TOXICOLOGIA

DE ALIMENTOS
Profa. Giliani V. Sartori
Objetivos da aula

Compreender os conceitos gerais

de toxicocinética e toxicodinâmica,
relacionados a área de toxicologia de
alimentos.
 “A toxicologia é a ciência que estuda os efeitos nocivos
decorrentes das interações de substâncias químicas com o
organismo vivo, sob condições específicas de exposição”

- Toxicologia Clínica – prevenção, diagnóstico e tratamento

do envenenamento, normalmente em ambientes
ambulatoriais e hospitais.

- Toxicologia Forense – análise de amostras biológicas em

busca de drogas e outras substâncias tóxicas

- Toxicologia Ocupacional – identificação de agentes tóxicos

no local de trabalho

- Toxicologia Ambiental – impacto das substâncias químicas

ambientais naturais ou elaboradas pelo homem
- Toxicologia Regulatória – coleta, processamento e avaliação
dos dados toxicológicos epidemiológicos e experimentais;
auxilia no desenvolvimento de protocolos padronizados e de
novos métodos analíticos para aprimorar continuamente a
base científica

- Ecotoxicologia – distribuição ambiental de agentes químicos

e físicos, e de seus efeitos tóxicos sobre populações e
comunidades de organismos vivos dentro de ecossistemas
definidos.
Análise dos efeitos tóxicos de substâncias bioativas presentes em
alimentos. Avalia os efeitos dos componentes da matriz da dieta
sobre a atividade dos agentes tóxicos, que podem ser produtos
endógenos, introduzido por organismos contaminantes ou resultar
da produção, do processamento e da preparação dos alimentos.
 Origem das toxinas nos alimentos

Gerado pelo
Origem natural
processo

Origem
Origem acidental
intencional
 Os efeitos tóxicos variam desde
os considerados leves, como
irritação aos olhos, até respostas
mais sérias, como dano hepático
ou renal.
O agente tóxico ou toxicante é a
entidade química capaz de
causar dano a um sistema
biológico, alterando seriamente
uma função ou levando-o à
morte, sob certas condições
 Veneno é um termo popular
utilizado para designar uma
substância química, ou mistura,
que provoca intoxicação ou a
morte com baixas doses

Ainda é usado por alguns autores

para citar substâncias
provenientes de animais, nos
quais teriam função de
autodefesa ou de predação, como
veneno de cobra, de abelha, etc.
Droga é toda substância capaz de
modificar ou explorar o sistema
fisiológico ou estado patológico,
utilizada com um sem intenção de
benefício do organismo receptor.

Antídoto é um agente capaz de

antagonizar os efeitos tóxicos de
substâncias.
A propriedade de agentes tóxicos
promoverem injúrias às
estruturas biológicas, por meio de
interações físico-químicas é
chamada de toxicidade.

A medida da toxicidade é
complexa, pode ser aguda ou
crônica e variar de um órgão para
outro, assim como idade,
genética, gênero, dieta, condições
fisiológicas ou estado de saúde.
 Xenobiótico é o termo usado
para designar substância químicas
estranhas ao organismo.

Em Toxicologia também é
considerada xenobiótico a
substância química estranha
quantitativamente ao organismo.
Os eventos envolvidos na intoxicação, para fins didáticos, podem ser
divididos em quatro fases:

1. Fase de exposição
-É a fase em que o organismo entra em
contato com o toxicante.
- É importante considerar a dose do
xenobiótico, a via de introdução, a
frequência e a duração da exposição, as
propriedades físico-químicas das
substâncias e a suscetibilidade individual.
Os eventos envolvidos na intoxicação, para fins didáticos, podem ser
divididos em quatro fases:

2. Fase toxicocinética
-Inclui todos os processos envolvidos na
relação entre a absorção e a concentração
do agente tóxico nos diferentes tecidos do
organismo.
- Intervêm nessa fase absorção,
distribuição, armazenamento,
biotransformação e os processos de
excreção de substâncias químicas.
Os eventos envolvidos na intoxicação, para fins didáticos, podem ser
divididos em quatro fases:

