Modulo X Intoxicacao Por Metais

7/29/2019 Modulo X Intoxicação por Metais
Curso de Toxicologia
ANVISA - RENACIAT - OPAS – NUTES/UFRJ - ABRACIT
MÓDULO X
Envenenamento por Metais
Autor
Eduardo Mello de Capitani (CCI - Campinas)
Tutor
Roberto Henrique Belo Pereira (CIAT - Rio de Janeiro)
Neste módulo serão abordados, de forma mais aprofundada, o diagnóstico e o

tratamento das intoxicações por chumbo, mercúrio e arsênio, e aspectos do tratamento
da intoxicação por ferro.
O termo “intoxicação” não é um termo técnico com uma definição precisa, apesar do
seu uso difuso na literatura médica e especializada em Toxicologia. Os dicionários de
língua portuguesa
de forma normalmente
tautológica, utilizados
como o “ato nos meios
de intoxicar acadêmicos
ou envenenar”, definem “intoxicação”
remetendo o leitor ao
seu sinônimo “envenenamento”, que por sua vez é definido como “o ato de envenenar
ou envenenar-se” (HOUAISS et al., 2001; FERREIRA, 1986).
Na língua inglesa, a palavra “intoxication”, traduzida em português como “intoxicação”

e também bastante utilizada em textos técnicos de Clínica e Toxicologia, tem uma
definição menos tautológica que em português, embora ainda não apresente a
precisão necessária ao uso que se faz dela. O Webster’s Encyclopedia Unabridged
Dictionary of the English Language (1996) define “intoxication” como “inebriation;
drunkenness; overpowering exhilaration or excitement of the mind or emotions” fazendo
o leitor imaginar um estado “clínico” de alteração mental por efeito de uma substância
química. Para fins filológicos, esta definição de “intoxication” originou-se na observação
do estado de alteração mental secundário ao uso do etanol. Ainda dentro do Webster’s
existe uma definição um pouco mais técnica de “intoxication” no item referente à
patologia (Pathol.) como “ poisoning”, remetendo o leitor ao significado desta palavra
dentro da patologia como “the condition produced by a poison or by a toxic substance”.
O Oxford English Reference Dictionary (1996) corrobora as definições do Webster’s, de
forma mais sumária, porém. Por sua vez, o Churchill’s Medical Dictionary (1989) define
“intoxication” como “the action of an absorbed and diffused toxic substance upon an
organism or the resultant pathological state of the organism ”.
O que as definições em língua inglesa trazem em comum é a conotação de alteração

de função ou presença de estado orgânico (no caso, mental) alterado resultante da
introdução, absorção e difusão de uma substância química exógena que é assim
definida como tóxica ou veneno.
Apesar dos dois mais conceituados dicionários brasileiros de língua portuguesa não
definirem “intoxicação” com a precisão necessária ao seu uso adequado, optamos
neste capítulo pelo emprego da palavra com a conotação dada na língua inglesa, ou
seja, como uma “alteração da função orgânica normal secundária à introdução de
substância química num organismo”. A importância de assumir esta definição será
discutida mais adiante. Neste capítulo tentaremos fazer distinção entre o termo
“intoxicação” e outros termos usados corriqueiramente na literatura tanto especializada
quanto leiga
“absorção relativa àentre
excessiva”, Toxicologia, como
outros. Na “contaminação”,
prática clínica diária,“exposição excessiva”,
nas discussões técnico-
http://slidepdf.com/reader/full/modulo-x-intoxicacao-por-metais 1/60
científicas e na divulgação leiga de assuntos referentes à Toxicologia, é comum vermos

esses termos serem mal utilizados ou usados de forma intercambiável, causando
confusão e erros importantes de interpretação nas situações de avaliação do risco
toxicológico, por exemplo. Isto, por sua vez, leva à assunção de medidas político-
administrativas por vezes desastrosas para os indivíduos e para as populações
envolvidas.
Para o toxicologista clínico, o termo “intoxicação” significa a ocorrência de sinais e
sintomas secundários à absorção de substâncias químicas exógenas de qualquer
natureza, e é com esse significado que se utiliza na prática. A chave do entendimento
dessa definição são as palavras “sinais” e “sintomas”. Como “sinais” os clínicos
entendem “qualquer manifestação de doença que pode ser objetivamente observada e
certificada pelo médico ou outro observador, através de exame clínico do paciente”
(Churchill’s Medical Dictionary, 1989). São exemplos de sinais clínicos o edema ou
inchaço das extremidades, a arritmia cardíaca auscultada no precórdio ou sentida pela
palpação do pulso do paciente, o vômito, a diarréia, a icterícia vista pelo exame das
mucosas ouevidência
“qualquer da conjuntiva ocular,
de doença ouetc. Por suaque
desordem vez,é“sintomas”
vivenciadasão
pelodefinidos
paciente,como
e relatado
como experiência subjetiva” (Churchill’s Medical Dictionary, 1989). São exemplos de
sintomas, a dor em qualquer localização ou intensidade, a náusea, a tontura, a
referência à alteração de memória, o cansaço, a fadiga, etc.
Numa situação de exposição a substâncias exógenas, como no caso dos metais

(mesmos que essenciais ao metabolismo), podemos ter ao menos quatro possíveis tipos
de ocorrências:
a) exposição a partir de fontes, tanto naturais (emissões vulcânicas episódicas,

constituintes geológicos naturais do solo e água, por exemplo), quanto antropogênicas
(poluição urbana por veículos automotores, áreas perifabris, etc.), que levam a cargas
corpóreas que ficam dentro dos limites dos valores de referência (VR) [link com VR]
existentes para a substância ou metal em questão. Dado o significado do valor de
referência utilizado neste texto, essa situação não demanda ações imediatas de controle
da exposição, pois valores observados estão dentro dos limites registrados em
populações comparáveis na ausência de fontes específicas;
b) exposição que resulta em níveis elevados, acima dos valores de referência, a partir
de fontes, tanto naturais quanto antropogênicas, sem evidência de efeitos adversos
detectáveis. Essa situação é corriqueiramente chamada de situação de contaminação
com exposição e absorção anormais. A ausência de efeitos adversos evidenciáveis
demanda ações de controle da fonte de emissão ou controle e remediação das áreas
contaminadas e das vias de contaminação (solo, água, ar, alimentos, etc.), e
monitorização regular e constante do ambiente e das populações expostas;
c) exposição que acarreta níveis elevados, acima dos valores de referência, com
presença de efeitos adversos reversíveis a nível bioquímico, e ausência de sinais e
sintomas de intoxicação. Esse tipo de exposição é bastante comum no ambiente
ocupacional, onde trabalhadores ficam expostos a concentrações atmosféricas
elevadas, que produzem dosagens dos indicadores biológicos sempre acima dos
valores de referência. Nessa situação, para controle de exposição, são utilizados limites
de tolerância ambientais e biológicos, estes últimos atualmente chamados de Índices
Biológicos
referência. de
OsExposição (IBE) 1, que
Índices Biológicos desão sempretêm
Exposição valores mais elevados
correlação que os valores de
com concentrações
atmosféricas às quais os trabalhadores podem estar expostos sem que ocorra

aparecimento de sinais e sintomas de intoxicação.
Esses limites de tolerância ambientais e seus correspondentes biológicos (índices
biológicos de exposição) não garantem, no entanto, a ausência de efeitos reversíveis
bioquímicos como diminuição de atividades enzimáticas, por exemplo. Cada vez mais
são observadas
ocupacional, quesituações de contaminação
se enquadram ambiental
nesta categoria da população
de exposição. Nessesgeral,
casos,não
as
medidas de controle das emissões e das vias de contaminação devem ser otimizadas
junto com monitorização regular e constante, visando diminuição dos níveis de
exposição. Eventual tendência à elevação dos níveis de exposição poderá causar em
curto ou médio prazo ocorrência de efeitos adversos com sinais e sintomas de
intoxicação em parte da população exposta. Nenhuma medida terapêutica individual,
porém (além do eventual afastamento da fonte de exposição), deve ser tomada na
ausência de sinais e sintomas de intoxicação;
d) exposição a níveis elevados, acima dos valores de referência, ou acima dos limites
de tolerância,
poderão, comsepresença
ou não, de sinais
enquadrar e sintomas
nos critérios sugestivos
clínicos de intoxicação,
de intoxicação que
previamente
definidos para aquela substância ou metal pesado (ver discussão mais adiante). Nesta
situação específica é necessário enfatizar que somente a presença de níveis elevados,
acima dos limites de tolerância, da substância ou metal pesado em tecidos ou líquidos
biológicos, não caracteriza diagnóstico de intoxicação na ausência de sinais e sintomas
sugestivos. É necessário sempre o afastamento imediato e completo da exposição, com
posterior avaliação criteriosa da necessidade de medidas terapêuticas específicas. Com
várias substâncias químicas, como solventes e alguns metais pesados, o afastamento da
exposição é a melhor medida terapêutica, pois ao longo do tempo ocorre a eliminação
da substância e de seus metabólitos, com melhora dos sinais e sintomas. O Quadro 1
resume, de forma esquemática, as quatro situações descritas.
Quadro 1 – Situações de exposição a substâncias exógenas e possibilidades de

ocorrências quanto a efeitos secundários adversos
Situações de exposição Ações necessárias

1. exposição (a) a concentrações ambientais que se expressam
em dosagens de indicadores biológicos dentro dos limites dos • Nenhuma
valores de referência existentes (VR)
• controle das fontes de
exposição
2. exposição (a) excessiva, elevada, com dosagens de • controle das vias de
indicadores biológicos acima dos VR, porém sem ocorrência contaminação
de efeitos adversos detectáveis • monitorização ambiental e
biológica regular e constante
exposição
3. exposição (b) excessiva, elevada, com dosagens de • controle das vias de
indicadores biológicos acima dos VR existentes, com contaminação
ocorrência de efeitos adversos bioquímicos reversíveis, mas • avaliação individual para
sem ocorrência de sinais e sintomas sugestivos de intoxicação verificação de sinais e sintomas
de intoxicação
• monitorização ambiental e
4. exposição excessiva, elevada, com dosagens de biológica

• controleregular e constante
das fontes de
indicadores biológicos acima dos VR ou acima dos limites de exposição

tolerância ambientais e biológicos (IBE), com ocorrência • controle das vias de
individual de sinais e sintomas sugestivos de intoxicação contaminação
• avaliação individual para
verificação de sinais e sintomas
de intoxicação
• afastamento imediato e
completo da exposição após
confirmação de sinais e
sintomas típicos
• proposição de medidas
terapêuticas de acordo com o
grau de intoxicação verificado
a. fontes de exposição podem ser tanto naturais quanto antropogênicas.

b. situação típica do ambiente ocupacional mas pode incluir situações de exposição ambiental
do tipo (a).
Para fins de diagnóstico da intoxicação por chumbo, deve-se ter em mente que este metal
age em alguns órgãos-alvo que determinam os sinais e sintomas típicos da intoxicação:
cérebro, rins, sistema hematopoïético, sistema nervoso periférico.
Em exposições tanto agudas quanto crônicas, em concentrações baixas ou moderadas, o
órgão crítico alvo é o cérebro, promovendo sinais e sintomas de encefalopatia de maior e
menor grau, dependendo da intensidade e duração da exposição, tais como, cefaléia,
perda de memória, perda da concentração e atenção em tarefas corriqueiras, alterações
de humor, com irritabilidade, depressão, insônia (ou sonolência).
Esses sintomas podem progredir para piora na intensidade, até surgimento de sinais
característicos de encefalopatia com alterações neurológicas visíveis ao exame físico,
como distúrbios de comportamento mais graves (paranóia, delírios e alucinações),
alterações da marcha e,
agitação psicomotora e do
emequilíbrio
situações(denotando já aumaltas
de exposição comprometimento de cerebelo),
concentrações, alterações de
consciência como obnubilação, estupor e coma, precedidos, em alguns casos, de
convulsões. A seqüência de sintomas e sinais decorrentes da ação do metal sobre o
sistema nervoso central deve ser vista como possibilidades de ocorrência dependendo
sempre da duração da exposição e da concentração de chumbo no ambiente. Em
crianças, pode-se verificar a ocorrência dos mesmos sinais e sintomas, sendo que os
sinais mais intensos estão quase sempre relacionados à exposição por via digestiva
(ingestão de solo contaminado, ou flocos de tinta de construções ou brinquedos
deteriorados, com teores altos de chumbo, como nos EUA).
Todos esses sinais

isoladamente, e sintomas
ou mesmo de encefalopatia
a soma sãoconsiderado
deles, pode ser inespecíficoscomo
e nenhum deles
patognomônico da
intoxicação por chumbo inorgânico. A suspeita de que esse quadro clínico possa estar
relacionado à intoxicação por chumbo surge com o conhecimento de que o paciente,
adulto ou criança, tem algum tipo de exposição ao metal. A confirmação do diagnóstico
se dá pela presença de outros sintomas, como cólica abdominal, sintomas gerais de
fraqueza, fadiga, mialgia generalizada (ou mais localizada nas panturrilhas),
inapetência, queixas gástricas, perda da libido, associados a alterações em alguns
parâmetros hematológicos como diminuição nos níveis de hematócrito e hemoglobina, e
presença de pontilhado basófilo nas hemácias.
A confirmação definitiva do diagnóstico se dá pela dosagem de algum parâmetro de

dose interna, como chumbo no sangue (plumbemia) ou na urina (plumbúria), ou algum
parâmetro de efeito do chumbo na cadeia de formação da hemoglobina, como aumento
de ácido deltaminolevulínico na urina (ALA-U), aumento da dosagem de
coproporfobilinogênio na urina (CPU), aumento de protoporfirina IX, dosada na forma
livre (EP) ou na forma zincada (ZPP), e diminuição na atividade do ácido
deltaminolevulínico desidratase (ALA-D).
Nos quadros clínicos agudos suspeitos, em crianças, a radiografia simples de abdome -

+pode ser útil na detecção de conteúdo radiopaco representativo de ingestão de material
contendo chumbo. Em exposições crônicas a longo prazo, em crianças, o efeito do
chumbo no metabolismo dos ossos longos em fase de crescimento pode ser visualizado
como uma banda densa radiopaca na parte distal das metáfises, logo acima da
cartilagem de conjugação, na zona de incorporação de tecido ósseo na metáfise. Esta
imagem pode corroborar o diagnóstico de intoxicação crônica por chumbo (Figura 1). Tal
banda densa, radiopaca, parece estar relacionada com acúmulo de cálcio na região por
distúrbio do metabolismo normal provocado pelo chumbo, e não ao depósito de
chumbo, semelhante às linhas de sofrimento que marcam a ossatura de crianças durante
estresses nutricionais, infecciosos ou metabólicos intensos durante a fase de crescimento.
Bandas densas
em metáfises
de ossos
longos de
crianças
expostas
ambientalment
ea
chumbo(crianç
a residente nas
proximidades
de fábrica de
baterias).
Em adultos, apesar de o chumbo ter grande afinidade pelos ossos e aí se acumular de

forma praticamente definitiva (compartimento tecidual onde o chumbo tem meia vida de
eliminação ao redor de 30 anos), a quantidade de chumbo incorporada pela matriz
óssea não é suficiente para promover radio-opacidade suficiente para ser detectada ao
exame radiológico.
Pacientes com projéteis de arma de fogo alojados

no corpo têm possibilidade de desenvolver sinais e
sintomas de intoxicação por chumbo ao longo do
tempo. Fator determinante para esse
desenvolvimento é a localização do projétil em
contato
médica écom líquido sinovial
relativamente ou líquor.
pródiga A literatura
de casos relatados
de projéteis alojados em coxofemorais e ombros,
bem como em coluna vertebral em contato com o
canal medular, produzindo elevação de
plumbemia e sinais e sintomas crônicos de
intoxicação por chumbo, em alguns casos com
crises de agudização, dependendo de estresses
metabólicos, nutricionais ou infecciosos. A Figura 2
mostra radiografia de articulação coxofemoral de
paciente com projétil.
A interpretação das dosagens sangüíneas e

urinárias de chumbo, e de porfirinas, como de
qualquer outro exame laboratorial bioquímico,
Radiografia de articulação coxofemoral depende da comparação com valores de
mostrando fragmento de projétil de arma referência (VR) obtidos de populações
de fogo e depósitos de chumbo na equivalentes, tidas como sadias e não expostas, e
cápsula articular formando imagem que de valores limites de tolerância biológica ou
os radiologistas chamam de índices biológicos de exposição (IBE).
"bursograma".
Os índices biológicos de exposição são definidos para monitorização de trabalhadores

expostos. São valores que devem ter correspondência ou correlação com valores limites
da substância no ar do ambiente de trabalho, que por sua vez são chamados de Limites
de Tolerância Ambientais (LTA).
Nesse sentido, duas situações referentes ao diagnóstico de intoxicação devem ser tratadas
separadamente:
a) exposição ocupacional, para a qual existem valores limites para dosagens de

indicadores biológicos de exposição. Dosagens de indicadores abaixo do IBE apontam
para baixa probabilidade de ocorrência de intoxicação clínica. Os valores de indicadores
biológicos de exposição são sempre superiores aos valores de referência (VR) para a
população não exposta;
b) exposição ambiental, de adultos e crianças, na qual existirão valores limites para
diferentes faixas etárias de crianças, e valores de referência, que podem ser regionais ou
nacionais.
Nas duas situações, o critério diagnóstico de intoxicação clínica por chumbo deve,
necessariamente, incluir a positividade das três ocorrências assinaladas adiante (ver
Quadro 1):
a) presença de sinais e sintomas compatíveis com intoxicação;
intensidade compatíveis com os sinais e sintomas;
c) dosagens aumentadas de chumbo no sangue e/ou porfirinas no sangue ou na urina.
Quadro 1 - Situações de exposição a substâncias exógenas e possibilidades de

ocorrências quanto a efeitos secundários adversos:
Situações de exposição Ações necessárias
1. exposição (a) a concentrações ambientais que se expressam
em dosagens de indicadores biológicos dentro dos limites dos • Nenhuma
valores de referência existentes (VR)
(a)
2. exposição excessiva, elevada, com dosagens de exposição
indicadores biológicos acima dos VR, porém sem ocorrência de •contaminação
controle das vias de
efeitos adversos detectáveis • monitorização ambiental e
exposição
3. exposição (b) excessiva, elevada, com dosagens de • controle das vias de
indicadores biológicos acima dos VR existentes, com ocorrência contaminação
de efeitos adversos bioquímicos reversíveis, mas sem • avaliação individual para
ocorrência de sinais e sintomas sugestivos de intoxicação verificação de sinais e sintomas
de intoxicação
• monitorização ambiental e
exposição
• controle das vias de
contaminação
• avaliação individual para
4. exposição excessiva, elevada, com dosagens de indicadores verificação de sinais e sintomas
biológicos acima dos VR ou acima dos limites de tolerância de intoxicação
ambientais e biológicos (IBE), com ocorrência individual de • afastamento imediato e
sinais e sintomas sugestivos de intoxicação completo da exposição após
confirmação de sinais e
sintomas típicos
• proposição de medidas
terapêuticas de acordo com o
grau de intoxicação verificado
a. fontes de exposição podem ser tanto naturais quanto antropogênicas.

