3-amino-imidazole [1,2-
recombinante, 393, uma] pirazinas, 168
A intercalação 394, ( Vejo drogas Canamicina, 331, 351, 352, 353, 3-amino-imidazole [1,2-
que 379 A cetamina, 12 uma] piridinas, 168
os ácidos nucleicos alvo) 2-Ceto-3-deoxyoctanoate 2-aminothioazoles, 162, 163, 153
Interferons, 388, 394, 401, 516 hidantoínas bibliotecas indexados, 163
interleucinas, 516, 523 e Internacional (KDO), 217 isoxazoles, 165, 166 formadas
QSAR Kellin, 466 rim, 444, bibliotecas dendrímeros
Modelando Society, 142 445
intracelular fl uid, 207, 209, falha (a falha renal), 413 infiltração como suportes solúveis,
247, 252, 260 glomerular, secreção tubular 31, 31 164-165, 166 formadas usando
A administração intravascular, reabsorção tubular, 31, 415 bibliotecas
411-425 reagentes uorocarbon fl,

infusão intravenosa, 165, 166
422-425 Labetalol, 288 bibliotecas formado usando
injecção intravenosa, 388, b- Lactamase, 79, 240, 321, 330 monometilo de polietileno glicol,
413-515 inibidores, 241 drogas resistentes, 164-165 bibliotecas formado usando
injecção intramuscular, 388 taxa de 241-242 sem resinas
infusão, 422, 423, 423 b- lactâmicos, 236-242,
injecção subcutânea, 388 415, 470, 545 reagentes ligados, 168
ÍNDICE 613
bibliotecas formado usando citocromo P-450, ( Vejo mensageiros

agentes de eliminação ligados a Citocromo família P-450) culas o óxido nítrico, 503, 518
resina, 166-168 bibliotecas de misturas, endoteliais, 232 ciclo entero-hepática principal, 256, 261 médio, 251,
163-164 Ligando, 5, 113, 127, 133, 134, 32 desobstrutiva, 426 de extracção 252, 262 vias metabólicas
hepática (razão), 421,
142, 251, 252, 269, 479 ( Veja lidocaína, 30 sulindac,
também Complexos) af infinito, 265, 31 varfarina, 43, 472
266 af infinito constante, 265 de 426 metabolito, 29, 439
ligação a receptores, ( Vejo anestésicos locais, 10, 11, 30,
60, 68, 177, 244-248, 459 farmacocinética, 457 Metabolism, 11,
Receptores) forças dispersivas Londres, 253, 25, 29-30, 435,
concentração-resposta 254 415, 425, 439-475, 610
curvas, 266 Losartan, 132, 326, 327 factores biológicos que afectam,
endógenos, 270 Lovastatina, 328, 329 Liases, 440-442 con fi guração, 45-46
exógenos, 255 293 linfócitos T, 523 Lisina, processos Detoxi fi cação, 444 a
relação de resposta do receptor de 316 concepção de fármacos e, 492-493
curvas, 265-272 estrutura factores ambientais, 443, 443 e enzimas
stereoelectric, 267 ligases, 293 Lise, 215, 215, 220, 230, 244, exemplos de reacções de fase I,
382, 383, 523
A lidocaína, 30, 48, 246, 421, Lisossomos, 207
445, 446, 460 449-454 fi metabolismo primeira
lincomicinas síntese linear Macrólidos, 359-361 ácido málico, passagem ou
360-362, 147, 162 lipases, 42 542 principal de efeito, 29, 142, 425, 426,
histocompatibilidade 435, 445, 472
Lipid solubilidade, 10 proteínas complexas (MHC), 560 hidratação, hidrólise 449, 446,
grupos não polares, 49 melhorar a malonato, 208 depressão maníaca, 262 448-449 neonatos, 440
solubilidade lipídica, 59 regras Lipinski, 9, reacção de Mannich, 56 manose, 213 oxidação, 446-448 reacções de
26, lipocortina, 265 ácido lipóico, 292 fase I, 439,
450-454 reacções PhaseII,