3. Fase toxicodinâmica
Compreende a interação entre as moléculas
do toxicante e os sítios de ação, específicos
ou não dos órgãos e, consequentemente, o
aparecimento do desequilíbrio homeostásico.
Os eventos envolvidos na intoxicação, para fins didáticos, podem ser
divididos em quatro fases:

4. Fase clínica
É a fase em que há evidências de sinais e
sintomas, ou ainda alterações patológicas
detectáveis mediante provas diagnósticas.
Tratamento Morte

??????
Dose Resposta
 : gravidade da resposta aumenta ao longo
do intervalo de concentrações da substância teste.
1. A substância é administrada em doses crescentes a grupos de 10
indivíduos;
2. Determina-se a % de indivíduos em cada grupo que responde de
um modo específico a essa substância (aumentando para 140/100,
por ex.);
3. Dados são colocados em um gráfico da resposta em % de cada
grupo versus o log da dose administrada a cada grupo.
A apresentação dos dados da resposta acumulada é empregada com frequência,
especialmente para representar dados de resposta letal.
A apresentação dos dados da resposta acumulada é empregada com frequência,
especialmente para representar dados de resposta letal.
Embora todas as substâncias exibam comportamento dose-resposta
tóxico e letal, há um intervalo amplo de valores da DL50 para as
substâncias tóxicas.
Hormese é um fenômeno
do tipo dose-resposta
caracterizado por efeito
benéfico produzido com
dose baixa e efeito
tóxico produzido com
dose alta.
Para levar em consideração possíveis diferenças nas inclinações
das curvas dose-resposta eficaz e tóxica:
Margem de segurança Onde, DT1 é a dose letal para 1% dos indivíduos e
DE99 é a dose eficaz para 99% dos indivíduos.
Exemplo:
Droga A – DL50 = 100 mg/Kg; DE50 = 2 mg/kg; DL1 = 10 mg/kg; DE99 = 10 mg/kg.
Droga B – DL50 = 100 mg/Kg; DE 50 = 2 mg/kg; DL1 = 0,002 mg/kg; DE99 = 10 mg/kg.
Calcule a IT e a MS e diga qual droga é menos segura?
Outro conceito importante:

O IDA é uma estimativa do nível de exposição diária a um agente,

projetada para não ter impacto adverso sobre a saúde da população
humana.

Para pesticidas e aditivos alimentares, corresponde à quantidade de

uma substância que ingerida diariamente durante toda uma vida
parece não oferecer risco apreciável à saúde.
 Outro conceito importante:

Onde FI é o fator de incerteza e FM o fator modificador. Eles

possibilitam que sejam feitos ajustes à IDA, aumentando a segurança
acerca da incerteza da extrapolação das doses, diferentes
sensibilidades entre organismos, entre outros.
Vias de absorção
 As proteínas que formam os poros são denominadas aquaporinas, quando
permitem a passagem só de água, ou aquagliceroporinas, quando permitem a
passagem de glicerol e outros solutos pequenos.
Gradiente de
concentração
A difusão simples é a difusão
passiva de moléculas hidrofóbicas
através de membranas lipídicas ou
de pequenas moléculas hidrofílicas
através de poros para água.

A velocidade do transporte de
xenobióticos lipofílicos através de
uma membrana depende do
tamanho da molécula, das ligações
de hidrogênio e da área polar da
Não
requer ATP
superfície.
 A velocidade de transporte depende do grau de ionização da molécula.
Moléculas ionizadas são muito pouco absorvidas para dentro da membrana
lipídica quando comparadas às formas não ionizadas.
 Grau de ionização depende do pK da molécula e do pH do meio

> Absorção
em pH baixo

> Absorção
em pH alto
 A difusão facilitada é um transporte, mediado por carreador, de
substâncias solúveis em água.
Normalmente a glicose entra nas células via transportadores que não requerem
ATP. Certas drogas, como o 2-desoxiglicose, foram projetadas para entrar na
célula competindo com a glicose por acesso aos transportadores.
 O transporte ativo requer ATP como fonte de
energia, trabalha contra gradientes de concentração e é saturável.
Transportadores ativos de açúcares, aminoácidos neutros e básicos, ácidos
graxos, vitamina C, vitamina B12, sais biliares e vários íons metálicos.
 Além do e das

