FARMACOCINÉTICA

MECANISMOS DE ABSORÇÃO
ADME
A ação de um fármaco depende de sua
Farmacocinética & Farmacodinâmica
Absorção
Efeito farmacológico
Distribuição
no sítio de ação
Metabolismo
Eliminação Mecanismo de ação

Concentração no Resposta Clínica:

sítio de ação EFICÁCIA x TOXICIDADE

Ação do corpo Ação da droga

sobre a droga Sobre o corpo
FARMACOCINÉTICA DA ABSORÇÃO
CONCEITOS BÁSICOS

 Absorção: é a transferênca do fármaco do local onde é

administrado (trato GI, pele, pulmão, mucosas) para os fluidos
circulantes, representados especialmente pela corrente
sanguínea

 Distribuição: SANGUE >TECIDOS

1a. Fase: (tecidos + perfundidos/minutos)
coração, fígado, rim, cérebro
2a. Fase: (horas) músculo e outras vísceras
3a. Fase:acúmulo e redistribuição
Absorção
Primeira etapa do processo farmacocinético – é a transferência do fármaco do
ambiente exógeno ao organismo para o compartimento central (sanguíneo).

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed.(2012)

Absorção
Todas as etapas do processo farmacocinético dependem da entrada do fármaco no
ambiente intracelular. E isso depende do transporte através das membranas.

Características dos fármacos:

-peso molecular
-conformação estrutural
-grau de ionização
-lipossolubilidade relativa
-ligação a proteínas plasmáticas e teciduais

Características das membranas:

-dupla camada fosfolipídica
(fase hidrofílica e fase hidrofóbica)
-fluidez
-flexibilidade
-organização
-resistência elétrica
-semipermeabilidade
-Proteínas: estruturais
receptores
canais iônicos
transortadores
 TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANAS

Tamanho da molécula
Transporte
Difusão paracelular e transcelular

Endocitose
Lumen

Interstitium

A B C D Exocitose

FIGURE 1–5 Mechanisms of drug permeation. Drugs may diffuse passively through aqueous channels in the intercellular junctions (eg,
tight junctions, A), or through lipid cell membranes (B). Drugs with the appropriate characteristics may be transported by carriers into or out of
cells (C). Very impermeant drugs may also bind to cell surface receptors (dark binding sites), be engulfed by the cell membrane (endocytosis),
and then released inside the cell or expelled via the membrane-limited vesicles out of the cell into the extracellular space (exocytosis, D).

Katzung. Basic and Clinical Pharmacology. 12 ed. (2012)

 MECANISMOS DE TRANSPORTE
ATRAVÉS DE MEMBRANAS

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed.(2012)

MECANISMOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS
DE MEMBRANAS

TRANSPORTE PASSIVO: a favor do gradiente

DIFUSÃO PASSIVA: sem gasto deATP
DIFUSÃO FACILITADA: mediada por proteinas de membrana,sem
gasto de ATP

TRANSPORTEATIVO: contra o gradiente, seletivo, depende d

etransportadores
Primário (dependente de ATP)
Secundário (utiliza a energia do transporte de outra molécula a favor
gradiente eletroquímico)

ENDOCITOSE, PINOCITOSE: moléculas muito grandes,

fluidos
MECANISMOS DE TRANSPORTE POR
MEMBRANAS

Goodman & Gilman’s. Manual of Pharmacology and Therapeutics. 11 ed (2008)

Em farmacocinética

A maior parte dos fármacos são absorvidos por transporte

passivo através da DIFUSÃO. Dessa forma, os fármacos passam
pela membrana através de um gradiente favorável, em virtude da
solubilidade na camada lipídica. Dessa forma, as características
físico-químicas dos fármacos ditam sua absorção.

Dentre essas características, as mais importantes são:

Coeficiente de Partição e pKa (Constante de dissociação).
 INTERAÇÃO COM MEMBRANAS E
RECEPTORES - ESTEREOQUÍMICA
More active isomer Less active isomer

* *

Flat, hydrophobic regions Polar region

Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. 12 ed. (2012)

COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
 CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO (pK)
Seu valor expressa a relação entre as concentrações dos eletrólitos
sob as formas ionizada e não- ionizada (o equilíbrio iônico em
solução aquosa) de acordo com a Lei de Ação das Massas.

