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FACULDADE DE FARMCIA
Porto Alegre
2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMCIA
Porto Alegre
2010
RESUMO
This work had as main objectives to provide a review of literature about emulsions,
with emphasis on factors affecting its stability and, considering that the legal
guidelines do not provide more detailed instructions on how to evaluate the stability
in order to determine the shelf life of preparations compounded, as well as to
propose a protocol for assessing the stability emulsions compounded in a Pharmacy.
For the development of the protocol, were consulted, beyond scientific books and
guides, articles, monographs and theses available in the virtual library (Medline,
PubMed, Lilacs, SciELO). This protocol took into account the use of techniques
available to the Pharmacy and of tests that are outsourced by the company.
1 INTRODUO .................................................................................................... 06
2 REVISO TERICA ........................................................................................... 08
2.1 Bases Galnicas Emulses ........................................................................ 08
2.2 Componentes de uma emulso .................................................................... 11
2.2.1 Componentes do Ncleo Oleoso ................................................................... 11
2.2.2 Agentes Emulsionantes ................................................................................. 12
2.2.3 Conservantes ................................................................................................ 14
2.2.4 Antioxidantes ................................................................................................. 16
2.2.5 Outros Componentes .................................................................................... 18
2.2.6 Materiais de Embalagens .............................................................................. 19
3 FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DAS EMULSES ...................... 21
3.1 Causas da Instabilidade Fsica ..................................................................... 21
3.2 Causas da Instabilidade Qumica ................................................................. 23
4 ESTABILIDADE .................................................................................................. 26
4.1 Avaliao da Estabilidade ............................................................................. 28
4.1.1 Teste de Centrifugao ................................................................................. 33
4.1.2 Teste de Estabilidade Preliminar ................................................................... 33
4.1.3 Teste de Estabilidade Acelerada ................................................................... 34
4.1.4 Teste de Estabilidade a Longo Prazo ............................................................ 35
5 PRAZO DE VALIDADE ...................................................................................... 37
6 POP SUGERIDO................................................................................................. 39
CONSIDERAES FINAIS ................................................................................... 47
REFERNCIAS ...................................................................................................... 48
6
1 INTRODUO
2 REVISO TERICA
e a que forma a matriz em que se dispersam essas gotas, de fase contnua, externa
ou dispersante. Essas duas fases so estabilizadas pela presena de agentes
emulsionantes, atravs do processo denominado emulsificao (ALLEN, 1998; SINKO,
2008).
A viscosidade das emulses pode variar bastante dependendo de seus
constituintes, podendo ser preparaes mais fluidas, denominadas loes (via oral,
tpica ou parenteral), ou semi-slidas, denominadas cremes e ungentos (uso
tpico) (ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
De acordo com a hidrofilia ou lipofilia da fase dispersante, do volume das
fases ou ainda do tipo do agente emulsionante empregado, as emulses classificam-
se em leo em gua (O/A) ou gua em leo (A/O), uma vez que, normalmente, uma
fase lquida da emulso essencialmente polar (gua), enquanto que a outra
relativamente apolar (leo) (NERTZ et. al., 2002). Ambos os tipos podem ser
aplicados na pele, porm o uso depender de certos fatores, como, por exemplo, a
natureza dos agentes teraputicos, a necessidade de um efeito emoliente, entre
outros.
A emulso leo/em/gua (O/A) o tipo mais comum. Nela as gotculas de
leo esto dispersas na fase aquosa. Essas preparaes so usadas para aplicao
tpica de frmacos hidroflicos, alm de serem absorvidas de maneira mais rpida
(baixo contedo de leos) so facilmente removidas da superfcie da pele Elas so
mais agradveis ao uso por no possurem um sensorial gorduroso sendo, dessa
forma, mais aceitas pelo consumidor (AULTON, 2005; THOMSON, 2006; SINKO,
2008). Devido sua versatilidade, elegncia cosmtica, baixo custo, e por serem
sensorialmente mais agradveis ao usurio, estes tipos de emulses, tanto na forma
de cremes quanto de loes, so formas cosmticas adequadas para veicular filtros
solares (PROENA et. al., 2009).
Por outro lado, as emulses gua/em/leo (A/O) so sistemas nos quais a
gua est dispersa como gotculas em leo, sendo este a fase contnua/dispersante.
