Toxicologia
Conceitos gerais;
Toxicologia
É a ciência que estuda os efeitos nocivos
decorrentes da interação de substâncias
químicas com o organismo, sob
condições específicas de exposição.
Áreas de toxicologia
- Toxicologia Ocupacional.
- Toxicologia Ambiental.
- Toxicologia de Medicamentos
- Toxicologia de Alimentos.
- Toxicologia Social.
Efeitos nocivos
É um conjunto de transtornos que
prejudicam a capacidade funcional de
um organismo, afetando sua
homeostasia, além de aumentar a
suscetibilidade a outros efeitos
indesejáveis.
Substância Tóxica ou Toxicante
Substância química capaz de causar
dano a um sistema biológico, alterando
uma função ou levando-o à morte, sob
certas condições de exposição.
Veneno
Substância química ou mistura de
substâncias que provoca intoxicação ou
a morte, em baixas doses.
Ou segundo alguns autores são
substâncias
provenientes de animais com função
predatória ou protetora.
Toxicidade
Capacidade de uma substância de
promover dano por meio de interações
físico-químicas.
DL50
Dose mínima que provavelmente seria
necessária para matar 50% de indivíduos
de uma determinada população
submetida a experimentação.
É utilizada para expressar o grau de
toxicidade aguda de substâncias
químicas.
São valores obtidos estatisticamente a
partir de dados experimentais.
Quanto maior a DL50 melhor, pois a
substância necessitará de uma dose
maior para provocar a morte ou dano
e assim, mais segura será a droga.
Intoxicação
São manifestações clínicas dos efeitos
tóxicos que se evidenciam por sinais e
sintomas ou mediante dados
laboratoriais.
É um processo patológico que pode ser
causado por substâncias endógenas ou
exógenas.
É caracterizado por desequilíbrio
fisiológico, com consequentes alterações
bioquímicas no organismo.
Perigo e Risco
O perigo é a capacidade que
determinada substância possui de causar
efeitos adversos.
O dano é a probabilidade de determinada
substância produzir danos sob
determinadas condições.
RISCO = PERIGO X
EXPOISIÇÃO
Xenobiótico
Substância química estranha ao
organismo, na toxicologia uma
substância comum no organismo, mas
em quantidade elevada é considerada um
xenobiótico.
Fases do Processo de Intoxicação
EXPOSIÇÃO
TOXICOCINÉTICA
TOXICODINÂMICA
FASE CLÍNICA/ INTOXICAÇÃO
Exposição
É a fase em as superfícies externas ou
internas do organismo entram em
contato com a substância tóxica.
Nessa fase é importante analisar:
Dose ou Concentração do xenobiótico.
Via de Introdução.
Tempo de Exposição.
Frequência de Exposição.
Propriedades físico-químicas do
xenobiótico.
Suscetibilidade Individual.
Todos esses fatores condicionam a
DISPONIBILIDADE QUÍMICA DO
XENOBIÓTICO, ou seja, a FRAÇÃO
do xenobiótico DISPONÍVEL PARA A
ABSORÇÃO.
TOXICOCINÉTICA
É o estudo da relação entre a quantidade
de um agente tóxico que atua sobre o
organismo e a concentração dele no
plasma sanguíneo.
A toxicocinética envolve os processos de
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
BIOTRANSFORMAÇÃO E
ELIMINAÇAÕ OU EXCREÇÃO que
são relacionados em função do tempo.
O balanço desses movimentos
condiciona a biodisponibilidade dessas
substâncias.
As características físico-químicas dos
xenobióticos determinam o grau de
acesso aos órgãos-alvos, assim como sua
velocidade de eliminação.
Absorção
É a passagem da substância da local de
contato para a circulação sanguínea.
As principais vias de exposição a
agentes tóxicos são: a via dérmica, via
oral e a via respiratória. Vias como a
intramuscular, subcutânea e intravenosa
são mais comuns em administrações de
medicamentos, e esses medicamentos
em algumas condições podem ter ações
deletérias para o organismo que ele está
agindo.
Para atingir seu local de ação os
toxicantes precisam vencer barreira
físicas, biológicas e químicas dentro do
organismo. Ex:
 vai ionizar (dissociação iônica) e por
Trato Epitélio
isso a absorção será dificultada.
Mucosas
Gastrointestinal Intravascular
Transporte com auxílio de proteínas
(difusão facilitada por proteínas)
Substâncias com estruturas grandes e/ou
polares necessitam do auxílio de
Para atingir o local de ação o proteínas transmembranas para
xenobiótico precisa atravessar algumas atravessar. Nesse processo pode ter ou
membranas no nosso corpo. Essa não gasto de energia.
passagem pode ocorrer por alguns tipos
Pinocitose- substância se liga a um
de transporte através de membranas,
receptor específico e desencadeia o
como:
processo de endocitose.
DIFUSÃO SIMPLES É um processo
Xenobiótico com coeficiente de
de transporte que não possui gasto de
partição lipídico-aquoso alto deposita-se
energia. Esse tipo de transporte é a favor
mais no tecido adiposo pois tem maior
do gradiente de concentração. Nesse tipo
facilidade de se deslocar por meios
de transporte há a passagem do meio
lipídicos-aquosos. Quanto maior esse
mais concentrado para o menos
coeficiente mais lipossolúvel é a
concentrado. Ex: Fluídos intestinais para
substância.
o sangue.
Relação pH e pKa para a absorção
A característica mais importante para
uma boa absorção é a lipossolubilidade,
afinidade por lipídios. Outras
características importantes são o baixo
peso molecular, estrutura apolar.