*Um ácido fraco é uma molécula neutra que pode se dissociar em ânion e um
próton (ion H+) de maneira reversível. Por exemplo, Aspirina:

pKa = 3,5

*Uma base fraca é uma molécula neutra que pode formar um quando se associa a
um próton (ion H+) de maneira reversível. Por exemplo,Pirimetamina:

pKa = 7,3

Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. 12 ed. (2012)

O efeito do pH na distribuição dos
fármacos

O efeito do gradiente de pH na compartimentalização iônica

influencia na distribuição dos fármacos

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas daTerapêutica. 12 ed. (2012)

pKa
FATORES QUE INTERFEREM NA VELOCIDADE
DE ABSORÇÃO DE DROGAS
 Via de administração
 Área de absorção
 Fluxo sanguíneo local
 Forma farmacêutica e concentração da droga
Solução > suspensão > cápsula > comprimido > drágeas
 Transporte através de membranas biológicas
 Propriedades físico-químicas do fármaco
 Variabilidade individual
FATORES QUE INTERFEREM NA
VELOCIDADE DE ABSORÇÃO DE DROGAS

Viasde administração:

 Oral Inalatória
 Subcutânea Tópica
 Intramuscular Intradérmica
 Endovenosa Intratecal
 Retal Intrarterial
Sublingual Intraperitoneal
A absorção dos fármacos ocorre em sua maioria no intestino
 EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM:
absorção GI > circulação porta-hepática
Dose Intestino Absorção
Veia Fígado
Porta

Biodisponibilidade

Fração da droga
inalterada que atinge a
Para as fezes Metabolismo
Metabolismo circulação sistêmica

Metabolismo Intestinal
Metabolismo hepático
Microorganismos intertinais - glucuronidases
FARMACOCINÉTICA DA DISTRIBUIÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção ou administração sistêmica do fármaco na corrente sanguínea, o
fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo
depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas de cada
fármaco. (sangue > tecido)

Plasma (7,4) Interstício (7,4) Intracelular (7,0)

Drogas Drogas Drogas

lipossolúveis lipossolúveis lipossolúveis

Drogas
hidrossolúveis Carreador

Drogas Drogas
Drogas hidrossolúveis hidrossolúveis
hidrossolúveis

Endotélio Membrana
capilar celular
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO
ORGANISMO
 Fatores determinantes:

 Débito
cardíaco, fluxo sanguíneo regional,
permeabilidade capilar, volume tecidual;

 Ligaçãoa proteínas plasmáticas (albumina- fármacos

ácidos; α1glicoproteína- fármacos básicos)

 Fatoresfisiológicos e patológicos que interferem na

ligação fármaco- proteínas
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

A distribuição é determinada pelo fracionamento do

fármaco entre o sangue e os tecidos.

A fração livre de fármaco é a responsável pela ação

farmacológica. Sendo portanto, a porção ligada a
proteínas plasmáticas isenta de atividade
farmacológica.

A amplitude de ligação dos fármacos a proteínas

plasmáticas pode ser afetada por condições
patológicas e interações medicamentosas.
Ex1.: Síndrome nefrótica, hipoalbuminemia >
↓[albumina] sanguínea.
Ex2.: Doença de Crohn . ↑[glicoproteína ácida α1]
sanguínea.
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO
ORGANISMO
 O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário
na corrente sanguínea retardando a chegada de fármacos aos
órgãos alvo e sítios de eliminação.

 A relação entre fração livre / fração ligada pode ser influenciada por
situações onde ocorre variações nas concentrações das proteínas
plasmáticas: hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica,
desnutrição grave e uremia; na gestação (hemodiluição), em idosos
(menor capacidade de produção de proteínas, teor de ligação a
fármacos é menor)

 Acúmulo anormal de fluidos (edemas) pode aumentar o VD de

drogas hidrofílicas
 CONCEITOS BÁSICOS
 Volume de Distribuição (VD) relaciona a quantidade de fármaco
nos tecidos (Q) com a concentração de droga no sangue ( C)
VD = Q (quantidade de fármaco nos tecidos)
C (Concentração plasmática)