Elas so utilizadas para a hidratao da pele seca (xerose senil), uma vez que
podem atenuar as modificaes decorrentes do envelhecimento cutneo e, dessa
forma, melhorar a auto-imagem e a qualidade de vida da populao idosa (MILAN
et. al., 2007). Isso se deve ao fato de possurem um efeito oclusivo, com hidratao
das camadas superficiais do estrato crneo. Alm disso, so utilizadas quando se
10
2.2.3 Conservantes
15
2.2.4 Antioxidantes
mais popular, devido sua vantagem sobre o vidro no que diz respeito a peso e
resistncia ao impacto (material forte, leve, razoavelmente inerte e quimicamente
resistente), a versatilidade do desenho do recipiente alm da aceitao pelo
consumidor (FERREIRA, 2002; ALLEN Jr. et. al., 2007).
21
coalescncia. Sendo assim, qualquer fator que previna ou retarde a floculao pode,
conseqentemente, manter a estabilidade da emulso (AULTON, 2005).
Outro efeito a ser considerado, a cremagem (creaming) a qual a
separao da emulso em duas fases, ou seja, pode ocorrer a formao da nata da
emulso ou a migrao das gotculas da fase interna para a fase inferior da
emulso. Isso, por sua vez, causado pela diferena de densidade entre as duas
fases, sendo que a direo do movimento depende da fase interna ser mais ou
menos densa do que a fase externa/contnua. Esse efeito nem sempre
considerado um indcio de instabilidade, uma vez que um processo reversvel,
onde a uniformidade da disperso pode ser restabelecida mediante simples agitao
da emulso (as gotculas ainda esto circundadas por uma camada protetora de
agente emulsionante) (LACHMAN et. al., 2001; THOMSON, 2006; ALLEN Jr. et. al,
2007; SINKO, 2008).
Uma emulso com tal efeito, alm de pouco atraente pode acarretar num erro
da dose a ser utilizada pelo paciente, uma vez que no h uniformidade na mesma.
Dessa forma, alguns mtodos podem ser utilizados para evitar que a mesma ocorra,
aumentando, assim a estabilidade de uma emulso. Dentre eles, pode-se citar a
produo de emulses com tamanho pequeno de gotculas atravs da
homogeneizao ou do uso de agentes emulsionantes, os quais alm de promoverem
a estabilizao, facilitam o processo de emulsificao, gerando produtos com
gotculas de tamanho menor. Outro mtodo seria aumentar a viscosidade da fase
contnua/externa, mediante a adio de um agente espessante (metilcelulose, goma
adragante ou alginato de sdio) (ALLEN, 1998; LACHMAN et. al., 2001; AULTON,
2005; ALLEN Jr. et. al., 2007; SINKO, 2008).
A emulso um sistema dinmico, contudo a floculao e, conseqente
cremagem representam passos importantes em direo coalescncia, a qual
constitui a fuso das gotculas em gotas maiores at a separao total e definitiva
das fases. Ao contrrio da cremagem, a coalescncia um processo irreversvel,
no podendo ser desfeita pela simples agitao do produto uma vez que o filme
formado ao redor das gotculas quebrado ou destrudo (quebra da emulso)
(ALLEN, 1998; THOMSON, 2006; SINKO, 2008). Sendo assim, a adio de uma
substncia incompatvel com o agente emulsificante, o crescimento bacteriano e at
mesmo a mudana de temperatura, so alguns dos fatores que podem vir a causar a
quebra (AULTON, 2005).
23
4 ESTABILIDADE
Existem 5 tipos gerais de estabilidade (Tabela 4), os quais foram definidos pela
Farmacopia dos Estados Unidos XXIII/Formulrio Nacional XVIII (USP 23/NF 18) (ALLEN,
1998).
levem a concluses sobre sua estabilidade. Por fim, a aprovao dada, aps um
perodo determinado (depende do teste a ser realizado) quando no se verificar
nenhuma alterao nas propriedades j mencionadas (BRASIL, 2004).
De acordo com o Guidelines on Stability Testing of Cosmetic Products
(CTFA e COLIPA, 2004), os parmetros que sero analisados, assim como a
freqncia de anlise do produto (quantidade de amostras separadas dever ser
suficiente para este fim) devem ser adequados ao tipo do produto, sua formulao e
embalagem.