Xenobiótico
Lipossolúvel Boa Absorção
não- ionizado

IONIZADO REDUÇÃO
REDUÇÃO
FORMAÇÃO DE ÍONS pH < pKa favorece a absorção de
(POLARIDADE AUMENTADA) substância de caráter ácida pois
ocorre o aumento da fração protonada
-Bases fracas: melhor absorvido em ph
HA, que possui maior facilidade para
básico (epitélio intestinal). Em ph ácido
atravessar as membranas.
vai ionizar mais e por isso a absorção
será menor. pH > pKa favorece a absorção de
substância de caráter básica pois
-Ácidos fracos: melhor absorvido em ph
ocorre o aumento da fração B, que
ácido (epitélio gástrico). Em ph básico
possui maior facilidade para
atravessar as membranas.
Via Oral
O xenobiótico precisa ter certo grau
de solubilidade em água para que ocorra
o processo de dissolução do xenobiótico
nos líquidos gastrointestinais e assim
ocorra a absorção. Para uma boa Coeficiente de partição sangue/ar
absorção o xenobiótico precisa ser
Passam com dificuldade e
lipossolúvel, ter baixo peso molecular e
estabelecem equilíbrio mais lentamente
apolar.
(absorção e eliminação mais lentas).
Uma alternativa para adequar alguns
Passam com mais facilidade do ar
fármacos a via oral é a utilização de sais,
para o sangue e estabelecem equilíbrio
que se ionizam em ambiente aquoso,
químico mais rapidamente (absorção e
facilitando a dissolução.
eliminação mais rápidas).
Alimentos podem interferir no processo
de absorção. Ex: leite com tetraciclinas.
Outros fatores relevantes são o tempo de
esvaziamento gástrico, a motilidade
gastrointestinal, pH e pKa do
xenobiótico. Via Dérmica
Efeito de primeira passagem: Os efeitos podem ser locais e sistêmicos.
antes de chegar na circulação Os efeitos locais são corrosão,
sistêmica, o fármaco passa pela veia sensibilição e até mutações gênicas. Os
porta e chega ao fígado, onde uma efeitos sistêmicos ocorrem após a
parte do fármaco sofrerá absorção e distribuição. Fármacos
biotransformação e outra parte lipofílicos (que apresentam elevado
permanecerá inalterada e irá para coeficiente de partição lipídico/aquoso)
circulação sistêmica e promoverá são facilmente absorvidos por difusão
efeito terapêutico ou tóxico. simples através do estrato córneo.
Via respiratória
A absorção nessa via vai estar atrelada
ao tamanho da partícula, local que ela
chega, coeficiente de partição sangue/ar,
circulação e frequência respiratória.
A absorção ocorre quando o xenobiótico
chega nos alvéolos pulmonares.

