UNIVERSIDADE TECNOLÓGICA FEDERAL DO PARANÁ

GRADUAÇÃO ENGENHARIA DE BIOPROCESSOS E

BIOTECNOLOGIA

ATIVIDADE DE COMPLEMENTAÇÃO DE CARGA HORÁRIA - CCH

TOXICOLOGIA

Toxicologia por Cianeto

Ciências Biológicas

Luan Davi Rodrigues

Fabio Liang Wu

Câmpus Toledo, Agosto de 2018

Sumário
1 Introdução 2

2 Forma de exposição 2

3 Toxicocinética 3
3.1 Absorção . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
3.2 Distribuição . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.3 Vias metabólicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.4 Eliminação e acúmulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4 Toxicodinâmica 6
4.1 Mecanismo de ação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

5 Estado clı́nico 8
5.1 Sinais e sintomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.2 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
5.3 Tratamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6 Epidemiologia 10

1
1 Introdução
O ambiente de desenvolvimento fabril, iniciado com a revolução industrial no século
XIX e o intenso desenvolvimento tecnológico do século XX, ampliaram intensamente a
quantidade de produtos quı́micos disponı́veis. Atualmente, de acordo com a American
Chemical Society (ACS), existem mais de 11 milhões de substâncias quı́micas no mundo
e cerca de 80 mil são de uso comum, seja na indústria, comércio ou uso doméstico. Essas
substâncias, dependendo das propriedades quı́micas ou fı́sicas, podem ser absorvidas,
mas felizmente o nosso organismo tem a capacidade de biotransformar e excretar esses
compostos [1].
À medida que o conhecimento dos agentes tóxicos, suas caracterı́sticas de toxicidade,
mecanismos de ação e o quadro clı́nico que produzem passam a ser de domı́nio dos pro-
fissionais de saúde, a hipótese diagnóstica da intoxicação pode ser incluı́da na avaliação
dos pacientes [1].
Em 1782 é que o cianeto foi identificado e isolado pela primeira vez pelo quı́mico sueco
Scheele, que posteriormente morreu devido a envenenamento por cianeto durante um
acidente em seu laboratório. Carl Wilhelm Scheele nasceu em Stralsund, na Pomerãnia
e foi resposável pela descoberta de várias substância quı́mica como o oxigênio, o cloro,
o bário e o manganês [2]. Além de substâncias descobriu diversos compostos quı́micos
como o ácido nı́trico e o glicerol. Assim como muitos profissionais da sua época, Scheele
frequentemente trabalhava sob condições adversas, que explica a sua morte prematura
devido à queda de um de seus experimentos que continha uma solução de ácido cianı́drico
(HCN) [3].
O cianeto é um composto quı́mico basicamente constituido por uma ligação tripla entre
um átomo de carbono e um de nitrogenio. Além disso ela pode ser apresentada em diversas
outras estruturas, como complexos iônico ou associado as estruturas metálicas. Apesar
da sua toxicidade o cianeto está presente em diversos alimentos da dieta humana, entre
eles a maçã, ameixa, pêssego, a mandioca, o feijão verde entre outros. Entretanto muitos
desses alimentos ao ser ingerido são processadas e ao passar por tal processo perde grande
parte do poder de intoxicação, um exemplo é a mandioca, alimento muito consumido pelo
mundo [4].
O cianeto é um dos poucos venenos para os quais existem antı́dotos especı́ficos. A
inalação ou ingestão de cianeto pode produzir um envenenamento grave que leva rapi-
damente à morte. Embora o envenenamento por cianeto seja encontrado com pouca
frequência, esses fatores servem para estimular o interesse no agente [4].

2 Forma de exposição
O HCN é bem absorvido por inalação e sendo maior risco de provocar a morte por esse
tipo de exposição em poucos minutos. Uma absorção substâncial pode ocorrer através
da pele intacta, se a concentração de vapor for alta, ou por contacto direto com soluções.

