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ESTUDO DE EXCIPIENTES PADRONIZAO

XXXXXX Farmcia de Manipulao

NDICE 1- Consideraes Gerais ............................................................................. 2 Desenvolvimento ..................................................................................... Critrios para escolha de excipientes para cpsulas duras ............. ........ 1. Introduo .................................................................................................. 2.Sistema de Classificao Biofarmacutica (SC B) no desenvolvimento de formas farmacuticas orais ..................................................................... 3. Excipientes e formulao de ps para encapsulao ........................... 3.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura de ps ...................................................................... 3.1.1. Foras eletrostticas em ps e pellets .............................................. 3.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas ..................... .......................................................... 3.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescen tes e substncias higroscpicas ........................................... ............................... 3.1.4. Composio bsica de u m excipiente em p para cpsula ............ 3.1.5. Informaes bsicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes ........................................................... ......... 3 - Resultados Encontrados Padronizao .............................................. 4 Concluso ................................................................................................ 5 Referncias ..............................................................................................

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1 - Consideraes Gerais Os estudos de perfil de dissoluo foram realizados nos laboratrios da Ortofarma. Os excipientes foram avaliados de acordo com a compatibilidade de formulaes descritas em compndios oficiais / farmacopias / publicaes cientficas indexadas. As cpsulas manipuladas, contendo a matria-prima avaliada e o excipiente sugerido, foram enviadas ao controle de qualidade e s ubmetidas ao ensaio de dissoluo. O ensaio de dissoluo fundamenta -se na capacidade que a forma farmacutica (cpsula) possui em liberar a substncia ativa no meio onde est sendo dissolvida simulando o seu comportamento in vivo . Para os medicamentos de pronta liberao as monografias oficiais descrevem apenas o teste de dissoluo. Onde o teor de princpio ativo doseado aps o trmino do tempo estipulado pela farmacopia. O perfil de dissoluo pode servir como ferramenta til no desenvolvimento de formulaes, na medida em que possvel selecionar aquelas de melhor desempenho no diz respeito liberao do frmaco.

2 - Desenvolvimento Critrios para escolha de excipientes para cpsulas duras: 1. Introduo A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica slida oral de eleio na farmcia magistral. A opo pela cpsula devido principalmente sua versatilidade. As cpsulas permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mesmo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsulas de liberao modificada tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr., 2002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um processo de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de se preparar um pequeno nmero de unidades por lote faz com que a cpsula seja a forma farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estudos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cpsulas demonstraram a preferncia dos pacientes pela cpsula em relao s demais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos, as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e facilidade de deglutio , sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de convenincia. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao s demais formas farmacuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracterstica que aumenta a convenincia na utilizao da s cpsulas a disponibilidade de prepar -las em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mallory & Schaefer, 1977). As cpsulas tambm so formas farmacuticas convenientes para mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados seus sabores desagradveis no so percebidos devido ao isolamento proporcionado pela parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004). Por um outro lado, as cpsulas apresentam algumas desvantagens em relao ao comprimidos. Uma delas quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a produo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou comprimidos. Contudo, na prtica magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes individualizadas. Embora as cpsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacutica simples, o desenvolvimento de formulaes para cpsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por
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exemplo, a seleo dos excipientes (agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preenchimento da cpsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao so frequentemente observados e precisam ser levados em considerao durant e o desenvolvimento das formulaes. A habilidade para medir com acurcia volumes precisos de um p ou granulado e a habilidade de transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cpsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de contedo e taxa de dissoluo) determina a necess idade da avaliao laboratorial da formulao. Caso os testes laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada. Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dissoluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparaes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli & Leuenberger, 2004). Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies para a predio da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absoro do frmaco. Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas necessita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.
2. Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) no desenvolvimento de formas farmacuticas orais Em 1995 Amidon e colaboradores elaboraram um sistema de classificao biofarmacutica (SCB) para classificar os frmacos baseados nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Baseado nestas caractersticas, as substncias farmacuticas foram divididas em quatro classes, conforme relacionado no quadro abaixo. A via oral a via de escolha para administrao de medicamentos. Esta via, no entanto, apresenta limitaes de absoro e, portanto de biodisponibilidade . O frmaco presente na forma farmacutica liberado no fluido gastrintestinal para formar
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uma soluo. Esse processo limitado pela solubilidade. Uma vez que o frmaco se encontra na forma de soluo, ele atravessa as membranas das clulas que revestem o trato gastrinte stinal. Esse processo limitado pela permeabilidade. Posteriormente, o frmaco absorvido atinge a circulao sistmica. Em resumo, a absoro oral e, portanto a biodisponibilidade so determinadas pela extenso da solubilidade e permeabilidade do frmaco.
Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)
Classe I Anfiflico Solubilidade Alta Permeabilidade Alta Correlao in vivo / in vitro (IV/IV) Haver correlao IV/IV se a velocidade de dissoluo for menor que a velocidade de esvaziamento gstrico, de outro modo no haver correlao ou ela ser limitada. Haver correlao IV/IV, se a velocidade de dissoluo in vitro for similar velocidade de dissoluo in vivo, exceto se a dose for muito alta. Correlao IV/IV da absoro (permeabilidade) com a velocidade de dissoluo limitada ou ausente. Correlao IV/IV limitada ou ausente.