ÍNDICE TERAPÊUTICO
É a razão entre dose letal mediana/ DL50
e a dose efetiva mediana.
JANELA TERAPÊUTICA
É o intervalo entre a dose terapêutica
efetiva/concentração sanguínea e a dose
tóxica/concentração sanguínea tóxica.
Isoformas CYP
O processo de biotransformação
dos fármacos ocorre principalmente
no fígado. As enzimas a se destacar
são as mono-oxigenases do
citocromo P450, as redutases, as
esterases e as transferases.
O complexo P450 é responsável
pela maioria das reações de
oxidação de fase 1, sendo até
considerado uma oxidase.
O complexo enzimático P450 está
presente no fígado, pulmão e rins.
AS ISOFORMAS
São formas múltiplas de uma
mesma enzima que tem afinidade
por fármacos diferentes, indutores e
inibidores diferentes.
O citocromo P450 apresenta muitas
isoformas, mais de 20. No entanto
apenas 4 são destacadas para a
biotransformação do fármaco.
CYP3A4; CYP2D6; CYP2C19 E
CYP1A2
CYP3A4
Isoforma mais abundante do
citocromo P450, não apresenta
polimorfismo genético, sendo os
indutores e inibidores responsáveis
por diferenças na sua atuação.
GRANDE potencial de ação com
inibidores
Essa isoforma pode ser avaliada
por alguns fármacos marcadores
Eritromicina- N Desalquilação.
Nifedipina- Oxidação
Midazolam- Hidroxilação
-Ciclosporina e omeprazol
* Muito importante na arritmias e até causar a
biotransformação de substâncias
morte. Um exemplo de
endógenas.
substrato anti-histamínico
H1 é o ASTEMIZOL.
Localiza-se no fígado e no epitélio
intestinal. Demais substratos:
Mulheres apresentam uma ação MIDAZOLAM
extensiva em relação a
biotransformação de substratos NIFEDIPINA
Diferenças na biodisponibilidade OMEPRAZOL
de fármacos substratos dessa
isoforma, MM e MH. CICLOSPORINA
Indutor ASTEMIZOL
Álcool (etanol); Fenitoina; AMTRIPTILINA
Fenobarbital; APRAZOLAM
Dexametasona;
Rifampicina; QUINIDINA
Carbamazepina e LIDOCAINA
Troleandomicina. IMIPRAMINA
Inibidor TEFENADINA
Cetoconazol e imidázois; TRIAZOLAM
Claritromicina;
Eritromicina; Fluoxetina, CARBAMAZEPINA
Fluvoxamina. E Sertralina. ERITROMICINA
Substratos ISOFORMA CYP2D6
O uso desses inibidores com Principal isoforma do
anti-histamínico H1 pode citocromo P450. Possui
levar ao aparecimento de polimorfismo genético AR,
efeitos tóxicos como atinge 5-10% da população
caucasiana e é menos ativo POBRE DESSA
na população oriental. ISOFORMA, OS
Marcadores OPIACEOS NÃO
CAUSAM
Principal marcador- DEPENDENCIA E
Debrisoquina- 4-hidroxi NEM EFEITO
debrisoquina., esparteína. ANLGESICO,
Substratos ATINGE MAIS
ANTI-DEPRESSIVOS; FÁRMACOS QUE
ANTI-HIPERTENSIVOS E POSSUI FORTE
ANTI-ARRITÍMICOS. METABOLISMO DE
PRIMEIRA
NORTRIPTILINA; PASSAGEM.
AMITRIPTILINA;
A nortriptila em
FLUVOXAMINA; metabolizador pobre,
CLORIPRAMINA; causa efeitos colaterais
DESIPRAMINA; mais fortes.
CODEINA FLUOXETINA
ESPATEÍNA PAROXETINA
HALOPERIDOL SERTRALINA
METROPOLOL CITALOPRAM
PROPANOLOL FLUFENZINA
Inibidores Indutores
Quinidina Rifampicina

