Fundamentos de

Toxicologia
Disciplina: Toxicologia Ambiental (HSA 0120)
Aula 16/03/2023

Profa. Dra. Kelly Polido Kaneshiro Olympio

Monitoras: Adriana e Kamila
 https://www.fsp.usp.br/prevencao-da-
contaminacao-por-chumbo/

https://www.youtube.com/watch
?v=E6KoMAbz1Bw
“Você também pode ser um toxicologista com
apenas duas simples lições, cada uma com duração
de dez anos”. Arnold Lehdman (por volta de 1950)

• Efetiva transdisciplinaridade;
• Aporte de ideias e conceitos advindos do meio acadêmico, da
indústria e do governo;
• Desenvolvimento de um conhecimento que serve à ciência e à
comunidade em geral;
• Destina-se simultaneamente às ciências básicas e para aplicações
diretas.
 Introdução à Toxicologia
• Conteúdo de hoje:

✓ Apresentação da disciplina e do programa;

✓ Apresentação dos alunos e suas
expectativas;
✓ Conferência de e-mails da turma da
disciplina para compartilhamento de
material via Moodle;
✓ Leitura inicial;
✓ Aula teórica;
✓ Atividade prática com atribuição de nota
(8 alunos, formar 4 duplas).
 Introdução à Toxicologia

Tókson, em grego, quer dizer arco e flecha.

Toksikós – relativo a arco e flecha.

Toksikón phármacon (veneno para flecha)

fundiu-se e a palavra toxicum (tóxico, em português)
passou a ser utilizada como veneno em geral.
 Introdução à Toxicologia
História
• Toxicologia: acompanha a história da
civilização;
• Papiro de Ebers (1500 a.C.): lista de cerca
de 800 ingredientes ativos, incluindo
metais, venenos de animais e diversos
agentes tóxicos;
• Fins políticos: Sócrates – ingestão de
cicuta;
• Dioscerides classificou os venenos em
animais (venenos de víboras, sapos e
salamandras), vegetais (ópio, cicuta,
acônito, digitalis, etc) e minerais (arsênio,
cobre, chumbo e antimônio). Cicuta (cicutoxina)
 Introdução à Toxicologia
História
• Mitridates (120-63 a.C.): primeiro a
realizar experiências toxicológicas. Teste
em escravos. Produto de seus
experimentos – Mithridaticum (mistura de Midridático =
gordura de víbora e enxofre) utilizado tolerância adquirida
como poderoso antídoto. Foi usada por
muito tempo, até a Idade Média
(Theriacum).

• Em Roma, o uso indiscriminado de venenos ganhou proporções

epidêmicas durante o século I.V. (a.C). E este uso em larga escala
prosseguiu até que Sulla elaborou a Lex Cornelia que parece ter sido o
primeiro diploma regulamentar dirigido a dispensadores, “boticários”.
 Introdução à Toxicologia
História
A Toxicologia evoluiu muito lentamente e mesmo nos sécs. XVII e XVIII, os métodos de estudo eram
muito empíricos.

• Avicena deu sua contribuição à Toxicologia, com discussões sobre

mecanismos de ação de venenos, incluindo neurotoxicidade e efeitos
metabólicos. Ele recomendava a pedra de benzoar (concreções biliares de
bode) como antídoto e preventivo de doenças. A eficácia desta pedra foi
testada por Paré, com permissão do Rei Carlos IX, em um pobre
prisioneiro condenado à morte, que recebeu concomitantemente
bicloreto de mercúrio e antídoto universal. A vítima acabou morrendo
após terrível sofrimento.
As pedras preciosas igualmente eram tidas como preciosos antídotos. As pedras de maior valor era
atribuído maior poder curativo. Assim, a ametista era indicada para intoxicações por bebidas
alcoólicas e o topázio na prevenção de morte súbita.
 Introdução à Toxicologia
História
• Durante o obscurantismo científico da Idade Média e até Paracelsus (1493-1541)
os primórdios do Renascimento, os envenenamentos
“Todas as substâncias
eram aceitos pela sociedade europeia como risco
“normal” da vida cotidiana. Entretanto, alguns são venenos; não há
conhecimentos científicos em Toxicologia foram gerados nenhuma que não seja
pelos árabes. um veneno. A dose
• Assim, a Medicina Árabe desenvolveu métodos correta diferencia o
químicos: destilação, sublimação e cristalização – para veneno do remédio.”
preparação de extratos medicamentosos, aplicados
também aos venenos.
• Um médico famoso da época foi Maimonides (1135-
1204) que chamou a atenção para o efeito protetor do Ramazzini (1700)
leite, da manteiga e das gorduras ao retardar a Início da Toxicologia
absorção intestinal de venenos. Ocupacional
 Introdução à Toxicologia
História
Após a Segunda Guerra Mundial houve notável desenvolvimento da Toxicologia.