2
 Tabela 1: Quadro resumindo as formas e os efeitos das principais formas de exposição.
Via inalatória
Facilmente absorvido
pelos pulmões
Sintomas de intoxicação
começam entre segundos
a minutos
O odor de ácido cianı́drico é
detetável entre 2-10 partes
por milhão (ppm), mas
não fornece o aviso adequado
de concentrações perigosas
Fonte:Alves, D. A. et al. [8].
Via cutânea e ocular Via oral
A absorção através da pele e
A ingestão de soluções ácido
dos olhos é rápida e contribui
cianı́drico ou de sais de cianeto
para um envenenamento
pode ser rapidamente fatal
sistêmico.
Após exposição cutânea, os
sintomas podem ser imediatos
ou tardios, por 30 a 60 minutos

Mas a exposição por qualquer uma das vias pode causar efeitos sistêmicos [1].
A exposição ocupacional se deve pelo fato de que cianeto é usado em diversas sı́nteses
quı́micas, galvanoplastia, processamento de plásticos, extração de ouro e prata, curti-
mento, metalurgia. Esse composto é normalmente usado quando é necessário polir me-
tais. Os sais de cianeto como o cianeto de mercúrio, cianeto cúprico, cianeto de ouro
e cianeto de prata, produzem gases de cianeto quando combinado com ácidos, podendo
levar a acidentes a nı́vel industrial ou exposições de risco [5].
Nas residências, o cianeto é encontrado na forma de nitrilos são formas do composto
encontradas em solventes e diluentes. O acetonitrilo e propionitrilo são dos nitrilos mais
comuns. O acetonitrilo é um ingrediente ativo presente nos removedores de verniz de
unhas e tem estado relacionado com casos de intoxicação por cianeto [5].

3 Toxicocinética
3.1 Absorção
O ácido cianı́drico é rápida e extensivamente absorvido por via oral, inalatória, dérmica
e ocular, cada uma destas com uma percentagem de absorção distinta. Por exemplo, por
via oral a quantidade absorvida é inferior às doses letais.
Com propriedades de um ácido fraco (pKa 9.2), este é dissociado sob a forma não
ionizada (HCN) ao nı́vel do estômago (pH ácido) e do trato gastrointestinal inferior.
Consequentemente, é absorvido por difusão passiva através da matriz lipı́dica das mi-
crovilosidades intestinais. Visto ser uma pequena molécula e por apresentar solubilidade
moderada em lı́pidos e água, o ácido cianı́drico atravessa rapidamente as membranas das
mucosas, ocorrendo, assim, a sua absorção [6].
Não foram localizados estudos com animais que avaliaram quantitativamente a taxa
ou extensão da absorção através da inalação ou vias dérmicas. No entanto há relatos de

3
efeitos tóxicos e morte em porquinhos-da-ı́ndia expostos ao manter a extremidade aberta
de um tubo contendo HCN lı́quido contra seus estômagos raspados e sinais relacionados
à concentração de toxicidade (incluindo morte) em cães expostos ao corpo inteiro. HCN
(excluindo a cabeça). Estes resultados suportam os dados humanos, demonstrando que
a absorção através da via dérmica ocorre em espécies animais e pode produzir efeitos
tóxicos, incluindo a morte[7]

3.2 Distribuição
O ácido cianı́drico distribui-se no organismo humano, de forma rápida e uniforme,
após a absorção. Este, ao ser inalado ou absorvido por via dérmica, entra na circulação
sistemica e distribui-se pelos tecidos, apresentado nı́veis mais elevados no fı́gado, pulmões,
sangue e cérebro. Existem poucos dados disponı́veis sobre a distribuição do cianeto em hu-
manos após a exposição oral, mas sabe-se que o conteúdo do estômago também apresenta
elevadas concentrações de cianeto [7, 8].
Por exemplo, o cianeto foi encontrado no pulmão, coração, sangue, rins e cérebro de
humanos que morreram após inalação de cianeto. Além disso, estudos avaliaram a relação
entre as concentrações sanguı́neas de cianeto e exposições acidentais a nı́veis letais de HCN
em relatos de casos humanos. Concentrações de ar ≥ 300 ppm (333 mg / m3 HCN), ≥
200 ppm (222 mg / m3 HCN), ≥ 100 ppm (111 mg / m3 HCN) e ≥ 50 ppm (55 mg /
m3 HCN) corresponderam ao sangue concentrações de ≥ 10, ≥ 8–10, ≥ 3–8 e ≥ 2–4
mg / L, respectivamente. Observou-se que há considerável variabilidade nessa relação,
presumivelmente refletindo tanto a variabilidade interindividual quanto a incerteza da
duração da exposição e das concentrações estimadas ou medidas retrospectivamente [3, 7,
8].
O transporte do ı́on cianeto, ao chegar às vias circulatórias é feito pela formação de
ligações Wan der Waals com os ı́ons presentes no sangue como o Fe3+ das hemácias,
e por se tratar de um ácido, pode também competir pelo o sı́tio ativo de proteı́nas de
transporte de ativos, como é o exemplo da albumina, ou também pode ser feita pela
conjugação com glicoproteı́nas. Pois a polaridade negativa, permite o ataque quı́mico
reversı́vel com moléculas orgânicas, e isso dá tempo suficiente para que seja transportado
de um órgão ao outro, ou que o cianeto possa agir na região em que houve a sı́ntese [7, 8].