Os compostos lipofílicos, 10, 26, autorização de comercialização (MA), 439, 441,
29, 31, 49, 64, 69, 77, 81, 611, 613 448, 454-457
99, 253 autorização de comercialização mulheres grávidas, 442
grupos lipofílicos, ( Vejo não- aplicação (MAA), 560, redução, 446, 448 implicações
grupos polares) 566, 572, 573 secundárias,
compostos lipófobos, 10, 29, Mecloretamina, 374 Medicamentos 443-445 locais de acção, 445-446
49, 64, 70, 99, 222 controlar agência, espécies e, 443stereoselectivity, 43, 439
grupos lipófobos, ( Vejo polar 567 Melocycline, 358 clusters metálicos, 291, 483-484
grupos) Melfalano, 10 de membrana, ( Vejo Biológico metaloenzimas, 291, 488 metaloproteínas,
Lipopolysaaccharides, 217 Lipoproteínas, 488 metalotioneinas, ligações 488 de metal
212, 327, 408, 413 com metal, de metal 483 de
classi fi cação, 350 membranas) Mefenesina, envenenamento, 526-530 Met -encefalina,
Lipossomas, 59, 72, 501 58 A mepivacaína, 420 metaciclina 257, 358, 360 metadona, 80 de
Lisinopril, 325 Mercaptoethanesulphonic meta-hemoglobina, 445, 512, 513,
carbonato de lítio, 262 fígado, 200, 219,
311, 425, 445, ácido (MESNA), 403, 404, 409
446, 448, 489
desobstrutiva biliar (excreção), 6-Mercaptopurina, 86, 87, 331,
32, 415 365, 366, 367
sais biliares, 68 O ARN mensageiro, ( Vejo ARN) 518
614 ÍNDICE
Meticilina, 241 Mitoxantrona, 373 função mista oxidases, potencial de energia, estruturas
Metionina, 368, 346, 347 Metotrexato, 446 micelas mistas, 76 da refractividade proteicas 118, 135-144 pirrole, estrutura
308, 321, 364, molar, 102, 104-105 mecânica molecular, Vejo de, 126 equação de onda de
365 Schrodinger,
m- Metoxibenzóico, 101 124, 1125, 133
p ácido metoxibenzóico, 101 A modelagem molecular modelagem mecânica quântica, 115,
Metoxsaleno, 466 molecular, 7, 21, 37 124-126 Molsidomina, 527
N 6- Metiladenina, 337 confórmero bioactivo, 128 caixa da monoamina oxidase (MAO),
uma- Metildopa, 12 5-metilcitosina, 337 preta, 114 Born-Oppenheimer,
ácido Methylenetetrahydrofolic 199, 283, 448
aproximação, 125 inibidores da monoamina oxidase,
(met 4), 367 Metil Brookhaven Nacional de Dados 211, 301
etanoato, 103 Base de dados, 116, 140 butano, Os anticorpos monoclonais, ( Vejo
N- Metilglucosamina, 377 estrutura de, 122, 123 da base de dados DNA recombinante)
-metilguanidina, 525 2' O- Metilguanosina Cambridge, 116, 141 Comparativo campo N o- Monometil-L-arginina
(OMG), Molecular (L-NMMA), 525, polietileno
343, 344 Análise, 128, 146, 148, 116-117 Monometil
N- Metilglucamina, 51 gráficos de computador de análise glicol, 174 Monooxgenases, 479
2-metil-histamina, 280 conformacional, 124 conformações, morfina, 16, 80, 415 mieloma múltiplo,
4-metil-histamina, 280 sódico de 128, 130, 134, 40, 87, 184,
metilprednisolona 136
succinato, 468 Metamioglobina, De novo a concepção de fármacos, ( veja De 397 A esclerose múltipla,
510, 512, 513 Me-drogas também, 22 Novo a concepção de 429 Mureins, 215 Muscarina, 255,
metoprolol, 289, 42 Metronidazol, 57 fármacos) de ancoragem, 127-128, 256 ( º ) 2R, 3S, 5R- Muscarina
Metronidazol 4- cálculos de energia 319, 119 força fi
campos, 118, 120 de energia mínimo
global iodeto, 281 (