b. situação típica do ambiente ocupacional mas pode incluir situações de exposição ambiental do
tipo (a).
A positividade de apenas um ou dois desses fatores não autoriza o diagnóstico de

intoxicação, sendo necessária a investigação mais cuidadosa visando preencher os três
critérios. O item c) merece discussão mais aprofundada pois vai definir (junto com a
positividade dos itens a e b), ações de intervenção e/ou terapêuticas, conforme o grau de
alteração nas medidas obtidas, comparadas com os VR ou com os IBE (ver Quadros 1, 2
e 3).
Quadro 2 - Sinais, sintomas e alterações laboratoriais e de exames complementares nos

quadros suspeitos de intoxicação aguda e crônica por chumbo inorgânico:
Indicativos Intoxicação aguda Intoxicação crônica

Queixas inespecíficas como fadiga,
Cólicas abdominais que não palidez; perda de memória,
respondem a antiespasmódicos; irritabilidade, alterações de humor,
anorexia; palidez da pele; icterícia (nos perda da libido; anorexia leve,
casos com hemólise); náuseas; mialgia generalizada (ou mais
vômitos; constipação; agitação localizada nas panturrilhas);
Sinais e Sintomas psicomotora; irritabilidade; ataxia; queimação epigástrica; parestesias e
desequilíbrio; obnubilação; estupor; perda de força muscular nas
convulsões; coma; sinais de extremidades; sinais de insuficiência
insuficiência renal aguda; hipertensão renal; hipertensão arterial; linhas de
arterial transitória. deposição de sulfeto de chumbo nas
gengivas (linhas de Burton)
• Hb < 10 g/dl
• Ponteado basófilo nas hemácias
• Hb < 10 g/dl • ALA-U
• Ponteado basófilo nas hemácias • CPU
• ALA-U • EP (ou ZPP)
Alterações • CPU • Radiografia de ossos longos (punho
laboratoriais que • EP (ou ZPP) ou tíbia, na área de conjugação)
corroboram mostrando bandas densas.
• Radiografia de abdome de crianças • História de exposição ocupacional
suspeita clínica, mostrando material radiopaco no TGI
definindo o • História de exposição ocupacional ou ou ambiental compatível (duração e
intensidade)
diagnóstico ambiental
intensidade)compatível (duração e • PbS entre 25 e 44 µg/dl em
crianças, fazer TMC
• PbS > 25 µg/dl em crianças • PbS > 40 µg/dl em adultos
• PbS > 60 µg/dl em adultos *
afastados da exposição ocupacional
• PbS > 60 µg/dl em adultos
expostos
Fonte: NADIG, 1994 (modificado)

* esse valor é uma referência apenas, sendo que em quadros agudos exuberantes em termos de
sinais e sintomas, podem ocorrer níveis de PbS menos elevados, abaixo de 60 ?g/dl, o que não
descarta o diagnóstico de intoxicação merecendo tratamento específico com agentes quelantes.
O Quadro 4, baseado na Norma Regulamentadora n°.7 do Ministério do Trabalho,

resume as situações de exposição ocupacional e as ações necessárias frente aos valores
de PbS, ALA-U e EP ou ZPP. Os IBEs, porém, não refletem o conhecimento científico atual
com relação à probabilidade de ocorrência de efeitos adversos crônicos irreversíveis,
como a neuropatia periférica de membros, em níveis de exposição considerados seguros
pela legislação.
Quadro 3 – Ações de controle desencadeadas conforme níveis dos indicadores biológicos

para adultos
Situação dos parâmetros

laboratoriais (indicadores de dose e Ações necessárias
efeito)*
PbS < 40 µg/dL
ALA-U < 4,5 mg/g C
ZPP < 40 µg/dL monitorização regular e periódica
• monitorização regular e periódica
PbS entre 40 e 60 µg/dl • avaliação médica periódica de sintomas
ALA-U entre 4,5 mg/gC e 10 mg/gC afastamento da exposição no caso de sintomas
ZPP entre 40 e 100 µg/dL exuberantes de intoxicação e reavaliação laboratorial em
seguida
PbS > 60
ALA-U µg/dl
> 10 mg/gC •• avaliação
afastamento da exposição
clínica criteriosa **
ZPP > 100 µg/dL • tratamento se necessário
* basta um dos três resultados estar alterado para definir a ação no campo direito do quadro
** o retorno ao trabalho só poderá ser efetivado com valores dos parâmetros dosados abaixo do
VR
Para crianças expostas ambientalmente, a maior experiência clínica e epidemiológica

acumulada no mundo é a dos norte-americanos, em função do problema crônico e grave
de contaminação de tintas usadas nas décadas de 40, 50 e 60 em residências, e que
hoje, devido
constante à deterioração
e perene e contaminação
de exposição de crianças dos
queespaços
habitamintra
essese locais.
peri-domiciliar,
Baseado são fonte
nessa
experiência de avaliação de risco epidemiológico e manejo de milhares de casos clínicos
de intoxicação, o Centre for Disease Control and Prevention, dos EUA, publicou
recomendações sobre o manejo de crianças em áreas contaminadas, lastreado em
sintomatologia, sinais clínicos e, basicamente, em níveis de plumbemia medidos regular e
periodicamente, recomendações estas resumidas no Quadro 4.
Teste de Mobilização de Chumbo (TMC)
O TMC tem por objetivo clínico estimar a carga corpórea de chumbo em expostos,
através
partir dadaadministração
medida da quantidade de chumbo
de uma dose excretada
única padrão na urinaTradicionalmente
de quelante. (plumbúria ou PbU),
essea
teste (também chamado de Teste de Provocação) é feito usando-se o versenato de cálcio
(EDTACaNa2), mas pode ser realizado com D-penicilamina e, eventualmente, com DMSA.

A interpretação básica do TMC é de que a plumbúria produzida após administração do
quelante, reflita a carga de chumbo presente em compartimentos mobilizáveis, e
provavelmente não a carga corpórea total de chumbo, presente em tecidos de meia-vida
prolongada, como ossos compactos, dentina, e rins. A importância clínica do teste está
na possibilidade de avaliar a necessidade de tratamento quelante, em ciclos repetidos,
para o chumbo localizado em grande quantidade em compartimentos mobilizáveis, tais
como, fígado, baço, vísceras ocas, eritrócitos, cérebro e, provavelmente, osso trabecular.
Resultados de PbU após dose teste de EDTA (PbU-EDTA) têm boa correlação com níveis
10
de plumbemia, principalmente quando a exposição se deu recentemente. Para exposições

no passado a correlação não é tão boa.
O TMC é útil na indicação ou não de tratamento em casos clínicos nos quais a

sintomatologia é leve, ou os níveis de PbS estão baixos, em situação de exposição
considerada prolongada
deve ser realizado a níveiscom
em pacientes de concentração moderados
sintomatologia ouealtos.
exuberante típicaOdeteste nunca
intoxicação
por chumbo, ou com níveis de PbS acima de 100 µg/dL, pois a dose padrão do teste é
baixa e pode desencadear mobilização de chumbo de compartimentos teciduais em
quantidade grande, o suficiente para produzir piora de sintomas.
O TMC é realizado em adultos usando-se EDTACaNa2 em dose média de 25 mg/kg

(cerca de 1 a 2g) por via endovenosa, em infusão de 1 a 2 horas de duração (em 300 a
500ml de soro fisiológico a 0,9% ou glicosado a 5%), seguida de coleta de urina de 24
horas para dosagem da plumbúria (PbU-EDTA-24h). Para resultados de PbU-EDTA-24h
acima de 600µg, a interpretação é de que existe carga corpórea mobilizável de chumbo,
que podeformalmente
indicado ou não necessitar
quandode otratamento quelante.
PbU-EDTA-24h O tratamento
resultar quelante estaráOs
acima de 1000-1500µg.
pacientes com resultados entre 600 e 1000-1500µg não necessariamente precisam usar
quelantes, podendo se beneficiar apenas do afastamento da exposição por tempo mais
prolongado, quando o organismo terá tempo de excretar o excesso de chumbo pelo rim.
O TMC está indicado para crianças com níveis de PbS entre 25 e 44µg/dL, desde que
afastadas da exposição ambiental. Está contra-indicado em crianças com níveis de PbS
acima de 45µg/dL. A dose preconizada é de 500mg/m 2 em soro glicosado a 5%, em
infusão de 1h. Um TMC em criança será considerado positivo se o índice PbU-EDTA
24h/dose EDTACaNa2 em mg for maior que 0,6.
Pode-se realizar TMC com D-penicilamina, na dose de 450 a 500mg em dose única oral,
para adultos, dada à noite e dosando PbU em urina das 8 horas seguintes. O Centre for
Disease Control and Prevention (USA) não indica uso de D-penicilamina para TMC em
crianças. O valor de corte para indicação de tratamento quelante é de 300µg.
O DMSA pode também ser usado como quelante na realização de TMC, na dosagem de
10mg/kg em administração oral única, porém ainda não existe padronização da
interpretação dos resultados com esse quelante. Estudo de 1995 mostrou que o PbU após
provocação com DMSA é, em média, menor quando comparado com dose equivalente
de versenato de cálcio.
Um dos incômodos na realização do TMC é a necessidade de coleta de urina de 24

horas para a plumbúria. Nesse sentido, algumas propostas alternativas têm sido feitas na
literatura, com testes sendo avaliados com urina de 3, 6 ou 8 horas após administração
da droga. Aparentemente, os três períodos de coleta fornecem resultados de PbU-EDTA
com boa correlação com resultados de 24 horas, indicando boa segurança na
substituição dos períodos de tempo na realização dos TMC. Os coeficientes de correlação
obtidos nesses trabalhos foram:
• r = 0,86 para coleta de 3 horas

• r = 0,98 para coleta de 6 horas
Apesar de controverso
resultados, o TMC é umaemferramenta
algumas situações clínicas, na
importantíssima quanto à interpretação
avaliação de
clínica de adultos e
11
crianças expostos a chumbo, visando avaliar carga corpórea mobilizável. As seguintes

vantagens podem ser enumeradas:
a) avalia indiretamente a carga mobilizável de chumbo no organismo de expostos;

b) auxilia na programação da dose e duração dos ciclos de tratamento quelante quando
este for indicado;
c) avalia a presença de carga corpórea anormal em exposições passadas;
d) auxilia na decisão sobre se manifestações clínicas inespecíficas em paciente exposto a
chumbo no passado podem ser atribuídas à carga corpórea mobilizável atualmente.
Quadro 4 – Níveis de plumbemia em crianças em áreas de exposição ambiental a

chumbo e recomendações de ações específicas, ambientais, de avaliação clínica e de
tratamento, para cada nível
Plumbemia
(µg/dl) Intervenções necessárias (ambientais, de avaliação clínica e terapêuticas)
• baixo risco de ocorrência de sinais e sintomas de intoxicação

< ou = 9 • valores próximos dos VRs para populações não expostas
• reavaliação a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etária
• baixo risco de ocorrência de sinais e sintomas de intoxicação
• reavaliação a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etária
10 – 14 • no caso de número significativo de crianças estar nessa faixa de resultado, a
área deve ser considerada quanto à avaliação de contaminação ambiental e
possível remediação
• baixo risco de sinais e sintomas de intoxicação
15 – 19 • reavaliação a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etária
• avaliação de possíveis fontes de exposição intradomiciliar, hábito alimentar.
•• fazer hemograma
risco moderado e dosar
/ alto ferro esérico
de sinais sintomas de intoxicação conforme a faixa
etária
• probabilidade de ocorrência de distúrbios de aprendizado em situação de
exposição a esses níveis por longos períodos
20 – 44 • necessária avaliação clínica criteriosa (incluindo neurológica)
• afastamento da exposição
• medidas de controle da fonte de exposição e remediação ambiental
• nos casos de PbS entre 25 e 44µg/dl está indicado TMC (Teste de Mobilização
de Chumbo)
• risco altíssimo de ocorrerem sinais e sintomas de intoxicação
• avaliação clínica criteriosa e especializada
45 – 69 • afastamento imediato da exposição
• tratamento específico com agente quelante (EDTACaNa2 + BAL, ou DMSA via
oral)
• controle da fonte de exposição e remediação ambiental.
> ou = 70 • tratamento específico com agentes quelantes de imediato
• todas as outras medidas de afastamento da exposição e controle ambiental
Fonte: CDCP (1991)
12
Os compostos químicos contendo mercúrio são classificados, do ponto de vista

toxicológico, em dois grupos principais: compostos orgânicos e compostos inorgânicos,
onde se inclui também o mercúrio atômico ou elementar.
O mercúrio inorgânico pode apresentar-se sob três formas diferentes e com
características toxicológicas bastante diversas entre si, conforme seu estado de
oxidação:
1) forma metálica ou elementar (Hgo);

2) forma mercurosa ou catiônica monovalente (Hg +);
3) forma mercúrica ou catiônica bivalente (Hg 2+).
Os compostos orgânicos, por sua vez, provêm da ligação covalente entre o íon
2+
mercúrio
mercúrio (Hg ) e+pelo
(CH3Hg ) e o menos
cloreto um átomo de carbono,
de etilmercúrio formando
(C2H5ClHg) sais como
(ALESSIO et al., o1995a)
monometil
Sintomas e sinais clássicos, relacionados à ação tóxica no sistema nervoso central,

estão normalmente associados à exposição a mercúrio elementar e compostos de
orgânicos de mercúrio, enquanto o rim é o órgão crítico para as formas inorgânicas
monovalente e bivalente. Os mecanismos de ação tóxica nos sistema nervoso central e
periférico têm sido estudados de maneira diferenciada, dependendo da forma de
mercúrio em questão. Nesse sentido, existem muito mais trabalhos informando sobre a
toxicodinâmica no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico dos compostos
de mercúrio orgânico (metil e etilmercúrio, por exemplo) do que das formas de
mercúrio
Niiagata, inorgânico. Istodécadas
no Japão (nas se deve aos desastres
de 50 e 60), eambientais ocorridos
à contaminação em Minamata
de sementes no e
Iraque (no início dos anos setenta), episódios nos quais centenas de pessoas foram
contaminadas por metilmercúrio, no Japão, e etilmercúrio, metilmercúrio e
fenilmercúrio no Iraque, apresentando quadros de intoxicação bastante graves e
produzindo uma geração de crianças com deficiências ao nível de sistema nervoso
central e sistema nervoso periférico.
O Quadro 1 resume os possíveis achados clínicos úteis para o diagnóstico dos variados
tipos de exposição a compostos de mercúrio.
Quadro 1 – Resumo dos achados clínicos nos quadros de intoxicação por mercúrio, de
acordo com o tipo de composto envolvido.
Indicativos Hgo (metálico, Sais orgânicos Compostos

elementar) orgânicos
Vias de exposição Inalação (via oral Digestiva digestiva
preferências eventualmente) dérmica
SNC
Distribuição tecidual SNC Rins rins
preferencial Rins SNP
Excreção Renal Renal • fecal
predominante • < renal
Sinais e Sintomas
13
• SNC tremor + eretismo - tremor, ataxia,

disartria, parestesias
• Olhos mercurialentis - visão tunelar
• Aparelho pneumonite química irritação, corrosão, -
respiratório sangramento
• Trato gastrintestinal - irritação, corrosão, -
sangramento
• Rins insuficiência renal insuficiência renal aguda lesão tubular crônica
crônica (necrose tubular)
• Terapêutica BAL; DMPS; DMSA BAL; DMPS; DMSA DMSA; resinas tióis
FONTE: Modificado de SUE, 1994.
Mercúrio metálico ou elementar
O mercúrio metálico encontra-se, basicamente, só no ambiente ocupacional, onde os

