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CURITIBA
2008
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SUMÁRIO
I INTRODUÇÃO .........................................................................01
nm nanômetro
N&N Nanotecnologia & Nanociência
PCA Precipitação com fluido supercrítico
RESS Expansão rápida sob uma interface líquido-gás
SFL Congelamento por atomização em líquido
EPAS Precipitação por evaporação em solução aquosa
SPM Scanning probe microscopy
STM Scanning tunneling microscopy
AFM Atomic force microscopy
SEM Scanning electronic microscopy
TEM Transmission electron microscopy
HM High resolution optic microscopy
PCM Phases constrast microscopy
FIM Field ion microscope
MFM Magnetic force microscopy
NSOM Near field scanning microscopy
PCL Poli (caprolactona)
PLA Poli (ácido lático)
PLGA Poli (ácido lático-co-glicólico)
PVP Polivinil pirrolidona
psi pound per square inch (libra por polegada quadrada). Unidade de
pressão no sistema inglês/americano: Psi x 0,07 = Bar; Bar x 14,3 = Psi
bar 1 bar = 106 bárias. Bária é unidade de pressão no sistema c,g,s e vale
uma dyn/cm2
SThM Scanning thermal microscopy
SICM Scanning ion-conditance microscopy
SCM Scanning capacitance microscopy.
REM Reflection electron micoscopy
TGI Trato gastrintestinal
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LISTA DE FIGURAS
LISTA DE TABELAS
RESUMO
ABSTRACT
I. INTRODUÇÃO
Indústrias Aplicações
Indústria automobilística e Materiais mais leves, pneus mais duráveis, plásticos não
aeronáutica inflamáveis e mais baratos, etc.
Indústria eletrônica e de Armazenamento de dados, telas planas, aumento na velocidade de
telecomunicações processamento, etc.
Indústria química e de Catalisadores mais eficientes, ferramentas de corte mais duras,
materiais fluidos magnéticos inteligentes, etc.
Indústria farmacêutica, Novos fármacos baseados em nanoestruturas, conjunto para auto-
biotecnológica e de diagnóstico, materiais para regeneração de ossos e tecidos, etc.
biomedicina
Novos microscópios e instrumentos de medida, ferramentas para
Setor de fabricação
manipulara a matéria a nível atômico, bioestruturas, etc.
Novos tipos de bateria, fotossíntese artificial, economia de energia
Setor energético
ao utilizar materiais mais leves e circuitos menores, etc.
Membranas coletivas para remover contaminantes ou sal da água,
novas possibilidades de reciclagem, desenvolvimento de materiais
Meio ambiente
para “tratamento” de áreas poluídas, criação dos “Lab on a chip”
para detecção e quantificação de poluentes, etc.
Detecção de agentes químicos e orgânicos, circuitos eletrônicos
Defesa mais eficientes, sistemas miniaturizados de observação, tecidos
mais leves, etc.
Moagem úmida. O processo envolve atrito do fármaco com uma solução aquosa do fármaco
contendo surfactante. O fármaco é disperso em uma solução aquosa contendo um surfactante
e submetido a moagem úmida. O impacto do fármaco com o meio de moagem gera energia
suficiente para converter os cristais do fármaco em nanopartículas. O elemento de moagem
geralmente é composto de vidro, óxido de zircônio estabilizado com silicato de zircônio, ou
uma resina de poliestireno de alta densidade de forma esférica (0.4–3.0-mm diâmetro). A
temperatura do processo é inferior a 40 °C e pressão aproximada de ~20 psi. O tempo de
moagem pode levar horas ou dias dependendo da dureza do fármaco. Entre as limitações deste
processo estão a contaminação do produto pelo atrito com as esferas e o tamanho variável das
partículas (KHARB et al., 2006).