II Lipoflico

Baixa

Alta

III Hidroflico IV Hidrofbico

Alta

Baixa

Baixa

Baixa

Fontes: Amidon et al., 1995; Lobenberg & Amidon, 2000. O SCB relaciona a solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidade do frmaco. baseado na frao real absorvida do frmaco, no leva em considerao aspectos relacionados estabilidade qumica ou metablica do mesmo. No SCB, a solubilidade uma funo da dose e do volume do fluido gastrintestinal disponvel. Um frmaco considerado de alta solubilidade quando a sua dose posolgica mais alta solvel em 250 mL de meio aquoso na faixa de pH de 1,0 a 8,0. A permeabilidade, no entanto, baseada na frao percentual absorvida conhecida das substncias. Uma substncia considerada de alta permeabilidade quando a frao absorvida 90%. A permeabilidade pode ser determinada atravs da utilizao de modelos in vitro tais como as clulas Caco-2. Nas Classes I e II, a disponibilidade da substncia ir controlar a taxa de absoro, a permeao no considerada fator limitante para estas classes. Na Classe I a dissoluo e a velocidade de esvaziamento gstrico iro controlar a taxa de absoro da substncia. Para a Classe II a solubilidade controlar a dissoluo, sendo a absoro limitada pela solubilidade. A permeabilidade ir controlar a absoro de substncias pertencentes Classe III e IV (Amidon et. al., 1995). reconhecido que a taxa de dissoluo tem um impacto insignificante na biodisponibilidade de frmacos de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) quando a dissoluo de suas formulaes suficientemente rpida (Kaus et al., 1999). Como resultado desse
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conhecimento, vrias agncias regulatrias incluindo a Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos permitem atualmente que a bioequivalncia de formulaes contendo frmacos da Classe I seja demonstrada pela dissoluo in vitro, frequentemente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuio relacionada taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco (Amidon et. al. 1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacuticas orais, uma vez que ele permite ajustar padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalncia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg & Amidon, 2000). Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orientao importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissoluo e absoro adequadas do frmaco veiculado. Por exemplo, frmacos da Classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissoluo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta baixa solubilidade, recomendvel optar por excipientes que auxiliem na dissoluo tal como, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegrantes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apre sentam absoro limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em lquidos anidros e massa semi-slida para posterior encapsulao.
3. Excipientes e formulao de ps para encapsulao: A maioria dos produtos preparados na forma de cpsulas gelatinosas duras consiste em uma mistura do frmaco (substncia ativa) em combinao com diversos tipos de excipientes. A escolha dos excipientes depende de vrios fatores, entre os quais: as caractersticas e propriedades do frmaco veiculado, a dose, a solubilidade, o tamanho e forma de partculas do frmaco e o tamanho da cpsula a ser util izada (Aulton, 2005). O excipiente (do latin excipiere = excludo, exceto) embora seja considerado inerte em termos de atividade biolgica, pode influenciar as propriedades de enchimento (fluxo, coesividade, adeso), estabilidade e liberao do frmaco (Jones, 1987; Aulton, 2005).