 PESSOAS COM O ISOFORMA CYP2C19

METABOLISMO
Também é influenciada por OMEPRAZOL
polimorfismo genético AR. ISOFORMA CYP1A2
2-3% da população É encontrada somente no
caucasiana e até 23% da fígado.
população oriental.
Marcadores
Substrato
Cafeína- desmetilação
Mefenitoína- hidróxi-
mefenitoína Fenacetina- O-desatilação

DIAZEPAM Substrato

OMEPRAZOL CAFEÍNA

PROGUANIL- Metabólito TEOFILINA

farmacologicamente ativo- HALOPERIDOL
baixo índice terapêutico. VARFARINA
AMITRIPTILINA PROPRANOLOL
VARFARINA. PARACETAMOL
Inibidores FLUVOXAMINA
FLUOXETINA IMIPRAMINA
FLUVOXAMINA AMITRIPITILINA
SERTRALINA CLOZAPINA
Indutores Inibidores
BARBITÚRICOS FLUVOXAMINA
RIFAMPICINA Indutores
Marcadores OMEPRAZOL
MEFENITOÍNA TABAGISMO
CIGARRO DE MACONHA e pela linfa para os
N-ACETIlTRANSFERASE diversos tecidos do corpo.
Isoniazida- tóxica para os Esse transporte vai
lentos depender do fluxo
Biotransforma muitos sanguíneo e linfático nos
carcinogênicos, por isso sua diferentes órgãos.
deficiência aumenta a Fatores que vão interferir na
predisposição para o câncer. distribuição, são eles as
Idade ligações as proteínas
Teofilina- C/A/I plasmáticas, pH e
coeficiente de partição
Menor quantidade de óleo/água.
proteínas plasmáticas.

Apenas uma parte da dose

inicial está disponível no
sítio de ação, a outra parte
está distribuída em
Distribuição compartimentos corporais
em equilíbrio com o sangue.

Os xenobióticos são
transportados pelo sangue
 ligação com as proteínas
O equilíbrio é atingido ,ais plasmáticas.
rapidamente em órgãos que Xenobióticos que
tem grande fluxo sanguíneo apresentam altos valores de
como o coração e cérebro. volume de distribuição, se
concentram no meio
extravascular.
A toxicidade do xenobiótico
depende do seu volume de
distribuição.
Quando o xenobiótico está
complexado com proteínas
Volume de Distribuição plasmáticas ele está
temporariamente inativado
É o parâmetro que indica a pois não consegue
extensão da absorção. atravessar a membrana
Expressa um valor teórico vascular e por isso não fica
dos compartimentos onde o disponível no órgão alvo.
xenobiótico está
uniformemente distribuído. A proteína mais abundante
Expressa a extensão da no plasma sanguíneo é a
distribuição além do plasma. albumina, e ela pode se
complexar com
xenobióticos, outras
proteínas disponíveis para
complexação são as
Proteínas Plasmáticas lipoproteínas E e alfa 1
A retenção do xenobiótico glicoproteína ácida.
no plasma reflete sua forte