Tabela 8. Parmetros dos ensaios organolpticos a serem avaliados nos testes de estabilidade.
PARMETRO CONSIDERAES CLASSIFICAO
- Observam-se visualmente as A amostra pode ser classificada
caractersticas da amostra, verificando segundo os seguintes critrios:
se ocorreram modificaes
macroscpicas em relao ao padro normal, sem alterao;
estabelecido; levemente separado, levemente
- O aspecto pode ser descrito como: precipitado ou levemente turvo;
ASPECTO granulado, p seco, p mido, separado, precipitado ou turvo.
cristalino, pasta, gel, fludo, viscoso,
voltil, homogneo, heterogneo,
transparente, opaco, leitoso, etc;
- O produto deve manter-se ntegro
durante todo o teste, mantendo seu
aspecto inicial em todas as condies,
exceto em temperaturas elevadas,
freezer ou ciclos em que pequenas
alteraes so aceitveis.
- Compara-se a cor da amostra com o A amostra pode ser classificada
padro estabelecido, em um frasco de segundo os seguintes critrios:
mesma especificao;
Mtodo Visual - As fontes de luz empregadas podem normal, sem alterao;
ser luz branca, natural ou, ainda, em levemente modificada;
cmaras especiais com diversos tipos modificada;
de fontes de luz; intensamente modificada.
- Devem permanecer estveis por, no
COR mnimo, 15 dias luz solar (pequenas
alteraes so aceitveis em
temperaturas elevadas).
Submete-se a amostra, pura ou Variaes na intensidade da
diluda, anlise de varredura por banda (efeitos hipercrmico e
espectrofotometria na regio do visvel hipocrmico) ou no comprimento
Mt. Espectrofotomtrico e compara-se ao espectro de de onda relativo absoro
referncia mxima - mx. (efeitos
batocrmico ou hipsocrmico)
indicam alteraes na intensidade
da cor ou mesmo modificao de
colorao.
Compara-se o odor da amostra com o A amostra pode ser classificada
padro estabelecido, diretamente segundo os seguintes critrios:
ODOR atravs do olfato;
- Devem permanecer estveis por, no normal, sem alterao;
mnimo, 15 dias luz solar (pequenas levemente modificada;
alteraes so aceitveis em modificada;
temperaturas elevadas). intensamente modificada.
Compara-se o sabor da amostra com A amostra pode ser classificada
o padro estabelecido, diretamente segundo os seguintes critrios:
atravs do paladar.
SABOR normal, sem alterao;
32
levemente modificada;
modificada;
intensamente modificada.
Fonte: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004).
Tabela 9. Parmetros das avaliaes fsico-qumicas a serem avaliadas nos testes de estabilidade.
PARMETRO CONSIDERAES CLASSIFICAO
- uma varivel que caracteriza - Os mtodos mais freqentes
reologicamente um sistema; na determinao da
- Sua avaliao ajuda a determinar viscosidade de um fluido
se um produto apresenta a utilizam os viscosmetros
VISCOSIDADE consistncia ou fluidez apropriada e capilares, de orifcios e
pode indicar se a estabilidade rotacionais.
adequada, ou seja, fornece - Tais mtodos fornecem
indicao do comportamento do resultados numricos,
produto ao longo do tempo. facilmente interpretados.
- Por meio de indicadores
universais, escalas preparadas com
solues tampes e indicadores;
Det. Colorimtrica - Apresenta baixa sensibilidade;
- Pequenas variaes de acidez ou Tanto o mtodo colorimtrico
basicidade nas formulaes so como o potenciomtrico
pH dificilmente observadas. conduzem a resultados
(Potencial numricos facilmente
Hidrogeninico) - Utiliza-se o peagmetro; interpretados.
- A determinao medida pela
diferena de potencial entre dois
Det. Potenciomtrica eletrodos imersos (medida e
referncia) na amostra em estudo;
- importante utilizar o eletrodo
adequado ao tipo de formulao a
ser analisada.