(Morfolinilmetil) benzoato de valores, 122, 123, 124, ) 2S, 3R, 5S- iodeto de
metilo, 57 ácido mevalónico, 308 128, 133, 136 muscarina, 281 mustina, 374
Mutagenicidade, 32 Micoses, 240
Mevalonato, 328 Mevastatina, operador Hamiltonium, 124
da bainha de mielina, 260 mieloma,
328, 329 micelas, 59, 69-71 Hartree-Fock aproximação,
( Vejo Múltiplo
125, 126
lei ganchos, 117, 119 INSIGHT II, 121
concentração crítica de micelas, energia cinética, 123 Lennard-Jones
68, 69 potencial, 119 valores de energia mieloma)
temperatura crítica de micelas, mínimos locais, Mylotarg, 398
69 Myochrisin, 498
solubilidade da droga, formação de 122 conformações mioglobina, 490
micelas 69-71, 77, 230 micelas mistas bloqueados, 128 Metropolis Monte miosina, 214
como droga Carlo
sistemas de entrega, 71 método, 128 métodos de Nabam, 82 Nadolol, 287 Nafti
solutos polares, 70 solutos n modelação, 115-116, 114 modelos de definem, 229 nanocápsulas, 60
polares, 70 adição de Michael, 316 dinâmica molecular, 116, nanopartículas, nanoesferas 60,
Midazolam, 29 minaprina, 84 60 naftalocianina, 500
Minerais, 477 minociclina, 358, 360 117, 122, 123-124, 136 Naphthoxirenes, 17 natamicina.
Miotine, 7 mecânica molecular, 115, 229, 230 neomicinas, 351, 352,
117-120, 120 função 353
Morse, 118 estrutura de
paracetamol,
As mitocôndrias, 207, 222, 283 121-122
ÍNDICE 615
resíduos Neosamine, 352, 378 óxido nítrico sintase (NOS), relação Noyes-Whitney,
neostigmina, 7 neridronato, de impulso 551, 505-506 oxidações de reacção 428 ácidos nucleicos,
88 do nervo, 259 como uma reacção como um 335-401
ácido deoxytribonucleic
Netilmicina, 351, 352, 353, 354 drogas agente oxidante, a formação do (ADN), ( Vejo
neurológicas, 34 Neurons, 211, sal 507-508, 506-507 estrutura, 482, ácido) nucleósido
244-245, 248, 503-504 sintase (NOS), 299, 514 Deoxytribonucleic, 336 nucleótidos,
257, 260, 282, 522 possibilidades terapêuticas, 335, 341 ácidos ribonucleicos (ARN),
potencial, 245, 283 axónios, 245,
244 dentrite, 244, 283 potencial de 524-529 Dióxido de azoto, ( Vejo ácidos ribonucleicos)
membrana, 245 potencial de repouso, 505, 509, Nistatina, 229, 230
245 fenda sináptica, 257, 283 Os 512-513, 519 tetróxido de
neurotransmissores, 257, 282 azoto, 505 Mostardas de azoto, Oblimersen, 379 octan-2-ol, 535, 537
Nevirapina acção, 310 de níquel de 375-376 nitroglicerina, 445, 446 Octoxinol-9, 68, 244 Edema, 219
carbonilo, 497 Nicotinamida, 292 de oligómero, 147 Olpadronato, 88 O
nicotina, 255, 256 , 421 nifedipina, N o- metil nitro-L-arginina omeprazol, 471, 613 Oncoscint, 428
421 nitrato, 505 Nitrazepam, 421 éster (L-NAME), 525, Organelos, 207, 210, 225, 227,
Nitrito, 505, 508, 513 4-nitrofenol, 167
S- Nitrosocaptopril, 527
S- nitroso N- acetilcisteína, 527
S- nitroso N-
acetylpenicillamine, 527 225 Os compostos organometálicos,
S- Nitrosothiols, 507, 510, 516, 479 osteoporose, 87, 90, 524 Oxacilina,
O óxido nítrico, 260, 503-529, 563 519, 521, 527 241 Oxazapam, 4444 Oxidorredutases,
ação, 516-517 6-nitroveratriloxicarbonilo Oxprenolol 293, 287 a oxi-hemoglobina,
sistema cardiovascular e, grupo (NVOC), 163 Nocardin, 240 512, 513, 513,
519-520 nodos de Ranvier, 245 para
a produção celular, 514-515, 504-512 não-Hodgkin, de 399 soluções não
propriedades químicas química ideais, ( Vejo
mensageiro, 518 clonado SOE, 529 518 oximioglobina, 512,
Soluções) NONOatos, 507, 513 Oxitetraciclina, 358, 360
formação do complexo, 508-512 527 nonoxinol-9, 68, 244 Os oxitocina, 256, 407
constitutiva NOS (cNOS), compostos não-polares, ( Vejo
514, 515, 516, 519, 520,
521, 525 Os compostos lipofílicos) grupos não P-450, (oxidases Vejo
diabetes e, 522 polares, 10, 25, 49, 67 não-polar soluto, 47 Citocromo 450 família) Paclitaxel, ( Vejo
drogas que geram, 526-529 reacções não-esteroidal anti- Taxol) doença de Paget, 87 Pamidronato,
electrofílicas, 507 endotélios NOS 88, 90 paracetamol, 2, 59, 83, 127-128,
(eNOS), 260, em drogas fl ammatoriry,
515, 525, 526 (NSAIDs), 315 Noprylsulphamide, 56
sistema imunológico e, impotência e Noradrenalina, 256, 257, 282, Parâmetros 455,
523-524, 522-523 NOS induzível 75, 90
(iNOS), 514, 288 , 99 substituição lipofílico
515, 517, 519, 519, 520, Noraminopyrine, 56 lipofílico
522, 524, 525, 526 norepinefrina, 272 ( constante p, 99 partição
inibidores de NOS, 523-526 ) Norgestrel, 42 ( º ) Norgestrel, coeficiente, 99-102 síndrome de
metabolismo, 518-519 sistema 42 nortriptilina, 421 Parkinson, 35, 223,
nervoso e, 520-522 neuronal NOS Novanatrone, 373 387 paromicina, 351,
(nNOS), 260, Novobiocina, 371, 429 353 Paroxetina, 284
515, 524, 525, 526
616 ÍNDICE
agonista parcial, 267, 268, 271, Farmacóforo, 5, 53, 75, 80, complexos metálicos, fotoactivados
275, 276, 277, 278, 279, 286 128, 130, 133-135, 136, 279 499-501 A terapia fotodinâmica
Partheolide, 194 partição, 63-66 (PDT),
determinação por análise de 465 Photofrin, 466 ftalocianina, 500
diferentes ligandos, 134, f isostigmina, pilocarpina 7, 11-13, 16,
de definição, 68 determinação por alta 268, 470 Pindolol, 44 Pinocitose, 225
transferir através de membranas, resolução cristalografia de raios Pinworm, 50 Piperacilina, 237, 239, 241
( Vejo transferência de membrana) X ou NMR, 134 Pirbuterol, 280 Placebo, 567 de
coeficiente de partição, 9, 10, 62, membrana do plasma, ( Vejo
64, 81, 92, 94-98, 104, 107, farmacï¿½oros percebidos,
196, 222, 223 134 fase farmacocinéticas,
e potência, 101-102 determinação ( Vejo
prático, 65 determinação teórica, 66, acção do fármaco)
Farmacocinética, 403-436
142, 571-572 cálculo de C ss e T max,
Patentes 433-434 modelo compartimental, 410 membrana biológica) Plasma
comutação quiral, 572 tetranitrato de na concepção de fármacos, 435 um modelo
pentaeritritol, 563 Penicilina, 7, 19, 27, compartimentado, 413, concentração máxima de droga
51, 107, C max, 430 pH e estrutura da droga,
215, 236-242, 321, 330, 431 modelo de perfusão, 30 de droga no estado estacionário
531, 541 411 modelos farmacocinéticos,