Em formulaes de ps para encapsulao, o frmaco e os componentes inertes precisam ser misturados de forma a assegurar uma mistura de p uniforme para o preenchimento das cpsulas. Um cuidado especial no processo de mistura deve ser tomado para formulaes com frmacos em baixa dosagem, onde a falta de homogeneidade pode resultar em graves conseqncias teraputicas (Allen et al., 2005). Em formulaes em que o frmaco veiculado em baixa dosagem e desta forma ocupam uma pequena parcela do volume total da cpsula na formulao final (normalmente inferior a 20%), as propriedades da mistura so determinadas pelos diluentes e adjuvantes escolhidos. De outra forma, quando os frmacos so veiculados em dose unitria elevada (acima de 20% do total da formulao), como exemplo 500 mg de um determinado ativo, deixam pouco espao disponvel dentro da cpsula, obrigando a utilizao de adjuvantes que exeram seus efeitos mesmo em baixas concentraes sobre as propriedades de enchimento e li berao do frmaco. Em formulaes com frmacos em alta dosagem, as propriedades da mistura so determinadas pelas propriedades do frmaco (Aulton, 2005).
3.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura de ps: Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos ps e conseqente enchimento de cpsulas duras so: o bom fluxo, ausncia de adeso e coesividade (Aulton, 2005). O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e uniformidade de contedo. Para se obter uma formulao de ps com bom fluxo so normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil 200). A reduo da adeso dos ps ao equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex. estearato de magnsio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulao, portanto em formulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adio em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulaes com dosagens baixas de frmacos, a lactose pode ser convenientemente empregada em maior quantidade. Para obteno de uma mistura homognea e uniforme, ideal que a densidade e o tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particularmente importante, quando um frmaco veiculado em baixa dosagem misturado com uma quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionados ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50 m
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(ex. mais que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar a varia bilidade no peso das cpsulas aps o enchimento. Em contrapartida, ps grosseiros com a maioria das partculas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do peso entre as cpsulas preenchidas (Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m (Podzeck & Jones, 2004). A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapa s na manipulao de ps, principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados formatos de partculas podem ser crticos para manipulao. Substncias constitudas por partculas em forma de agulha ou de bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fibrosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). A reduo do tamanho destas partculas, a granulao e a adio de excipientes com par tculas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado podem ser algumas vezes teis (Podzeck & Jones, 2004). Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos podem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma grande variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao, os resduos fibrosos devem ser removidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004). A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil soluo, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cpsulas. As principais razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso ocasionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100 C ) e a tendncia de determinados ps em absorver umidade (ex. ps higroscpicos) (Podzeck & Jones, 2004). A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulao pode ser utilizada para prevenir problemas com substncias de baixo ponto de fuso (Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser misturados com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004).
3.1.1. Foras eletrostticas em p s e pellets: A manipulao de cpsulas gelatinosas duras e ps pode apresentar um certo grau de dificuldade quando a mistura de ps ou os pellets produzem foras eletrostticas que fazem com que ocorra flutuao ou que as partculas tendem a escapar tornando rdua a manipulao. Para solucionar este
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problema atravs da neutralizao das foras eletrostticas, podemos adicionar mistura de ps o lauril sulfato de sdio em concentraes at 1% (Allen Jr., 2002). O lauril deve ser misturado geometricamente ao s demais ps. Para soluo desse problema na encapsulao de pellets, Chopra e colaboradores recomendam a adio de 1% de talco farmacutico (Chopra et al., 2002). Uma dica para efetuar essa mistura, consiste em adicionar a quantidade correspondente de talco em um saco plstico contendo os pellets e em seguida agitar bem.
3.1.2. Excipientes que influenciam na liberao dos frmacos veiculados em cpsulas: A literatura mostra que o fator determinante da velocidade de desintegrao de uma cpsula e da liberao do seu contedo o tipo de formulao encapsulada, a qual, idealmente, deveria ter carter hidroflico e dispersvel (Jones, 1987). Os fatores que podem ser modificados objetivando facilitar a biodisponibilidade das substncias ativas dependem das propriedades e caractersticas destas, assim como dos excipientes e adjuvantes empregados na formulao. Os excipientes so frequentemente utilizados em maior proporo em uma formulao e desempenham um papel importante na liberao do frmaco. Excipientes solveis, tal como a lactose teoricamente pode favorecer a dissoluo de frmacos pouco solveis. Em contrapartida, a presena no excipiente de substncias adjuvantes com caractersticas hidrofbicas tal como, lubrificantes em concentraes elevadas, podem eventualmente exercer efeito negativo sobre a liberao do frmaco. Frmacos facilmente solveis so mais adequadamente misturados a diluentes insolveis, como o amido e a celulose microcristalina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. Entre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido pr gelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido pr-gelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, co mo excipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coeficiente de variao do peso e do tempo de dissoluo dessas cpsulas, aumentando a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clssico em comprimidos, no proporciona bom efeito desintegrante em cpsulas (Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente,
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atravs de pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p contido na cpsula. Em ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p contido na cpsula (Aulton, 2005). Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adicionados formulao para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex. lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados eletricidade esttica que ocorrem durante o trabalho com alguns ps (USP-Pharmacists , 2005).
3.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e substncias higroscpicas: Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada ingrediente problemtico em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de substncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzindo desta forma a tendncia de liquefao de mis turas eutticas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de cpsulas com misturas eutticas, substncias deliqescentes ou higroscpicas corresponda a pelo menos 50% do total da formulao (Gohil, 2002). O quadro abaixo relaciona os principais excipientes com propriedades absorventes. Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e substncias higroscpicas: Efetivos Carbonato de magnsio Caolim xido de magnsio leve Menos efetivo xido de magnsio pesado Fosfato de clcio tribsico Slica gel (dixido de silcio coloidal = Aerosil 200) Relativamente inefetivo Talco Lactose Amido Fonte: USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005.
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Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na preveno de misturas eutticas aquele que possui elevado ponto de fuso e grande superfcie especfica, como o xido de magnsio leve que apresenta ponto de fuso de 280 C e o carbonato de magnsio leve que decompe somente em 350 C. importante ressaltar que a presena de umidade um dos principais fatores que induzem a formao de ligao cruzada em preparaes contendo gelatina, como ocorre em formulaes na forma de cpsulas de gelatina. A formao de ligao cruzada na gelatina pode levar a uma reduo da extenso da dissoluo das cpsulas (Singh et al., 2002).
3.1.4. Composio bsica de um excipiente em p para cpsula: Produtos destinados a encapsulados na forma de p, consistem normalmente em misturas da substncia ativa com diversos tipos de adjuvantes. Os tipos de adjuvantes normalmente empregados na composio de excipientes para cpsulas esto descritos no quadro a seguir: Adjuvantes utilizados no excipiente para de cpsulas
Adjuvantes Diluentes Definio / Propriedades So adjuvantes que participam em maior proporo dentro de uma formulao, sendo classicamente definidos como materiais inertes adicionados mistura com o objetivo de aumentar o volume at uma quantidade manipulvel de maneira mais fcil (Aulton, 2005). Conferem as propriedades necessrias para a formulao do compacto ou cilindro de p (em cpsulas). Exemplos: lactose, celulose microcristalina, amido, amido pr-gelatinizado, manitol. Reduzem a adeso entre os ps e as partes metlicas. Exemplos: estearato de magnsio, talco. Melhoram as propriedades de fluxo de ps. Exemplo: dixido de silcio coloidal (Aerosil 200) Favorecem a penetrao de gua. Otimizam a dissoluo de substncias pouco solveis. Exemplos: lauril sulfato de sdio, docusato sdico. Produzem a desagregao da massa de p. Exemplos: glicolato sdico de amido (Explotab, Explomido); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol ). Melhoram a estabilidade fsica ou qumica do produto. Concentrao usual (%) 0 100,0

