Curso de Especialização em Higiene

Ocupacional

Toxicologia Aplicada à
Higiene Ocupacional

Prof Bruno Dumêt

 História da Toxicologia

Philippus Aureolus Theophrastus von Hohenheim - Paracelsus

(1493-1541)

"Todas as substâncias são venenosas; não

há nenhuma que não seja um veneno.
A dose certa diferencia um veneno de um
remédio"

Extraído de: http://toxicology.usu.edu/660/html/history.htm

 História da Toxicologia

Phillippus Aureolus
Paracelsus Estabeleceu, há mais de 500 anos, o
(1493-1541)
conceito de dose-resposta, base da
toxicologia.
Desta forma, a manifestação dos efeitos
adversos de um agente não depende
apenas da sua toxicidade, mas também da
dose e das condições de exposição

Extraído de: http://toxicology.usu.edu/660/html/history.htm

 História da Toxicologia

Phillippus Aureolus
Paracelsus
(1493-1541) Introduziu o mercúrio como a droga de
escolha para o tratamento da sífilis,
uma prática que sobreviveu 300 anos.

Extraído de: http://toxicology.usu.edu/660/html/history.htm

 História da Toxicologia

Catherine Deshayes
(La Voisin)
(1611-1680) Vendia veneno para esposas que queriam
desfazer-se de seus maridos.
Ela foi responsabilizada pela morte de
aproximadamente 1000 homens e, por
também exercer atividades satânicas.
Foi queimada viva em 1680.

Extraído de: http://toxicology.usu.edu/660/html/history.htm

 Toxicologia

Ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das

interações de substâncias químicas com o organismo,
sob condições específicas de exposição.

Ciência que estuda os efeitos adversos dos

xenobióticos, entendendo-se como segurança a
probabilidade de uma substância não produzir danos em
condições específicas.
 Conceitos em toxicologia

Agente tóxico, toxicante

Substância química, de estrutura definida que

interagindo com um organismo produz um efeito
nocivo (efeito tóxico).
 Conceitos em toxicologia

Toxicidade

Propriedade potencial que as substâncias químicas

possuem, em maior ou menor grau, de exercer um
efeito nocivo.
Agente tóxico --> Organismo vivo --> Efeito nocivo
 Classificação quanto ao grau de
toxicidade

Grau Descrição CL50 - Inalação DL50 - Oral DL50 -

ppm mg/kg Dérmica
mg/kg
1 Extremamente tóxico ≤10 ≤1 ≤5
2 Altamente tóxico >10 - 100 >1 - 50 >5 - 43
3 Moderadamente >100 - 1.000 >50 - 500 >44 - 340
tóxico
4 Ligeiramente tóxico >1.000 - 10.000 >500 - 5.000 >350 - 2.810
5 Praticamente não >10.000 - >5.000 >2.820
tóxico 100.000
Classificação de toxicidade quanto
à gravidade do produto
Classificação quanto às
características físicas
 Conceitos em toxicologia

Dose
Quantidade da substância que é ingerida, inalada ou
absorvida pelo corpo.

Xenobiótico
Compostos químicos estranhos a um organismo ou sistema
biológico. Pode ser encontrado num organismo mas não é
normalmente produzido ou esperado existir nesse
organismo.
 Conceitos em toxicologia

Sinergismo
Ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes químicos
combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais.

Potenciação
Ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito aumentado
por atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”.
PERIGO X RISCO
The science of Toxicology helps people make
decisions and balance
RISKS vs. BENEFITS

And Spinach.
 Caracterização do potencial de risco à saúde
relativo aos agentes do ambiente de trabalho

 Principais efeitos à saúde

Reversíveis ou irreversíveis
Locais ou sistêmicos
Crônicos ou agudos
Cancerígenos
Mutagênicos
Teratogênicos
 Intoxicação e Intoxicação
Aguda

Processo patológico que pode ser causado por uma substância

exógena (de contato externo) ou endógena (ingerido), causando
desequilíbrio fisiológico e alterações bioquímicas.

Intoxicação aguda

Pode acontecer um único contato ou vários (efeitos

cumulativos) com o agente tóxico, mas por um período
curto de tempo, aproximadamente 24 horas.
 Intoxicação/toxicidade crônica

Quando ocorrem exposições prolongadas a um produto

tóxico (maior que 3 meses ou até anos).
 Os sintomas mais comuns de
Intoxicação aguda

Erupções na pele; pode aparecer pus ou bolhas no local;

febre acima de 37,7º;
Edema na garganta, língua ou lábios e/ou dificuldade de
engolir;
Fraqueza;
Dificuldade de respirar;
Tontura;
Cianose.
 Classificação das substâncias quanto à
resposta produzida
Agonista
Termo que descreve a ligação de um agente a um receptor de
modo a induzir uma resposta;