G, 237, 424 concentração (C ss), 422, 423
química proposto para a sua 409-411 propriedades, 24, 76, tempo t max, 430 plasmalogenes, 210 de
ação, 238 de 84, 404 doses orais repetidas, 434 de plasmeo, 389, 390 patamar de
resistência de, 255 dose única por via oral, 430-434 concentração, 23 podofilotoxina, 473
V, 237, 239, 240 fenacetina, 445, 454 fenetidina, 445 compostos polares, ( Vejo
Penicilamina, 493, 497 Fenol, 85, 444 drogas fenotiazina, 78,
penicilinase 304 87 fenoximetilpenicilina, 237,
Tetranitrato de pentaeritritol, pentazocina
526, 80 pentobarbitona, 420 Pentostatina, compostos lipófobos) coordenadas
19 pepsina, 31, 294 polares, 115 grupos polares, 10, 25, 49,
239, 240, 541 52, 67 de soluto polar, 47 resinas de
Fenilalanina, 85, 133, 224 poliamida, polietileno-glicol, 185 174, 185
curva de solubilidade péptido, 63 2-Phenylbenzylpenicillin, 79 Polyhydroxyphenols polimorfos, 429, 498
Peptidoglicano, 215, 216, 217, 4-Fenil-1,4-butirolactona, 553 polioxometalatos polioxietileno sorbitano
233, 236 feniletilamina, 85 1-Fenil-1- (2-piridil)
a inibição da síntese, 235-236 inibição etanol,
de ligação cruzada, 236 perforina, 523 57 Fenitoína, 22
Phosphoramidases, 376 fosforamida
desconexão pericíclica, 549 mecanismo de mostarda, 376, mono-oleato, 60
pericíclica, 548 periplásmico espaço, 215, antibióticos polipeptídicos,
237, 241 Permeases, 223 377 fosfatidilinositol 257-258
Polirribossomos, 349, 249
Peroxinitrito, 505, 512, 514, bifosfato (PIP 2), 262 fosfolípidos de polissomas canais Porin,
519, 520, 521 fosfatidilo, 210 fosfodiesterases (PDEs), 237, (Potcia Vejo Drogas)
ácidos peroxinitroso, Petidina 505, practolol, 289, 308
80, 442, 445, 446 A fagocitose, 225 262, 522, 528 pravastatina, 328, 329
fase farmacodinâmica, Fosfolipases, 225, 262, 265 prazosina, 282 Prednisona,
Fosforamidato mostarda, 14, 78
( Vejo acção do fármaco) 461
ÍNDICE 617
acetato de pregnenolona, 557 Prostaglandinas, 256, 314 grupos de As pirimidinas, 361 ácido
Prenalterol, 267 rastreio primário, protecção, ( Vejo Droga pirofosfórico, 87 piruvato, 295
primidolol 180, 288 quinases síntese) de
proteína, 262, Proteínas
Procaína, 6, 39, 177, 246, 459 Quantitativa estrutura-actividade
Procainamida, 6, 57, 424, 459 anfifilico, 211 transportador, 223 proteínas relacionamentos, 4, 69, 75, 90-110
proclorperazina, 79 acompanhantes, 373 drogas de ligação a, parcelas Craig, 115-116 parâmetro
Pró-fármaco, 11, 27, 30, 35, 53, 56, 27, 412-413 glicoproteínas, 225, 231 estérico Charltons,
321, 329, 331, 366, 377, proteínas do grupo de alta mobilidade
409, 459, 460-475 102, 105
abzima dirigido a anticorpo distribuição coef coeficientes fi, 98
terapia pró-fármaco (ADAPT), (HMGS), 495 integrante, 211 parâmetros electrónicos, 99-102 equação
474 enzima dirigida por lípido ancorado, 211, 212 principal geral, 97 análise de Hansch, ( Vejo Hansch
anticorpos de histocompatibilidade
terapia pró-fármaco (ADEPT), equações / análise) das
473-475 prfmacos bipartidos, 462 complexo (MHC), 523 constantes de Hammett s,
prfmacos bioprecursor, 461 prfmacos periférico, 211, 212, 373 factores de 105-108, 109, 116
portador, 461-464 estabilidade do libertação de soro, 27 subunidades, substituinte indutivo
fármaco, 13 enzima dirigida por genes 211 transmembranar, 211, 222 Síntese constantes, 106 parâmetros
de proteínas, 345-350 lipofílicos, 94-99 substituinte lipofico
terapia pró-fármaco constantes p, 94, 96-98, 116