Agentes lubrificantes Deslizantes

0,1 - 2,0

Agentes molhantes

0,1 1,0 (como absorvente para ps higroscpicos Eventualmente empregado em concentraes maiores) 0,1 - 1,0

Desintegrantes

Estabilizantes

Croscarmelose sdica: 10,0 25,0 Glicolato sdico de amido: 2,0-12,0 N/A

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Exemplo: excipientes absorventes (xido de magnsio leve, carbonato de magnsio leve, caulim), agentes antioxidantes (BHA, BHT, metabissulfito de sdio, etc)

Adaptado: Kibbe, 2000; Guo et al., 2002; Aulton, 2005;.


3.1.5. Informaes bsicas sobre diluentes e outros adjuvantes empregados como excipientes: Diluentes: a. Lactose Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra de galactose, unidas por uma ligao glicosdica. A lactose est disponvel comercialmente em diversas formas, incluindo lactose monoidratada, -lactose anidra e em menor extenso -lactose. A forma disponvel mais comum a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a spray dried. A lactose spray-dried preparada a partir da -lactose monoidratada contendo uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried. Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compresso direta so mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p. Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma qumica e com o grau de hidratao. Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extenso de quanto dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada. Para manipulao com tendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em relao a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004). Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente lactose anidra e lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thompson, 2004). Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidratada contm aproximadamente 5% (p/p) de gua de cristalizao e normalmente entre 4,5 e 5,5% (p/p) de contedo de gua. Ponto de fuso: -lactose monoidratada: 201-202o C. -lactose anidra: 223 o C. -lactose anidra: 252,2o C. Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cpsulas (at 100%). A lactose tambm utilizada na preparao de