Agonista

Antagonista
 Farmacocinética/Toxicocinética
Transporte do sítio de exposição ao sítio alvo
Exposição
Agente

eliminação
absorção pré-sistêmica
distribuição distribuição
sítio alvo sítios de armazenamento
reabsorção excreção
bioativação desintoxicação

Agente
molécula
alvo
Sítio alvo
 VIA DE DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO
INTRODUÇÃO
Fezes
Ingestão TRATO DIGESTIVO 16%
Fígado
Suor, Cabelo
10-50% de Pele Unhas
Alimentos absorção
e água 8%
Músculos

Ação SANGUE Adultos: 92-94%

Ossos Crianças: 75-79%
Ciliar
Glândulas Saliva e
Leite
30-50% de Pulmão 1%
Ar
absorção Urina
Rins 75%
Inalação TRATO RESPIRATÓRIO
Manejo da exposição ao chumbo
Absorção através do trato respiratório

Deposição de material particulado

 Distribuição de gases e
vapores no trato respiratório

Solubilidade de gases e vapores na água Quanto > solubilidade

agente químico solubilidade
o
g/L (20 C)

Maior retenção vias

amônia 798
ácido clorídrico 442 aéreas superiores
dióxido de enxofre 36,4
dióxido de nitrogênio 0,047
metano 0,033 Amônia: lesão vias aéreas superiores
monóxido de carbono 0,023 CO e metano: lesão alveolar
 Absorção pulmonar de gases e
vapores

Pressão parcial no ar alveolar

Lei de Henry
“a quantidade do gás dissolvido no  Coeficiente de partição
líquido é proporcional à pressão sangue/ar: passagem facilitada do
parcial exercida pelo gás sobre a
superfície do líquido”
ar para o sangue

Solubilidade no sangue
agente coeficiente de partição  Coeficiente de partição
químico mg/L sangue / mg/L ar alveolar
sangue/ar: pequena quantidade
etanol 1300
difundida
clorofórmio 15
etileno 0,14
 Absorção através da pele

As substâncias de maior reação com a via dérmica são os

solventes orgânicos;
Qualquer respingo, névoa de pulverização ou também pelo uso
de roupas contaminadas;
A absorção vai depender do tempo de exposição, da
formulação do produto, do pH da pele, da umidade ambiental, da
luz solar, entre outros.

Exemplos:
níquel;
detergentes;
diesel, lubrificantes, diluentes, desengraxante;
Algumas substâncias podem provocar dermatites.
 Benzeno

Altamente lipossolúvel
 Benzeno e ácido
trans,trans-mucônico

O indicador TTMA na urina para exposição a benzeno

também sofre influência do ácido sórbico;
Esta substância existe naturalmente em algumas frutas
vermelhas, como cerejas e amoras;
Utilizado como aditivo para conservação de alimentos,
especialmente em chocolates, doces, leite fermentado,
pizza congelada, saladas de frutas, entre outros:

O ácido sórbico também é biotransformado em TTMA, o

que pode interferir na interpretação dos resultados.
Metabolismo do tolueno
É carcinogênico?
 Tolueno
Interações

Tolueno vs Álcool
Etanol inibe a biotransformação do tolueno,
aumentando sua meia-vida de eliminação

Tolueno vs Paracetamol e AAS

Paracetamol e AAS inibem a biotransformação do
tolueno, por competirem pelo sistema CYP450
 Metanol
Metabolismo

ADH ALDH
Metanol Formaldeído Ác Fórmico

NAD+ NADH

Formaldeído: 33 vezes mais tóxico que metanol.

Ativação do benzopireno a agente
carcinogênico
 Carcinógenos genotóxicos

CA de próstata,
pâncreas, pele, cólon,
estômago e mama,
especialmente se
estiver bem passada.
 Influência da genética
Os estudos Toxicogenéticos
População típica
permitem a identificação de
indivíduos mais resistentes ou
mais sensíveis dentro de uma
população.
Mais sensíveis
Identificação dos
indivíduos com resposta
esperada

Mais resistentes
 Secreção de Xenobióticos no Leite

fármaco [leite] / [plasma]

aspirina 0,6 - 1
cloranfenicol 0,5 - 0,6
clorpromazina 0,3
diazepam 0,1
digoxina 0,8 - 0,9
eritromicina 2,5 - 3
etanol 1
meprobam 2-4
ato
metotrexato 0,1
fenobarbital 0,2 - 0,3

Aflatoxina M1, DDT, dieldrin, lindano, paration, paraxon, chumbo

 Drogas de abuso na saliva

fármacos concentração tempo de

ng/mL detecção
 -THC
9
5 - 200 7h
cocaína 0,5 5 - 10 dias
anfetamina 20 - 40 50 h
diazepam 2 50 h
heroina 11 3-4h
(morfina)
amobarbital 100 50 h
Caracterização quali-quantitativa do potencial
de efeitos tóxicos
N° de indivíduos