(GDEPT), 474-475 melhorar activação, 345-346 alongamento, refratividade, 102, 104 de partição de
a absorção, factores de alongamento 347-349, coeficientes, 94-98 parâmetros
465-467 347, 349, 350 ells eucarióticas estéricos 102-105 parâmetro estérico
melhorar a estabilidade da droga, 472 inhibiters, 350-362, 346-347 iniciação Taft molar,
melhorar a aceitação do paciente,
472-473 102-104, 105 tridimensional, ( Vejo

minimizar os efeitos colaterais, 471 locais P, A e E, 46, 348-350 Três
prfmacos fotopolimerizados, sequências de Shine-Dalgarno, dimensional parâmetro estérico
464-467 procariotas QSAR) Verloop, 102,
local especi fi c, 468-471 liberação 349, 350 105 raios van der Waals,
lenta, 449, 468 especí fi cos fins, 465-475 terminação, 348 translocação, 348 105 A mecânica quântica, ( Vejo
pró-drogas tripartidas, 462 de Prothipendyl, 57 O tempo de
licenciamento de produtos, 572 protrombina, 406, 413 de A modelagem molecular) de
Proenzima, ( Vejo Enzimas) Pro fl avin, tromboplastina, 436 Protoglycans, amónio quaternário
373 218 Protriptilina, 78, 87 provírus, 409 resina de hidróxido, 168 104-sais de
proxifilina, 58 Prozac, 302 drogas amónio quaternário
Progesterona, 188, 597 Porin, psicotrópicas, 34 Pteroylaspartic de transferência de fármaco através
222 ácido, 364 pteroylglutamic ácido, 364 membranas, 7 quinacrina,

As células procarióticas, 207, 208, 226, Pteroyltriglutamic ácido, 390 purinas, 24, 406, 407 quinapril, 326 quinina,
351, 370 361, 363 Pirantel embonato, 48, 50 2- 15, 373, 406, 407
a síntese de proteínas em, 348-350, (2-piridil) etilamina, 280 pirilamina, 68
351, 351
Prolina, 545, 546 Ramipril, 326 Rantidine, 5, 420
prometazina, 282 pronetalol, Receptores, 5, 6, 251-279
286 Prontsil, 27, 321, 494
Tipo adrenérgico, 254,
Propranolol, 43, 251, 287, 286, uma- adrenoceptores, 282, 286,
415, 421, 445, 446 288
618 ÍNDICE
receptores ð Contínuo º 5 uma- Redutase, análise de regressão 311, b- D-ribose, 335

b- adrenoceptores, 280, 285, 65, 90, 92, resíduo, 351 ribossomas, 341, 345
286, 287, 288, 289 93-94, 95, 103, 104 regressão 346, 348,
de ligação, 133, 251, 252-254 tipos de coeficiente, 93, 94, 349, 358, 410
ligação entre ligandos 95, 97, 107 As ribozimas, 332
e receptores, 268-269 os valores dos parâmetros extremas, 108 rimantadina, 387, 388
colinérgicos, 254 teoria de Clark, ( Vejo Remicade, 398 renina, 323 renais, ( Vejo Rim) Rituxan, 398 Rituximab, 398
Clark ReoPro, 398 reserpina, 15 Resorcinóis, Rodopsin, 135 rofecoxib, 315
teoria) Rolipram, 78 rolitetraciclina,
classi fi cação, 254-265 citocina, 263 358 Regra de ves fi, 9
downregulation, 277 droga af infinito,
274, 276 modo geral de
funcionamento, 4-alquilo substituído, 80 retrovírus, 225
potencial de repouso ( Vejo Biológico
256-259 gonadotrofina, 3 Salbutamol, 613 ácido salicílico, 85,
histamina, 280, 282 muscarínico, membranas) As enzimas de 313, 505 A formação de sal, 85 ( Veja
39, 255 Mach, 280, 281 de restrição, 390 também
receptor nach, 259, 275 trans O ácido retinóico, 264 análise A solubilidade em água) para as trocas
nicotínico, 39, 255, 276 teoria retrossintética, ( Vejo salinas, 63, 200 SAR, ( Vejo estrutura-actividade
taxa, o estado R 277-278, 278, abordagem desconexão), 587