, seu grau de absorção

depende das características

, do
em cada parte e da
.
 Depende do valor de log P
(valor relacionado a solubilidade em
lipídeos).
Por exemplo, a proporção para dose
eficaz sublingual e a dose subcutânea é
de 2:1 para cocaína e 10:1 para
morfina.
A velocidade de absorção dos xenobióticos
depende em grande parte das propriedades
ácidas e básicas da substância.

ficam protonados em pH
baixo, sendo mais lipossolúveis.
.
ficam na forma de ácidos
conjugados, protonados.
.
 Éo sítio de absorção de
xenobióticos.
Uma proporção significativa dos
xenobióticos se encontrará na
.
O intestino delgado é longo e revestido
com enterócitos altamente absortivos,
então a absorção de ácidos e bases fracas
pode ser quase total.
 O efeito mais comum é na
, podendo
até bloquear sua atividade.

Ex.: Quelando a droga, gerando resposta

fisiólogica de secreção ácida no
estômago, etc.

Em alguns casos pode até aumentar

biodisponibilidade por aumentar sua
solubilidade.
Bactérias intestinais também podem
ou a atividade
biológica de xenobióticos.

Elas tem uma gama de atividades

metabólicas, incluindo reduções,
hidrólises e degradações.
Pode atuar como sítio de absorção para
certas substâncias, especialmente
aquelas produzidas pela ação bacteriana
dentro da parte inferior do intestino.
Os linfáticos intestinais são essenciais
para a absorção de produtos
provenientes da digestão dos
lipídeos.

Grande parte dos xenobióticos

lipofílicos se associam a lipídeos da
dieta ou lipoproteínas intestinas, o
que culmina na sua absorção pelo
sistema linfático.
A pele é relativamente impermeável a maioria dos íons, bem como
às soluções aquosas, mas é
.
-Algumas substâncias atuam
,
causando corrosão, sensibilização e
até mutações gênicas. Ácidos, bases
e certos sais e oxidante são
exemplos.

- Os resultam da
absorção e distribuição do toxicante
pelo organismo. Normalmente são
substâncias de elevado coeficiente
de partição óleo/água.
 Partículas sólidas ou
líquidas suspensas no ar,
assim como gases e
substâncias voláteis
podem alcançar alvéolos
pulmonares e chegarem
a circulação sanguínea.
 Gases e substâncias voláteis
dependem basicamente da
solubilidade no sangue.

Após um tempo é atingido um

equilíbrio dinâmico entre as
moléculas contidas no ar
inspirado e dissolvida no
sangue, que depende do

de cada gás.
 A barreira
hematoencefálica
(BHE) garante o
transporte altamente
seletivo de substâncias
do sangue para o
encéfalo e do encéfalo
para o sangue.
Regula de modo extremo a
entrada de substâncias
químicas hidrofílicas no LCE
(líquido cérebroespinhal).

Contudo, tem pouco efeito

na entrada de substâncias
lipofílicas no LCE. Ex.:
nicotina, heroína, etc.
Translocação é o movimento
interórgãos de substâncias
nos líquidos corporais.

A velocidade inicial da
translocação é determinada
principalmente pelo volume
do fluxo sanguíneo para
cada órgão e tecido e
também pela velocidade de
difusão da substância para
aquele órgão ou tecido.
1. Substâncias absorvidas pela
boca, sistema linfático
abdominal e administradas por
injeção venosa :
O sangue venoso é bombeado
pelo coração para os pulmões
para ser oxigenado. Dessa forma,
o primeiro sistema encontrado
pelas substâncias que entram no
sangue venoso está nos pulmões.
2. Substâncias administradas
intra-arterialmente:
O sangue arterial é bombeado
pelo coração para os sistemas
capilares de todos os órgãos do
corpo.
3. Substâncias absorvidas no
intestino delgado:
O sangue proveniente dos
intestinos entra em primeiro lugar
na veia porta do fígado e flui por
esse órgão.
Esse processo de conversão
metabólica dos xenobióticos antes
de eles alcançarem a circulação
geral é denominado metabolismo
de primeira passagem.
4. Substâncias que entram na
linfa após serem absorvidos pelo
intestino delgado:
Elas evitam o metabolismo de
primeira passagem, uma vez que
atinge um sistema de veias antes
de chegar ao fígado. Assim,
encontram um aparelho
metabólico menos eficiente dos
pulmões.
5. Metabólitos secretados na
bile:
Os metabólitos dos xenobióticos
que são secretados para a bile
retornam para o intestino
delgado. Lá pode sofrer ação de
enzimas e bactérias, sendo
convertido em um produto que é
absorvido.