Nanocristais de naproxeno foram preparados por moagem úmida; sua
®
biodisponibilidade foi comparada com o Naprosym (naproxen suspension, Roche, Geneva
Switzerland) e Anaprox® (naproxen tablet, Roche). O estudo revelou que o tempo requerido
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para alcançar a concentração terapêutica máxima reduziu em 50% para a dispersão dos
nanocristais. Paralelamente a área sobre curva (ASC) aumentou de 2,5 a 4,5 vezes durante a
primeira hora do estudo (LIVERSIDGE e CONZENTINO, 1995).
Precipitação com fluido supercrítico (PCA). No processo PCA (RTP Pharmaceuticals and
licensed to SkyePharma Plc [London, UK]), dióxido de carbono supercrítico é misturado com
solvente orgânico contendo o fármaco. O solvente expande no dióxido de carbono
supercrítico, aumentando assim a concentração do soluto em solução, resultando em uma
solução supersaturada e causando a precipitação do soluto. Micropartículas e nanopartículas
são formadas após a precipitação do fármaco por transferência de massa devido a extração do
solvente orgânico junto ao dióxido de carbono. Elevada transferência de massa é importante
para minimizar a aglomeração das partículas e reduzir o tempo de secagem (KHARB et al.,
2006).
Expansão rápida sob uma interface líquido-gás (RESS). No processo RESS uma solução
ou dispersão de fosfolipídeos ou outro surfactante disponível em fluido supercrítico é
formada. Assim, rápida nucleação do fármaco é induzida no fluido supercrítico contendo o
surfactante (KHARB et al., 2006).
Este processo foi usado por Young e colaboradores (2000) para preparar
nanopartículas de ciclosporinas na faixa de 500–700 nm. Solução de Tween 80® foi usada
como surfactante para prevenir a floculação e aglomeração das nanopartículas.
Precipitação pro evaporação em solução aquosa (EPAS). O processo EPAS também foi
desenvolvido pela Universidade do Texas (Austin) e comercializado pela Dow Corning. Neste
processo, o fármaco disperso em solvente orgânico é aquecido sob pressão em temperatura
inferior a temperatura de ebulição do solvente orgânico e então atomizado junto a uma
solução aquosa aquecida contendo um surfactante (estabilizante). O surfactante também pode
ser adicionado juntamente com um solvente orgânico para inibir a cristalização e crescimento
das partículas. Este processo permite a obtenção de nanopartículas para incorporação em
preparação parenteral, ou podem ser secos para produzir formas farmacêuticas sólidas.
O EPAS foi empregado para produzir nanopartículas de ciclosporina A e danazol, os
quais mostraram elevadas velocidades de dissolução. Em estudos recentes, nanopartículas de
danazol preparadas pelos processos SFL e EPAS produziram um pó amorfo; nanopartículas
obtidas pelo processo SFL apresentaram valores de dissolução superiores àquelas obtidas pelo
processo EPAS, embora ambas as metodologias possam ser empregadas (CHEN et al., 2002;
CHEN et al., 2004).
Os materiais e sistemas nanoestruturados formados exibem propriedades e fenômenos
físicos, químicos e/ou biológicos significativamente novos e modificados devido à sua escala
nanométrica. O objetivo é explorar estas propriedades por meio de controle de estruturas e
dispositivos em níveis atômico, molecular e supramolecuar e manter a estabilidade de
interfaces e a integração dessas nanoestruturas (DURÁN et al., 2006).
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Polímeros naturais. São sempre biodegradáveis como, por exemplo, o colágeno, a celulose e
a quitosana e são muito utilizados como matrizes em liberação de fármacos. Um exemplo é a
aplicação de quitosana enxertada com poli (ácido acrílico), formando um copolímero, na
confecção de nanoesferas para se estudar a liberação controlada em função do tempo,
utilizando-se de eosina, um corante solúvel em água, como marcador (AZEVEDO, 2002).