279 receptores de reposição, 277 Retrovirus, 212, 331 da transcriptase relacionamento)
superfamílias, 255, 258, inversa (RT), 331 Rhabomyolysis, 329 Satumomabpendetide, 400 saxitoxina, 17,
Artrite reumatóide, 27, 188, 18 Scatchard, 274 ensaios de rastreio, ( Vejo
Os ensaios de células de Schwann), 211,
260 Secobarbitone, 62 Seldomycins, 380
259-260 497-498, 524 Ribavirina, 385-386 selegilina, 39 selênio, agentes
Tipo superfamília 1, 274-276 ácidos ribonucleicos (ARN), 335, sequestrantes 478, 168, 516 Serina, 316
superfamília de tipo 2, 135, 258, de serina-protease trombina, 316
260-263 341-342 anticodão, 344, 346, 347 serotonina, 257, 282 inibidores da
superfamília Tipo 3, 263-264 superfamília codão, 342, 347 código genético, ( Vejo Genes) recaptação da serotonina
Tipo 4, 264-265 estado T, 278, 279 duas ansas em gancho de cabelo, 341 ARN
teoria do estado, 278-279 de nuclear heterogéneo
tirosina-quinase, a regulação positiva
263-264, 277
(HnARN), 342, 343 mensageiro
Sítio receptor, 5, 133, 133, 134, ARNm, 265, 341, (SSRI), 283-285 sertralina, 284
408 342-343 polymerass, 265, 342 domínio SH2, 263, 264, 213 ácido
tecnologia de DNA recombinante prenúncio de ARN, o ARN transcrito siálico anemia falciforme, efeitos
(Engenharia genética), 389- 401 primário 342, 342 factor de rho, 342 secundários 392, 2, 283, 320, 324
ribossomal (rRNA), 341, 345, sideróforos, 490, 527 A transduo de
bacteriófagos, cosmídeos 391, sinal, 251, 257,
391, 390 endonucleases de
genes de clonagem, 389-392 348
aplicações médicas, transcrição, 341-342, 368, 279, 514
372, 374 Sildena fi l, 523, 527-529, 569
392-401 anticorpos transferência (tRNA), 341, Sinvastatina, 328, 329 sisomicina,
monoclonais 343-345 352, 354 sitosterol, 214 de sódio,
(Mabs), 396-400, 464 de DNA ribonucleótidoredutase colato de sódio 53, 71
recombinante, as enzimas de (RNR), 370, 370-372
restrição 390, 390 inibidores
ÍNDICE 619
dodecilsulfato de sódio, 244 Esqualeno, 228 Substância P, 257 Succinato, 308

nitroprussiato de sódio, 526 epóxido, 228 estatinas, Succinato desidrogenase, 308,
mercaptoethane- de sódio 308, 326-329
sulfonato (MESNA), 376, Stereochemistry 519 Succinil colina, 459 Succinil
377, 439 leads e análogos, 38-42 propriedades sulphathiazole, 54, 58 Sulbactam, 241,
Sódio 2,3-mercaptosuccinate, farmacodinâmicas 256 sulconazole, 241 Sulesomab, 398
494 Sodium N- fosfonoacetil-L- 41 Sulindac, 30, 31 Sulmazole, 96
Propriedades farmacocinéticas; sulfadiazina, sulfametoxazol 499, 48,
aspartato (PALA), 319 da bomba 41-44 308,
de sódio, 224, 245 drogas macias, 459 estrutura estereoeletrônica, 5, 6,
Solganol, 498 soles, ( Vejo soluções 33, 34, 251
coloidais) Solubilidade, 10, 44-72, 142 estereoisômeros ( Vejo Droga
estereoisómeros) estigmasterol, 214

resíduos Strepidine, 351, 352 321, 322, 345, 372, 470
efeito do ião comum, 45, 50 curva de estreptomicina, 19, 351, 352, 353 resíduos Sulfanilamida, 27, 321, 455,
um péptido, 67 droga e estrutura de L-Streptose, 352 relações 494 esteróis sulfatado,
análogo, estrutura-actividade 186 Sulphathiazole, 55
49 sulfonamidas, 32, 48,
electrólito, o efeito de, 63, 45 de (SAR), 4, 75, 76-90, 129
gases a lei de Henry, 45 sais bisfosfonatos, um estudo de caso, 321-323, 331, 332, 372,
insolúveis, 50, 200, 87-90 mudando (Superfamílias Vejo Receptores)
(lipossolubilidade Vejo Lipid existente superóxido, 478, 490, 505, 514,
substituintes, 86 517, 519, 520, 521, 524
solubilidade) mudando o grau de superóxido dismutase (SOD),
líquidos, 45 insaturação, 78 sistemas de anel 506 surfactantes,
pressão parcial, 46 formas de mudança, 78 de tamanho e forma 66-72
polimórficas, 44, mudança, 77 introdução de grupos acção antibacteriana, 244 acção
460-461 salting out, ( Vejo Salting básicos, detergente, 67, 67 exemplos de
out) sais, ( Vejo solubilidade em água) de 84-85 constantes Swain-Lupton, 100, 564
sólidos, 44 introdução de carboxílico e Sydnomines actividade
grupos de ácido sulfónico, 85 simpaticomimética, 85 fenda sináptica, ( Vejo
produto de solubilidade, 45 solubilidade em Neurónios) Sinérgico volta de ligação,
água, ( Vejo agua introdução de halogénio 482 Sinergia, 194 Synthon, 548
de solubilidade), grupos, 83 introdução de
46-47 Soluções hidroxi
classi fi cação de solutos, 46 de grupos, de quelante de
hidratação, 46, 47 ideais não-ideal, 47 metal 84, 85 introdução de
solvatação, 46 água, ( Vejo solubilidade metilo Taquifilaxia, 2, 271, 296 Tadala fi l, 529
em água) somatostatina, Sotalol 393, grupos, 81 introdução de Taft E s As constantes de estéricos, 92,
288, 289 Espectrina, 212 Esfingolipídeos, metileno
209 Esfingomielinas, 210 grupos, 77 108-110 Taft constante s
introdução de novo *, 100 Talopram, 283, 284, 185,
substituintes, 80 introdução de Taninos 195 tartárico, 51 de
sulfuretos, 85 introdução de tioamidas, Taxol, 10, 16, 179, 194,
85 introdução de tióis, 85 introdução
de tioureias, 85 de potência, ( Vejo Drogas)
cloridrato de espirogermio, alterações estruturais, 80, 148, 359 uma história caso 202-205
497 tetraciclinas Taxotere, 205 Tazocin, 241
Espironolactona, 33, 34 do baço, células Tazolactam, 241
endoteliais, 219
620 ÍNDICE
Tazubactum, 241 linhas de contorno e mapas, 139 Ensaios
Tecnemab, 398 correlação cruzada validado atravesse ensaios, 567 duplo-cego