Essa “reciclagem” é chamada de

circulação entero-hepática.
 .
Baixo Vd indica que o xenobiótico está restrito ao plasma. Alto Vd indica que ele
está distribuído em um compartimento (órgão ou tecido).
 Bioacumulação em órgãos
Tanto o fígado quanto os rins exibem
capacidade de transporte e
armazenamento.

Exemplo 1: Fígado tem um papel crucial na

homeostasia do ferro, porque mantem um
reservatório desse metal ligado à proteína de
armazenamento ferritina. O acúmulo de ferro
além dessa capacidade pode causar
intoxicação hepática.
 Bioacumulação em órgãos
Tanto o fígado quanto os rins exibem
capacidade de transporte e
armazenamento.

Exemplo 2: A metalotioneína tem papel

importante na homeostase do zinco e
controle de toxicidade de metais como o
cádmio. A intoxicação pelo cádmio surge nos
rins quando a capacidade da metalotioneína
de armazenar cádmio é ultrapassada.
 Bioacumulação em lipídeos
Muitas drogas solúveis em lipídeos
são armazenadas na forma de solução
na gordura neutra do corpo.
É um reservatório estável, já que tem
baixo fluxo sanguíneo.

Exemplo : Até 70% de drogas como o DDT

pode ser encontrado na gordura corporal logo
após a exposição.
 Bioacumulação em ossos
Embora tenha baixa perfusão
sanguínea, a afinidade de ligação do
tecido ósseo por alguns xenobióticos é
alta.

Exemplo1 : Íons divalentes, como chumbo e

estrôncio, podem substituir o cálcio na matriz
óssea.
Exemplo 2: Tetraciclina quela o cálcio pode se
acumular nos ossos por adsorção a sua
superfície cristalina.
1. O armazenamento em um sítio que não é o
sítio da ação tóxica reduz sua potência tóxica.
2. O armazenamento no sítio da ação tóxica
aumenta sua potência tóxica.
3. A liberação lenta de um sítio de
armazenamento pode resultar em intoxicação
crônica pelo xenobiótico.
4. No sítio de armazenamento, o deslocamento
de uma substância com potência maior pode
resultar na intoxicação pela substância
administrada previamente.
5. O tratamento com uma substância que se liga
com afinidade maior a um sítio de
armazenamento poderá bloquear a ligação da
segunda substância e resultar no aumento da
potência tóxica da segunda substância.
Na maioria dos casos, a biotransformação converte em uma forma oxidada e
conjugada que é excretada mais rapidamente na urina ou bile.
Em alguns casos, produtos intermediários da biotransformação são os
responsáveis pelos efeitos tóxicos da substância administrada.
 Reações: Oxidação, redução
e hidrólise. Conferem
polaridade aos xenobióticos,
por inserir sulfidrila,
hidroxila, amina ou carboxila,
que resultam aumento da
hidrofilicidade.
Exemplo: Biotransformação do etanol.
O sistema de enzimas mais importante do metabolismo da Fase I é o
citocromo P-450, uma superfamília microssômica de isoenzimas que
transfere elétrons e, desta forma, catalisa a oxidação de muitas
drogas. Os elétrons são fornecidos pela NADPH-citocromo P-450
redutase, uma flavoproteína que transfere elétrons de NADPH (a forma
reduzida de dinucleotídeo fosfato de nicotinamida adenina) para o
citocromo P-450. As enzimas do citocromo P-450 estão agrupadas em
14 famílias de genes de mamíferos que compartilham seqüência
idêntica e 17 subfamílias. Elas são definidas por um símbolo raiz CYP,
seguido por um número arábico para família, uma letra para subfamília
e outro número arábico para o gene específico. As enzimas nas
subfamílias 1A, 2B, 2C, 2D, e 3A são as mais importantes no
metabolismo dos mamíferos; CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e
CYP3A4 são importantes no metabolismo humano. A especificidade das
enzimas ajuda a explicar muitas interações medicamentosas.
Exemplo: Oxidação de xenobióticos pelo citocromo P-450.
 Reações: Glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação,
conjugação com a glutationa e com aminoácidos. É a incorporação
de cofatores endógenos às moléculas provenientes da reação de
fase I. Ocorre principalmente no fígado.
Exemplo: Conjugação com a glutationa e sua degradação
 A inibição da aldeído desidrogenase
foi utilizada no tratamento do
alcoolismo crônico. A ingestão de
bebida alcoólica, com a utilização do
dissulfeto de tetraetiltiuram
(dissulfiram), provocava uma série de
sintomas de intoxicação, como
náuseas, vômito e hipotensão.
As principais vias de excreção são urina, fezes e o
ar exalado. Outras rotas incluem a saliva, a
transpiração e o leite.
 O filtrado contém a maior
parte dos lipídeos e das
substâncias solúveis em água
do sangue até um peso
molecular de 60.000 Da.

