FASES DA

INTOXICAÇÃO

Profa. Dra. Daniela Fernanda de Freitas Souza

prof.daniela.freitas@unincor.edu.br

Material: Profª. Drª. Maria Elisa P. Bastos de Siqueira

 FASES DA
INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO
III - TOXICODINÂMICA

II - TOXICOCINÉTICA IV - CLÍNICA

TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO

DISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
QUÍMICA
 EXPOSIÇÃO
- Vias de Introdução

TOXICOCINÉTICA
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Armazenamento
- Eliminação

TOXICODINÂMICA
- Dano bioquímico
Fase Exposição Toxicocinética Toxicodinâmica

Contato Interação
Movimento
 FASES DA INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO

TOXICANTE

DISPONIBILIDADE
QUÍMICA

MEPBS
 FASE DA EXPOSIÇÃO -
condições

* VIA DE INTRODUÇÃO

* DOSE/ CONCENTRAÇÃO

* TEMPO E DURAÇÃO DA EXPOSIÇÃO

* SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL

MEPBS
 FASE DA EXPOSIÇÃO -
condições

* PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
- solubilidade;
- pH e pKa (grau de ionização);
- tamanho e forma da molécula;
- pressão de vapor

MEPBS
 VIAS DE INTRODUÇÃO

A efetividade de uma via de introdução

decresce na seguinte ordem:
endovenosa pulmonar
subcutânea intramuscular
gastrintestinal dérmica

MEPBS
 DOSE/ CONCENTRAÇÃO

Importante principalmente pelo fato das

substâncias químicas usarem a difusão simples
como principal mecanismo de passagem
através da membrana celular

A passagem passiva do agente químico através da

membrana depende da lipofilicidade do fármaco e da
quantidade presente na forma não-
não- ionizada
ionizada..
Lipofilicidade x hidrofilicidade
MEPBS
 DURAÇÃO E FREQUÊNCIA
DA EXPOSIÇÃO

Longa, curta, média duração OU

Crônica, subcrônica, aguda

Exposições únicas ou múltiplas

MEPBS
 SUSCETIBILIDADE
INDIVIDUAL

Idade
Sexo
Herança genética
etc

MEPBS
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
1 - Solubilidade

Dependem da característica químicas do toxicante.

Exemplos:
(hidro) - OH, - NH2, - COOH, - COH, - N+– R3, etc.
(lipo) – alquila (tamanho da cadeia); halogênio, etc.

Lipofilicidade Coeficiente de partição (Cp)

Cp = é a razão da solubilidade da substância química em

equilíbrio numa solução aquosa e em uma não-
não-aquosa.

MEPBS
 PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS
2. pH e pKa

O grau de ionização de uma molécula depende de

dois fatores:
1. Constante de dissociação da substância (pKa);
2. pH do meio onde se encontra o agente químico.

Coeficiente
de ionização pKa

MEPBS
 Afinal, o que é pKa?

É o valor de pH do meio no qual a

concentração da substância na forma
ionizada é igual à concentração na forma
não ionizada.
 Esta constante (característica de cada
substância) pode determinar quanto de uma
molécula poderá ser absorvida em
determinado pH.
MEPBS
 A proporção da SQ não ionizada/ionizada
pode ser calculada pelas equações de
HENDERSON-HASSELBALCH,
representadas a seguir:

Ácidos

pKa = pH + log [ ácido não-

não-ionizado]
log [ácido ionizado]

MEPBS
Bases

pKa = pH + log [base ionizada]

log [base não-
não-ionizada]

MEPBS
Exemplos:

 Aspirina: pka 3,4

• pH estômago: 1 – 1,4
• pH intestino: 6,4
• pH sangue: 7,4

 Morfina: pka 8,0

 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
3. Tamanho e forma da molécula

Difusão simples: a velocidade é indiretamente

proporcional ao tamanho da molécula (maior para
moléculas menores)
Filtração: apenas são passíveis de serem filtradas
moléculas até 100 d, se esféricas, e até 400 d, se
lineares.