Fonte: Guia de estabilidade de produtos cosmticos (BRASIL, 2004).
tambm conhecido como Teste de Longa Durao ou Shelf Life, o qual tem como
objetivo comprovar o prazo de validade estimado no Teste de Estabilidade
Acelerada. utilizado para avaliar o comportamento do produto em condies
normais de armazenamento, temperatura ambiente, onde as amostras so
avaliadas periodicamente at que se expire o prazo de validade (perodo de tempo
equivalente ao prazo de validade estimado durante os estudos de estabilidade
relacionados anteriormente). Devem ser feitos os mesmos ensaios sugeridos nos
procedimentos citados anteriormente, e outros definidos pelo formulador de acordo
com as caractersticas da formulao.
Esses estudos, em conjunto com os estudos de estabilidade previamente
realizados, levam determinao mais precisa da estabilidade, do prazo de validade
e da possvel extenso da data de expirao do produto.
37
5 PRAZO DE VALIDADE
disso, para a interpretao das informaes sobre estabilidade dos frmacos devem
ser consideradas todas as condies de armazenamento e conservao.
Levando em considerao as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos, da
forma farmacutica e conseqente susceptibilidade aos principais processos de
degradao qumica, a Tabela 12 sugere um critrio de prazo de validade para
formulaes magistrais. Essas sugestes levam em considerao que a preparao
magistral est corretamente manipulada, acondicionada em recipientes adequados e
compatveis, armazenados em condies recomendadas (FERREIRA, 2002).
Tabela 12. Sugesto de uma poltica de prazo de validade para preparaes magistrais.
Caracterstica da forma farmacutica Prazo de validade presumido
(a partir da data de manipulao)
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas no contendo gua. 6 meses
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas, no contendo gua,
com drogas reconhecidamente susceptveis a processos de 3 meses
degradao qumica.
- Formulaes slidas, semi-slidas e lquidas, no contendo gua, 25% do tempo remanescente para
preparadas a partir do produto manufaturado (industrializado). a expirao da validade do
produto original, ou 6 meses, o
que for menor.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua sem adio 14 dias (refrigerado)
de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua com adio 3 meses
de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo gua com drogas
reconhecidamente susceptveis a processos de degradao 2 meses
qumica e com adio de estabilizantes e conservantes.
- Formulaes semi-slidas e lquidas, contendo bioativos 2 meses
(derivados de protenas animais e vegetais, aminocidos, etc).
- Bases galnicas semi-slidas e lquidas com adio de 6 meses
conservantes e estabilizantes e sem a adio de ativos.
Fonte: FERREIRA, 2002
6 POP SUGERIDO
OBJETIVO:
Efetuar a avaliao da estabilidade de emulses (bases galnicas e emulses com
ativos) na Farmcia de manipulao Fitonfarma.
SETOR DE APLICAO:
Este POP aplica-se ao Setor de Dermatologia, da Farmcia Magistral Fitonfarma.
MATERIAIS NECESSRIOS:
Para preparao das amostras de referncia:
Os materiais necessrios para a preparao das amostras de referncia esto descritos
no Formulrio Nacional/ANVISA (BRASIL, 2005).
Para determinao do tipo da emulso
- Diluio: gua destilada.
Para avaliao fsico-qumica:
Aspecto: Vidro de relgio (Transparente).
pH: Determinao Colorimtrica: Fita pH 0-14.
Contagem microbiolgica: facultado farmcia terceirizar o controle de
qualidade de preparaes manipuladas, em laboratrios tecnicamente capacitados,
para a realizao da pureza microbiolgica (BRASIL, 2007).
Observaes: Todos os procedimentos de avaliao de emulses devem ser feitos por
funcionrios treinados. obrigatrio o uso de EPIs.
Elaborado por: Revisado por: Aprovado por:
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MATERIAIS NECESSRIOS:
Para avaliao fsico-qumica:
Espalhabilidade: Uma placa molde circular de vidro com dimetro de 20cm e 0,2mm
de espessura, uma placa suporte de vidro (20cm x 20cm), uma folha de papel
milimetrado, uma esptula e 18 placas de acrlico ou vidro de peso pr-determinado.
O teste de espalhabilidade baseia-se na resistncia ao movimento forado (ZANIN et.
al., 2001).
PROCEDIMENTO
Para preparao das amostras de referncia:
As amostras que sero utilizadas como referncia sero preparadas de acordo com as
especificaes contidas no Formulrio Nacional/ANVISA (BRASIL, 2005).