ácidos teicóicos, 217, 230, 237 coeficiente, 139 valores de corte, procedimento, 567 fase I, 435, 446,
Teioplanin, 242, 243 Temazepam, 444 139 de matriz de dados, 137, 138 560,
Temopor fi n, 467 Temozolomida, 376, DISCO, 138 de cálculo de energia 138, 567-568, 569 de fase II, 435,
377 Teratogénese, 31, 32, 38 Terbina 138, equações força cálculos de campo, 441 560, 567,
definem, 229 Terbutalina, 44, 280, 472 137, 568 de fase III, 435, 560, 567,
terconazole, 241 Teropterin, 364 568 de fase IV, 435, 567, 568 ensaios
pré-clínicos, 205, 271,
138 força fi mapas eld, 139
pontos de grelha, 137, 138 HipHop, 138 435, 446, 560, 565
metodologias, 137 sondas, 138, 140 probabilidade coeficiente, 569 Tri fl
A testosterona, 33, 34, 256, 311, equação QSAR, 138 conjunto de treino, ácido uoroacetic (TFA), 151
333 137, 142 Tromboplastina, 406 triiodotironina (t 3), 264 Trimetoprim, 293,
Tetrabutil amónio fluoreto, tromboxano 2, 564-565 Timidina, 336 308, 320,
167 Timidina cinase, 386 Timina, 337, 341, 331, 332, 372
Tetracaína, 68, 145 tetraciclinas, 351, 363 A timidilato sintase, 321, 367 1,3,5-trimetilbenzeno picrato, cloridrato
346-359, tiroxina, 20, 256 Ticarcilina, 241 Tienilic de 253 Tripennamine,
360, 501 ácido, 318 junções apertadas, 219
Propriedades farmacocinéticas; Tilorone, 388 timentina, 256 Timolol, 287 2 282 uma- tropanilo
360 Os valores de tirapazamina, 461 Tissue, 219, 220 ethanoate
pKa, 357, 358 para a linfócitos T (células T), 560 tobramicina, metiodeto, 39, 40 2 b- Tropanilo-ethanoate
resistência da estrutura, 358 351, 353 tocainida, 460 tolazolina,
tolbutamida 282, 80, 82, 459 Tolmetina, metiodeto, 40 Tirosina, 224,
Tetra-hidrofolato (THF), 308, 462, 468 Tolnftate, 229 topoisomerases 263, 489 de tripsina, 181, 292, 294,
322, 363, 372 368, 368-370, 301 Tripsinogênio, 292 Tubocrarine,
A tetrodotoxina, 17, 18, 5
500 texafirinas
A talidomida, 12, 13, 31, 37,
184, 571 Unasyn, 256 Uncinatone, 17 Unithiol,
Teofilina, 58 índice terapêutico, 4, 494 uracilo, 87, 319, 320, 341, 366,
283 janela terapêutica, 24, 88,
404, 406, 407, 416, 424, 367 Ácido úrico, 366

430, 434, 463 diphospho- Uridina N-
As texafirinas, 535 de
tiamina, 292 timentina, acetilglucosamina
241 tiobarbitúricos, 95 (UDPNAG), 233
tienamicina, 240 tiopental, diphospho- Uridina N-
28 tiopental, 62 ácido acetilmurâmico, 233 trifosfato
372 Oligoelementos, 477 de uridina (UTP), 233 de urina, 415, 420,
função do transdutor, 277 518
6-tioguanina, 365, 366, 367 Três QSAR Transferases, 293 transferrinas,
dimensional, 109, 212, 490 de transferência de ARN, ( Vejo Valaciclovir, 464 Valdecoxibe, 315
136-141 e ARN) Transplatin, 495 Valsartan, 327 Valine, 392
vantagens Tranilcipromina, 79 Trastuzumab, valinomicina, 231 Vanadocene
desvantagens, 140-141 398 Trecovirsen, 379 dicloreto, 497 Vancomicina, 242,
Comparativo campo Molecular 243, 420
Análise (CoMFA), 137,
138, 140
ÍNDICE 621
Vardena fi l, 529 S- varfarina, 46, 440 Água introdução de fosfato