3.3 Vias metabólicas

A via metabólica majoritária é responsável pela conversão de 60-80% do ácido cianı́drico
absorvido em compostos menos tóxicos, como o tiocianato, através da enzima mitocon-
drial transferase de enxofre, a rodanase. O tiocianato é posteriormente excretado pela
urina [9]. É possı́vel entender melhor na ilustração da figura 1, e também uma ilustração
geral das direções metabólicas que a molécula pode-se dirigir, sobre algumas condições
especı́ficas ou enzimáticas, é vizı́vel na figura 1.

4
 A via metabólica minoritária de desintoxicação do cianeto envolve a reação com a
cistina que produz os ácidos carboxı́licos aminotiazolina e iminotiazolidina, que por sua
vez, combinam-se com hidroxicobalamina (vitamina B12-a) para formar a cianocobala-
mina (vitamina B12). Estes metabolitos resultantes são também excretados pela urina.
Pequenas quantidades são também convertidas em dióxido de carbono ou excretado sem
alterações como HCN, no ar expirado [9].

Figura 1: Representação da excreção renal do cianeto, por catálise enzimática, proporci-

onada pela rodanase

Fonte: Beasley, D. M. G.; Glass, W. I. [14].

Outra enzima que converte o ácido cianı́drico em tiocianato é a mercaptopiruvato

sulfurtransferase (MPST). Esta catalisa a transferência de enxofre para o ácido cianı́drico
a partir de tióis orgânicos. A MPST apresenta uma distribuição tecidual nas hemácias
e nos rins, localizando-se tanto nas mitocôndrias como no citosol, o que a torna mais
disponı́vel para a conversão em tiocianato [9, 10].

3.4 Eliminação e acúmulo

Em estudo laboratorial, após uma única injecção subcutânea em ratos com [14C] KCN,
89% dos excretados a radioatividade foi detectada na urina em 24 horas; cerca de 4% da
radioatividade excretada expirou no ar, principalmente como dióxido de carbono [11]. Os
autores descobriram que 71-79% dos atividade urinária foi na forma de tiocianato. O
padrão de excreção não foi afetado por exposição ao cianeto na dieta por 6 semanas.
Em humanos, ácido cianı́drico é eliminado principalmente na urina, sob a forma de
tiocianato, quer a exposição ocorra por via oral ou inalatória. Pequenas quantidades
são excretadas como HCN ou dióxido de carbono, no ar expirado [9, 10]. A figura 2
mostra alguns produtos que podem ser formados à partir do local no qual o cianeto for
transportado, como exemplo (2) da rota demonstra a eliminação após passar pelo fı́gado,
o passo (4) mostra que pode sex expelido de volta no ar e o (6) que ele pode tomar a rota
de aminação e ser convertido em amônia.

5
Figura 2: Esquema mostrando as direções da rota metabólica do ácido cianı́dico, sobre o
metabolismo humano.

Fonte: Diagrama adaptado de: U.S. EPA. Toxicological Review of Hydrogen Cyanide and
Cyanide Salts. U.S. Environmental Protection Agency, Washington, DC,EPA/635/R -
08/016F, 2010 .

O ı́ons cianeto, por serem bastantes eletronegativos tem interações rápidas e es-
pontâneas em moléculas polares, sendo assim é rápidamente metabolizado, transformando
em produtos inibitórios, ou inibindo as proteı́nas e enzimas pela formação de ligação co-
valente [5]. Por tanto o acúmulo não é efetivo, já que grande parte da concentração desse
composto reage durante a distribuição, assim relata estudo [11] sobre o acumulo e excreção
desse composto.

4 Toxicodinâmica
Uma vez na corrente sanguı́nea, o cianeto exerce sua capacidade de desativar diver-
sas enzimas, especialmente aquelas contendo ferro no estado Fe3+ . Tal atuação tem
como principal efeito a diminuição de oxigênio no sangue e, consequentemente a baixa
concentração nos tecidos [12].