trabalhadores se expõem à intoxicação crônica por via inalatória e, eventualmente,
aguda, quando de vazamentos acidentais de vasos com alta pressão.
Pode ser ingerido, principalmente por crianças, a partir de contato manual com o
conteúdo de instrumentos de medida quebrados, como termômetros ou barômetros.
Injeções acidentais, terapêuticas, ou em tentativas de homicídio ou suicídio, podem
ocorrer, envolvendo as vias subcutânea, intramuscular, endovenosa e intrarterial, esta
última forma estando relacionada a acidentes com barômetros utilizados, até pouco
tempo atrás, para medida de pressão arterial central durante cirurgias cardíacas e
neurocirurgias.
A. Intoxicação Aguda
A intoxicação aguda por exposição inalatória se dá, geralmente, em altas

concentrações, após vazamentos em processos industriais, e/ou durante jornadas de
trabalho prolongadas, em ambientes fechados e moderadamente contaminados.
O mercúrio elementar quando inalado é quase completamente absorvido através da

membrana alvéolo-capilar, sendo que um pequeno percentual é retido nos próprios
pulmões para ser devolvido ao espaço alveolar.
Em altas concentrações, no entanto, antes que ocorra a absorção, ele pode causar um
quadro clínico de pneumonite química, com insuficiência respiratória aguda, dor
pleurítica, ocorrência de pneumotórax e pneumomediastino, bronquite erosiva e
bronquiolite. A bronquiolite é mais comum em crianças jovens e pode causar dilatação
alveolar e formação de pneumatoceles. Alguns casos de evolução para a fibrose
pulmonar já foram descritos, apesar de serem raros.
Mesmo em altas concentrações ambientais (níveis de 1000µg/m3, por exemplo), o

paciente pode apresentar quadro respiratório passível de ser confundido com uma
infecção das vias aéreas de curta duração, com tosse, dispnéia leve e chiadeira
durando dois a três dias, e resolução espontânea. Em alguns casos, alterações
funcionais, como restrição e decréscimo na difusão pulmonar, persistem, mesmo na
ausência de alterações radiológicas. Todos esses sinais e sintomas respiratórios podem
14
ser acompanhados por náusea, vômitos, dor abdominal, diarréia, cefaléia, assim como
de gosto metálico na boca. O quadro clínico de febre dos fumos metálicos, de
resolução fugaz, também tem ocorrido.
Já por via gastrintestinal, o mercúrio metálico não apresenta o mesmo risco de

absorção, recomendando-se
sua eliminação completa pelas tratamento conservador
fezes, apesar do risco edeconduta expectante,
absorção em algunsesperando
raros
casos descritos na literatura.
B. Intoxicação Crônica
Nas exposições crônicas, os efeitos estão relacionados com o órgão-alvo principal, que
é o sistema nervoso central. Três quadros clínicos diferentes podem ser estabelecidos:
a) mercurialismo crônico
b) micromercurialismo
c) efeitos pré-clínicos ou sub-clínicos precoces
Os três quadros clínicos diferenciam-se entre si basicamente pela intensidade dos
fenômenos evidenciados, mas com interposição e sobreposição de sinais e sintomas.
a) Mercurialismo crônico
A expressão mercurialismo crônico define o quadro clínico geral e mais característico da

intoxicação crônica por mercúrio inorgânico na forma elementar. Consiste
essencialmente em alterações provocadas nos sistemas nervosos central, autônomo e
periférico, representadas por tremor de extremidades (principalmente dedos), eretismo
psíquico e distúrbios vaso-motores.
Incluem-se também sob esta denominação as alterações da mucosa oral e de
glândulas salivares, com gengivites, estomatites, ptialismo A histopatologia das lesões
orais se resume em hiperplasia, edema e infiltração mononuclear da submucosa;
alterações alveolíticas dentárias podem ser observadas em estudos radiológicos da
região. O ptialismo secundário à intoxicação pelo mercúrio já era reconhecido no
século VIII como sinal de dosagem adequada de sais mercuriais no tratamento de
diversas doenças, inclusive da sífilis. Eventualmente, têm-se também algumas alterações
do cristalino, que corresponde a uma descoloração observada pela primeira vez em
1943. Ela é diagnosticada com o uso de lâmpada de fenda, a qual mostra um reflexo
amarronzado, acinzentado
simetricamente escuro
encontrado na ou vermelho
cápsula acinzentado
anterior do (mercurialentis
cristalino de ),
ambos os olhos. Essa
coloração alterada se deve à deposição de mercúrio. Não há evidências de que essa
anomalia cause sintomas visuais, ou leve à ocorrência de outras lesões oftalmológicas.
A restrição do campo visual, provavelmente secundária à atrofia central do nervo

óptico, tem sido descrita apenas em exposição a compostos de mercúrio orgânico, não
sendo evidenciada em pessoas expostas a sais inorgânicos ou mercúrio elementar.
A esses sintomas, diversos autores acrescentam distúrbios renais pouco freqüentes, que
aparecem em exposições crônicas, em função da dose absorvida: variam da
proteinúria de alto peso molecular, assintomática, das exposições a baixas
concentrações, até a síndrome nefrótica, em exposições a concentrações mais
acentuadas e prolongadas. Um efeito renal precoce pode ser detectado, se traduzindo
15
pela excreção alterada de enzimas de células tubulares lesadas.
Alguns casos de glomerulonefrite de tipo membranosa, com depósitos de

imunocomplexos, foram descritos. Modelos animais experimentais confirmam a
imunodependência das lesões glomerulares causadas pelo mercúrio elementar. A
necrose tubular
inorgânico), masaguda é encontrada
não ocorre após ingestão
com o mercúrio de cloreto de mercúrio (sal
elementar.
Tremor de extremidades
O tremor de extremidades no mercurialismo crônico é detectado inicialmente nos dedos

das mãos, acometendo também as pálpebras e a língua, e progredindo para os
membros, tanto superiores quanto inferiores. Considerado como um tremor muscular,
ele é o sinal mais comum do mercurialismo crônico, mas não necessariamente o
primeiro a aparecer. As alterações neurocomportamentais podem sobrevir na ausência
do tremor ou de outros sinais de intoxicação. A ocorrência do tremor parece necessitar
de um tempo
crônicas, de exposição
a baixas relativamente longo, entre 8 e 10 anos, nas exposições
concentrações.
Nos efeitos causados pela exposição ocupacional a mercúrio, pode-se classificar o

tremor em estágios sucessivos de gravidade:
a) grau 1 - leve tremor estático, que é diagnosticado apenas quando se pede ao

paciente para estender completamente os braços e antebraços, mantendo os dedos
afastados. Neste estágio, dificilmente o próprio paciente percebe o tremor como algo
incômodo, não atrapalhando nenhum dos movimentos rotineiros ou atividades motoras
corriqueiras, incluindo as desenvolvidas no trabalho;
b) grau 2 - tremor estático, em grau mais intenso associado a tremor intencional, mais
evidente. Neste estágio pode haver perturbação moderada da atividade muscular
motora delicada, dificultando certas atividades;
c) grau 3 - tremor estático e intencional que claramente perturba as atividades motoras

rotineiras como escrever, sustentar copos e xícaras, ou mesmo barbear-se;
d) grau 4 - tremor intenso levando a dificuldade em realizar movimentos mais

grosseiros e amplos;
e) grau 5 - tremor intenso e generalizado, impedindo atividades quotidianas ( concussio

mercurialis).
O tremor do mercurialismo crônico, em qualquer dos graus descritos, se caracteriza

pela sua piora induzida pela observação por uma pessoa próxima ou uma situação de
estresse emocional. A presença do tremor pode induzir mudanças de comportamento,
como o de alimentar-se sozinho, em ambientes afastados dos outros, por exemplo.
Quando no grau 1 da classificação exposta, o tremor pode ser de difícil identificação se
o exame neurológico se fizer apenas com a observação desarmada; ele necessita de
equipamento apropriado. A análise da caligrafia do paciente pode ser uma arma
diagnóstica importante em alguns casos selecionados.
Na literatura encontra-se ainda uma outra classificação do tremor característico do
16
mercurialismo crônico, dividida em dois quadros clínicos básicos, com predominância

de um deles, mas podendo haver sobreposição e mesmo complicação pela adição do
quadro psíquico de eretismo:
a) tremor fino intencional, que lembra o tremor encontrado em pacientes que sofrem de
esclerose múltipla;
b) tremor tipo parksoniano, estático, de repouso, com função motora reduzida.
O tremor das extremidades pode persistir por muitos anos após o cessar da exposição,
mesmo depois do desaparecimento de outros sinais neurológicos como
descoordenação motora, tonturas, insônia e fadiga.
O tremor pode ter evolução progressiva e contínua, atingindo praticamente o corpo

todo, dificultando a marcha e alterando a fala, tornando-a trêmula, simulando fala
com “pronúncia estrangeira” e em ritmo de staccato, dificultando o entendimento e a
comunicação ( psellismus mercurialis).
Alterações neurológicas nesse grau de intensidade foram descritas pela primeira vez em
1860, por um médico de New Jersey, EUA, em trabalhadores ligados à manufatura de
chapéus de feltro, como “tremor dos chapeleiros” (hatter’s shakes). Nessa época a
população leiga referiria-se a esses chapeleiros acometidos pelo mercúrio como
“chapeleiros malucos” (mad hatters) devido, provavelmente, à sua marcha alterada, à
sua extrema timidez (eretismo) e ao gaguejar ou staccato da fala. Esse estereótipo
ganhou maior fama com a publicação do livro “Alice no País das Maravilhas”, de Lewis
Caroll, em 1865, onde é apresentado um personagem de comportamento alterado,
denominado “ Mad Hatter”.
Eretismo psíquico
O termo eretismo provém do grego e significa excitação. Foi adotado pela terminologia
médica com o significado de “estado de excessiva irritabilidade, extrema e intensa
reatividade, e labilidade emocional, envolvendo sinais de depressão e introspecção
exagerada”.
O eretismo mercurial, presente em praticamente todos os casos de mercurialismo

crônico, caracteriza-se por alterações mentais nem sempre típicas, e que podem se
sobrepor a alterações presentes em outros tipos de doenças ou distúrbios psicológicos.
Entre os sintomas distinguem-se a irritabilidade, as alterações freqüentes do humor, a
labilidade emocional, a timidez excessiva, insegurança, desânimo, medo de ser
criticado, insônia, perda de memória recente, desatenção, dificuldade de concentração,
melancolia e depressão. Dependendo da intensidade e do tempo de exposição, o
paciente pode apresentar sintomas de grau leve, indefinidos, como sensação de que
“algo está errado” com sua mente e com seu comportamento, até graus mais graves,
quando as alterações de humor, a labilidade emocional e a depressão predominam.
Distúrbios vasculares
Os distúrbios vasculares provocam, em alguns casos de excessiva exposição, um

quadro associando dermografismo, rubor facial episódico e sudorese excessiva,
secundários a um possível distúrbio do sistema nervoso autônomo.
17
Apesar de alguns estudos mostrarem que em exposições prolongadas acima de

50µg/m3 de mercúrio no ar (o que corresponde a cerca de 50 a 100µg/g de creatinina
na urina), sinais e sintomas leves de intoxicação, com alteração do funcionamento do
sistema nervoso central, já podem ser detectadas, outros trabalhos têm registrado que
as exposições múltiplas a picos elevados de mercúrio no ar podem ser mais perigosas,
pois nessas
sistema situações
nervoso existe também maior passagem de mercúrio não ionizado para o
central.
b) Micromercurialismo
O micromercurialismo pode ser definido como um conjunto mínimo de sinais e

sintomas que ocorrem no mercurialismo crônico e que pode caracterizar um quadro de
intoxicação leve em trabalhadores expostos cronicamente a concentrações de mercúrio
inferiores a 100µg/m3. Tais sinais e sintomas resumem-se basicamente em anorexia,
perda de peso, alguns dos sintomas de eretismo e presença de tremores finos discretos
(grau 1). Exposições a concentrações entre 10 e 50µg/m3 dificilmente causam perda de
peso e anorexia.
c) Efeitos pré-clínicos ou sub-clínicos precoces
Do ponto de vista qualitativo, os efeitos pré-clínicos ou sub-clínicos precoces pouco se

distinguem das alterações descritas até agora. O que se busca com essa classificação é
o diagnóstico precoce das mesmas alterações descritas como mercurialismo crônico
quando em grau menos intenso ou em estado pré ou sub-clínico. Visando utilizar
metodologia mais sensível e sofisticada para o diagnóstico pré-clínico, adota-se a
terminologia da neuropsicologia para os sinais e sintomas de possível acomentimento
pelo mercúrio elementar, denominando-os “alterações neurocomportamentais”.
A análise da literatura afim mostra que se pode classificar as alterações

neurocomportamentais secundárias à exposição ao mercúrio elementar em três grupos
principais:
a) distúrbios do sistema motor, como o tremor fino, que são o sinal e o sintoma
neurocomportamental mais freqüentemente mencionados;
b) deterioração da capacidade intelectual, que tem sido descrita como insidiosa no seu
desencadear, mas gradualmente progressiva em seu desenvolvimento, afetando a
memória e as capacidades de concentração e raciocínio lógico;
c) alterações do estado emocional, com sintomas inespecíficos, como depressão (humor

depressivo), fadiga, desânimo, irritabilidade e “sensibilidade social” (Quadro 2).
Tendência à sudorese excessiva e rubor facial são freqüentemente associados a essa
síndrome emocional. Conforme discutido no item sobre mercurialismo crônico, o termo
“eretismo” tem sido utilizado para descrever essa síndrome emocional.
Quadro 2 – Resumo das alterações pré-clínicas ou sub-clínicas em pessoas expostas a

mercúrio inorgânico elementar
Tremor de extremidades
Alterações psicomotoras Velocidade motora (tempos de reação)
Coordenação motora
18
Memória visual
Memória auditiva
Alterações das capacidades Cognição
intelectuais
Raciocínio lógico
concentração
Humor depressivo
Irritabilidade
Sintomas emocionais
Timidez excessiva
Fadiga / desânimo
Sudorese excessiva
Sistema Nervoso Autônomo Rubor facial
Velocidade de condução nervosa motora e sensitiva
Sistema Nervoso Periférico alterada
Alterações eletroneuromiográficas
Alguns desses distúrbios,inespecíficas

neurocomportamentais quando presentes, resultam
e subjetivas, em alterações
dificultando neurológicas
o diagnóstico e
de possível
relação causal com o mercúrio.
Buscando-se o aprimoramento do diagnóstico dessas alterações, tem-se preconizado o

uso de métodos mais objetivos de aferição que prescindem do relato isolado de
sintomas. Tais métodos resumem-se a detectores e quantificadores de tremor, medidas
de coordenação motora, aplicação de baterias de testes neurocomportamentais, que
incluem testes psicomotores, de função cognitiva, memória e escalas de humor, e
utilização de métodos chamados neurofisiológicos, como medição de velocidade de
condução nervosa e eletroneuromiografia.
O objetivo dessas metodologias é quantificar as alterações observadas e correlacioná-

las com os indicadores de dose atualmente disponíveis, como as medidas de mercúrio
no ar ambiente e as dosagens de mercúrio no sangue e urina. Outro objetivo
importante é a verificação da reversibilidade das alterações detectadas
.
A grande dificuldade na utilização desses métodos refere-se à situação específica em
que eles são propostos. A utilização de testes muito sensíveis e inespecíficos, como
algumas baterias de testes neurocomportamentais, traz consigo os inconvenientes do
provável excesso de falsos positivos. Testes diagnósticos com essas características têm
sido utilizados, em geral como técnicas de triagem para detecção de possíveis casos de
intoxicação, que deverão ser explorados por outros métodos, e/ou em estudos
epidemiológicos. Nesse segundo tempo, a alocação aleatória dos indivíduos e a
comparação de resultados, com grupos controles emparelhados e com características
demográficas semelhantes, tendem a controlar as variáveis de mascaramento sempre
presentes nesse tipo de investigação.
Atualmente existe grande controvérsia quanto à utilização de bateria de testes

neurocomportamentais como ferramenta diagnóstica isolada de outros métodos na
definição de casos de intoxicação, sejam eles por exposição a mercúrio ou por outro
agente neurotóxico.
Baterias de testes utilizadas em pesquisa epidemiológica não estão indicadas para o

trabalho diagnóstico, pois as duas práticas têm objetivos diferentes. Por exemplo,
quando o objetivo é o diagnóstico de uma afecção (no caso, uma intoxicação), a
19
preocupação é a de estabelecer se o indivíduo sofreu deterioração de suas funções

cognitivas e se essa deterioração está associada à exposição ao neurotóxico.
Neste caso a ponderação sobre variáveis individuais, sociais, culturais, de história de

vida, de vida familiar, e a comparação com seu desempenho anterior em tais tipos de
teste,
visandoé de extrema importância,
a definição necessitando
diagnóstica do mesmoa uma
caso e incluindo abordagem
participação multidisciplinar
de toxicologistas,
clínicos gerais, higienistas e neuropsicologistas.
Por outro lado, em estudos epidemiológicos o que se busca é evidenciar diferenças de

desempenho entre grupos populacionais teoricamente comparáveis e, nesse sentido, o
aprofundamento individual das alterações encontradas não é tão importante,
privilegiando-se a sensibilidade do teste, em detrimento da especificidade.
Willianson, em 1995, discutindo os problemas intrínsecos à aplicação de testes

neurocomportamentais em pesquisa epidemiológica ocupacional, aponta como
principais variáveis de confusão a serem controladas, as seguintes:
a) efeitos advindos da motivação pelo desempenho nos testes, que por si só podem
tomar direções opostas, dependendo da situação em que o trabalhador se encontre, ou
seja, de negar possível presença de alteração ou simular a presença da mesma;
b) situação física em que se dá a aplicação dos testes, levando-se em conta o local,