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diluies de frmacos potentes empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa, 2001). Solubilidade: solubilidade em gua a 25 C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solubilidade. Estabilidade e estocagem: na presena de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano. Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco. Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfetaminas e aminocidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenmeno de condensao de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a cristalina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo. incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em injetveis, comprimidos e cpsulas. contra -indicada para pacientes que apresentam intolerncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia.
b. Celulose microcristalina (Avicel , Microcel , Emcocel ) A celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificao e reduo da -celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da -celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes amorfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dryer. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60 -80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabi lidade do produto acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometrias, cristalinidade, morfologia e contedo de gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao. O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF
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slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta, eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as c adeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinao com outros excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros. Descrio: P cristalino branco composto por partculas porosas. inodoro e inspido. Existem diferentes especificaes de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densidade aparente, tamanho de partcula e contedo de umidade. A celulose microcristalina com partculas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m (Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). Frmula molecular: (C6H10O5)n, onde n = 200 PM 36000 Propriedades: Ponto de fuso: carboniza em torno de 260 - 270 C. Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e na maioria dos solventes orgnicos. levemente em soluo de NaOH 5% (p/v). A celulose microcristalina apesar de ser insolvel na gua auxilia na desagregao da forma farmacutica sem interferir na solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005). Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH -101). Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cpsulas, apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e mquinas de encapsulao (Thompson, 2004). Contedo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto, pode haver variaes na quantidade de gua entre as diferentes especificaes de celulose microcristalina. A celulose microcristalina estvel embora seja um material higroscpico. Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cpsulas, podendo ser usada nos processos de granulao a mido e na compresso direta.
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Em adio, pode ser empregado como lubrifican te (5 - 20%) e desintegrante (5 15%). Adsorvente (20 - 90%). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e em solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Deve ser acondicionada em local seco e livre de umidade. Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em preparaes vaginais, tpicas, para inalao, comprimidos, cpsulas, ps, suspenses e xaropes. No txico e no irritante. Pode ser irritante para os olhos.
c. Amido Descrio: polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extrao: milho, batata, mandioca. P fino, branco, sem sabor. Propriedades: Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade. Fluxo: O amido de milho coesivo e apresenta pobre caracterstica de fluxo. Contedo de umidade: os amidos so higroscpicos e rapidamente absorvem a umidade atmosfrica. O amido de milho contm normalmente entre 10 a 14% de gua. Tamanho de partcula: 2 - 32 m, com dimetro mdio de 17 m (amido de milho). Solubilidade: praticamente insolvel em gua fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce instantaneamente em gua na concentrao de cerca de 5 10% a 37 C. O amido apesar de insolvel em gua, no interfere na solubilizao do frmaco veiculado (Aulton, 2005). Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacuticas slidas, incluindo cpsulas e comprimidos ou como agent e desintegrante e aglutinante de comprimidos (3 -15%). Embora apresente ao desintegrante em comprimidos, esta ao parece no ser significativa em formulaes de cpsulas (Aulton, 2005). O amido tambm utilizado na preparao de diluies de frmacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al., 2003). Solubilidade: praticamente insolvel em etanol (95 GL) e gua fria. Contudo, em gua a 37 C, intumesce instantaneamente. Estabilidade e estocagem: O amido estvel se protegido da alta umidade e do aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para no absorver umidade. Incompatibilidades: no h descrio bibliogrfica de incompatibilidades entre frmacos e amido. O amido de milho pode conter uma substncia estabilizante