4.1 Mecanismo de ação

O efeito primário de envenenamento por cianeto é o comprometimento da fosforilação
oxidativa, no qual o oxigênio é utilizado para a produção celular de fontes de energia
essenciais sob a forma de ATP. Uma parte essencial deste processo é a transferência de
elétrons do NADH (fornecido através do ciclo de Krebs) ao oxigênio, através de uma série
de transportadores de elétrons [8]. Este processo é catalisado pelo sistema enzimático
(complexo de várias enzimas ou proteı́nas especı́ficas) citocromo-oxidase na mitocôndria,

6
e a insuficiência resulta da inibição da citocromo-oxidase pelo cianeto, que por sua vez
resulta numa elevada afinidade de ligação do cianeto com o ı́on férrico encontrado na heme
sanguı́nea da forma oxidada desta enzima [13].
Essa ligação do cianeto com a heme faz com que a hemoglobina se torne incapaz de
transportar oxigênio. Como resultado, a utilização do oxigênio pelos tecidos é inibida
com rápida deterioração das funções vitais. A taxa de glicólise aumenta acentuadamente.
No entanto, o piruvato assim produzido já não pode ser utilizado devido à diminuição do
ciclo de Krebs, pelo que é reduzido a lactato, resultando em acidose metabólica. Assim,
o cianeto diminui significativamente o ATP no cérebro e aumenta os nı́veis cerebrais de
lactato [13]. As Figuras 3 e 4 , apresenta como são realizadas as reações do ácido cianı́drico
com o complexo enzimático, desencadeando todas essas reações.

Figura 3: Demostração do esquema mostrando que o cianeto está diretamente ligado à

interação molecular com o complexo com o Citocromo-Oxidase na mitocôndria.

Fonte: Alves, D. A. et al.[8].

O complexo de citocromo-oxidase não é a única enzima afetada [6]. Outros meca-

nismos são considerados significativos, particularmente no envenenamento grave. Assim,
está postulado [experimental] que pode ocorrer vasoconstrição arteriolar pulmonar e/ou
da artéria coronária, diminuindo o débito cardı́aco e, em casos extremos, resultando em
choque cardı́aco. É possı́vel que a libertação de aminas biogênicas possa também contri-
buir para este fenômeno [13, 14].
Foi também observado edema pulmonar e pensa-se que esteja mais relacionado com a
falha do ventrı́culo esquerdo do que com danos no endotélio capilar ou causas neurogênicas.
No entanto, os mecanismos precisos por trás das alterações circulatórias permanecem
especulativos [13, 14].

7
 Figura 4: A forma de iteração quimica do ı́on, com o complexo.

Fonte: Beasley, D. M. G.; Glass, W. I. [14].

5 Estado clı́nico
5.1 Sinais e sintomas
Quando provocado a intoxicação aguda (geralmente acidentes) verifica-se a proble-
mas respiratórios de curto prazo como falta de ar, redução ou alteração dos batimentos
cardı́acos e da pressão arterial e alteração leve do nı́vel de consciência. Nos casos graves,
as manifestações incluem coma profundo, pupilas fixas e não reativas, parada cardı́aca,
parada respiratória, infarto e acúmulo de lı́quido nos pulmões. Porém em tratamentos cli-
nicos sobre contato ocupacional (em pessoas que trabalham com o composto) verificou-se
danos extensos no SNC devido à toxicidade do cianeto.[7, 11, 14].
Em humanos, não há uma quantificação correta da mudança dos sinais clinicos, ou
muito menos um intervalo definido, pois pos registros para essa natureza de intoxificação,
são de grande parte ambiental ou acidental. Logo a literatura tem registrado com animais
testes para poder ter definido quais são as concentrações particulares e aceitáveis do
composto no ambiente.
Foi demonstrado experimentalmente, na exposição de grupos de quatro cães a 50 mg
/ m3 (45 ppm) HCN por um número variável de perı́odos de exposição de 30 minutos
realizados em intervalos de 2 dias. Os sinais clı́nicos incluı́ram tremores, rigidez, ataxia,
dispneia, vômitos e diarréia. Na exposição a longo prazo de 36 dias (consistindo em 19
perı́odos de exposição), dois dos quatro cães morreram. As necropsias dos cães mor-
tos e sobreviventes mostraram histopatologia no cérebro consistindo em vasodilatação,
hemorragias e várias lesões celulares[7].