temperatura, conforto, estresse ambiental, cansaço, efeitos de turnos (ciclo circadiano),
etc.;
c) procedimentos utilizados, em termos de padronização e em termos de interface com

o paciente em questão;
d) efeitos provenientes da exposição repetida aos testes em questão;
e) diferenças inter-individuais como idade, nível de educação, uso de bebidas

alcoólicas, uso de drogas psicotrópicas, problemas pré-existentes como déficit de
aprendizado, ou mesmo distúrbios psíquicos não previamente detectados.
Ainda no campo das dificuldades do uso de baterias de testes para fins diagnósticos
deve-se apontar o problema da ausência de valores de referência populacional
adequados para a maioria dos testes em uso.
Utilizando-se dessas metodologias, diversos autores e grupos de pesquisas têm

estudado populações trabalhadoras expostas a mercúrio elementar, tentando, por
exemplo, sugerir limites de tolerância diferentes dos atualmente preconizados. No
entanto, a ausência de padronização tanto na coleta de dados quanto na apresentação
dos resultados, assim como nas metodologias utilizadas, na apresentação de resultados
de medição de mercúrio no ar ambiente e nas dosagens de mercúrio urinário, tornam
esses trabalhos pouco utilizáveis. Nem todos conseguem apresentar relação de dose-
resposta com os efeitos diagnosticados, dificultando a interpretação de tais efeitos
dentro de um raciocínio causal. Isso se deve, em geral, ao tamanho amostral, e às
vezes à magnitude das diferenças encontradas entre grupo exposto e grupo controle,
apesar da existência de significância estatística.
Os estudos epidemiológicos iniciais foram realizados em situações de exposições
20
bastante elevadas, caracterizadas por médias de mercúrio urinário, em certos casos,

várias vezes acima do limite de tolerância para a época, em trabalhadores
assintomáticos ou com poucos sinais clínicos de intoxicação. Mas, os níveis médios de
exposição são bastante elevados para os padrões atuais de higiene industrial.
Com relação
mostrado queàasocorrência de neuropatia
fibras sensitivas são maisperiférica,
sensíveis estudos experimentais
ao mercúrio elementartêm
que as
fibras motoras, ao contrário do que ocorre na intoxicação por chumbo inorgânico. No
entanto, do ponto de vista eletroneuromiográfico, vêm-se alterações tanto na
velocidade de condução nervosa de nervos sensitivos quanto de nervos motores. Isto
leva outros autores a afirmar que os distúrbios no sistema motor, quando ocorrem, são
mais propensos à reversão do que, por exemplo, as alterações nas funções cognitivas.
A utilização de procedimentos de triagem que levem em conta apenas a aferição de
funções motoras, como critério de afastamento da exposição, por exemplo, pode
representar um risco para os trabalhadores. Por outro lado, as alterações das funções
cognitivas são mais insidiosas e difíceis de serem detectadas em situação de controle
médico dentro dos locais de trabalho.
Quadros clínicos relacionados com alteração localizada no corno anterior da medula
espinal têm sido relatados na exposição a mercúrio orgânico (como o etil-mercúrio
empregado como fungicida em sementes), caracterizando o diagnóstico sindrômico de
esclerose lateral amiotrófica (ELA). No entanto, dois relatos da literatura descrevem três
casos de trabalhadores expostos a mercúrio inorgânico que desenvolveram quadro
clínico abrupto, compatível com diagnóstico sindrômico de ELA, mas com reversão total
dos sinais e sintomas após afastamento da exposição. Num destes relatos, dois
trabalhadores inalaram poeira de óxido de mercúrio (Hg0) na fabricação deste sal. Em
outro, um trabalhador expôs-se a mercúrio elementar por dois dias consecutivos
apenas, em tarefa de recolhimento de vazamento acidental de mercúrio metálico em
fábrica de termômetros. Houve reversão total do quadro clínico nestes três casos.
C. Toxicocinética e diagnóstico laboratorial
Tanto a forma orgânica quanto a forma inorgânica elementar são absorvidas e

distribuem-se pelo sangue. Assim, a dosagem de mercúrio sanguíneo reflete as duas
fontes de mercúrio, orgânico, por via oral, no caso de alimentos contaminados, e
elementar, por via inalatória. A meia-vida biológica do mercúrio é de cerca de dois
meses no organismo como um todo.
A excreção é feita através da urina (principal mecanismo, no caso do mercúrio

inorgânico elementar), sendo que o mercúrio orgânico é praticamente todo excretado
pelas fezes. Assim, o mercúrio urinário é bastante representativo da absorção inalatória
de mercúrio elementar. Outras vias de excreção incluem suor, ar exalado, cabelo,
descamação da pele, unhas.
A excreção urinária (em µg/g de creatinina urinária ou µg/gC) guarda relação com a
exposição ambiental (em µg/m3) e mantém relação numérica de 1:1,5
aproximadamente: exposição a 35 µg/m3 de de mercúrio no ar correlaciona-se uma
excreção urinária de 50µg/gC, desde que o indivíduo esteja em equilíbrio com o meio.
A dosagem de mercúrio urinário reflete uma exposição corrente, não tendo relação
direta com o quadro clínico. Desta forma, um trabalhador que apresente níveis de
mercúrio urinário acima de 35µg/gC (limite biológico máximo permitido para este
21
indicador, pela NR7, 1994), encontra-se em situação de exposição perigosa, com

probabilidade de apresentar sinais e sintomas compatíveis com intoxicação caso
continue no mesmo ambiente, mas não encontra-se necessariamente intoxicado. O
diagnóstico de intoxicação por mercúrio elementar baseia-se em sinais e sintomas
compatíveis, a serem descritos abaixo, prescindindo da dosagem de mercúrio urinário
para sua confirmação
relativamente ou exclusão.
curta, após Como ademeia-vida
poucas semanas biológica
afastamento do mercúrio
da exposição é de
os níveis
mercúrio urinário devem voltar a estar dentro dos valores de referência, embora, no
caso hipotético de uma intoxicação, seus sinais e sintomas ainda persistam.
As dosagens urinárias de mercúrio nas exposições ao mercúrio elementar e sais

inorgânicos têm seu maior valor na confirmação da exposição e no controle da
terapêutica quelante, quando indicada.
No caso de exposição a compostos orgânicos, a dosagem urinária tem pouco ou

nenhum valor, já que sua excreção se dá pelas fezes. Aí, a dosagem sangüínea é o
exame de escolha e, em geral, reflete a carga corpórea.
Valores de referência para mercúrio na urina e no sangue dependerão de investigação
em populações regionais isentas de exposição inalatória ou digestiva ao mercúrio. Para
o Mercúrio sangüíneo, a média para a população não exposta varia de 1 a 8µg/L e o
Mercúrio urinário varia de 4 a 5µg/L. Mais recentemente estudos internacionais
subsidiaram o valor estabelecido pela International Commission on Occupational
Health (ICOH) e pela International Union of Pure and Applaied Chemistry (IUPAC) de
2µg/L na urina para pessoas que não consomem peixe. No Brasil, a NR-7 do Ministério
do Trabalho, 1996, define valores de referência para adultos e índices biológicos de
exposição (ou índices biológicos máximos permitidos) para mercúrio urinário - VR =
5µg/gC e IBE/IBMP, = 35 µg/gC.
Nas situações clínicas nas quais a exposição foi crônica com doses desconhecidas, ou
variável ao longo do tempo ou se deram há mais de dois meses do diagnóstico
sintomático, as dosagens de mercúrio urinário ou sangüíneo poderão apresentar
discrepâncias. Nesses casos o diagnóstico deve ser realizado a partir da presença de
sinais e sintomas compatíveis, relação temporal definida entre o surgimento destes e a
história de exposição, e história de exposição comprovada (conhecimento do ambiente
+ dosagens ambientais caracterizando presença de mercúrio no ar acima dos limites
de tolerância estabelecidos).
Convém ainda salientar que, apesar de bastante utilizado como material de obturação
dentária, o amálgama de mercúrio dentário em geral proporciona elevações no
mercúrio urinário em proporções não significantes, de cerca de 3 a 17µg por urina de
24 horas, e que em alguns estudos esses resultados não passaram de 5µg/24 horas,
pouco interferindo nos resultados de monitorização.
D. Tratamento
Os casos de intoxicação aguda por mercúrio elementar, casos raros onde a exposição
se dá em altas concentrações e geram quadro de pneumonite química grave, além do
tratamento inespecífico relacionado à manutenção da homeostase interna, os pacientes
podem ser tratados com agentes quelantes. Dentre eles destacam-se: o dimercaprol
(BAL), a penicilamina e o ácido dimercapto-1-propanilsulfônico (DMPS).
22
Pessoas com diagnóstico de intoxicação crônica devem ser afastadas imediatamente da

exposição. O tratamento quelante não tem mostrado vantagens sobre a excreção
urinária natural do mercúrio, embora alguns produtos de nova geração, como os
ácidos 2,3-dimercaptosuccínico (DMSA) e dimercapto-1-propanilsulfônico (DMPS),
tenham apresentado resultados discretamente benéficos em casos selecionados. Apesar
de o DMPS
cerca de 7,6aumentar a excreção
a 10 vezes urinária de mercúrio
o valor pré-quelação, emnão
esse fator trabalhadores expostos
é muito diferente a
do fator
obtido em controles não expostos.
Da análise da literatura, observa-se tendência marcante de tentativa de redefinição dos

limites de tolerância ambientais e biológicos para o mercúrio elementar, em função de
achados neurocomportamentais e neurofisiológicos sub-clínicos, faltando, para tanto, a
definição de maior homogeneidade nas populações de estudo, visando
comparabilidade de resultados e entendimento mais aprofundado do significado clínico
(prognóstico, basicamente) das alterações encontradas, além de desenho
epidemiológico prospectivo, pois a grande maioria dos trabalhos apresenta desenho
transversal (cross sectional).
Sais de mercúrio inorgânico
O mercúrio inorgânico na forma de sais monovalentes ou bivalentes, como o bicloreto

de mercúrio, está normalmente disponível como reagente em laboratórios químicos, e
pode ser causa de acidentes ou tentativas de suicídio e homicídio por via digestiva. Ele
faz parte do conteúdo químico das baterias tipo botão e cilíndricas.
A ingestão de sais inorgânicos de mercúrio produz um amplo espectro de efeitos, de

irritação leve do trato gastrintestinal até a insuficiência renal aguda com evolução letal.
Algumas horas da
gosto metálico após a ingestão,
boca, náuseas ocorrem descoloração
e vômitos, que podem acinzentada das mucosas,
ser sanguinolentos, com dor
abdominal, hematêmese e eventualmente melena. Quadros graves registram
gastrenterite hemorrágica com perda massiva de líquidos, levando a necrose tubular
aguda.
Trata-se de substância extremamente tóxica pela classificação baseada em DL50. A dose

letal calculada para humanos é de 30 a 50mg/kg de peso. Alguns autores descrevem
casos relativamente típicos de ingestão em tentativas de suicídio, com doses de 6 e 7g,
respectivamente, com desenvolvimento de insuficiência renal aguda após quadro de
hemorragia extensa do trato gastrintestinal, e morte, apesar dos tratamentos quelantes,
da hemodiálise e da plasmaferese.
A análise da evolução de séries de casos tem mostrado que a morte está associada à
ocorrência precoce de oligúria, que revela um acometimento tubular agudo com
necrose, e está relacionada com a dose ingerida.
A ingestão de baterias tipo botão ou cilíndricas deve ser motivo de preocupação médica
e observação criteriosa do paciente, apesar dos poucos casos de complicação desse
tipo de acidente até o momento. O tratamento desses casos pode necessitar de
intervenção cirúrgica, quando a bateria se rompe na luz do trato gastrintestinal,
causando corrosão, necrose e perfuração.
O tratamento das intoxicações por sais inorgânicos de mercúrio, além dos cuidados
inespecíficos de controle do choque, da insuficiência renal aguda, do sangramento de
23
trato gastrintestinal e, eventualmente, de procedimento cirúrgico nos casos de necrose

da parede digestiva, inclui o uso precoce de agentes quelantes. Os quelante indicados
são o BAL por via intramuscular, o DMSA e o DMPS. A eficácia de tratamento quelante
dependerá do grau de hipovolemia, que dificulta o acesso do fármaco aos sítios de
ação do mercúrio, e do grau de insuficiência renal. Hemodiálise, hemoperfusão e
plasmaferese devem ser cogitadas e instituídas, em função do caso.
Mercúrio orgânico
O mercúrio orgânico se encontra, principalmente, na forma de compostos alquilados

(metilmercúrio, etilmercúrio), que foram utilizados, por décadas, como fungicidas na
conservação de grãos e sementes, em cultura de cana de açúcar (no Brasil) como
conservante dos gomos para o plantio, e pode ainda ser encontrado na indústria
química como subproduto de sínteses. A intoxicação humana se dá pela via digestiva,
por ingestão direta dos compostos ou de alimentos produzidos com grãos
contaminados, ou consumo de peixes e frutos do mar que acumularam quantidades
significativas de mercúrio orgânico.
a) Diagnóstico clínico
A toxicodinâmica desses compostos está primordialmente relacionada a efeitos no

sistema nervoso central (sistema nervoso central). As diversas epidemias de intoxicação
por mercuriais orgânicos de cadeia curta (metil e etilmercúrio) ocorridas no mundo
desde a década de 50, como no Japão, Iraque e México, por exemplo, produziram
efeitos agudos e crônicos relacionados basicamente com lesões no sistema nervoso
central. Apesar da síndrome ser marcadamente neurotóxica e tardia, pode-se observar
nesses episódios, quadros agudos associando sintomas gastrintestinais, tremores,
sintomas
sintomas respiratórios
de intoxicaçãoe dermatites. De de
ocorrem cerca forma mais típica,
semanas a mesesnoapós
entanto, os sinaisdee
o episódio
ingestão, e incluem parestesias na face (lábio) e extremidades, seguidos ou
concomitantes a cefaléia, fadiga e tremores. A evolução clínica pode mostrar ataxias,
disartrias, constrição do campo visual (visão tunelar) e cegueira, além de distúrbios de
audição, hiperreflexia, movimentos atetóticos, ptialismo e quadros variados de
demência. E estudo de 33 pacientes intoxicados no episódio do Iraque, onde grãos
contaminados com metilmercúrio foram usados para fazer pão, as alterações
cerebelares foram as mais proeminentes e as que deixaram mais seqüela.
Em Minamata, no Japão, mães contaminadas por metilmercúrio, apesar de não

apresentarem sinais retardo
hipotonia muscular, e sintomas de intoxicação, tiveram
de desenvolvimento filhos com baixo
neuropsíquicomotor, peso e a
tendência
convulsões, surdez e cegueira.
Como na exposição crônica a mercúrio metálico elementar por via inalatória, o

profissional de saúde deve estar preparado para avaliar alterações sub-clínicas de
sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, com testes neurocomportametais
padronizados para o tipo de população estudada e testes neurofisiológicos, como
eletroneuromiografia e velocidade de condução nervosa.
b) Diagnóstico laboratorial complementar
A avaliação laboratorial complementar deve incluir pesquisa da função renal e

dosagem de mercúrio no sangue. A interpretação de níveis baixos de mercúrio
24
sangüíneo não deve descartar a relação etiológica do quadro clínico com uma
exposição ao mercúrio no passado.
c) Tratamento
O
usotratamento com eagentes
de BAL, DMPS DMSA,quelantes desseemtipo
deve-se levar de intoxicação
conta aspectos daétoxicocinética
pouco animador.
dos Para
compostos mercuriais orgânicos (meia-vida plasmática, volume de distribuição, ligação
tecidual, etc.), além da experiência acumulada na literatura mostrando pouca resposta
clínica.
Nenhum trabalho experimental ou clínico, até o momento, mostrou reversão de sinais e

sintomas neurológicos com o uso de quelantes, apesar de haver decréscimo na meia-
vida de eliminação do mercúrio de 60 dias para 10 dias em alguns estudos. Apesar de
não se observar melhora clínica, é bastante razoável postular que a redução da carga
corpórea de mercúrio durante a quelação diminua o risco de piora dos sinais e
sintomas
oral podeeser
tenda a estabilizar
útil em exposiçõeso quadro. Uma resina
mais recentes, politiólica administrada
por interromper por via
o ciclo entero-hepático
de excreção e reabsorção do mercúrio pelo trato gastrintestinal.
25