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chamado hemetileno tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cpsula, formando ligaes cruzadas e reduzindo a dissoluo da gelatina (Singh et al., 2002). Segurana: O amido amplamente utilizado como excipiente em formulaes farmacuticas e alimentcias, sendo considerado essencialmente no txico e no irritante. O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a prgelatinizao e a reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pr-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo -CH (modificaes fsicas e qumicas). O amido pr-gelatinizado um amido em que todas as partes de seus grnulos sofreram ruptura por meio qumico ou mecnico, em presena de gua e posterior dessecao. Geralmente contm cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido no modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um p branco ou cremoso plido, quase inodoro e com sabor discreto caracterstico. O amido prgelatinizado empregado como diluente de cpsulas (5 - 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por compresso direta (5 20%) ou por granulao mida (5 10%) e como desintegrante (5 - 10%). utilizado como excipiente para formas farmacuticas peditricas (Aliaga et al., 1998). O amido pr -gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compresso superiores ao amido convencional. Apresenta o dimetro mdio de partcula de 52 m. Como diluente de cpsulas, o amido pr-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com menor variao de peso e otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). No preparo de comprimidos, o amido pr-gelatinizado pode ser utilizado nos processos de compresso direta e granulao mida. O amido pr-gelatinizado estvel, mas higroscpico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco. autolubrificante e de modo geral dispensa a adio de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mist ura com outros excipientes pode ser necessrio adio de lubrificante na formulao. Embora, o estearato de magnsio seja utilizado para este propsito, em misturas com amido prgelatinizado sua concentrao no deve ser superior a 0,25% (p/p) para no influenciar negativamente na dissoluo da forma farmacutica.
d. Manitol (D-manitol) Descrio: O manitol um lcool hexa -hdrico relacionado com a manose, sendo isomrico ao sorbitol. Apresenta-se como um p cristalino ou grnulos de cor branca, inodoro e de sabor doce. Frmula molecular: C6H14O6 PM:182,17 Propriedades: Densidade aparente: 0,734g/cm 3 (p). Ponto de fuso: 166 - 168 C.
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Fluxo: o manitol p coesivo, porm na forma de grnulos apresenta fluxo livre. Solubilidade: em cerca de 6 partes de gua; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de etanol a 95%; praticamente insolvel em ter e solvel em lcalis. Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente edulcorante, veculo, agente para ajuste de tonicidade em preparaes injetveis, nasai s e oftlmicas. Como diluente de cpsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, no sendo higroscpico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensveis umidade. Estabilidade e estocagem: o manitol estvel na forma slida e em solu es. No higroscpico. O manitol tambm no permite a ocorrncia de reaes de Maillard. Incompatibilidades: O manitol incompatvel com uma infuso de xilitol e pode formar complexos com alguns metais tais como alumnio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibilidade oral da cimetidina.
e. Talco farmacutico (Talco purificado) Descrio: o silicato de magnsio hidratado purificado. Caracteriza -se por ser um p cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado. untuoso e adere facilmente pele, sendo macio ao toque. Frmula molecular: Mg6(Si2O5)4(OH)4 Propriedades: Contedo de umidade: o talco no higroscpico, absorvendo uma quantidade insignificante de gua, mesmo em condies de umidade relativa alta. Solubilidade: praticamente insolv el em gua, cidos diludos, lcalis e solventes orgnicos. Tamanho de partculas: varia de acordo com a especificao. O talco 200 mesh apresenta um dimetro mdio de partcula de 74 m. Empregos: usado, primariamente, como lubrificante para formas farmac uticas slidas (1 - 10%) ou como agente diluente (5 - 30%) para cpsulas e comprimidos, devido ao efeito secante (absorvente) e lubrificante. O talco hidrofbico e um retardante da dissoluo, podendo reduzir a dissoluo de frmacos pouco solveis (Rowe et al., 2003). Devido as suas propriedades absorventes pode eventualmente ser utilizado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos ou deliqescentes em excipientes para preparao de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 20 05). O talco tem sido tambm empregado na reduo de foras eletrostticas de pellets, facilitando a encapsulao destes (Chopra et al., 2002). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cido, base ou solventes orgnicos. Estabilidade e estocagem: deve ser acondicionada em recipientes fechados e em locais frescos e secos, apesar de ser estvel. Vulnervel contaminao microbiolgica. susceptvel contaminao por bactrias, incluindo o
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Clostridium tetani, Clostridium welchi e o Bacillus anthracis. Portanto, recomendado que o talco seja previamente esterilizado para o emprego como p absorvente. importante e recomendado o controle microbiolgico do talco antes da sua utilizao. Incompatibilidades: incompatvel com compostos de amnio quaternrio. Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em comprimidos, cpsulas e preparaes retais e tpicas. considerado essencialmente um material no-txico. Embora sua inalao pode ser irritante e causar srios problemas respiratrios.