Xenobióticos ligados a
albumina e outras proteínas
grandes não são facilmente
filtrados do sangue.
 A velocidade de excreção
urinária de xenobióticos
ácidos ou básicos sofre

.
Assim, a elevação do pH
por administração de
bicarbonato aumenta a
ionização de substâncias de
caráter ácido, como
barbitúricos e ácido
acetilsalicílico.
 É um processo ativo de
transporte de certos tipos de
metabólitos do sangue para
o tubo proximal.

Xenobióticos ou seus
metabólitos, principalmente
ácidos fracos (penincilina,
ácido úrico) e bases fracas
(histamina, drogas
alcalóides) são excretadas.
 Ocorre principalmente no
tubo contorcido proximal do
néfron.

Quase toda água, glicose,

potássio e aminoácidos
perdidos voltam ao sangue
por transferência passiva.
Substâncias lipofílicas são
reabsorvidas passivamente e
em grande quantidade.
 A parte não absorvida dos agentes
químicos pela via oral é excretada com
as fezes.

Também são encontrados produtos de

biotransformação de diversas
substâncias procedente do fígado, via
biliar.
No ciclo entero-hepático, uma
droga secretada na bile é reabsorvida
a partir do intestino.
 A excreção de gases é inversamente
proporcional à quantidade de sua
solubilização.

Ex.: Gás etileno – baixa solubilidade no

sangue, rápida excreção.
Clorofórmio – alta solubilidade no
sangue, baixa excreção.
Dois parâmetro toxicocinéticos importantes que expressam a eliminação
são a meia-vida biológica (t1/2) e a depuração (Dp) ou clearence (CI).

A meia-vida representa o tempo

requerido para a concentração
plasmática de um determinado
agente seja reduzida a 50%,
após sua completa absorção e
distribuição.
Dois parâmetro toxicocinéticos importantes que expressam a eliminação
são a meia-vida biológica (t1/2) e a depuração (Dp) ou clearence (CI).

A depuração é a capacidade do
organismo de eliminar uma substância
do plasma.
A depuração renal é a quantidade de
excreção dividida pela concentração
média da substância no plasma.
A depuração renal de creatinina
normalmente é usada como índice de
função renal.
-Estimar a possibilidade do agente
químico causar efeitos deletérios e
qual população pode ser atingida, ou
seja, ;

- Estabelecer procedimentos
e
;

- Desenvolver
para espécie
de interesse, como no caso de
praguicidas mais seletivos sem
toxicidade para humanos e animais.
-Dose resposta;
- NOAEL (no observed adverse effet
level) e LOAEL (lowest observed
adverse effect level);
- DL50 (dose letal 50%) e DL10 (dose letal
10%);
- DE50 (dose efetiva 50%) e DE90 (dose
efetiva 90%);
- Índice Terapêutico (IT);
- Margem de Segurança (MS);
-
-
 : atuam
indistintamente, causando
irritação e corrosão dos
tecidos de contato.