Os casos clínicos de intoxicação aguda por arsênio são devidos, em sua maioria, as
tentativas de suicídio, quando seus sais inorgânicos, tais como os óxidos de arsênio, são
ingeridos em doses elevadas. Os pacientes chegam aos serviços de urgência com sinais
de sangramento do trato gastrintestinal e graus variados de hipovolemia.
A intoxicação aguda por arsênio manifesta-se inicialmente por quadro de náusea, dor
abdominal intensa, vômitos e diarréia, que pode ser profusa, em água de arroz (como
no cólera) e tornar-se sanguinolenta com a evolução. Esses sintomas são precoces,
ocorrendo alguns minutos ou poucas horas após ingestão.
A literatura universal é relativamente pródiga em descrições de intoxicações agudas por

arsênio, sendo a de Flaubert, no romance Madame Bovary, uma das mais acuradas,
abordando a ingestão do veneno pela protagonista, em tentativa de suicídio bem
sucedida, e relatando seus sintomas gastrintestinais iniciais, suas dores abdominais, o
choque hipovolêmico e, finalmente, a morte.
Na realidade, o quadro clínico é bastante inespecífico, podendo ser causado por
diversos outros fatores, tanto tóxicos e como infecciosos. O médico deve estar atento à
possibilidade de intoxicação por arsênio, a partir de detalhes da anamnese colhida
junto ao paciente ou acompanhantes, da história psiquiátrica, das eventuais tentativas
anteriores de suicídio e do acesso ao sal por parte do paciente (as profissões de
químicos, farmacêuticos, técnicos de laboratório, facilitam acesso aos compostos de
arsênio).
Contemporaneamente ao quadro
gastrintestinal,
depois, efeitos ou algumas horas
cardiovasculares
tornam-se mais evidentes, como
taquicardia, sinais de hipovolemia,
como hipotensão e oligúria, levando
ao choque. Arritmias graves com
torsade de pointes2 com intervalo QT
prolongado, podem surgir
tardiamente, dias após a ingestão.
Em casos de ingestão recente, o

exame radiológico simples de abdome
mostra a presença de material
radiopaco na luz intestinal, simulando resíduo de bário pós-exames contrastados.
A detecção e dosagem laboratorial de arsênio na urina confirmam definitivamente a

intoxicação por arsênio ao encontrar concentrações elevadas, apesar de que
concentrações baixas não descartam a relação causal, dependendo da hora da
ingestão. Os valores de referência estão definidos como 50µg/L em dosagem de urina
pontual, ou um total de 100µg em urina de 24h. Resultados não muito elevados, em
quadros clínicos leves de pacientes que ingeriram frutos do mar algumas horas antes,
devem ser interpretados com cautela. Em casos de arsenicismo (intoxicação crônica
pelo metal), ou mesmo para fins médico-legais, a dosagem de arsênio no cabelo ou
unhas é recomendado. Nos casos agudos, a toxicocinética do arsênio não justifica a
realização de dosagem com essas matrizes.
26
A intoxicação aguda por ingestão de sais inorgânicos de arsênio deve sempre ser
considerada grave a priori, com grande risco de morte, mesmo quando os sinais e
sintomas ainda são leves. Ela deve ser tratada agressivamente desde o início, com
reposição generosa de volume e uso de drogas vasoativas. A lavagem gástrica, com
sonda calibrosa e grandes volumes de soro fisiológico, está indicada nesses casos. O
carvão ativado ou
gastrintestinal, é contra-indicado quando há
se o paciente apresenta suspeitas dedigestivo.
sangramento corrosãoOdaconteúdo
mucosa da
do trato
lavagem gástrica pode ser utilizado para dosagem de arsênio e confirmação
diagnóstica. O início precoce da terapêutica quelante é fator determinante na
sobrevivência desses pacientes, pois as medidas de controle do choque, da insuficiência
renal aguda e das arritmias, podem ter seus efeitos comprometidos.
O tratamento quelante específico deve ser feito com o dimercaprol (BAL), nas doses de
3 a 5mg/kg, de 4 em 4 horas, por via intramuscular, até que níveis de arsênio na urina
estejam abaixo de 50µg/L. O ácido 2,3-dimercatosuccínico (DMSA) pode ser dado, por
via oral, como complementação ao tratamento com dimercaprol, quando esta via
tornar-seaoviável
quanto durante
aumento evolução dodaquadro.
ou diminuição absorçãoPouco se sabena
do arsênio sobre os efeitos Adodose
luz intestinal. DMSA,
é
de 10mg/kg, de 8 em 8h, por 5 dias, seguida de 10mg/kg, de 12 em 12h, por mais
14 dias. O ácido dimercapto-1-propanol (DMPS) parece ter melhores efeitos no
tratamento da intoxicação aguda por arsênio. Usado também por via oral, é análogo
hidrossolúvel e derivado do BAL. Outra opção de tratamento, que complementa o
tratamento parenteral com BAL, é o aporte de D-penicilamina por via oral. No entanto,
seus efeitos colaterais, principalmente renais, podem contra-indicar seu uso em alguns
casos. Hemodiálise pode ser necessária em caso de falência renal (VAZIRI et al., 1980).
A ingestão crônica de arsênio inorgânico pode levar a quadros de cólicas, náuseas e

diarréia crônica, também inespecíficos, que devem ser diferenciados de outras possíveis
etiologias. Fraqueza, emagrecimento por perda de apetite e anemia, quadros de
neuropatia periférica de predomínio sensitivo e sintomas de encefalopatia crônica
podem ocorrer em trabalhadores expostos. Também aparecem sinais de
hepatotoxicidade e alterações dermatológicas, como hiperqueratose palmar e plantar e
lesões hipercrômicas, que,Esses associados à história de exposição crônica, devem levar
à dosagem de arsênio na urina para confirmar o diagnóstico.
Casos de tentativa de homicídio por contaminação de alimentos com sais de arsênio (o

trióxido de arsênio é branco, inodoro e não tem gosto) podem fazer derivar o
diagnóstico pela presença de sinais e sintomas inespecíficos sem história conhecida,
ambiental ou ocupacional, de exposição crônica ao arsênio.
No arsenicismo, as unhas do paciente podem apresentar estrias transversais

esbranquiçadas, sugerindo sofrimento da matriz da unha pela presença do arsênio (tais
estrias podem ocorrer também na intoxicação por
tálio e por mercúrio). Nesses casos, a exclusão de
outros possíveis diagnósticos de neuropatias
sensitivas, associadas ou não a hepatopatias, e/ou
lesões de pele e sintomas gerais inespecíficos, pode
levar à suspeita de envenenamento crônico por
arsênio. A dosagem de arsênio no cabelo ou na
unha, nesses casos, é de extremo auxílio no
diagnóstico.
27
Introdução
As medidas terapêuticas em Toxicologia clínica estão divididas em etapas ou fases, não
necessariamente isoladas ou seqüenciais, podendo ser indicadas simultaneamente
conforme cada caso.
Dependendo da via de absorção principal, as medidas de desintoxicação variam.
A ingestão de sais de metais que podem ser cáusticos ou lesivos à mucosa

gastrintestinal contra-indica o vômito provocado, como no caso de soluções
concentradas de sais inorgânicos de mercúrio. O carvão ativado tem a propriedade de
adsorver diversas substâncias químicas, retirando-as do contato com a mucosa
gastrintestinal e impedindo assim sua absorção. Porém, não existem trabalhos
mostrando eficácia em casos de ingestão de metais.
A lavagem gástrica que se usa no caso de substâncias ingeridas há menos de 1 hora
ou há mais tempo no caso do estômago estar com alimentos no momento da ingestão,
tem o inconveniente de facilitar a aspiração pulmonar do conteúdo da lavagem, além
de causar lesões mecânicas da faringe e esôfago pela passagem da sonda. Com
relação à ingestão de sais de metais, há que se levar em consideração o efeito do sal
específico na mucosa do tubo digestivo, analisando-se o risco de sangramento durante
o procedimento, como no caso de ingestão de sais de arsênio ou de mercúrio nas
tentativas de suicídio.
A irrigação intestinal total (whole bowel irrigation) pode ser uma medida terapêutica
associada ao uso de quelantes em casos de ingestões de grandes quantidades de
metais, como o chumbo, na forma de óxidos.
No caso específico de ingestão de metais ou metalóides como o arsênio, é de

importância o conhecimento da forma química do contaminante, pois existem
diferenças marcantes quanto às taxas de absorção pela mucosa digestiva segundo que
se trate de metais na forma metálica com valência zero, sais inorgânicos (com
diferenças entre si, conforme a valência), ou compostos orgânicos alquilados.
Outras medidas terapêuticas após ingestão, inalação ou absorção dérmica de metais

ou de metalóides
diminuição incluem oaaumento
da distribuição partir dada excreção
corrente renal e/ou
sangüínea, o impedimento
utilizando-se ou de
técnicas
hemodiálise e hemoperfusão. Estas últimas têm pouca indicação no caso dos metais. O
aumento da excreção urinária é procedimento pouco eficaz, mas que deve ser sempre
lembrado no sentido de ao menos não se negligenciar e garantir a diurese adequada
em pacientes que possam ter quadro de redução do conteúdo intravascular por efeito
da intoxicação, como no caso da intoxicação por arsênio. Nesse mesmo sentido, a
diurese adequada e a correção de eventual desidratação devem preceder qualquer
medida terapêutica específica, como o uso de drogas quelantes.
Tratamento quelante
28
quelação. O termo “quelação” provém do inglês “chelation”, que por sua vez vem do
grego, a partir de khélê, que significa pinça ou mandíbula. O latim também fornece
“chêle”, derivado do grego, significando “os braços da constelação de escorpião”.
Assim, o sentido do termo usado em química está ligado à ação de pinçar, agarrar, e é
utilizado como o processo de transformação de uma substância (o quelante) e um
metal qualquerquimicamente,
ou «agarrado» num quelato, que é um
numa complexo
ligação químico
covalente comnoo qual o metal
agente é «pinçado»
quelante.
Quimicamente, o quelato é um sal ou íon complexo, no qual os ligantes se coordenam
com o íon ou átomo do metal através de duas ou mais ligações covalentes, na forma
de anel.
O uso de agentes quelantes na terapêutica de intoxicações por metais desenvolveu-se a

partir dos anos 40. O método de administrar-se agentes quelantes rapidamente
excretáveis pelos rins, visando aumento na eliminação de metais, foi explicitado pela
primeira vez em 1942, a propósito do uso de citrato iônico no tratamento de
intoxicação por chumbo. Nessa mesma década, em 1946, foram publicados os
primeiros
no resultados
tratamento do uso depor
de intoxicação umarsênio.
agente Desde
quelante, o 2,3-dimercaptopropanol
então, (BAL),
vários outros agentes têm sido
sintetizados e colocados em teste clínico após estudos experimentais de eficácia e
efeitos colaterais.
Os metais parecem exercer seus efeitos tóxicos através da ligação com um ou mais
grupamentos reativos de enzimas e proteínas constituintes da estrutura ou do
metabolismo normais. Os agentes quelantes, também chamados de antídotos, são
compostos que competem especificamente com esses grupamentos promovendo a
ligação química do metal consigo e não com as enzimas ou proteínas normais. Os
metais podem reagir com os seguintes grupamentos contidos em enzimas: -OH, -COO -
, -OPO3H, >C=O, -SH; -S-S-, -NH2 e >NH. Um agente quelante possui dois ou mais
desses grupamentos em sua estrutura química, permitindo a ligação covalente do
cátion metálico, formando um anel heterocíclico bastante estável, que será então
eliminado, sem sofrer biotransformação significativa, através da urina.
Essa estabilidade química vai variar de acordo com o metal e com o agente quelante.
O chumbo e o mercúrio, por exemplo, têm maior afinidade pelos grupamentos
contendo enxofre do que pelos grupamentos contendo oxigênio.
Os agentes quelantes são relativamente inespecíficos, mas dependendo da afinidade

química existem diferenças de eficácia que podem ser significativas clinicamente.
A eficácia de um agente quelante vai depender de pelo menos três fatores:

a) a afinidade química pelo metal causador da intoxicação;
b) as características toxicocinéticas (coeficiente de partição; passagem por membranas;
passagem por barreiras hematoencefálica e placentária, por exemplo);
c) a capacidade de excreção do complexo quelado (quelato).
O quelante ideal deve preencher alguns pré-requisitos importantes:
- ter alta hidrossolubilidade (para garantir máxima excreção urinária do quelato);

- não sofrer biotransformação significativa;
- ter boa distribuição através dos tecidos orgânicos, onde o metal tóxico possa estar
depositado ou agindo;
29
- ter especificidade de ligação com o metal em questão e pouca ou nenhuma afinidade

com metais essenciais como zinco, ferro, cobre, magnésio, manganes;
- ter pouca afinidade com o cálcio, por risco de produzir hipocalcemia clínica;
- ter capacidade química de formar um quelato estável no pH dos diversos
compartimentos corpóreos;
-- ter
ter baixo
boa taxa de de
índice excreção
efeitosrenal (ou eventualmente,
colaterais hepatobiliar);
nas doses terapêuticas.
Metais endógenos são componentes integrais de muitos dos sistemas enzimáticos.

Estima-se que cerca de um terço das enzimas participantes de nosso metabolismo
contêm um íon metálico envolvido em processos catalíticos ou funcionando como co-
fator durante a atividade enzimática. Da mesma forma, tem-se demonstrado com
freqüência e boa reprodutibilidade, que deficiências de determinados metais resultam
em condições patológicas que são revertidas com o suprimento terapêutico ou dietético
dos mesmos. Os quelantes hoje disponíveis para uso terapêutico são inespecíficos,
quelam metais essenciais com maior ou menor afinidade e devem ser analisados
quanto
de aoessenciais,
metais desempenho em veremos
como eficácia eadiante
tempo com
de uso,
cadafrente a esse aspecto de depleção
um deles.
Atualmente, dispõe-se de cerca de 10 quelantes em uso terapêutico e um em situações

experimentais de investigação. O Quadro 1 traz a lista deles com suas respectivas
aplicações a determinados metais e outras situações clínicas, conforme eficácia clínica
estabelecida.
30
Quadro 1 – Principais quelantes em uso clínico terapêutico e suas respectivas

indicações
Agente quelante Metais quelados e outros usos

(nome científico) e [nome comercial] terapêuticos
1. Dimercaprol (BAL) ou (2,3-dimercaptopropanol) As, Hg, Pb, Au
2. DMPS (ácido dimercapto propanil-1- sulfônico) [Dimaval®; As, Hg, Pb
Unithiol®]
3. DMSA (ácido dimercaptosuccínico) [Chemet®; Succimer®] Pb, As, Hg, Al
Cu, Pb, As, Hg, Au
4. (D-penicilamina) [Cuprimine®; Depen®] Doença de Wilson, cirrose biliar
5. EDTACaNa2 (ácido etilenodiamino- tetracético cálcico
dissódico) [Versenato de Ca] Pb
6. Desferoxamina (mesilato de desferoxamina) [Desferal®;
DFO] Fe
7. (N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; N-acetil; Mucomyst®] Hg, Co,

Acetoaminofen
8. (N-acetil-D,L-penicilamina) Hg
9. Azul da Prússia (Fe4[Fe(CN)6]3) [Ferrocianeto férrico; 137
Cs, Ta
Ferrocianeto de K]
Cu,
10. (Dihidrocloreto de trientina) [Trientina®; Trien®] Doença de Wilson
11. DTPACaNa3 (ácido dietilenoamino- pentacético cálcico 239
Pu
trissódico)
FONTE: Modificado de ANGLE, 1995.
1. Dimercaprol (BAL) ou 2,3-dimercaptopropanol
Trata-se do primeiro agente quelante utilizado no arsenal terapêutico das intoxicações

por metais ou metalóides. Foi desenvolvido e sintetizado na década de 40, por
encomenda do governo britânico, como antídoto para os gases de guerra arsenicais
utilizados na primeira grande guerra, especificamente o lewisite (um
líquido vesicante derivado da arsina, o diclorovinil arsina), assim nomeado
em honra a W. L. Lewis, famoso químico norte-americano. Essa substância
é um potente produtor de dermatite com vesículas (vesicante), além de
produzir efeitos sistêmicos tóxicos.
Tentando identificar o mecanismo de ação desse agente, determinou-se
que a ligação química base da ação tóxica era do arsênio com
grupamentos -SH de enzimas e proteínas, causando a lesão dermatológica vesicante e
os efeitos sistêmicos. Assim, a síntese de
possíveis antídotos à base de enxofre levou à
descoberta do ditiol 2,3-dimercaptopropanol,
que foi apelidado então de British anti-lewisite
(BAL) pelos norte-americanos, em honra à
nacionalidade de seus descobridores.
Figura 1: Estrutura química do 2,3-
31
dimercaptopropanol (BAL), ou dimercaprol e configuração do complexo (quelato) com

o arsênio se ligando aos dois grupamentos sulfidrila da molécula formando um anel
estável.
Essa molécula combina-se com o arsênio formando um quelato estável em forma de

anel,
váriosexcretável pelos rins.
metais: mercúrio Trabalhosarsênio,
inorgânico, têm mostrado que níquel,
antimônio, o BAL forma quelatos
bismuto, com
cádmio,
cromo, cobalto e ouro. Formar quelatos quimicamente estáveis não quer dizer quer o
quelante seja uma boa opção terapêutica para aquele metal específico. Exemplo desse
princípio é o caso do cádmio, que apresenta grande afinidade química com o BAL, mas
estudos experimentais mostraram aumento da toxicidade renal pelo próprio cádmio,
quando do uso do agente quelante.
O dimercaprol é altamente lipossolúvel, é incolor e tem forte cheiro de enxofre. Deve