Lubrificantes: a. Estearato de magnsio (octadecanoato de magnsio) Descrio: O estearato de magnsio um p fino, branco e de baixa densidade com odor caracterstico de cido esterico. O p graxo ao toque e rapidamente adere pele. Frmula: C36H70MgO4 PM:591,34 Propriedades: Densidade aparente: 0,286 g/cm3. Fluxo: p coesivo e com fluxo pobre. Ponto de fuso: 117 150 C (grau comercial); 126 130 C (alta pureza). Solubilidade: praticamente insolvel em gua, etano l e ter; levemente solvel em etanol e benzeno mornos. Emprego: Lubrificante de cpsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnsio hidrofbico e pode retardar a dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas e, portanto deve ser empregado na menor concentrao possvel. Na formulao de cpsulas este lubrificante empregado em concentraes variando entre 0,25 a 1% para melhorar as propriedades de fluxo da mistura de ps (Allen Jr. et al., 2005). A dissoluo de cpsulas sensvel quantidade de estearato de magnsio. Uma alta concentrao de estearato de magnsio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formao de um leito hidrofbico na mistura de p que no se dispersa aps a dissoluo do invlucro da cpsula (Samyn & Jung, 1970; Murthy & Samyn, 1977), podendo retardar a penetrao dos fluidos gastrintestinais e reduzir a dissoluo e absoro do frmaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioativo, como o lauril sulfato de sdio recomendado neste caso para superar este problema atravs do favorecimento da molhagem da mistura de ps pelos fluidos gastrintestinais (Caldwell, 1974). O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos, alimentos e formulaes farmacuticas. Estabilidade e estocagem: O estearato de magnsio estvel e deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco. Incompatibilidades: incompatvel com cidos fortes, lcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com substncias fortemente oxidantes. O estearato de magnsio no
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pode ser usado em produtos contendo cido acetilsaliclico, algumas vitaminas e sais alcalodicos. Segurana: considerado no txico como excipiente de preparaes para administrao oral. Est includo na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cpsulas, ps e comprimidos para administrao oral; comprimidos bucal e vaginal e preparaes tpicas.
Deslizante: a. Dixido de silcio coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio, Aerosil , Cab-O-Sil) Descrio: obtida por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica. Apresenta-se como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco, higroscpico, inodoro e inspido com tamanho de partcula ao redor de 15 nm. Frmula molecular: SiO2 PM:60,08 Propriedades: Solubilidade: praticamente insolvel em solventes orgnicos, gua e cidos, exceto no cido fluordrico, solvel em solues aquecidas de hidrxidos alcalinos. Forma disperso coloidal com a gua. Fluxo: seu pequeno tamanho de partcula e grande rea de superfcie especfica proporciona caractersticas desejveis de fluxo. Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%), agente de viscosidade (2,0 a 10%), agent e anti-caking. O dixido de silcio coloidal melhora as propriedades de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliqescentes e higroscpicas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). tambm frequentemente adicionado em formulaes de supositrios contendo excipientes lipoflicos para aumentar a viscosidade e prevenir a sedimentao durante a moldagem. tambm utilizado como agente dispersante de lquidos em mistura de ps e como estabilizante de emulses e espessante em gis e preparaes semi-slidas. Estabilidade e estocagem: O dixido de silcio coloidal higroscpico, mas adsorve uma grande quantidade de gua sem se liquefazer.Quando utilizado em sistemas aquosos em pH de 0 a 7,5 efetivo no aumento da viscosidade. Entretanto, em pH maior que 7,5 a propriedade de aumento de viscosidade do dixido de silcio coloidal reduzidas e em pH maior que 10,7 esta propriedade totalmente perdida devido dissoluo do dixido de silcio, formando silicatos. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco. Incompatibilidades: incompatvel com preparaes contendo dietilestilbestrol. Segurana: amplamente utilizado em preparaes farmacuticas de uso oral e tpico, sendo considerado uma substncia no txica e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas, comprimidos, suspenses, preparaes transdrmicas e vaginais.
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3 - Resultados Encontrados - Padronizao y Excipiente Geral Aerosil ............................................. 1,0% Amido .............................................. 96,0% Talco farmacutico .......................... 3,0% y Excipiente para Anfepramona Estearato de magnsio.................... 1,0% Aerosil ............................................. 1,0% Talco farmacutico .......................... 98,0% y Excipiente para Anlodipina Celulose microcristalina .................. 30,0% Amido .............................................. 69,5% Aerosil ............................................. 0,5% y Excipiente para Enalapril Amido .............................................. 40,0% Bicarbonato de sdio....................... 0,5% Aerosil ............................................. 2,0% Talco farmacutico ......................... 57,5% y Excipiente para Espironolactona Amido de milho ............................... 60,0% Lactose ............................................ 31,5% Celulose microcristalina .................. 5,0% Estearato de magnsio ........ ........... 3,0% Aerosil ............................................. 0,5% y Excipiente para Fluoxetina Celulose microcristalina .................... 27,5% Dimeticone-p ................................... 2,04% Amido de milho ............................. .... 69,96% Aerosil ............................................... 0,5% y Excipiente para Losartan Celulose microcristalina ................... 10,0% Estearato de magnsio .................... 0,5% Aerosil .............................................. 1,0 % Amido de milho ................................ 88,5%