 Drogas com VD muito alto têm maiores concentrações no tecidos

que no sangue (não são distribuidas homogeneamente)
 Drogas que são completamente retidas no sangue têm o menor VD
possível
 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO
ORGANISMO
 Os fármacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente
perfundidos, como o cérebro, rins, fígado e pulmão (minutos) e mais
lentamente nos tecidos de baixa perfusão, como o músculo em
repouso, pele (horas)

 O acúmulo de um fármaco em determinado tecido pode atuar como um

reservatório que prolonga sua ação nesse mesmo tecido

 A velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser

menor que a de metabolização e excreção, a concentração plasmática
continua a diminuir graças à eliminação.
Fatores que determinam a distribuição e
concentração das drogas nos tecidos
Dose of drug
administered

Absorption

DISTRIBUIÇÃO
Distribution Pharmacokinetics
Drug concentration Drug in tissues
in systemic circulation of distribution

Elimination
Drug metabolized or excreted
Drug concentration
at site of action

Pharmacologic effect
Pharmacodynamics
Clinical response

Toxicity Effectiveness

Katzung. Basic & Clinical Pharmacology. 12 ed. (2012)

EFEITO DA DROGA – JANELA TERAPÊUTICA

CME para efeitos

adversos
Pico do efeito
Efeito da droga

JanelaTerapêutica

CME para efeito

desejado

Tempo

CME: concentração mínima efetiva

 METABOLISMO

A excreção renal dos fármacos inalterados desempenha um papel

apenas modesto na eliminação global da maioria dos agentes
terapêuticos, tendo em vista que os compostos lipofílicos filtrados
pelo glomérulo são reabsorvidos em sua maior parte para a
circulação sistêmica durante sua passagem pelos túbulos renais.

O metabolismo dos fármacos em metabólitos hidrofílicos é

essencial à sua eliminação do organismo assim como às suas
atividades biológicas e farmacológicas.

Em alguns casos são formados metabólitos com atividade biológica

potente ou propriedades tóxicas.
 EXCREÇÃO

Os fármacos são eliminados do organismo sem alterações pelo

processo de excreção ou convertidos em metabólitos.

Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais

eficientemente os compostos polares que as substâncias alta mente
lipossolúveis.

Os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que

sejam metabolizados em compostos mais polares.
 EXCREÇÃO

O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e

seus metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são
predominantemente fármacos não-absorvidos depois da ingestão
oral, ou metabólitos excretados na bile ou secretados direta mente
no trato intestinal e que não foram reabsorvidos.

A excreção dos fármacos no leite materno é importante não

apenas em razão das quantidades eliminadas, mas também porque os
fármacos excretados produzem efeitos farmacológicos indesejáveis
no lactente amamentado.

A excreção pulmonar é necessária principal mente para a

eliminação dos gases anestésicos.
 EXCREÇÃO

A excreção dos fármacos e seus metabólicos na urina envolve três

processos diferentes: filtração glomerular, secreção tubular ativa e
reabsorção tubular passiva.

Em geral, as alterações da função renal global comprometem

proporcional mente esses três processos. Nos recém-nascidos, a
função renal é reduzida em comparação com sua massa corporal, mas
se desenvolve rapidamente nos primeiros meses depois do
nascimento.

Durante a vida adulta, há um declínio lento da função renal (cerca

de 1% ao ano), de modo que alguns pacientes idosos podem ter graus
expressivos de limitação funcional.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

Baseia-se em uma relação entre os efeitos farmacológicos da

substância e a concentração mensurável deste fármaco (p. ex., no
sangue ou plasma).

Em alguns casos, a concentração do fármaco em seus locais de

ação está relacionada com sua concentração na circulação sistêmica.

O efeito farmacológico resultante pode ser a ação clínica desejada

ou um efeito adverso ou tóxico. A farmacocinética clínica fornece
uma estrutura básica a partir da qual podem ser realizados ajustes nas
doses do fármaco.
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

As variáveis fisiológicas e fisiopatológicas que determinam os

ajustes posológicos em cada paciente frequentemente são atribuídas à
modificação dos parâmetros farmacocinéticos.