ser administrado apenas por via intramuscular, alcança níveis plasmáticos máximos em
cerca de 30 minutos e tem tempo estimado de meia-vida de excreção renal de cerca de
4recuperado
h. Apresenta
nastambém
fezes. A excreção considerável
formulação pelo sistema
de BAL disponível hepatobiliar,
no comércio podendo ser
é da substância
associada a 5% de óleo de amendoim e benzoato de benzila (este, na proporção de
2:1), acrescidos de antioxidantes, em ampolas de 3mL, contendo 300mg de
dimercaprol, 600mg de benzoato de benzila e 2,1g de óleo de amendoim.
A injeção intramuscular pode provocar dor local. Tendo em vista sua boa
lipossolubilidade, a absorção por essa via é rápida e sua distribuição pelos tecidos
também é rápida e eficiente, passando as barreiras hematoencefálica e placentária sem
problemas, garantindo o efeito do fármaco nos sítios celulares de ação do metal tóxico.
Assim, os pacientes referem melhora de sintomas logo após a primeira injeção, e níveis
elevados de arsênio na urina são logo identificados.
Estudos experimentais mostraram que o uso tópico de BAL é eficaz no controle dos
efeitos dérmicos tópicos de agentes arsenicais, tanto na sua prevenção quanto no seu
tratamento, quando aplicados dentro da 1ª. hora após contato com o metal.
Entretanto, durante o uso em seres humanos, o BAL tópico mostrou efeitos colaterais
como prurido, eritema e disestesias, desencorajando sua aplicação por essa via.
Verificou-se mais tarde que os mesmos efeitos dérmicos, sejam eles causados por ação
tópica ou por ação sistêmica do arsênio, eram neutralizados de forma eficaz por
injeções intramusculares de BAL.
Uma revisão sobre esse quelante, citando estudo realizado na década de quarenta,
descreve a análise de uma série de mais de duas centenas de casos de intoxicação por
arsênio tratados, quando se conseguiu estabelecer um protocolo mínimo de tratamento
seguro com BAL, que é utilizado praticamente até hoje. Nesse trabalho, os autores
propõem a dose de 3mg/kg de peso, a cada 4 h, durante as primeiras 48 h, seguindo-
se administrações a intervalos de 12 em 12 h por mais 7 a 10 dias, baseadas em
critérios de máxima eficácia com o mínimo de efeitos adversos. Conseguiram também
mostrar que o início precoce da terapêutica é fator crítico e determinante da eficácia. A
taxa de mortalidade foi bem menor quando os pacientes eram tratados dentro das
primeiras 6 h (cerca de 25%), com relação a pacientes tratados depois de 72 h do
aparecimento da intoxicação (55% de mortalidade).
Vários estudos clínicos não randomizados foram realizados na década de 40, usando
BAL em pacientes com intoxicação por arsênio, mas se restrigiram ao âmbito militar dos
32
ministérios ligados à área, nos EUA e na Grã Bretanha, tendo sido publicados apenas
em relatórios internos dos órgãos públicos, por razões alegadas de segurança. Alguns
autores relatam a história desses relatórios após o final da segunda grande guerra,
citando alguns dados de importância clínica. Por exemplo, num desses relatórios,
inacessíveis ainda hoje, de experiências clínicas nos EUA, com pacientes intoxicados por
arsenicais,
dividida deos autores diárias.
6 frações se referem à dose estabelecida como segura, como de 4mg/kg,
Em 1948, foi publicado o primeiro relato de uma série de casos clínicos de crianças
tratadas com BAL para combate à intoxicação por arsênio por ingestão. Comparando
os achados com dados retrospectivos de crianças que não foram tratadas, pela
ausência de quelante na época, os autores concluem que nos 42 casos tratados não
houve mortes, contra 3 mortes nos 111 controles históricos.
Da mesma forma, os dias de permanência no hospital devido ao quadro clínico foram

de 4,2, em média, nos não tratados, contra 1,6 dia, em média, nos tratados. Apesar de
trabalhar
assistênciacom controles
médica geral históricos
e suporte que apresentam
de vida um viésconforme
que é diferente básico relativo ao tipo
as épocas, de
esse
trabalho tem subsidiado o uso de BAL nesse tipo de intoxicação até o momento.
Nenhum ensaio clínico controlado foi realizado até o momento para verificação da real
eficácia do BAL nesse tipo de intoxicação.
Além da intoxicação pelo arsênio, o dimercaprol é também utilizado em casos de

intoxicação por sais inorgânicos de mercúrio, como na ingestão suicida ou acidental de
bicloreto de mercúrio. Na década de 40, nos EUA, era comum poder comprar tabletes
de bicloreto de mercúrio como desinfetante de uso doméstico. Vários autores
compararam a mortalidade entre pacientes que ingeriram esses tabletes como tentativa
de suicídio em doses maiores que 1g, tratados com BAL, com controles históricos da
década anterior que não receberam tratamento quelante. Em 86 pacientes não tratados
a mortalidade foi de 31,4%, contra nenhuma morte entre os tratados. Entretanto, seu
uso em intoxicações por vapores de mercúrio metálico elementar inalados é
desapontador, provavelmente pela característica crônica desse tipo de intoxicação,
onde os efeitos clínicos mostram grande dissociação dos níveis de mercúrio sangüíneos
ou urinários. Nos casos de injeção parenteral de mercúrio metálico por via sub-
cutânea, intramuscular ou endovenosa, além do procedimento cirúrgico de retirada do
conteúdo das lesões locais acessíveis, o uso de BAL tem se mostrado útil no aumento de
excreção de mercúrio pela urina, melhorando temporariamente a sintomatologia do
paciente até solução cirúrgica mais definitiva. Baseado em estudos experimentais, o BAL
levaria ao aumento de neurotoxicidade em casos de quelação de moléculas orgânicas
curtas de mercuriais alquilados, provavelmente por mecanismo de aumento da
passagem desses compostos pela barreira hematoencefálica.
No entanto, o BAL tem sido utilizado com sucesso no tratamento de intoxicações por
chumbo em crianças, quando existe a necessidade de “proteção” do sistema nervoso
central, já que o quelante de escolha para chumbo, EDTACaNa2, não ultrapassa a
barreira hematoencefálica. Também tem sido eficaz em casos de adultos com sinais e
sintomas de encefalopatia. No entanto, nesses casos é sempre associado ao
EDTACaNa2, pois seu uso isolado parece produzir pouca melhora clínica e os estudos
experimentais utilizando acetado de chumbo mostraram declínio do índice de
sobrevivência dos animais que utilizaram apenas o BAL, contra os que o utilizaram em
associação com o EDTACaNa2.
33
Também pode ser útil no tratamento de intoxicações medicamentosas por sais de ouro.
A toxicidade do BAL parece ser dependente e bastante afetada pelo pH urinário. Um

trabalho clínico realizado em 1946, mostrou que menos de 1% de cerca de 700
injeções intramusculares de BAL, na dose de 2,5mg/kg, de 4 em 4 h, em 227 pacientes
tratados, produziram
dose-dependência algum
ficou efeito colateral,
evidenciada resumidos
pelo percentual à dor nodelocal
crescente da injeção.
reações adversasA
como náuseas, vômitos, cefaléia, sensação de queimação dos lábios, boca, garganta e
olhos, lacrimejamento, rinorréia, ptialismo (salivação excessiva), sudorese,
broncoespamos, mialgias, parestesias de extremidades, dores nos dentes, dor torácica,
ansiedade e agitação, que ocorreram em 14% dos casos com doses de 4mg/kg e em
65% dos casos com doses de 5mg/kg, nos mesmos intervalos. Apesar de incômodos,
esses efeitos tendem a ceder em 30 a 50 minutos.
Outros efeitos adversos não parecem ser dose-dependentes, como a elevação da

pressão arterial, taquicardia, febre (principalmente em crianças) e leucopenia
transitória. Apesarou
taxa significativa, demesmo
não existirem
interajaevidências de que
com enzimas o BAL sejahepático,
metabolismo biotransformado
sua em
toxicidade é sempre maior em pacientes com algum grau de insuficiência hepática
aguda ou com hepatopatia secundária à intoxicação por arsênio. Como a preparação
disponível de BAL contém 5% de óleo de amendoim, reações alérgicas podem ser
desencadeadas em pessoas suscetíveis.
O pH da urina é fator determinante no processo de excreção eficaz do quelato BAL-

metal (seja o metal que for), havendo dissociação desse complexo, com liberação do
metal da ligação, em pH ácido. Dessa forma, a manutenção da urina mais alcalina
durante o tratamento, provavelmente protegerá o tecido renal dos efeitos tóxicos do
metal e aumentará a taxa de excreção do complexo.
Pacientes com conhecida deficiência de G6PD devem ser monitorizados quanto à

possível ocorrência de hemólise, podendo-se, em alguns casos, contra-indicar o uso do
quelante.
A inespecificidade do dimercaprol pode promover a excreção excessiva de cobre, em

cerca de 3 vezes o valor da excreção normal desse metal. Outros metais essenciais
como zinco, ferro, magnésio e manganes não mostraram excreção aumentada em
estudo experimental.
Nos casos em que toxicidade significativa for evidenciada durante o uso do BAL, a
hemodiálise pode ser necessária para remoção do complexo (quelato) e evitar maiores
danos renais. Sais de ferro, como sulfato ferroso em apresentações terapêuticas, devem
ser evitados quando do uso de BAL.
34
2. EDTACaNa2 (ácido etilenotetracético cálcico dissódico)
Também chamado de versenato de cálcio, o EDTACaNa2é um ácido da família dos

ácidos poliaminocarboxílicos com afinidade química por diversos metais. Tem sido
usado há várias décadas como
reagente industrial e em processos de
química analítica por sua capacidade
de quelar cátions divalentes e
trivalentes.
Foi introduzido na farmacopéia como

quelante em casos de intoxicação por
chumbo na década de 50 e é usado
para esse fim desde então. A
molécula original, sódica, sem cálcio
em sua estrutura, tem afinidade por
vários metais, incluindo
uso terapêutico o cálcio, e seu
pode eventualmente
causar hipocalcemia levando à
tetania. Assim, a molécula do
versenato de cálcio não apresenta
esse problema potencial, pois a
ligação do metal a ser quelado é feita
pelo deslocamento do calcio, que,
liberado, não chega a causar efeitos.
A Figura 2 mostra a estrutura química do versenato de cálcio e o sítio de ligação do

metal a partir da troca pelo cálcio.
O versenato quela íons metálicos divalentes presentes no plasma ou no líquido
intersticial, como chumbo, zinco, manganês e ferro. Vários estudos experimentais e
alguns relatos clínicos têm demonstrado que o versenato causa depleção significativa
de zinco, principalmente quando usado em altas doses e por tempo prolongado.
Nessa eventualidade, a reposição de zinco deve ser considerada, visando a prevenir

efeitos adversos dessa deficiência, como eventuais lesões de pele.
Trata-se de molécula altamente hidrossolúvel, com um volume de distribuição

praticamente igual ao volume
nenhuma lipossolubilidade do compartimento
(é altamente extracelular. Devido
polar, apresentando-se sempreà sua pouca ou
na forma
iônica), o versenato de cálcio atravessa mal as barreiras hematoencefálica e
placentária.
Estima-se que menos de 5% da dose administrada endovenosamente chegue ao líquor.

Após administração endovenosa, o versenato desaparece da corrente sangüínea, com
meia-vida de 20 a 60 min, sendo distribuído pelo plasma sem penetrar nos eritrócitos
ou em outros elementos figurados do sangue e sem ligar-se às proteínas plasmáticas de
forma estável. Não sofre biotransformação e é excretado em sua totalidade pelos rins,
com taxa de 50% na primeira hora, 90% nas primeiras 8 h e 95% em 24h.
A taxa de eliminação renal é aproximadamente a mesma da filtração glomerular,

correlacionando-se bem com o clearance (depuração) de creatinina. Não há excreção
35
fecal quando administrado por via parenteral.
Por suas características de hidrossolubilidade e polaridade, menos de 5% da dose

administrada por via oral são absorvidos, não sendo recomendada essa via para uso
terapêutico. Existem evidências de que o chumbo tenha sua absorção aumentada no
trato gastrintestinal
polaridade iônica dapela complexação
molécula, com ao passagem
facilitando EDTA, provavelmente pela perda da
por membranas.
Pode ser administrado pela via intramuscular, com boa absorção e boa eficácia, mas a
dor local limita o número de injeções possíveis e constitui seu único inconveniente.
A administração parenteral, tanto endovenosa quanto intramuscular, promove a

melhoria clínica da intoxicação por chumbo, em poucas horas. Há redução dos níveis
plasmáticos de chumbo em alguns dias e reversão dos efeitos hematológicos, como
restabelecimento dos níveis normais de ALA-D, ALA-U e protoporfirina eritrocitária (esta
se normaliza com mais vagar, pois sendo eritrocitária depende da meia-vida da
hemácia,
a centenasque
de évezes
de 120 dias),pré-quelação.
o valor e aumento da excreção urinária de chumbo em dezenas
Os efeitos colaterais do versenato dividem-se em dois grupos:
- efeitos relacionados à toxicidade própria do quelante;

- efeito relacionado ao manejo de sua administração.
Estes efeitos têm relação com a toxicocinética do agente e a distribuição assimétrica do

chumbo pelos compartimentos corpóreos.
Com relação
possível à toxicidade
hipocalcemia do próprio
quando agente,
o versenato o clínico
utilizado é odeve estar preparado
dissódico, sem cálciopara
na uma
molécula. Esse efeito, no entanto, é esperado apenas quando a administração por via
endovenosa for rápida. Infusões mais lentas, com menos de 15mg/min, em
gotejamento contínuo, não causam esse tipo de ação, pois há tempo para que os
depósitos extracelulares forneçam o cálcio necessário para a retomada do equilíbrio. O
versenato de cálcio pode, por outro lado, ser administrado em velocidades maiores e
em doses maiores sem causar esse efeito, ou mesmo sem causar efeito contrário pela
liberação de cálcio da molécula em troca do metal, pois essa quantidade liberada é
negligenciável frente à concentração fisiológica de cálcio.
O efeito tóxico mais temido do versenato (tanto o sódico quanto o cálcico), mas pouco
freqüente, está relacionado a um possível dano renal. Doses altas repetidas (mais de
75mg/kg/dia, por mais de 10 dias) podem causar vacuolização hidrópica das células
tubulares proximais, com perda da borda em escova e degeneração celular. Alterações
nos túbulos distais são mais raras. Apesar de dramático, esse efeito é, em geral, dose-
dependente e reversível com a interrupção do tratamento. Utilizando-se doses habituais
entre 15 e 25mg/kg/dia não há relatos de danos renais significativos.
Pacientes intoxicados e com dano renal por outra causa ou pela própria exposição
crônica ao chumbo, por exemplo, podem utilizar o versenato como quelante com doses
corrigidas conforme o clearance de creatinina.
Pela dificuldade que o versenato tem de ultrapassar barreiras e membranas, nenhum

outro órgão parece sofrer seus efeitos tóxicos em potencial além dos rins, por onde é
36
excretado. A toxicidade renal da droga parece estar ligada a grandes quantidades de

quelato (complexo EDTA+chumbo) que passam pelos túbulos renais em curto espaço
de tempo, apesar de não se conhecer bem por qual mecanismo ela ocorreria.
O outro grupo de efeitos colaterais do uso do versenato está relacionado ao fato dele
quelar somente
intersticial), o chumbo
criando contido
assim um no compartimento
gradiente extracelular
de concentração (plasma
entre esse e líquido e
compartimento
outros diversos compartimentos cinéticos por onde o chumbo se distribui
desigualmente. Isso pode provocar uma mobilização (redistribuição) muito rápida do
chumbo desses compartimentos em direção ao plasma, causando elevação abrupta de
plumbemia que será redistribuída, podendo causar sintomas encefálicos, piora dos
sintomas já existentes, como cólica abdominal, e aumentar o risco de lesão renal.
Esse tipo de efeito colateral do tratamento pode ser eficientemente prevenido com a
administração lenta da droga por via endovenosa, fazendo com que esse gradiente de
concentração se forme lentamente e em magnitude menor, havendo tempo para o re-
equilíbrio
doses podementreaumentar
os compartimentos.
a eficácia doAssim, doses emenores
tratamento e intervalos
reduzir risco maioresAentre
de toxicidade. via as
intramuscular é boa opção no sentido de evitar esse efeito colateral devido à
redistribuição rápida de chumbo.
Outros efeitos adversos são representados por sintomas inespecíficos que podem estar
relacionados a eventuais depleções de metais essenciais como zinco, cobre, magnésio,
manganês, ferro e cálcio, ou ser causados por respostas idiossincráticas ao agente. Tais
sintomas incluem mal estar, astenia, sede excessiva, calafrios e febre, mialgia, cefaléia
frontal, anorexia, náusea, vômitos, urgência urinária, espirros em salva, congestão
nasal, lacrimejamento, queda transitória da pressão arterial e inversão de onda T no
eletrocardiograma.
Efeitos dermatológicos, como lesões semelhantes às encontradas na deficiência de

piridoxina, podem ocorrer em tratamentos prolongados e parecem estar relacionadas à
depleção de zinco. Com relação à depleção de elementos essenciais ao metabolismo,
além daquela do zinco, que é a mais significativa laboratorialmente e clinicamente, a
ponto de ser recomendada suplementação durante tratamentos mais prolongados (de
preferência suplementar durante os intervalos entre os ciclos e não durante o
tratamento), deve-se estar atento à redução dos níveis de ferro, cobre e manganês. O
extravasamento da droga durante a infusão endovenosa pode vir a produzir calcinose
dolorosa no local.
Não existem estudos consistentes garantindo a inocuidade ou o grau de segurança do

uso do versenato durante a gravidez. Estudos experimentais têm mostrado risco
aumentado de teratogênese com uso de versenato nas doses normalmente empregadas
em humanos, e têm indicado que o uso concomitante de zincosuplementar reduziria
esse risco.
Indicações de uso e dose
A intoxicação por chumbo inorgânico continua sendo a principal indicação de uso de

versenato. Critérios de indicação de tratamento são discutidos em outra seção, a seguir.
A dose para uso endovenoso varia de 15 a 25mg/kg/dia, podendo alcançar 50 a