Para determinao do tipo da emulso
- Diluio: Consiste em adicionar um pequeno volume da emulso com algum volume de
gua purificada.
Para avaliao fsico-qumica:
Aspecto: Observar visualmente as caractersticas da amostra, verificando se ocorreram
modificaes macroscpicas em relao ao padro estabelecido. A no ocorrncia de
separao de fases, de precipitao, de turvao, deve ser indicativa de estabilidade da
amostra ensaiada. O aspecto pode ser descrito como pasta, gel, fluido, viscoso,
homogneo, heterogneo, transparente, opaco e leitoso. A amostra pode ser descrita
como normal, sem alterao; levemente separada, precipitada, turva; separada,
precipitada, turva. Pode-se ainda, realizar uma avaliao pelo teste de placa, no qual
uma quantidade padronizada de amostra retirada do frasco e esticada em um vidro de
relgio, atravs da qual pode-se observar possveis alteraes de aspecto da amostra.
(BONTORIM, 2009)
PROCEDIMENTO
Para avaliao fsico-qumica:
Cor: Mtodo visual: Comparar a cor da amostra com a do padro estabelecido, em
um frasco de mesma especificao. As fontes de luz empregadas podem ser luz
branca ou natural. A amostra pode ser classificada, aps 15 minutos em exposio,
em relao cor em: normal, sem alterao; levemente modificada; modificada;
intensamente modificada.
Odor: Comparar o odor da amostra com a do padro estabelecido, diretamente
atravs do olfato. A amostra pode ser classificada, aps 15 minutos em exposio,
em relao ao odor em: normal, sem alterao; levemente modificado; modificado;
intensamente modificado.
pH: Determinao Colorimtrica: O pH deve ser verificado atravs da colorimetria,
utilizando fitas indicadoras. Valores mantidos entre 4,0 e 7,0, compatveis com o pH
cutneo (4,5 a 5,5), devem ser usados como critrio de estabilidade. Dependendo do
produto o pH ideal no este, apesar do pH cutneo (BEZERRA et. al., 2001).
Contagem microbiolgica: Cada produto tem uma especificao diferente (gel,
creme, loo, soluo, etc.), sendo que isso consta na Farmacopia Brasileira,
porm, na falta dela utiliza-se outra aprovada pela Anvisa (USP, etc.) (BRASIL,
1988).
Observaes: Todos os procedimentos de avaliao de emulses devem ser feitos por
funcionrios treinados. obrigatrio o uso de EPIs.
Elaborado por: Revisado por: Aprovado por:
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PROCEDIMENTO
Para avaliao fsico-qumica:
Espalhabilidade: Sob duas placas - uma placa molde circular de vidro, colocada
sobre uma placa suporte de vidro - posiciona-se uma folha de papel milimetrado. A
amostra deve ser introduzida no orifcio da placa e a superfcie deve ser nivelada
com esptula. A placa molde deve ser cuidadosamente retirada. Sobre a amostra
coloca-se uma placa de acrlico/vidro de peso pr-determinado. Aps um minuto
calcula-se a superfcie abrangida, atravs da medio do dimetro em duas posies
opostas, com posterior clculo do dimetro mdio. Este procedimento deve ser
repetido acrescentando-se novas placas em intervalos de um minuto, registrando-se
a cada determinao a superfcie abrangida e o peso da placa adicionada at a
obteno de valores constantes. A espalhabilidade (Ei), determinada a 25 C deve
ser calculada atravs da equao: Ei = d2 x / 4 (Ei= espalhabilidade da amostra
para o peso i (mm2) e d= dimetro mdio (mm)). Os resultados de espalhabilidade
correspondem relao entre a rea de espalhamento conseguido com a aplicao
de esforo sobre o produto e o esforo limite (peso em gramas das placas a partir do
qual o produto no mais espalha mesmo quando se aplica mais esforo. Por rea
(mm2) toma-se o clculo pelo valor mdio do dimetro da rea de espalhamento),
relao esta que corresponde ao Fator de Espalhabilidade em mm 2/g.
Observaes: Todos os procedimentos de avaliao de emulses devem ser feitos por
funcionrios treinados. obrigatrio o uso de EPIs.
Elaborado por: Revisado por: Aprovado por:
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CONSIDERAES FINAIS
REFERNCIAS
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