MEPBS
 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
4. Pressão de vapor

Depende do ponto de ebulição da SQ e da

temperatura ambiente.
É a pressão exercida pela forma de vapor de uma
SQ, no estado de equilíbrio (entre as formas
líquida/vapor)

MEPBS
 FASES DA INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO

II - TOXICOCINÉTICA

TOXICANTE TOXICIDADE
DISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
QUÍMICA

MEPBS
FASE DE TOXICOCINÉTICA

Estuda a relação entre a quantidade de

um agente tóxico que atua sobre o
organismo e a concentração do mesmo
no plasma, relacionando os processos de
absorção, distribuição, acúmulo,
biotransformação e excreção do agente,
em função do tempo.
MEPBS
FASE DE TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E
EXCREÇÃO

fenômenos semelhantes:
dependem da passagem das SQ pelas
membranas biológicas (cinética)
MEPBS
 ABSORÇÃO

É a passagem de uma substância do local de

contato (meio externo) para a corrente sanguínea.
Nessa passagem, os agentes atravessam várias
barreiras que são as membranas biológicas

DEPENDE:
- Do agente químico (solubilidade, grau de ionização,
tamanho e forma da molécula)
- Da membrana biológica a ser transposta
MEPBS
 TRANSPORTE DE AGENTES
QUÍMICOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS

 Membrana celular: estrutura lipoprotéica,

formada por uma camada bilipídica e por
proteínas, que atravessam toda a
membrana (integrais) ou estão presas à sua
superfície interna ou externa (periféricas).

MEPBS
Estrutura da
membrana celular

MEPBS
Transporte através de membranas

Transporte passivo:
Movimento da substância é na mesma
direção de um gradiente de concentração
e não há gasto energético pela célula.

MEPBS
Transporte Ativo

A substância move-
move-se de uma região de
menor para uma de maior concentração
(contra um gradiente de concentração),
requer gasto de energia.

MEPBS
 FILTRAÇÃO

É o transporte de pequenas moléculas ou íons que

se faz através dos poros da membrana. Depende:
- gradiente hidrostático ou hidrosmótico;
- tamanho do poro;
- tamanho e forma da molécula;
- carga elétrica da molécula em relação à do poro.

MEPBS
 1. ABSORÇÃO
Vias
1. ORAL
- absorção na mucosa bucal, no estômago, no
intestino por transporte passivo, e,
excepcionalmente, por filtração, pinocitose e
transporte ativo
2. DÉRMICA
- transfolicular e transepidérmica
3. PULMONAR ( gases e vapores)

4. OUTRAS: intradérmica, intramuscular, subcutânea, peritonial,

intravenosa, intranasal. MEPBS
1. Via oral-
oral- Trato Gastrintestinal
1. Via oral-
oral- Trato Gastrintestinal (TGI)

Fatores que interferem na absorção pelo TGI

pKa da substância para ácidos e

pH do meio bases fracas

Equação de Henderson-
Henderson-Hasselbach
2. Via dérmica

 Importante: ocupacional, medicamento,

cosméticos e ambiente.

 absorção: pele estrutura de defesa

– O ag. Tóxico precisa atravessar todas as
camadas da pele.
3. Via pulmonar

- Introdução de gases e vapores

 2. DISTRIBUIÇÃO

1. Fatores gerais

- irrigação local;

- propriedades físico-químicas do toxicante;

- afinidade por ligantes de tecidos.

MEPBS
 2. DISTRIBUIÇÃO

2. Fatores especiais

2.1 Proteínas plasmáticas

albumina, alfa-glicoproteína ácida (AGA), globulinas,
lipoproteínas
forma livre forma ligada

MEPBS
 3. ELIMINAÇÃO

Biotransformação e Excreção

MEPBS
 3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO

É um conjunto de reações por que passam as substâncias

químicas no organismo, mediadas por enzimas, e que
visam tornar o composto mais facilmente excretado do
organismo, isto é, mais hidrofílico.

A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a

atividade da SQ (inativação ou destoxificação). Entretanto,
às vezes, ocorre a ativação do composto.

MEPBS
 3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO

SQ Produtos menos ativos

original metabólicos

inativos

Atividade
aumentada

MEPBS
 3.1 BIOTRANSFORMAÇÃO
Exemplos de biotransformação onde os produtos
formados são mais tóxicos:

 Metanol- ácido fómico (afeta o nervo óptico)

 Paration- paraoxon (inibidor da
acetilcolinesterase)
 Anilina- fenilidroxilamina (agente asfixiante)
 Naftaleno-- diiidroxinaftaleno (provoca
Naftaleno
catarata)
 Benzo(a)pireno- epóxidos (carcinogênicos)

Prof.. Felix G. R. Reyes

Prof
 Locais da biotransformação

 Fígado
 Rins
 Pulmão
 Pele
 Trato gastrintestinal
 outros
MEPBS
 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de Fase I :
SQ apolares são em geral inativadas ou , em
alguns casos , ativadas pela introdução de grupos
polares como (OH, COOH , NH2 , SH ) através
de reações de:
 oxidação
 redução
 hidrólise
MEPBS
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Reações de fase II : Os compostos polares

são inativados por processos de síntese ou
conjugação, tais como metilação,
acilação, conjugação com ácido
glicurônico, conjugação com
aminoácidos, entre outras.