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y Excipiente para Meloxican Citrato de sdio ................................ 1,0% Celulose microcristalina .................... 20,0% Estearato de magnsio ..................... 0,5% Aerosil ................................................ 0,2% Lactose .............................................. 78,3% y Excipiente para Sinvastatina, lovastatina Amido ................................................. 0,1% Aerosil ................................................ 0,5% Manitol ................................................ 30,0% BHT .................................................... 69,4% y Excipiente para Venlafaxina Celulose microcristalina ..................... .. 20,0% Aerosil................................................... 1,0% Lactose ................................................. 79,0%

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4 - Concluso Os estudos de perfil de dissoluo foram realizados nos laboratrios da Ortofarma para a avaliao da performance de diversos excipientes. O perfil de dissoluo pode servir como ferramenta til no desenvolvimento de formulaes, na medida em que possvel selecionar aquelas de melhor desempenho no que diz respeito libera o do frmaco. Para a realizao do estudo de perfil de dissoluo no desenvolvimento das formulaes: Foi realizado o controle de qualidade completo das matrias -primas utilizadas. A manipulao das cpsulas foi realizada por profissional treinado e capacitado e de acordo com o POP de Boas Prticas de Manipulao. As cpsulas manipuladas e o excipiente sugerido foram enviados ao controle de qualidade para a realizao dos ensaios de peso mdio, coeficiente de variao, identificao do princpio ativo , doseamento e uniformidade de doses unitrias (mtodo de variao do peso). As formulaes aprovadas foram submetidas ao ensaio de perfil de dissoluo.

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5 - Referncias 1 Ortofarma Laboratrio de Controle de Qualidade Ltda www.ortofarma.com.br / ortofarma@ortofarma.com.br / (32) 3231 3278 2 Handbook of Pharmaceutical Excipients, USP 25 Pharmacopoeia. 3 USP 25, British Pharmacopoeia 1999, CD -ROM V 3.0 Volume II. 4 Artigo Tcnico O perfil de dissoluo importante para o s eu produto Dr. Humberto Gomes Ferraz - Revista Anfarmag - Ano X - N 47 - 1 Bimestre 2004.

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