• Hoje: não mais somente Toxicologia Forense, mas a ênfase é voltada para
a avaliação de segurança e risco na utilização de substâncias químicas,
aplicação de dados gerados em estudos toxicológicos para a área
regulatória nos setores de alimentos, trabalho, ambiente, entre outros.

• Toxicologia Contemporânea: estudos de carcinogenicidade,

mutagenicidade, teratogenicidade; aspectos preventivos, preditivos e
comportamentais das substâncias químicas são tópicos envolvidos.
Descoberta de novos biomarcadores.
 Introdução à Toxicologia

• “Atualmente, a Toxicologia é uma verdadeira ciência social,

cujo estudo visa propor maneiras seguras de se expor às
substâncias químicas, permitindo que o homem se beneficie
das conquistas da atual era tecnológica”.
CONCEITO

TOXICOLOGIA

• Ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações de

substâncias químicas com o organismo, sob condições específicas de
exposição.

• É a ciência que investiga experimentalmente a ocorrência, a natureza,

a incidência, os mecanismos e os fatores de risco dos efeitos
deletérios dos agentes químicos.
CONCEITO
• Exemplos:
EFEITO TÓXICO • Irritação dos olhos;
• Dano hepático ou renal;
• Incapacitação permanente de um órgão, como
cirrose ou câncer.

• Um efeito é considerado nocivo se:

• Ao ser produzido numa exposição prolongada resulte em transtornos da
capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar
nova sobrecarga;
• Diminui perceptivelmente a capacidade do organismo de manter sua
homeostasia, quer sejam efeitos reversíveis ou irreversíveis;
• Aumenta a suscetibilidade aos efeitos indesejáveis de outros fatores
ambientais, tais como os químicos, os físicos, os biológicos ou os sociais.
CONCEITO

AGENTE TÓXICO OU TOXICANTE

• Entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico,

alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas
condições de exposição.

Aspectos a serem
considerados:

QUANTITATIVO QUALITATIVO
CONCEITO

AGENTE TÓXICO OU TOXICANTE

• Aspecto Quantitativo

• Toda substância, perigosa em • Exemplo:

certas doses, pode ser • Cloreto de vinila é
desprovida de perigo em doses hepatotóxico em doses
muito baixas. elevadas, é carcinógeno em
exposição prolongada a
• No entanto, a preocupação atual
baixas doses.
é com a exposição a baixas
doses.
CONCEITO

AGENTE TÓXICO OU TOXICANTE

• Aspecto Qualitativo
• Pode-se considerar uma • Exemplo:
substância nociva para uma • O tetracloreto de carbono
espécie ou linhagem e (agente extintor e
desprovida de perigo para outra refrigerante) é altamente
espécie. hepatotóxico para várias
• As condições de exposição ao espécies, incluindo o homem,
xenobiótico também interferem: e relativamente seguro para
via de exposição, duração e frangos.
frequência de exposição, entre
outras.
 CONCEITO

DROGA
DROGA é toda substância capaz
de modificar ou explorar sistema
fisiológico ou estado patológico,
utilizada com ou sem intenção
de benefício do organismo
receptor.
FÁRMACO
FÁRMACO é toda substância de
estrutura química definida, capaz
de modificar ou explorar o sistema
fisiológico ou estado patológico,
em benefício do organismo
receptor.