Indivíduos Maioria Indivíduos

sensíveis dos resistentes
indivíduos

Resposta a -1 -1 Resposta a

baixas doses Resposta a altas doses
doses média
 Curvas dose-resposta hipotéticas para duas
substâncias administradas a uma população homogênea

Características:
DL95 ou DL5
DE50 ou CL50 ou CE50
 Padrões de segurança para a exposição
humana às substâncias não carcinogênicas

LOAEL: dose mais baixa

utilizada que se causou um
efeito adverso
NOAEL: dose mais elevada
na qual não se observa
efeito adverso
Curva ignorada

Valor experimental
Classificação para Substâncias
Carcinogênicas
 Carcinogenicidade do Chumbo

Efeito Carcinogênico

Grupo 3 (não carcinogênicos)

Chumbo orgânico

Grupo 2B (prováveis carcinogênicos para humanos)

Chumbo inorgânico
Chumbo elementar
 Problemas toxicológicos

Avaliar a presença e os efeitos nocivos de contaminantes

em alimentos, como de acrilamida em batatas.
 Problemas toxicológicos

Novos produtos devem ser testados

antes que sejam liberados para uso.

Evitar que haja dano ao aplicador.

 Problemas toxicológicos

Evitar que haja resíduos Evitar a ingestão de

em frutas e vegetais. água contaminada.
 Lista da ANVISA dos alimentos com maior nível
de contaminação

http://revista.rebia.org.br/2016
 Lista da ANVISA
dos alimentos com
maior nível de
contaminação

http://revista.rebia.org.br/2016
 Quais os riscos?

http://revista.rebia.org.br/2016
 Mercúrio e teratogencidade
Quadro intoxicação aguda: hidrargismo

Baía de Minamata (Japão):

décadas de 50 e 60

Contaminação estoque de
peixes Niigata (Japão):
1977

Consumo de grãos tratados

com MeHg (Iraque): 1971-72
Minamata- Retardamento mental

Extraído de: http://toxicology.usu.edu/660/html/history.htm

 Metais: má-formação

Quatro metais pesados

(cádmio, cobre, chumbo e
mercúrio), com níveis
superiores aos permitidos
por leis ambientais, foram
encontrados nos materiais
coletados em Bertioga,
Cubatão, São Vicente,
Cananeia e Iguape.
 Evidências de determinados compostos da
dieta relacionados à carcinogenicidade:

Consumo excessivo de calorias;

Consumo excessivo de álcool;
Aflatoxina B (como contaminante alimentar)
Nitritos (presente em algumas carnes).
 Intoxicações por Monóxido de
Carbono

 Exposições a concentrações de CO entre 80 a 140ppm, por

1 a 2h, podem levar a níveis de COHb de 3% a 6%;

 Concentrações superiores a 20% são consideradas tóxicas

e acima de 50 % a 80% podem ser letais.
Inibidores da cadeia transportadora de e-

Inibição da citocromo oxidase mitocondrial

pelo cianeto (complexo IV)
CN
-


 CN
 Tratamento da Intoxicação por Cianeto
Utilização de Antídotos

Nitrito de amila

Como antídoto para o envenenamento por cianeto pela sua

capacidade de formar metahemoglobina, relativamente inócua;

Vasodilatador para o tratamento emergencial em curto

prazo (24 - 72 h) da hipertensão arterial.
 Tratamento da Intoxicação por Cianeto
Utilização de Antídotos

Nitrito de sódio
Vasodilatador, broncodilatador, laxativo;
Aditivo alimentar, previne crescimento de Clostridium
botulinum;

Hidroxicobalamina

Combina-se com o cianeto para formar

cianocobalamina (vitamina B12).
 Tratamento da Intoxicação por Cianeto
Utilização de Antídotos

Tiossulfato de Sódio

Aumenta a eliminação do cianeto por doar uma molécula

de enxofre à enzima rodanase, a qual catalisa a
conversão de cianeto em tiocianto menos tóxico;

Controle de extravasamentos de urina durante

quimioterapia: previne destruição de tecidos.
 Órgãos Regulatórios

Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FD & C) -1938

Foi aprovada pelo Congresso em 1938, dando autoridade ao

Food and Drug Administration (FDA) para supervisionar a
segurança dos alimentos, medicamentos e cosméticos.
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
Fontes de informação em Saúde
do trabalhador
 Responda

Defina: O que visa a toxicologia:

Toxicidade Ambiental
Risco tóxico Ocupacional
Intoxicação Medicamentos
Xenobiótico Alimentos
Agente tóxico Emergência
 PRINCÍPIO DA PREUCAÇÃO

“Quando uma atividade parece aumentar o risco de

danos à saúde humana e/ou ao ambiente, medidas
preventivas devem ser tomadas, mesmo que as
relações causa-efeito não estejam totalmente
definidas”

Wingspread Statement on the Precautionary Principle,

Jan. 1998