Polímeros sintéticos. São também largamente utilizados, como, por exemplo, poli(etileno),
poli(álcool vinílico), poli(ácido acrílico), poli(acrilamidas), poli(etilenoglicol), poliésteres. No
caso dos poliésteres, estes são mais utilizados pelo químico e têm no poli(ácido glicólico) o
polímero alifático linear mais simples. O monômero glicolide é sintetizado a partir da
dimerização do ácido glicólico e a polimerização por abertura de anel leva a materiais de alta
massa molar, com aproximadamente 1-3% do monômero residual. São também preparados
copolímeros-bloco compostos de PEO-PPO-PEO (Pluronic, um copolímero-bloco
relativamente hidrofílico) e poli(e-caprolactona) (hidrofóbico) obtido a partir da abertura de
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Tabela 5. Resolução típica das diferentes técnicas de microscopia de varredura por sonda
(SPM).
fármaco na fase orgânica, antes da precipitação do polímero em meio aquoso, também pode
ou não influenciar o diâmetro médio de partículas.
É importante mencionar que a tendência à agregação e sedimentação das
nanopartículas dispersas, em função do tempo, pode ser monitorada pela determinação de
mudanças na distribuição de tamanho de partículas (SCHAFFAZICK e GUTERRES, 2003).
parâmetro. Em módulo, um valor de potencial zeta relativamente alto é importante para uma
boa estabilidade físico-química da suspensão coloidal, pois grandes forças repulsivas tendem
a evitar a agregação em função das colisões ocasionais de nanopartículas adjacentes
(SCHAFFAZICK e GUTERRES, 2003).
As características de superfície das partículas também podem alterar a resposta
biológica do fármaco associado. Quando se administram intravenosamente sistemas de
nanopartículas convencionais, estes são rapidamente removidos da circulação sanguínea pela
ação de células do sistema fagocitário mononuclear, dificultando a chegada do fármaco ao
sítio de ação, com exceção de casos onde a captura por macrófagos é necessária, como no
tratamento da leishmaniose. Diferentes estratégias têm sido proposta para modificar a
distribuição in vivo das nanopartículas, baseadas principalmente na redução da
hidrofobicidade da superfície das partículas através da adsorção física de um polímero
hidrofílico [poli(etilenoglicol)].
Calvo e colaboradores (1996) prepararam nanoemulsões e nanocápsulas de PCL, nas
quais quitosana (um polissacarídeo catiônico) foi incorporada às formulações para fornecer
potencial de superfície positivo às partículas (ζ = +37 mV a ζ = +61 mV), objetivando facilitar
a interação destas com as membranas biológicas fosfolipídicas, além de prevenir a
desestabilização das nanoestruturas preparadas, devido à adsorção de cátions e proteínas
catiônicas presentes nos fluidos biológicos.
ácidos carboxílicos terminais, em função do tempo, promovida pelo relaxamento das cadeias
poliméricas (SCHAFFAZICK e GUTERRES, 2003).
A busca por sistemas que realizem tarefas complexas em regiões restritas, e que
podem ser controlados e manipulados, tem impulsionado a pesquisa em vários campos. A
alternativa encontrada tem sido a associação destes fármacos a sistemas de liberação
adequados. Dentre os sistemas de liberação sítio-específicos merecem destaque os
lipossomas.
Constituído principalmente de moléculas de fosfolipídeos, organizadas em bicamadas,
delimitando um espaço aquoso central, os lipossomas apresentam características da membrana
celular em proteção, composição química e funcionalidade, permitindo a permeação de
compostos encapsulados. Os lipossomas são certamente os sistemas carregadores mais
avaliados nas últimas décadas e têm sido extensivamente descritos em publicações, revistas e
livros. As principais vantagens dos lipossomas estão associadas ao seu pequeno tamanho,
biocompatibilidade e versatilidade de composição. Atualmente, os mais diversos compostos e
polímeros são associados produzindo partículas esféricas, com dimensões da ordem de
nanômetros (SANTANA et al., 2006).
No entanto, estes sistemas também apresentam algumas desvantagens, particularmente
relacionados a sua instabilidade in vivo e rápida eliminação pelo sistema retículo endotelial.