• Exemplo:
• Cannabis sativa seria uma droga e seu principal constituinte
psicoativo, delta-tetraidrocanabidiol, um fármaco.
CONCEITO
TOXICIDADE
TOXICIDADE é a capacidade de agentes
ANTÍDOTO tóxicos promoverem injúrias às estruturas
biológicas, por meio de interações físico-
ANTÍDOTO é um químicas.
agente capaz de
antagonizar os efeitos Capacidade inerente e potencial de um agente tóxico provocar
tóxicos de substâncias. efeitos nocivos em organismos vivos. Raramente pode ser
definida como evento molecular único; preferentemente
envolve uma cascata de eventos que se iniciam com a
exposição, seguida da distribuição e biotransformação,
terminando em interações com macromoléculas (como DNA e
proteínas) e na expressão de um desfecho para um evento
nocivo. Essa sequência pode ser atenuada por excreção e
reparo.
CONCEITO

MEDIDA DA TOXICIDADE

• Aguda ou crônica;
• Varia de um órgão para outro;
• Idade, genética, gênero, dieta,
condição fisiológica, ou estado
de saúde do organismo.
Para humanos, a suscetibilidade
tem importante relação com a
variação genética.
(Ex.: polimorfismo genético -
variação na sequência de DNA
superior a 1% de prevalência na
população = variação fenotípica).
CONCEITO

AÇÃO TÓXICA RISCO

Ação tóxica é a maneira pela qual RISCO é a probabilidade
um agente tóxico exerce sua estatística de uma substância
atividade sobre as estruturas química provocar efeitos nocivos
teciduais. em condições definidas de
exposição.

TOXICIDADE ≠ RISCO
Uma substância pode apresentar elevada toxicidade (avaliada pelo
teste DL50) e ser de baixo risco, isto é, baixa probabilidade de causar
intoxicações nas condições em que é utilizada (cenário de exposição).
 CONCEITO
XENOBIÓTICO
INTOXICAÇÃO XENOBIÓTICO é o termo usado
INTOXICAÇÃO é a manifestação dos para designar substâncias
efeitos tóxicos. químicas estranhas ao organismo.
• É um processo patológico causado
por substâncias químicas • Exemplo:
endógenas ou exógenas e • Agentes poluentes da atmosfera, metais
caracterizado pelo desequilíbrio que não possuem função fisiológica
fisiológico, em consequência de conhecida.
alterações bioquímicas no • Em Toxicologia, xenobiótico também
pode se referir a elemento essencial ao
organismo. organismo presente em quantidades
• Este processo é evidenciado por elevadas, podendo causar intoxicação. Ex.
sinais e sintomas ou mediante manganês.
exames laboratoriais.
 Fase de Fase
Eventos envolvidos Exposição Toxicocinética

na intoxicação – as
quatro fases da
Fase
intoxicação: Fase Clínica
Toxicodinâmica
FASES DA INTOXICAÇÃO

EXPOSIÇÃO

• É a fase em que a superfície interna ou externa do organismo entra

em contato com o toxicante.
• É importante considerar, nesta fase, a dose ou a concentração do
xenobiótico, a via de exposição, a frequência e a duração da
exposição, as propriedades físico-químicas das substâncias, assim
como a suscetibilidade individual.
• Todos estes fatores condicionam a disponibilidade química do
xenobiótico, ou seja, a fração dele disponível para a absorção.
FASES DA INTOXICAÇÃO

TOXICOCINÉTICA

• Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a

concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo,
através dos deslocamentos da substância no organismo.
• Intervém nesta fase absorção, distribuição, armazenamento,
biotransformação, excreção.
• As propriedades físico-químicas dos toxicantes determinam o acesso aos
órgãos-alvo assim como a velocidade de sua eliminação no organismo.
• O equilíbrio/desequilíbrio destes movimentos é o que condiciona a
biodisponibilidade da substância.
FASES DA INTOXICAÇÃO

TOXICODINÂMICA

• Compreende a interação entre as moléculas do toxicante e os sítios

de ação, específicos ou não, dos órgãos e, consequentemente, o
aparecimento de desequilíbrio homeostático.
FASES DA INTOXICAÇÃO

CLÍNICA

• É a fase em que há evidências de sinais e sintomas, ou ainda

alterações patológicas detectáveis mediante provas diagnósticas,
caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do
toxicante com o organismo.
• A Toxicologia visa:
• Avaliar lesões causadas no organismo por toxicantes;
• Investigar os mecanismos envolvidos no processo;
• Identificar e quantificar as substâncias tóxicas presentes nos fluidos
biológicos e determinar seus níveis toleráveis no organismo.