Plasma Interstício
Propriedades fisiológicas
Metabolismo de primeira
passagem, permeabilidade
capilar, fluxo sanguíneo e
transportadores.
Propriedades dos fármacos
Lipossolubilidade, peso
molecular, afinidade por
proteínas plasmáticas, grau
de ionização e o volume de
distribuição.
Metabolismo de Primeira
Passagem
Antes de chegar a circulação
sistêmica alguns
xenobióticos passam pelo
fígado, entrado pelas veias
portas e são extensamente
metabolizados antes de
chegar a circulação
sistêmica.
Vias de administração que
tem o efeito de primeira
passagem:
Oral e Retal;
respectivamente 100% e
50%.
Via intravenosa é
administrada diretamente na
circulação sistêmica.
Lipossolubilidade –
coeficiente de partição
lipídio-água.
Quando esse coeficiente é
baixo o xenobiótico não
atravessa as membranas
com facilidade.
Grau de ionização-
xenobióticos hidrofóbicos
atravessam mais facilmente
pelas membranas.
Substâncias com cargas não
atravessam as barreiras pq
eles ficam mais polares
consequentemente menos
lipossolúveis.
Quando fármaco é
totalmente lipossolúvel ou
hidrossolúvel necessitam de
transportadores para
atravessar a membrana.
As barreiras fisiológicas
interferem na
permeabilidade capilar,
como exemplo temos a
barreira hematoencefálica
em que as células estão
muito justapostas.
A barreira é bastante
seletiva e é um importante
barreira de proteção do
sistema nervoso central.
Grande parte dos fármacos
não atravessam ela, sendo
um desafio desenvolver
fármacos que vão auxiliar
ela.
Estruturas muito lipofílicas
passam e outras que não
conseguem podem ser
auxiliadas por
transportadores.
Biotransformação
É toda alteração que
modifica a estrutura química
da substância no organismo.
Essas transformações
normalmente ocorrem por
enzimas específicas.
Os fármacos/xenobióticos
eles são um caso a parte da
biotransformação.
Em pH fisiológico as
moléculas orgânicas ativas
tendem a ser lipofílicas e a
permanecer não ionizados
ou parcialmente ionizados.
Com frequência ligam-
se fortemente as proteínas
plasmáticas e não
facilmente filtrada no
glomérulo renal.
A natureza da lipofílica
das membranas dos túbulos
Lipossolúveis Hidrossolúveis
renais facilitam a reabsorção
Melhor Excreção
da substância hidrofóbica
após a filtração glomerular.

As enzimas são
responsáveis pela
Se a eliminação dos biotransformação e estão
fármacos dependesse apenas presentes em todo o corpo,
da excreção renal os como sangue, pulmão, rins
fármacos ficariam muito cérebro, coração, estômago,
mais tempo no organismo e intestino etc.
teriam uma ação mais Estão mais concentradas no
prolongada. fígado, e a biotransformação
Objetivos tem como objetivo inativar
ou alterá-lo para que fique
Aumentar a polaridade dos
mais hidrossolúvel e seja
fármacos, detoxificação,
excretado com mais
inativar fármacos, ativar
facilidade, deixando os mais
drogas originalmente
polares.
inativas, deixar as
substâncias mais Enzimas
hidrossolúveis para facilitar
a excreção.
Fração solúvel: amidases; -NH2; -SH; -CO por meio
esterases; transferases; da oxidação (via CYP450),
desidrogenases. redução e hidrólise.
Fração mitocondrial: Bioativação
monoamoamino oxidase-
MAO.
Porção Microssomal:
Citocromo P450 Metabolito mais ativo que a
Para a droga ser substância original, mais
metabolizada pelo tóxico.
microssomo é preciso que Reações de fase II
ela seja lipossolúvel para Vai ocorrer a complexação
que ela entre com facilidade da substância com
no retículo endoplasmático compostos endógenos.
liso e se ligue as enzimas
Ácido glicurônico, Ácido
microssomais,
sulfúrico, glicina, glutationa
monooxigenases ou
e acetil-COA.
oxidases.
Duas fases, fabricação dos
Reações de fase 1
compostos endógenos e
Fase 1: transforma em transferência do composto
metabolitos inativos, porém endógeno para o
muitas vezes a o metabolito xenobiótico.
é mais reativo, tóxico e
Compostos endógenos,
carcinogênico que a
metabolitos de fase 1 e
substância original.
substância que tenham -OH;
Metabolito mais polares -COOH e -NH2.
(inativos) adiciona-se ou
expõe grupo funcional -OH;
A glicuronização pode ser
quebrada por beta
glicuronidases no intestino
no ciclo entero-hepático.
UDP–GLICURONIL
TRANSFERASE
(UDPGT)- conjuga a
bilirrubina no fígado
A glutationa conjuga
radicais livres, xenobióticos
e evita a oxidação de
proteínas, lipídeos, DNA. É
um sistema saturável.
Indução ou inibição
Enzimática
Pode ser efeito colateral ou
um efeito desejado da
terapia. Indução somente
microssomais, provoca um
aumento na expressão das
enzimas.
A maioria dos indutores
enzimáticos estimula o seu
próprio metabolismo,
podendo levar ao fenômeno
da tolerância.