: atuam em uma
estrutura-alvo, sem lesar
outros.
- Essas ligações envolvem alta estereosseletividade de ação e
qualquer alteração estrutural do ligante tende a modificar ou abolir
o efeito.
- Exemplo de bloqueador: curare (d-tubocurarina)
- Exemplo de estimulador: nicotina.
-Podem agir de várias maneiras,
geralmente bloqueando canais de
canal de íons nos axônios.
- Exemplo: tetrodotoxina, que
bloqueia canais de sódio.
- Exemplo: batracotoxina, aumenta a
permeabilidade das membranas em
repouso aos íons sódio.
-Interferem na síntese de adenosina trifosfato (ATP), em diferentes
pontos da via glicolítica, desde enzimas ao fornecimento de oxigênio
para a via.
- Exemplo: rotenona, interfere em enzimas específicas da cadeia
transportadora de elétrons..
- Atuam como inibidores competitivos ou não competitivos,
reversíveis ou irreversíveis.
- Exemplo: inseticidas organofosforados, inativam colinesterases,
aumentando a estimulação dos nervos colinérgicos pela acetilcolina
endógena.
- Exemplo: metais, como o chumbo, mercúrio, cádmio, entre outros.
- Ligações com os constituintes celulares podem dar início aos
processos tóxicos como mutagenicidade, carcinogenicidade e
necrose.
- Exemplo: Aflatoxina B1 – seu metabólito ativo, o 2,3-epóxido, se
liga covalentemente ao DNA.
1. Toxicologia estudo os efeitos nocivos decorrentes das interações de
substâncias químicas com o organismo. A toxicologia de alimentos
envolve os efeitos tóxicos de substâncias presentes em alimentos. Os
eventos envolvidos na intoxicação envolvem a fase de exposição, fase
farmacocinética, fase toxicodinâmica e a fase dinâmica.
2. A intensidade de uma resposta biológica é proporcional à concentração
da substância nos líquidos corporais. O intervalo de doses entre os
efeitos tóxicos e os efeitos benéficos é conhecido como margem de
segurança. Uma estimativa do nível seguro de exposição diária a um
agente é dada pelo IDA (Ingestão Diária Aceitável).
3. Toxicocinética é o estudo de um agente nos diferentes compartimentos
do organismo, envolvendo absorção, distribuição e eliminação.
4. A absorção por membranas pode se dar por transporte passivo (difusão
simples ou facilitada) e transporte ativo. A absorção no trato alimentar,
linfático e dérmico depende muito do tamanho e lipofilicidade do
xenobiótico. Partículas sólidas ou líquidas suspensas, gases e
substâncias voláteis podem ser absorvidos pela via respiratória.
5. A translocação é o movimento interórgãos de substâncias no líquido
corporal. Sua velocidade inicial é dependente do fluxo sanguíneo para
cada órgão e da distribuição da substância. A bioacumulação acontece
principalmente no fígado e rins, ou ainda, no tecido adiposo ou ossos.
6. A biotransformação é toda alteração que ocorre na estrutura química da
substância no organismo. Ela ocorre principalmente no fígado,
envolvendo a fase I, que confere polaridade ao xenobiótico, e a fase II,
que incorpora cofatores endógenos as moléculas. Ela é afetada por
fatores internos e externos.
7. As principais vias de excreção são urina, fezes e ar. A urina é a principal
via de eliminação, principalmente de substâncias hidrossolúveis. A parte
não absorvida ou alguns produtos de biotransformação são eliminadas
pelo trato digestivo. A meia-vida biológica e a depuração são
parâmetros de eliminação.
8. A toxicodinâmica envolve os mecanismos de ação tóxica de substâncias
sob o sistema biológico, envolvendo mecanismos seletivos e não
seletivos, como interações com receptores, membranas excitáveis,
enzimas e outras macromoléculas.