• Estes conhecimentos, sem dúvida, são de fundamental importância

na instituição de uma terapêutica segura de pacientes intoxicados e
no estabelecimento de medidas que possam prevenir as intoxicações.
• O estudo dos mecanismos de ação tóxica é desenvolvido por meio de
ensaios biológicos, utilizando diversas espécies animais e diferentes
modelos experimentais.
 (Falaremos mais sobre
Fase Toxicocinética na aula de Fase
Toxicocinética monitorização biológica e Toxicodinâmica
ambiental)

A Toxicodinâmica estuda os mecanismos da

ação tóxica exercida por substâncias
Dérmica;
Respiratória; químicas sobre o sistema biológico, sob os
Absorção
Oral; pontos de vista bioquímico e molecular. Os
Outras vias. dados obtidos são fundamentais para:
1. Estimar a possibilidade do agente químico
Volume de distribuição;
Distribuição Ligação de agentes tóxicos;
causar efeitos deletérios e qual população pode
ser atingida, ou seja, a avaliação do risco;
Barreiras.
2. Estabelecer procedimentos preventivos e
estratégias de tratamento;
Biotransformação 3. Desenvolver produtos específicos, com maior
seletividade para a espécie de interesse, como
praguicidas que não causem toxicidade para
Excreção seres humanos e animais.
 TOXICODINÂMICA

• O efeito tóxico depende primordialmente de o agente químico

alcançar e permanecer no sítio de ação. Assim, os fatores que
facilitam a absorção, a distribuição para o sítio-alvo, a
biotransformação, caso o agente tóxico seja produto destas reações,
ou que impeçam sua eliminação, facilitam o alcance do agente
químico no sítio de ação.

• Nesse local, a molécula ativa interage com o sítio molecular por meio
de diferentes reações, as quais são determinadas pelas características
físico-químicas e estruturais do agente químico e do sítio molecular.
 Medição da dose interna

Quantidade absorvida

E Quantidade alcança o tecido E

F X
Quantidade alcança a célula P
E
I Quantidade alcança O
T macromolécula S
O I
Quantidade alcança
S sítio crítico Ç
Ã
Dose O
biologicamente
efetiva
 TOXICODINÂMICA
Toxicidades provocadas por xenobióticos:
• Agudas: decorrentes de uma única exposição ou exposições múltiplas
ao agente tóxico, em um período aproximado de 24 horas. Os efeitos
surgem de imediato ou no decorrer de duas semanas, no máximo.

• Todas as substâncias químicas tóxicas produzem seus efeitos

alterando as condições fisiológicas e bioquímicas normais das células.
• Alguns compostos atuam indistintamente sobre qualquer órgão,
causando irritação e corrosão nos tecidos de contato. Outros
compostos são mais seletivos no seu modo de ação e causam danos a
determinado órgão ou estrutura.
• Estruturas-alvo: moléculas proteicas, tais como: enzimas, moléculas
transportadoras, expressão gênica, canais iônicos e receptores.
TOXICODINÂMICA
MECANISMOS GERAIS
• Interações de agentes tóxicos com receptores: nicotina estimula os
receptores de acetilcolina pós-sinápticos, situados nos gânglios
simpáticos e parassimpáticos, nas junções neuromusculares e nas
suprarrenais.

• No plano ganglionar, a nicotina tem efeito estimulante para o coração,

vasos e trato digestivo. Assim se dá o efeito nocivo para, p. exemplo,
hipertensos.
TOXICODINÂMICA
MECANISMOS GERAIS
• Interferências nas funções de membranas excitáveis: há substâncias
que agem como bloqueadores de canais de íons.

• No Brasil, há uma espécie de peixe chamada baiacu (fugu no Japão),

facilmente reconhecida porque se insufla, quando ameaçada,
adquirindo a forma esférica. Esta espécie possui tetrodotoxina e a
intoxicação tem como consequência uma acentuada fraqueza
muscular, que evolui para paralisia completa e morte.
TOXICODINÂMICA
MECANISMOS GERAIS
• Inibição da fosforilação oxidativa: algumas substâncias interferem na
oxidação de carboidratos e na síntese de adenosina trifosfato (ATP).
Essa interferência pode ocorrer por bloqueio no fornecimento de
oxigênio aos tecidos.

• Exemplo: a oxidação de ferro na hemoglobina (metemoglobina) pelos

nitritos também interfere no fornecimento de oxigênio, uma vez que
a metemoglobina não consegue transportar moléculas de oxigênio.
• A utilização de oxigênio pelos tecidos também é bloqueada por
cianeto, sulfeto e azida, por causa de sua afinidade com citocromo
oxidase.
TOXICODINÂMICA
MECANISMOS GERAIS
• Complexação com biomoléculas: componentes enzimáticos,
proteínas, lipídios, ácidos nucleicos.