75mg/kg/dia, dependendo dos níveis de plumbemia e gravidade da sintomatologia e
37
dos sinais clínicos. A dose deve ser administrada em soro fisiológico a 0,9% ou soro
glicosado a 5%, em volume que não ultrapasse 500mL, em infusão gotejante com
duração mínima de 1 h 30 min a 2
h. Durações de infusão maiores (até
cerca de 3h) são mais seguras e
garantem
tratamento.eficácia semelhante
Hidratação de
adequada
que garanta boa diurese é medida
essencial e precede qualquer outro
procedimento terapêutico. A
administração é feita em ciclos de 3
a 5 dias, com intervalos entre ciclos
de no mínimo 2 dias, visando dar
tempo para re-equilíbrio entre os
compartimentos.
A eficáciaexcretado
chumbo do tratamento
na formaé avaliada
queladapela remissão
durante cadados
24 sintomas e pela dosagem
h de tratamento. de dos
A repetição
ciclos de 3 a 5 dias dependerá dos resultados dessas dosagens urinárias (plumbúria de
24 h) durante cada ciclo, e dos níveis de plumbemia verificados nos intervalos dos
ciclos. A medida de plumbemia durante os dias de tratamento não é merecedora de
crédito, pois vai refletir o processo de mobilização de chumbo dos diversos
compartimentos em direção ao plasma e não refletirá o estado de equilíbrio entre eles.
A Figura 3 mostra os resultados de plumbúria de 24 h de um paciente tratado por

intoxicação por chumbo por exposição ocupacional, medicado com 1g de EDTACaNa 2
por via endovenosa por dia, por 4 dias. Este é, em geral, o comportamento da
plumbúria durante um ciclo de tratamento. Os níveis mais baixos no 4o dia indicam
que os níveis de chumbo no plasma estão se esgotando, sendo necessário parar o
tratamento nesse ponto para se dar tempo dos compartimentos teciduais mobilizarem
chumbo em direção ao plasma, permitindo novo ciclo de quelação.
Figura 3 – Comportamento da plumbúria em ciclo de tratamento de paciente intoxicado

por chumbo em ambiente ocupacional
Tendo em vista a toxicidade renal potencial do tratamento, medidas de função renal

devem ser realizadas regularmente. Em tratamentos prolongados, a dosagem de
zincourinário, além da de chumbo urinário, deve ser realizada visando avaliar a
necessidade de suplementação. Esses ciclos podem ser realizados em ambiente
hospitalar de internação (crianças principalmente), ou em esquema de hospital dia,
garantindo que a urina de 24 h seja coletada corretamente.
38
A Figura 4 apresenta o
comportamento das plumbúrias
de 24 h de outro paciente com
quadro de intoxicação crônica por
chumbo por exposição
ocupacional
subseqüentes.que realizou 4 ciclos
Figura 4 – Comportamento das

plumbúrias em 4 ciclos de
tratamento de paciente intoxicado
por chumbo em ambiente
ocupacional, mostrando valores
iniciais de plumbemias pré-tratamento antes de cada ciclo.
Nos casos clínicos com sinais e sintomas de encefalopatia (ver quadro clínico em seção
adiante), ou em casos
além do EDTACaNa de tratamento
2 deve-se associardeBAL
crianças (mesmo em
intramuscular semintervalos
sinais de de
encefalopatia),
4 h,
objetivando o acesso de quelante ao sistema nervoso central e, no caso das crianças,
proteger o encéfalo de possível redistribuição de chumbo durante a quelação com
versenato.
A via intramuscular pode ser usada com doses menores, não ultrapassando 300 a
600mg por dia. O limite de dose tem a ver com o volume da preparação. A principal
vantagem dessa via é a absorção mais lenta impedindo a formação de gradiente de
concentração muito rápido entre o plasma e os outros compartimentos. A eficácia é
bastante boa, comparável à via endovenosa. A magnitude da plumbúria, ou seja, a
quantidade total de chumbo que é quelado, no entanto, é menor que na via
endovenosa, em função da dose ser menor.
3. DMSA (Ácido 2, 3-Dimercaptosuccínico )
O DMSA é um derivado hidrossolúvel, análogo do dimercaprol (BAL). Foi sintetizado

em 1940, mas foi utilizado como quelante de chumbo e mercúrio em casos de
intoxicação apenas em 1965, na China. Durante as décadas de 70 e 80 foi utilizado
com certa freqüência na Ásia e Europa,
até ser aprovado pela Food and Drug
Admnistration (FDA, EUA), em 1991,
para tratamento
sintomáticas por de criançasa chumbo,
exposição
com níveis de plumbemia acima de
45µg/dL.
Apesar de ser quimicamente similar ao dimercaprol, a molécula do DMSA contém dois

ácidos carboxílicos, além dos dois grupamentos sulfidrila (–SH), que modificam a
cinética de distribuição e seu espectro de afinidade pelos metais. Sua estrutura química
e o sítio de ligação com alguns metais (chumbo, cádmio e mercúrio) são mostrados na
Figura 5.
Figura 5: Estrutura química do DMSA e configuração dos complexos quelado com

chumbo e Cd, que se ligam a um S e um O e não aos dois grupamentos SH como no
BAL, e com mercúrio que se coordena com os grupamentos tióis.
39
O complexo ativo que se liga ao chumbo e ao cádmio é o DMSA-cisteína dissulfeto,

com os metais se unindo ao um grupo tiol (–SH) e a uma carboxila (–COOH). A
quelação do mercúrio é feita, no entanto, como no BAL, através dos dois grupos –SH.
Por ser altamente hidrossolúvel, o DMSA é absorvido pelo trato gastrintestinal de forma
incompleta, mas rápida.
plasmático ocorre Estima-se
em cerca de 1 a que
duasahoras
taxa de absorção
após seja no máximo
administração de 20. Pico
oral e o quelante
tem volume de distribuição pequeno, permanecendo a maior parte da dose no
compartimento plasmático. No plasma, 95% encontram-se ligados à albumina. O
DMSA sofre biotransformação, provavelmente hepática, sendo excretado na forma de
dissulfetos mistos DMSA-cisteína em 90% da dose administrada, e os restantes 10%
inalterados. Foi demonstrado haver ciclo enterohepático do agente. A meia-vida de
eliminação urinária do DMSA é de aproximadamente 48 h. O pico de excreção do
produto de biotransformação em DMSA-cisteína ocorre em 4 h após ingestão. A DL50 é
de cerca de 5g/kg, contra 1010mg/kg para o BAL e 1g/kg para o versenato de cálcio.
O DMSA, aodecontrário
a absorção chumbodo EDTACaNa
presente 2
por
do trato via oral e da O
gastrintestinal. D-penicilamina,
DMSA reduz anão aumenta
absorção do
chumbo a partir dessa via, corroborando a idéia do uso dessa droga em crianças com
níveis sangüíneos elevados, mesmo que ainda estejam expostas em situação ambiental.
O uso de DMSA em crianças intoxicadas por chumbo tem mostrado que existe
decréscimo nos níveis de plumbemia durante os dias de tratamento, com retorno
gradual logo em seguida a níveis médios num patamar inferior ao pré-tratamento. Um
estudo que analisou dados de 39 crianças tratadas, mostrou esse padrão de resposta
da plumbemia, com manutenção de níveis baixos até cerca de 4 semanas durante o
tratamento e re-elevação dos mesmos na 5a ou 6a semanas, com a suspensão do
tratamento, mas em níveis médios 10µg/dL abaixo dos níveis pré-tratamento.
Em 1978, outros autores publicaram resultados de dois ensaios clínicos em 18 e 11

adultos respectivamente, expostos a chumbo ocupacionalmente, usando 3 doses
diferenciadas de DMSA por via oral, por 5 dias, comparando com tratamento padrão
com versenato de cálcio (EDTACaNa2), mostrando eficácia significativa da droga em
reduzir níveis de PbS durante o tratamento e mantê-los em patamar médio mais baixo
após suspensão do tratamento. Houve aumento significativo da excreção de chumbo na
urina.
Outros dois trabalhos, relatando resultados de séries de casos de adultos tratados,

mostraram boas eficácia e segurança no uso do DMSA em adultos.
Em ensaio clínico com 21 crianças com plumbemias variando entre 31 e 49µg/dL

(todas com teste de mobilização de chumbo com dose padrão de EDTACaNa 2 positivo),
e usando 3 subgrupos de doses diferentes contra grupo controle com tratamento
tradicional com versenato de cálcio, mostrou uma redução significativa de chumbo no
sangue durante o ciclo de tratamento, bem como o aumento da excreção urinária de
chumbo e retorno dos níveis de ALA-U e ALA-D. O grupo utilizando DMSA não mostrou
depleção de metais essenciais como zinco, magnésio, cobre, ferro e cálcio, ao contrário
do grupo tratado com versenato.
40
O estudo não referiu nenhum efeito

adverso significativo, acrescentando
que em outra série de 50 pacientes de
idade entre 1 e 58, com níveis de
plumbemia variando de 31 a
96µg/dL,
5 dias de todos
DMSA,tratados
não houvecomnenhum
ciclos de
efeito colateral que justificasse
suspender o agente quelante.
Resultados semelhantes quanto à
queda de plumbemia foram
observados em outro estudo com 18
crianças tratadas.
Figura 6 – Comportamento da média das plumbemias em 3 esquemas de dose de

DMSA em crianças durante tratamento por 5 dias, contra tratamento tradicional com
versenato de cálcio (adaptado de Graziano et al, 1988)
Um novo estudo clínico foi realizado em 2000, visando definir a segurança e eficácia
do DMSA em crianças com níveis médios de plumbemia entre 25 e 66µg/dL; incluiu 59
crianças de idade entre 12 e 65 meses. A média de PbS pós-tratamento caiu para
23µg/dL, contra 40µg/dL pré-DMSA. Não se observaram efeitos adversos significativos
com o uso do agente por 5 dias. As alterações laboratoriais dignas de nota foram a
elevação da fosfatase alcalina em 2 crianças, com reversão ao normal após o término
do tratamento e, em um paciente,
o aumento de eosinófilos
circulantes de 1% para 25%, com
queda para 4% após suspensão
do tratamento. O aumento
discreto de transaminases já
havia sido observado em testes
anteriores.
Figura 7 – Comportamento das

médias das plumbúrias das
mesmas crianças da Figura 13.8,
durante ciclo de DMSA por 5 dias
em três esquemas de dose
diferenciados, contra tratamento tradicional com versenato de calcio (adaptado de
Graziano et al, 1988).
Diferentemente do versenato de cálcio, o DMSA parece mobilizar chumbo de diversos
compartimentos teciduais, como cérebro, rins, fígado e osso trabecular, sem causar
redistribuirão que provoque piora nos sintomas ou coloque em risco órgãos nobres
como o cérebro e os rins. Alguns estudos mostram que já no primeiro dia de tratamento
há excreção de chumbo em quantidade maior que o chumbo contido no
compartimento extracelular.
Dos estudos clínicos até agora realizados, todos com ciclos de 5 dias, comprovou-se
que a dose de 30mg/kg/dia é uma dose segura e eficaz, promovendo decréscimo de
plumbemia e aumento
um prolongamento na plumbúria.
do ciclo Alguns
por mais 14 dias,desses estudos
na dose mostraram também
de 20mg/kg/dia, que
mostrou-se
41
eficaz na manutenção de níveis de PbS baixos após o final do tratamento,

principalmente em pacientes com grande carga corpórea, como ocorre em exposições
crônicas tanto ambientais como ocupacionais. O uso contínuo de DMSA nesses casos,
ou seja, em períodos maiores de 19 ou 20 dias, ainda não foi estudo quanto à
segurança e eficácia.
O DMSA parece ter mais vantagens que o EDTACaNa2 e o BAL no tratamento de

crianças intoxicadas por chumbo:
i) é droga menos tóxica, apresentando mínimos efeitos colaterais;

ii) é altamente eficaz por via oral, apesar da baixa absorção (máximo de 20% da dose),
ao contrário do versenato de cálcio, que não ultrapassa 5% de absorção;
iii) é mais especifica que o versenato, não causando depleção de metais essenciais
como zinco e ferro;
iv) não causa hemólise em deficientes de G6PD;
v) parece não haver contra-indicação ao uso concomitante de ferro suplementar, o que
édeficiência
um dado de importante no tratamento
ferro, necessitando de crianças que, em geral, apresentam
reposição.
4. D-penicilamina
Também conhecida quimicamente como β,β-dimetilcisteína, foi descoberta em 1953,

de forma serendipitosa, como um metabólito da penicilina B, quando se analisava
urina de pacientes com hepatopatia. Pode ser obtida a partir da hidrólise da penicilina.
Tem sido utilizada como quelante de cobre em pacientes com Doença de Wilson (erro
inato do metabolismo do cobre, levando a danos hepáticos e neurológicos, entre
outros), desde 1956.
Tem sido usada também no tratamento de

quadros de intoxicação crônica por chumbo,
principalmente em crianças sintomáticas com
níveis de PbS entre 25 e 40µg/dL, desde 1956.
Figura 8 – Estrutura da penicilamina
O isômero D é normalmente usado, mas o

isômero L também forma quelatos. É bem
absorvida por via oral, com taxas variando de
40 a 70%, edependendo
Antiácidos do conteúdo
alimentos contendo ferrogástrico.
tendem a
diminuir a taxa de absorção. Concentração de pico plasmático é obtida entre 1 e 3h da
ingestão. A meia-vida plasmática é de cerca de 3h. É bastante estável in vivo devido à
sua resistência à ação da cisteína dissulfidrase, diferentemente da cisteína, seu
precursor químico não metilado. É excretada na urina praticamente toda
biotransformada, encontrando-se metabólitos também nas fezes.
Os mecanismos de formação do quelato com diversos metais, entre eles o cobre,

chumbo, mercúrio e ferro, seriam os seguintes:
a) formação
b) de uma
incorporação ligação
do metal emsimples entre o em
uma estrutura metal
anele oentre
grupamento sulfidrila;
o grupo –SH e o átomo de
nitrogênio, ou
42
c) ligação do metal entre duas moléculas de penicilamina.
A D-penicilamina pode causar diversos efeitos colaterais que, em geral, não são
incomuns. Náuseas e vômitos são freqüentes. A eosinofilia ocorre em cerca de 20% dos
casos e a leucopenia e a trombocitopenia leves, transitórias, em cerca de 10% das
crianças
erupçõestratadas. O aparecimento
maculopapulares de um edema
pode necessitar angioneurótico,
a interrupção de urticária e de
do tratamento.
A redução de dose, mas não interrupção do tratamento, pode ser necessária em caso
de proteinúria, hematúria microscópica e incontinência urinária. Um quadro de
nefrotoxicidade com síndrome nefrótica representa uma possível evolução da
proteinúria. Por sua falta de especificidade, a D-penicilamina pode causar depleção de
elementos essenciais como ferro e zinco, bem como de piridoxina.
Outra preocupação é a possibilidade de ocorrência de efeitos alérgicos graves em

pacientes sensíveis à penicilina. As preparações atuais de D-penicilamina, no entanto,
parecem garantir pureza
que a sensibilização suficiente
cruzada com apara que esse
penicilina risco
possa seja extremamente
explicar baixo,
os episódios de ainda
anafilaxia,
3
com urticária e edema angioneurótico . Miastenia gravis e quadro pulmonar de
alveolite por hipersensibilidade são referidos na literatura, embora raros. São também
relatados efeitos menores, como diarréia, anorexia e perda transitória do paladar para
o doce e o salgado, que regride com suplementação em cobre.
Indicações de uso e doses
A D-penicilamina está indicada no tratamento da Doença de Wilson, como quelante do

excesso de cobre na circulação. Além disso, é também utilizada, com eficácia clínica
variável,
excreção na artrite reumatóide,
excessiva naurina
de cisteína na cistinúria (erro inato de
por deficiência de reabsorção
metabolismo resultando
desse na
aminoácido
nos túbulos proximais) e experimentalmente na esclerodermia e na cirrose biliar.
Na Toxicologia clínica, essa droga tem sido utilizada desde 1956 como quelante de
chumbo e mercúrio. Apesar de não ser aprovado pelo Food and Drug Administration
(FDA) norte-americano para uso em intoxicação por chumbo (apenas para tratamento
da doença de Wilson), a D-penicilamina tem sido usada há várias décadas como
complementação por via oral em esquemas de quelação que utilizam agentes
quelantes parenterais como o versenato de cálcio e o BAL .
Como quelante de chumbo ela promove aumento na excreção urinária do metal,

redução dos níveis de PbS e reversão dos efeitos hematológicos secundários às inibições
enzimáticas promovidas pelo chumbo na cadeia de formação da hemoglobina. No
entanto, a magnitude desses resultados não é comparável com aqueles obtidos com o
uso de versenato ou de DMSA. Por essa razão, a D-penicilamina deve ser considerada
terceira opção na escolha do tratamento quelante de intoxicação por chumbo,
considerando-se também seu potencial de efeitos colaterais.
Na intoxicação pelo mercúrio, alguns poucos trabalhos mostram relativa eficácia da

penicilamina. Entretanto, um análogo dessa droga, a N-acetil-DL-penicilamina (NAP),
tem sido investigada experimentalmente, e usada em poucos casos clínicos, como
quelante de mercúrio com melhores resultados que a D-penicilamina.
Os ciclos de tratamento com D-penicilamina duram, em média, de 4 a 12 semanas,
43
dependendo das dosagens de chumbo na urina e PbS ao longo do tratamento. A dose

para crianças varia de 10 a 15mg/kg/dia, de 6 em 6h. A dose para adultos varia de 1
a 1,4g/dia, de 6 em 6h. Tratamentos prolongados devem seguir o princípio de
intervalos entre ciclos, sem administração da droga, visando ao re-equilíbrio do
chumbo entre os compartimentos cinéticos, e diminuição de risco de efeitos colaterais
hematológicos e renais.
O uso de D-penicilamina está contra-indicado em casos de comprovada sensibilização
à penicilina e casos de insuficiência renal.
5. DMPS, ácido 2,3-dimercapto-1-propanilsulfônico
Assim como o DMSA, trata-se de um quelante análogo e derivado do dimercaprol