Vasoconstritor, 323 solubilidade grupos, 55 introdução de
Vidarabina, 385 grupos básicos, 53, 89, 89 ácidos poli-hidroxi
Vesículas, 72, 224, 225, 240, 282, carboxílicos co-solventes, 59 e resíduos de éter, 56-57 a
283 Viagra, ( Vejo Sildena ciclodextrinas, 14 formas de dosagem formação de lipossomas, a
fi l) Vincristina, 16, 179 para melhorar, formação de micelas 72, 69-71
Vindolina, 194 Viomicina, 242 síntese formação nanopartical, 60
49 efeito do pH, 61 formao de sal, 50-51, 62
métodos de formulação para Williamson, s, 54 doença de
doenças virais, vírus 383-384, Wilson, 491-492,
218, 380-384 melhoria, 59 água
locais, 381 brotamento, 381, 382, incorporando 493 Organização Mundial da
383 cápside, 380, 381 grupos solubilizantes, 49, 52-58, Saúde
capsómeros, 380, 381 classi fi (micelas Vejo Micelas) grupos polares, a (OMS), 34
cação, 381-383 de ADN-ligação formação de sal 49, 49, 50-51, 62,
do vírus, vírus envelopados 383, (zwitteriões Vejo Zwitteriões) grupos A xantina-oxidase, 321, 366, 448
408 do HIV, ( Vejo Humano solubilizantes em água Xamoterol, 288 xantonas, 199, 201
Xenobióticos, 21, 61, 219, 220,
immunode fi ciência vírus) grupos básicos, 53, 53 223, 252, 439, 441, 443,
provírus, 382 replicação, 380-382 propriedades químicas posição 479, 448, 454, 488
ARN-retrovírus, 310, 381, do grupo, 53 reversível e
irreversível Zaprinast, 528 Zero Reacções de ordem /
382-383, 386 grupos, 53 tipo de grupo, 52, a cinética,
RNA-vírus, 381, 382 solubilidade em água, a melhoria 409, 416, 423, 431, 433
estrutura, 380-381 viriões, Zevalin, 398 ziconotida, 18
380, 382, 387 Vitamina B 1, 293 por, Zidovudina (AZT), 321,
Vitamina D 2, 264 Vitamina E, a formação da emulsão, métodos de
114 Vivactil, 92 formulação 61, 59-61 introdução de
grupos básicos, 386-387 zinco, Zinco 53, os dedos
56-61 introdução de 265, 491 do ácido zoledrónico, 90 zwitteris,
carboxílico 52, 53, 63, 67, 242
Varfarina, 43, 406, 413, 415, ácidos, 54 introdução de ácido
421, 439 sulfónico
R- varfarina, 46, 440, 448 grupos, 55 ponto isoeléctrico, 62, 67

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Prefácio à Segunda Edição xvii

1 Uma introdução de medicamentos, a sua acção e descoberta 1

2 Estrutura de droga e a solubilidade 37

3 Estrutura-actividade e as relações quantitativas estrutura- 75

3.7.3 parâmetros eletrônicos 99

4 droga design assistido por computador 113

5 A química combinatória 145

5.7 de métodos automáticos de geração e análise de biblioteca 174

6 Medicamentos de fontes naturais 177

7 Membranas biológicas 207

8 Os receptores e os mensageiros 251

9.13.2 Um aumento na produção do substrato 331

10 Os ácidos nucleicos 335

11.3 modelos farmacocinéticos 409

12 metabolismo da droga 439

13 agentes quelantes e Complexos 477

13.3.3 O médico significância geral da estabilidade do complexo 488

14 O óxido nítrico 503

15 Uma introdução para a síntese de drogas e análogo 531

15.4.2 síntese convergente 554

16 O desenvolvimento de drogas e produção 559

Selecionado leitura adicional 575

Respostas a perguntas 579

ACh acetil colina

ADEPT terapia de enzima prfmaco dirigida ao anticorpo

dTMP Deoxythymidylate-5 0- monofosfato

EDTA ácido etilenodiaminotetraacético

DUENDE Efluente fator de carga

EMEA Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos

EPC Convenção sobre a Patente Europeia

EPO Europeu de Patentes Of fi ce

Es parâmetro estérico Taft

MANIA Flavin adenina

LDA diisopropilamida de lítio

LDH desidrogenase lactose

mab Anticorpo monoclonal

Moz grupo 4-Methoxybenzyloxychloroformyl

PDT Terapia fotodinâmica

RMM massa molecular relativa

TDRP ácido Deoxythymidylic

1.2 O que são drogas e por que precisamos de novos?

Medicinal Chemistry, Segunda Edição Gareth Thomas

Figura 1.1 Aspirina e paracetamol

resistentes a drogas do parasita da malária.

efeitos colaterais adversos.

1.3 A descoberta de medicamentos e design: um esboço histórico

índice quimioterapêutico ¼ dose mínima curativa ð 1: 1 º

atoxyl Arsphenamine (salvarsan)

3.4.4). A técnica é denominada QSAR (-relação quantitativa estrutura-actividade).

A secção da estrutura de um ligando que se liga a um receptor é conhecido como o seu

desenvolvido a partir de fisostigmina, contém um quaternário

CysS_S__ extremidades da S Thr