Os quatro parâmetros mais importantes que determinam a

disposição dos fármacos são: depuração, uma medida da eficiência de
eliminação do fármaco pelo organismo; o volume de distribuição,
uma medida do espaço existente no corpo para a acumulação do
fármaco; a t1/2 de distribuição, que reflete a taxa de remoção do
fármaco do organismo; e a biodisponibilidade ou fração do fármaco
absorvido sem alterações para a circulação sistêmica
 Depuração

A depuração de um fármaco cor responde à taxa de eliminação por

todas as vias, normalizada para a concentração deste fármaco em
algum líquido biológico no qual seja possível efetuar medições.
Quando a depuração é constante, a taxa de eliminação do fármaco
é direta mente proporcional à sua concentração. A depuração cor
responde ao volume de um líquido biológico (p. ex., sangue ou
plasma) a partir do qual o fármaco poderia ser total mente removido
para representar a depuração.
A eliminação do fármaco pode ocorrer em consequência dos
processos que ocorrem no trato GI, nos rins, no fígado e em outros
órgãos. A subdivisão da taxa de eliminação de cada órgão por uma
concentração do fármaco (p. ex., concentração plasmática) gera a
depuração respectiva deste órgão
 Meia-vida

A meia-vida (t1/2) é o tempo de demora para que a concentração

plasmática, ou a quantidade de fármaco, no organismo seja reduzida
em 50%.

Fornece uma boa indicação do tempo necessário para alcançar o

estado de equilíbrio depois de iniciar ou alterar um esquema
posológico (quatro meias-vidas para alcançar 94% do novo estado de
equilíbrio), o tempo necessário para que um fármaco seja removido
do organismo e uma medida para estimar o intervalo posológico
apropriado.
 Taxa de Absorção

Geralmente não influencia a concentração plasmática média do

fármaco no estado de equilíbrio, pode ainda influenciar o tratamento
farmacológico.
Se um fármaco for absorvido rapidamente (p. ex., uma dose
administrada por injeção intravenosa rápida) e tiver um volume
“central” pequeno, sua concentração será inicialmente alta. Em
seguida, a concentração diminuirá à medida que o fármaco for
distribuí do ao seu volume “final” (maior). Se o mesmo fármaco for
absorvido mais lentamente (p. ex., por infusão lenta), será distribuído
ao mesmo tempo em que for administrado, e as concentrações
máximas serão menores bem como ocorrerão mais tarde.
 Biodisponibilidade

É importante estabelecer a diferença entre taxa e extensão de

absorção do fármaco e a quantidade da substância que finalmente
chega à circulação sistêmica.

Isso depende não apenas da dose administrada mas também da

fração da dose (F) absorvida e que escapa da eliminação da primeira
passagem. Tal fração corresponde à biodisponibilidade do fármaco.
 Dose de Manutenção

Na maioria das condições clínicas, os fármacos são administrados

em várias doses repetidas ou em infusão contínua para manter uma
concentração do fármaco no estado de equilíbrio que esteja dentro
da faixa terapêutica.
O cálculo da dose de manutenção apropriada é um objetivo
importante. Com vistas a manter a concentração-alvo ou escolhida
para o estado de equilíbrio, a taxa de administração do fármaco deve
ser ajustada de modo que a quantidade administrada seja igual à
eliminada.
Se o médico definir a concentração desejada do fármaco no plasma
bem como conhecer sua depuração e biodisponibilidade em
determinado paciente, a dose adequada e o intervalo entre as doses
poderão ser calculados.
 Dose de Impregnação

Uma ou mais doses administradas no início do tratamento com o

objetivo de alcançar rapidamente a concentração-alvo.

Desejável quando o tempo necessário para alcançar o estado de

equilíbrio (e eficácia) com a administração do fármaco a uma taxa
constante (4 meias-vidas) é longo em comparação com as
necessidades do problema que está sendo tratado; por exemplo, isto
ocorre no tratamento das arritmias ou da insuficiência cardíaca.
 Dose de Impregnação

Desvantagens. O paciente pode ficar exposto repentinamente a

uma concentração tóxica do fármaco, que pode demorar muito para
diminuir (t1/2 longa). As doses de impregnação tendem a ser grandes
e podem ser administradas rapidamente por via parenteral, o que
poderá ser perigoso se os efeitos tóxicos forem secundários às ações
do fármaco nos locais que entram rapidamente em equilíbrio com a
concentração plasmática alta.
Aconselhável dividir a dose de impregnação em algumas
frações menores administradas ao longo de determinado período,
ou administrar a dose de impregnação em infusão intravenosa
contínua por um intervalo, utilizando bombas de infusão
computadorizadas