Desde então, o interesse por sistemas nanoparticulados tem crescido exponencialmente. Suas
aplicações têm sido consideradas e indicadas em inúmeras aplicações terapêuticas, nas mais
diversas formas farmacêuticas. Uma das áreas mais promissoras na utilização das
nanopartículas é a vetorização de fármacos antineoplásicos e de antibióticos, principalmente
através de administração parenteral, almejando uma distribuição mais seletiva dos mesmos e,
assim, um aumento do índice terapêutico.
Estudos de sistemas nanoestruturados de lipossomas de doxorrubicona
(DOXIL/Caelyx, SEQUUS Pharmaceuticals Inc., Menlo Park, EUA) em pacientes portadores
de Sarcoma de Kaposi associado ao HIV mostraram redução da cardiotoxidade em 4,5 vezes
comparada a doxorrubicina não encapsulada (HARRRINGTON et al., 2000).
Tedesco e colaboradores (2003) empregaram sistemas nanoestruturados contendo
fármacos fotosensibilizadores na terapia antineoplásica. A terapia fotodinâmica (TFD) tem
sido empregada em diversos países, inclusive o Brasil, desde 2000, para o tratamento de
tumores. Basicamente a técnica consiste na administração de um fármaco fotossensível por
via tópica ou intravenosa, que após retido seletivamente pela célula tumoral em concentração
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do fármaco, que ocorre tanto por difusão como degradação da matriz lipídica. No entanto, os
nanocristais também são considerados ótima solução para substâncias pouco solúveis, tendo
em vista a simplicidade do sistema (MULLER et al., 2006).
Teixeira e colaboradores (2005) estudaram xantona e 3-metoxixantona encapsuladas
em nanoesferas (170 nm) e nanocápsulas (300 nm) de PLGA - poly (D-L lático-co-glicólico)
– e nanoemulsões, preparadas pelo método de nanoprecipitação. As nanocápsulas
apresentaram maior velocidade de liberação para ambas as drogas analisadas. Paralelamente,
a liberação da xantona mostrou-se mais lenta que da 3-metoxixantona, sugerindo possível
interação da droga com o polímero.
Hecq e colaboradores (2006) estudaram o aumento da velocidade de dissolução do
ucb-35440-3, um novo fármaco para tratamento de asma e renite alérgica, sob investigação
pela USB S.A. Nanocápsulas foram preparadas usando homogeneização em alta pressão e
comparadas com o fármaco micronizado. A velocidade de dissolução aumentou
significativamente em pH 3.0, 5.0, e 6.5 para as nanopartículas.
Zhang e Zhuo (2005) sintetizaram nanopartículas de 4-dimetilepipodophyllotoxin
(DMEP), um fármaco pouco solúvel, atualmente em estudo para tratamento de tumores.
Nanopartículas foram produzidas usando copolímero tri-bloco anfifílico de PEG-PCL-PEG
obtido a partir de poly(etileno glicol) (PEG), um polímero hidrofílico, e ξ-caprolactona
(PCL), polímero hidrofóbico. Os resultados mostraram que quanto maior a porção PEG do
copolímero, mais rápida é a velocidade liberação do DMEP.
Zhang e colaboradores (2006) empregaram a técnica de nanoprecipitação sem uso de
surfactantes - nanoprecipitação controlada – para preparar nanopartículas de acetilcefuroxime
(CFA), um fármaco pouco solúvel. O produto obtido, apesar de amorfo, exibiu significante
aumento nas propriedades de dissolução quando comparadas com o produto comercial
preparado por spray drier. Os resultados demonstraram que o método por nanoprecipitação
controlada é prático e fácil e pode ser usado na preparação de nanopartículas de fármacos
pouco solúveis.
Estudos de nanoparticulados contendo ibuprofeno, obtidos por duas metodologias
distintas – polimerização por emulsificação e difusão por solvente – foi demonstraram que o
tamanho da partícula varia com o processo, bem como concentração de estabilizadores,
condições de resfriamento e processo de homogeneização. A formulação de ibuprofeno como
nanoparticulada teve mais que 65% do fármaco dissolvido nos primeiros 10 minutos
comparado com menos de 15% para o fármaco na forma micronizada (KOCBEK et al.,
2006).
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III. CONCLUSÃO
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