MEPBS
 FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Absorção Biotransformação Excreção

Fase I Fase II
Toxicante Conjugado

Oxidação
Conjugação
Redução
hidrólise

Lipofílico Hidrofílico
MEPBS
PRINCIPAIS REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
DO SISTEMA CYP

1.1 HIDROXILAÇAO aromática ou alifática

1.2 DESALQUILAÇÃO
1.3 DESAMINAÇÃO

1.4 DESULFURAÇÃO *** COMPLEMENTAÇÃO DE CONTEÚDO

Biotransformação das Drogas: Demonstração
1.5 SULFOXIDAÇÃO das reações

1.6 DESAMINAÇÃO
1.7 DESALOGENAÇÃO
1.8 EPOXIDAÇÃO
MEPBS
 BIOTRANSFORMAÇÃO - Fase II

 Conjugação: ag. tóxico inativado e

hidrossolúvel eliminação.

 Enzimas responsáveis pela conjugação:

– Glicuraniltransferase: ácido glicurônico
– Sulfotransferase:
– Metiltransferase:
– Acetiltransferase
– Glutationa: radical endógeno
 3.2 EXCREÇÃO

1. RENAL
2. PULMONAR
3. BILIAR
4. SUOR, SALIVA, LEITE

MEPBS
 Exemplo prático no tratamento da
intoxicação
H O
Alcalinização urinária N
H
O
H
acelera a excreção renal de N

H O
um barbitúrico (ácido
orgânico fraco), que por
estar em sua forma Estruturas químicas de um barbitúrico

ionizada (pH alcalino), terá

dificuldade em sofrer
Alcalinização
reabsorção tubular, Sais de citrato; Sais de
favorecendo o controle da hidrogenocarbonato
intoxicação.
intoxicação
MEPBS
 FASES DA INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO
III - TOXICODINÂMICA

II - TOXICOCINÉTICA

TOXICANTE TOXICIDADE

DISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
QUÍMICA

MEPBS
 FASE TOXICODINÂMICA
 É caracterizada pela presença, em
sítios específicos, do agente tóxico ou do
seu produto de biotransformação.

 Compreende a interação entre as

moléculas do agente tóxico e os sítios de
ação, específicos ou não, dos órgãos e,
consequentemente, o aparecimento de
desequilíbrio homeostásico

Prof.. Felix G. R. Reyes

Prof
 FASE TOXICODINÂMICA

Xenobiótico

órgão alvo órgão crítico

Órgão em que se evidencia maior dano ao

organismo
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Mecanismos de ação tóxica

Fundamental importância para a aplicação de medidas

preventivas e terapêuticas de intoxicação

As estruturas-alvo e os mecanismos de ação tóxica

dependem:

 Estrutura química
 Propriedades físico-químicas dos
agentes tóxicos
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 FASES DA INTOXICAÇÃO
I - EXPOSIÇÃO
III - TOXICODINÂMICA

II - TOXICOCINÉTICA IV - CLÍNICA

TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO

DISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE
QUÍMICA

MEPBS
 FASE CLÍNICA

É a fase em que há evidências de

sinais e sintomas, ou ainda alterações
patológicas detectáveis mediante
provas diagnósticas, caracterizando
os efeitos nocivos provocados pela
interação do agente tóxico com o
organismo.
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Prof
 1 S U B S T Â N C IA Q U ÍM IC A (A G E N T E T Ó X IC O )

2 O R G A N IS M O
V IA G Á S T R IC A M U COSA
ORAL V IA D É R M IC A

TRATO V IA P U L M O N A R OUTRAS
G A S T R IN T E S T IN A L V IA S

SAN G UE
p r o te ín a s d o p la s m a
D E P Ó S IT O S D E
ARM AZENAM ENTO
F ÍG A D O

R IN S PULM ÕES
S ÍT IO S D E A Ç Ã O
B IL E

U R IN A A R E X P IR A D O

FEZES

3 IN T O X IC A Ç Ã O R E S P O S T A (S IN A IS E S IN T O M A S )

ELEMENTOS BÁSICOS QUE ENVOLVEM A INTOXICAÇÃO