(BAL), com alta hidrossolubilidade, administrado por via oral ou parenteral, baixo
volume de distribuição, excretável pelos rins e com menos efeitos colaterais que seu
precursor, o BAL. Foi sintetizado na antiga União Soviética e lá tem sido usado, assim
como em vários países europeus, como agente quelante de diversos metais, incluindo
mercúrio, arsênio, cádmio, cobre, ouro, níquel e chumbo.
O DMPS reduz a carga corpórea de mercúrio inorgânico em ratos, camundongos,

coelhos e cães, bem como diminui a absorção de bicloreto de mercúrio ainda na luz
gastrintestinal. Tanto o DMPS quanto o DMSA parecem proteger o tecido cerebral
contra a ação do HgCl2, impedindo a passagem pela barreira hematoencefálica.
Outros estudos mostraram experimentalmente que o DMPS e o DMSA reduzem a carga
de mercúrio nos rins, fígado e na fração celular do sangue, provando existir mecanismo
de penetração do agente nos eritrócitos, apesar da sua alta hidrossolubilidade.
Apresenta
por via oralboa
de absorção gastrintestinal,
cerca de 39%, com índices
quase o dobro de biodisponibilidade
da disponibilidade do DMSA queapósestá
dosepor
volta de 20%. A biotransformação se dá no fígado, de modo rápido através de reações
de fase I, por oxidação à forma dissulfeto, sendo que após 15 h da ingestão apenas 9%
da dose total encontram-se inalterados na urina. A meia-vida de eliminação renal do
DMPS é de cerca de 20 h.
Tendo em vista os bons resultados obtidos nos estudos experimentais quanto à eficácia
e segurança de seu uso, bem como a elucidação de boa parte de sua farmacocinética,
alguns ensaios clínicos foram desenvolvidos em voluntários sadios, trabalhadores
expostos e casos clínicos isolados e séries de casos. Estudos com voluntários mostraram
ótima correlação
excretados, (r = 0,92)outras
corroborando entrepublicações
dosagem dequemercúrio urinário
mostraram e níveissignificativo
aumento de DMPS de
excreção de mercúrio na urina, em cerca de 10 vezes entre expostos industriais e cerca
de 5,9 vezes entre dentistas. Outros autores, também obtiveram resultados semelhantes
com trabalhadores expostos, mostrando aumento de cerca de 7,6 vezes na excreção de
mercúrio após dose oral de DMPS, sendo que 62% desse mercúrio eram excretados nas
primeiras 6 h.
A maioria dos ensaios clínicos mostrou ausência de efeitos colaterais de importância

que limitariam o uso do agente nas doses prescritas em adultos. Em crianças, usando-
se doses de 200 a 400mg/m2, por dia, por via oral, por 5 dias consecutivos, outros
pesquisadores não observaram efeitos colaterais significativos ou qualquer alteração
das funções renal e hepática. Contudo, foi relatado que em outro grupo de crianças
intoxicadas por chumbo, o uso de DMPS na dose de 200mg/m2, por 10 dias,
44
desencadeou, em uma criança, no oitavo dia de tratamento, quadro clínico da

síndrome de Steven-Johnson. Esse trabalho está relatada a comunicação verbal de um
pesquisador inglês que, na mesma época, teria tido outros dois casos da mesma
síndrome em crianças usando DMPS para intoxicação por chumbo e conclui, com alto
grau de bom senso clínico, que, tendo em vista a disposição de outros quelantes mais
seguros, como
tratamento o EDTACaNa2
de intoxicações porechumbo
o DMSA,emo crianças.
DMPS não deve ser primeira escolha no
O DMPS não está disponível no Brasil, sendo fabricado na Europa com o nome
comercial de Dimaval®. A indicação de seu uso restringe-se basicamente às
intoxicações por mercúrio, de forma isolada ou como complemento ao uso parenteral
do BAL em casos mais graves. Pode ser utilizado eventualmente como quelante por via
oral na intoxicação por chumbo, como o DMSA, e na intoxicação por arsênio, também
como complemento do BAL em fase clínica menos crítica.
A administração para adultos é de 300mg/dose, 4 vezes ao dia, por ciclos de 5 a 10

dias. Para crianças, as doses variam de 200 a 400mg/m2, divididas em 4 doses diárias,
por 5 a 10 dias.
6. Desferoxamina (mesilato de desferrioxamina)
A história da síntese da desferoxamina como antídoto/quelante na intoxicação pelo

ferro, passa pela descoberta por Kerberle, em 1964, da ferrioxamina B como
participante do metabolismo do actinomiceto Streptomyces pilosus. A ferrioxamina é um
pigmento marrom contendo ferro trivalente. A remoção química desse ferro da
molécula
incolor, a produz um composto
desferoxamina, que passa
a ter grande afinidade química pelo
ferro. Essa afinidade é
extremamente alta, com uma
constante de estabilidade do
composto quelado (ferrioxamina) de
K a = 1031, contra K a = 102 para o
quelato com cálcio e uma K a = 1029 da trasnferrina ligada ao ferro. Essa diferença de
constantes faz com que, teoricamente, a desferoxamina desloque ferro da trasnferrina,
o que na prática não ocorre. Alguns estudos in vitro mostram que a desferoxamina
remove ferroquelar
no entanto, da hemossiderina e daentre
ferro em trânsito ferritina, mas muitoepouco
a trasnferrina da trasnferrina.
a ferritina, no plasma.Pode,
O
ferro da hemoglobina e dos citocromos não é mobilizado pela desferoxamina.
Logo após sua descoberta e síntese, a desferoxamina passou a ser usada como
quelante em casos de intoxicação por ferro, exibindo na prática mais afinidade por esse
metal do que por outros metais essenciais como zinco, cobre, magnésio e cálcio, e em
pH fisiológico quelando exclusivamente o ferro. A ligação do ferro com a molécula da
desferoxamina se dá em três grupamentos N–OH, formando um anel octaédrico que
permite a estabilidade química com a constante 10 31 da ferrioxamina.
A droga é hidrossolúvel
preferencial e muito
em casos graves, e apouco absorvidaem
intramuscular porcasos
via oral,
levessendo a via endovenosa
e moderados. A
administração por via oral está sempre indicada em casos de ingestão recente, sempre
45
associada à parenteral, em casos onde ainda existe possibilidade de presença de ferro

na luz do trato gastrintestinal.
Após dose endovenosa de desferoxamina, 70% dela aparecem na urina em 72 h. Já a

ferrioxamina (quelato) é eliminada pelos rins na sua totalidade em cerca de 5 h.
O volume de distribuição da ferrioxamina foi calculado em 19% do peso corporal,

contra 50% para a desferoxamina, mostrando que o quelante tem acesso a sítios
teciduais e que o quelato está restrito praticamente ao espaço extracelular, de onde é
excretado pelos rins. A ferrioxamina é excretada por filtração glomerular e parcialmente
reabsorvida a nível tubular. A desferoxamina é também filtrada pelo glomérulo e pode
ser secretada pelas células tubulares. A meia-vida de eliminação da desferoxamina é de
cerca de 6 h.
Um mol de desferoxamina liga-se a 1 mol de ferro trivalente, fazendo com que 100mg
do agente quelem 9,35mg de ferro férrico. Essa informação é básica para o cálculo de
dose
vezes em casos
a dose de intoxicação.
ingerida, Na prática, a dose
dada simultaneamente compor viaparenteral,
dose oral deve ser
na de 10 a 15de 2
proporção
vezes a dose ingerida de ferro.
Como efeitos colaterais, a desferoxamina pode produzir hipotensão e taquicardia em

infusões muito rápidas. Efeitos adversos no trato respiratório foram observados em 4
pacientes adultos que haviam ingerido grandes quantidades de ferro horas antes
(tempo variável entre 65 e 92 h) até o aparecimento de sinais de insuficiência
respiratória. Os quatro pacientes apresentaram critérios clínicos e anatomopatológicos
para diagnóstico de síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA), sem sinais de
infecção. O mecanismo de toxicidade pulmonar estaria relacionado à quelação
excessiva de ferro intracelular, com conseqüente depleção de catalase, levando a dano
oxidativo por radicais livres e superóxidos. Relatou-se que quatro pacientes com
talassemia major desenvolveram quadro de taquipnéia, hipoxemia e padrão
radiológico de acometimento intersticial difuso, com estudos histopatológicos sugerindo
reação por hipersensibilidade.
O uso de desferoxamina pode produzir aumento de virulência por Yersinia

enterocolítica levando a quadros de septicemia. O mecanismo de aumento da
virulência desse germe em especial estaria relacionado ao fato da desferoxamina
funcionar como fator de crescimento da bactéria, carreando ferro que é integrado em
seu metabolismo, favorecendo a reprodução. Murcomicose foi diagnosticada em
paciente tratado com desferoxamina por excesso de alumínio secundário a
hemodiálises repetidas.
O agente pode causar reações alérgicas, incluindo rash cutâneo, prurido, e
eventualmente anafilaxia. Disúria, diarréia e câimbras em membros inferiores podem
acontecer. Neurotoxicidade pode ocorrer em tratamentos de longa duração com altas
doses, no controle de excesso de ferro por transfusões repetidas em talassemia major.
Nesses casos pode ocorrer ainda neurotoxicidade visual e auditiva.
A desferoxamina está indicada no tratamento de intoxicações agudas por ingestão de

compostos de ferro, e em casos de intoxicação crônica por excesso de ferro por
46
de excesso de alumínio por hemodiálises repetidas.
Para casos de intoxicação grave por ferro, com níveis séricos de ferro > 500µg/dL,
recomenda-se 10 a 15mg/kg por hora em infusão endovenosa contínua, em
velocidade não ultrapassando 45mg/kg/h. Casos moderados podem ser tratados por
via intramuscular
crianças e 2g em em dosescomo
adultos, de 50mg/kg,
nos casoscom dose total máxima
de talassemia. diária de 1gtem
A via intramuscular em como
limite o volume elevado quando em altas doses. A via subcutânea também pode ser
usada na dose de 1 a 2g por dia.
Nos casos de excesso de alumínio em situações de hemodiálise, a remoção desse metal

só é conseguida após administração de desferoxamina, que é então adsorvida pela
maior parte das membranas utilizadas nesse procedimento. Apesar da evidência de
que filtros de hemoperfusão e membranas de hemodiálise são eficazes na remoção do
quelato ferrioxamina e do quelato com alumínio, não existe definição sobre o uso
desses métodos de filtragem na rotina de tratamento de casos de intoxicação por ferro.
A dose total diária de desferoxamina não deve ultrapassar 8g, apesar de que a dose de
16g já tenha sido usada sem efeitos colaterais de importância. A duração dos
tratamentos é variável e não existem parâmetros completamente confiáveis que balizem
a continuidade ou a suspensão do tratamento. Um parâmetro utilizado é a cor da urina
durante a quelação. Coloração de vinho rosé na urina é sinal de excreção de cerca de
10 a 30mg de ferro em 24 h. Assim, enquanto o paciente apresentar essa coloração de
urina é sinal de que existe ferro em excesso que deve ser quelado, e o uso da
desferoxamina deve ser prolongado até cerca de 24 h após a urina estar de cor
normal.
O uso oral de desferoxamina continua controverso em função de sua pequena

absorção. No entanto, sabe-se que a ferrioxamina é menos tóxica que o ferro,
fundamentando seu uso por via oral, com o propósito de complexar o ferro ainda na
luz intestinal e evitando que ele seja absorvido na forma livre.
A dose tradicional para esse fim tem sido de 5 a 10g, quando do atendimento inicial
do paciente intoxicado, associado sempre aos esquemas parenterais. Não há trabalhos
clínicos mostrando eficácia da via oral no controle dos efeitos corrosivos do ferro no
trato gastrintestinal.
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1
Indicador biológico de exposição é uma substância química, elemento químico, atividade enzimática ou
constituintes do organismo cuja concentração (ou atividade) em fluido biológico (sangue, urina, ar
exalado) ou em tecidos, possui relação com a exposição ambiental a determinado agente tóxico.
2
Torsade de pointes é uma variante pouco comum de taquicardias ventriculares polimórficas (mudanças
periódicas dos pontos dos complexos QRS), com intervalo QT prolongado e freqüência entre 200 e 250
batimentos por minuto. Pode ser autolimitada ou progredir para a fibrilação ventricular, causando síncopes
recorrentes ou morte súbita.
3
Ataques recidivantes de edema transitório aparecendo subitamente em áreas da pele ou das membranas
mucosas e, ocasionalmente, das vísceras, geralmente associadas com dermatografismo, urticária, eritema
e púrpura.

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7/29/2019 Modulo X Intoxicação por Metais

Neste módulo serão abordados, de forma mais aprofundada, o diagnóstico e o

Na língua inglesa, a palavra “intoxication”, traduzida em português como “intoxicação”

O que as definições em língua inglesa trazem em comum é a conotação de alteração

científicas e na divulgação leiga de assuntos referentes à Toxicologia, é comum vermos

Numa situação de exposição a substâncias exógenas, como no caso dos metais

a) exposição a partir de fontes, tanto naturais (emissões vulcânicas episódicas,

atmosféricas às quais os trabalhadores podem estar expostos sem que ocorra

Quadro 1 – Situações de exposição a substâncias exógenas e possibilidades de

Situações de exposição Ações necessárias

4. exposição excessiva, elevada, com dosagens de biológica

indicadores biológicos acima dos VR ou acima dos limites de exposição

a. fontes de exposição podem ser tanto naturais quanto antropogênicas.

Todos esses sinais

A confirmação definitiva do diagnóstico se dá pela dosagem de algum parâmetro de

Nos quadros clínicos agudos suspeitos, em crianças, a radiografia simples de abdome -

Em adultos, apesar de o chumbo ter grande afinidade pelos ossos e aí se acumular de

Pacientes com projéteis de arma de fogo alojados

A interpretação das dosagens sangüíneas e

Os índices biológicos de exposição são definidos para monitorização de trabalhadores

a) exposição ocupacional, para a qual existem valores limites para dosagens de

a) presença de sinais e sintomas compatíveis com intoxicação;

intensidade compatíveis com os sinais e sintomas;

c) dosagens aumentadas de chumbo no sangue e/ou porfirinas no sangue ou na urina.

Quadro 1 - Situações de exposição a substâncias exógenas e possibilidades de

a. fontes de exposição podem ser tanto naturais quanto antropogênicas.

A positividade de apenas um ou dois desses fatores não autoriza o diagnóstico de

Quadro 2 - Sinais, sintomas e alterações laboratoriais e de exames complementares nos

Indicativos Intoxicação aguda Intoxicação crônica

Fonte: NADIG, 1994 (modificado)

O Quadro 4, baseado na Norma Regulamentadora n°.7 do Ministério do Trabalho,

Quadro 3 – Ações de controle desencadeadas conforme níveis dos indicadores biológicos

Situação dos parâmetros

Para crianças expostas ambientalmente, a maior experiência clínica e epidemiológica

Teste de Mobilização de Chumbo (TMC)

de plumbemia, principalmente quando a exposição se deu recentemente. Para exposições

O TMC é útil na indicação ou não de tratamento em casos clínicos nos quais a

O TMC é realizado em adultos usando-se EDTACaNa2 em dose média de 25 mg/kg

Um dos incômodos na realização do TMC é a necessidade de coleta de urina de 24

• r = 0,86 para coleta de 3 horas

crianças expostos a chumbo, visando avaliar carga corpórea mobilizável. As seguintes

a) avalia indiretamente a carga mobilizável de chumbo no organismo de expostos;

Quadro 4 – Níveis de plumbemia em crianças em áreas de exposição ambiental a

• baixo risco de ocorrência de sinais e sintomas de intoxicação

Fonte: CDCP (1991)

Os compostos químicos contendo mercúrio são classificados, do ponto de vista

1) forma metálica ou elementar (Hgo);

Sintomas e sinais clássicos, relacionados à ação tóxica no sistema nervoso central,

Indicativos Hgo (metálico, Sais orgânicos Compostos

• SNC tremor + eretismo - tremor, ataxia,

FONTE: Modificado de SUE, 1994.

Mercúrio metálico ou elementar

O mercúrio metálico encontra-se, basicamente, só no ambiente ocupacional, onde os

A intoxicação aguda por exposição inalatória se dá, geralmente, em altas

O mercúrio elementar quando inalado é quase completamente absorvido através da

Mesmo em altas concentrações ambientais (níveis de 1000µg/m3, por exemplo), o

Já por via gastrintestinal, o mercúrio metálico não apresenta o mesmo risco de

A expressão mercurialismo crônico define o quadro clínico geral e mais característico da

A restrição do campo visual, provavelmente secundária à atrofia central do nervo

pela excreção alterada de enzimas de células tubulares lesadas.

Alguns casos de glomerulonefrite de tipo membranosa, com depósitos de

O tremor de extremidades no mercurialismo crônico é detectado inicialmente nos dedos

Nos efeitos causados pela exposição ocupacional a mercúrio, pode-se classificar o