• Exemplos:
• Chumbo, mercúrio, cádmio e arsênio se complexam com grupos
sulfidrila de proteínas, causando lesão celular. Adicionalmente, o
chumbo e o mercúrio, bem como certos hidrocarbonetos
halogenados (hexaclorobenzeno) inibem enzimas específicas para a
síntese do grupamento heme e as manifestações resultantes são as
porfirias, como o saturnismo.
TOXICODINÂMICA
MECANISMOS GERAIS
• Perturbação de homeostase cálcica: a alteração na homeostase
cálcica intracelular resulta do elevado influxo de cálcio, liberação de
íon cálcio de estoque intracelular e inibição de seu fluxo pela
membrana plasmática.

• Agem desta forma, por exemplo alguns íons metálicos e dioxinas. Pela
grande importância do cálcio nas inúmeras atividades intracelulares,
os danos acarretados pelo aumento de sua concentração dentro das
células são os mais variados, dependendo do tecido em questão.
 Resumindo
Fatores determinantes da intoxicação
• Via de acesso do agente ao organismo;
• Propriedades físico-químicas;
• Estado fisiopatológico do indivíduo exposto (principalmente funções
cardíacas, hepáticas e renais). A insuficiência cardíaca reduz a circulação de
sangue nos órgãos, prejudicando a distribuição de substâncias. Problemas
hepáticos e renais, respectivamente, na biotransformação e excreção dos
toxicantes;
• Gravidade, depende do órgão afetado. Função vital no organismo?
Reversível?
• A utilização destes conhecimentos é essencial para o desenvolvimento de
antídotos, medidas preventivas racionais, seleção de biomarcadores, por
exemplo, evitando intoxicações, e constituindo a razão primeira para as
investigações toxicológicas.
 BIBLIOGRAFIA

• Oga S. Fundamentos de Toxicologia. Atheneu, São Paulo, 3ª Ed. 2008

ou 4 ª Ed. 2014. p. 1-27.
 EXERCÍCIO INDIVIDUAL (com atribuição de nota)
• ARTIGO:
• Identificar os contaminantes ambientais reportados no artigo
(METAIS, BISFENOL, POLUENTES ORGÂNICOS PERSISTENTES,
COMPOSTOS PERFLUORADOS, PESTICIDAS, ETC);
• Identificar os conceitos abordados no artigo que foram abordados na
aula de hoje;
• Fazer um resumo, apontando a parte de investigação toxicológica e
conceitos identificados, enviar o resumo escrito por e-mail para a
professora (kellypko@usp.br) e monitoras Adriana (asouzar@usp.br)
e Kamila (kamilapiai@usp.br).
 ARTIGOS
• 1.) Exposição ocupacional ao cobalto: aspectos toxicológicos
https://doi.org/10.1590/S1516-93322003000200003

• 2.) Metabolismo e toxicidade do chumbo na criança e no adulto

https://www.revistas.usp.br/rmrp/article/view/221/222

• 3.) Bisfenol A: o uso em embalagens para alimentos, exposição e toxicidade – Uma Revisão
https://docs.bvsalud.org/biblioref/ses-sp/2015/ses-32088/ses-32088-5946.pdf

• 4.) Interspecies differences in perfluoroalkyl substances (PFAS) toxicokinetics and application to

health-based criteria
https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.05.008
• 5.) Organophosphate Pesticides: Biochemistry and Clinical Toxicology
https://doi.org/10.1097/00007691-200202000-00022
 ARTIGOS
• 6.) Assessing the human health risks of per- and polyfluoroalkyl substances: A need for greater focus
on their interactions as mixtures
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2020.124863

• 7.) Toxicokinetic and toxicodynamic aspects of organophosphorus (OP) insecticide poisoning

https://doi.org/10.1016/S0378-4274(98)00277-X

• 8.) A review of interactions of microplastics and typical pollutants from toxicokinetics and
toxicodynamics perspective
https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2022.128736

• 9.) O estado atual do conhecimento sobre a exposição ambiental no organismo infantil durante os
períodos sensíveis de desenvolvimento
https://doi.org/10.1016/j.jped.2016.07.002
 kellypko@usp.br

Acesso ao canal do YouTube,

site de prevenção ao chumbo
e ao Lab. LEHCA
linktr.ee/midias.exsat

@exsat.usp