5.2 Diagnóstico
O diagnóstico é muitas vezes difı́cil, pode ser inferido em uma pessoa exposta a um
incêndio que tem uma alteração da consciência, pressão arterial baixa ou elevado lactato
sanguı́neo. Os nı́veis sanguı́neos de cianeto de 0,5–1 mg/L indicam intoxicação leve;
1–2 mg/L intoxicação moderada, 2–3 mg/L intoxicação grave, e maior do que 3 mg/L

8
geralmente resulta fatal[17].

5.3 Tratamento
O tratamento da Cianose é orientado por meio de contato com os Centros de In-
formação e Assistência Toxicológica – CIATox. Nos casos de intoxicação por cianeto,
além das medidas clı́nicas comuns, como a administração de oxigênio, deve ser feito o uso
de antı́dotos (agentes contra venenos)[16].

Figura 5: Estrutura quı́mica do medicamento utilizado para o tratamento de intoxcação

por cianeto (Hidróxicobalamina).

Fonte: http:Esquadrão do conhecimento.wordpres

Quando os sintomas sugerem envenenamento leve, o repouso e o tratamento com

oxigênio podem ser tudo o que é necessário. Qualquer deterioração é uma indicação
para o tratamento com nitrito de amilo (0,2-0,4 ml através do saco de Ambu) e arranjo
para transferência para o hospital. Embora o nitrito amı́lico tenha sido encontrado para
produzir apenas nı́veis modestos de met-Hb (até 7%), que são insuficientes para ligar uma
dose potencialmente letal de cianeto, há cada vez mais evidências de que os efeitos dos
nitritos são o seu mecanismo de ação mais importante.
A hidroxocobalamina é apontada como um antı́doto de primeira escolha por seu bom
perfil de riscos e benefı́cios. É um medicamento injetável que, apresenta-se como um
agente potencialmente efetivo e seguro no tratamento de intoxicações por cianeto, nos
casos de inalação de fumaça de incêndios em ambientes fechados. A hidroxicobalamina
se complexa com o cianeto (como é possı́vel ver o complexo de cobalto presente na figura
5 formando cianocobalamina, atóxica, a qual é excretada na urina [16].
Com a intoxicação estabelecida o uso da hidroxicobalamina tem sido uma das opções
mais consideradas no tratamento imediato de vı́timas de incêndios.
O tratamento poderá ser feito sintomaticamente:
Broncoespasmo: tratar com agonistas beta-adrenérgicos e corticosteroides sistêmicos;
Convulsões: administrar benzodiazepı́nicos;

9
 Hipotensão: administrar fluidos IV e drogas vasoativas, se necessário;
Acidose: corrigir com bicarbonato de sódio IV e ventilação adequada.

6 Epidemiologia
A fonte mais comum de exposição aguda se refere à inalação de fumaça em incêndios,
onde se estima que dois terços das vı́timas destes acidentes tenham sofrido com o enve-
nenamento por cianeto. A figura 6 mostra um exemplo da epidemologia em Paris, na
França. No Brasil não há esse tipo de registro quanto à intoxicação com cianeto.

Figura 6: Quadro resumido da epidemiologia do cianeto na França.

Fonte: Ministério da Saúde do Brasil, 2015 [18].

Um estudo dirigido por um grupo de estudantes e avaliou dados correlacionado ao

ı́ndice de intoxicação da população do Estado de Alagoas. Os resultados mostram que
trabalhadores brasileiros da região podem estar cronicamente expostos ao cianeto de hi-
drogênio (HCN). Devido ao crescimento do Estado de Alagoas, a população passou a
consumir cada vez mais a mandioca, e contém altos teores de glicosı́deos cianogênicos,
dessa forma representa uma potencial fonte de liberação de cianeto de hidrogênio (HCN)
[16, 18].
As propriedades fı́sicas do composto fazem com que ele seja altamente suscetı́vel à
volatilização e assim contaminando a atmosfera local. Os resultados revelaram que os
trabalhadores envolvidos no processamento da mandioca estão expostos cronicamente ao
cianeto de hidrogênio em nı́veis médios entre 0,464 e 3,328 mg/m3 [12, 16].
Comparando com a taxa do Nı́vel de Ação de 2,5 mg/m3 Os dados que foram apre-
sentados podem ser interpretados como de risco potencial para os indivı́duos sujeitos a
esse contato. Além disso, a monitorização biológica do Estado indicou exposição elevada

10
ao cianeto na população do estudo, considerando os nı́veis urinários de tiocianato da
população [16].

11
Referências
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12
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13