Aula: Farmacologia e cálculos em quimioterapia

Farm. Aline Rezende

Introdução

A quimioterapia é um tipo de tratamento

que consiste na aplicação de medicamentos
para combater as células que formam os
tumores e tem o objetivo de destruir as
células cancerosas.
Como atuam em diversas etapas do
metabolismo celular, essas medicações
alcançam as células malignas em qualquer
parte do organismo.
O tratamento quimioterápico pode contar
com um único medicamento ou com a
combinação de vários deles.
https://www.accamargo.org.br/sobre-o-cancer/tratamento-oncologico/tudo-sobre-
quimioterapia
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Introdução

A quimioterapia pode ter diferentes finalidades, como curativa, paliativa, adjuvante e

neoadjuvante.

Os fármacos quimioterápicos antineoplásicos possuem até hoje grande importância nos mais
diversos tipos de tratamento. Os mesmos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com
outros medicamentos, conforme protocolos ou esquemas terapêuticos pré estabelecidos.

Os quimioterápicos “clássicos” podem estar associados à outros quimioterápicos de diferentes

classes, terapias alvo endovenosas ou orais, glicocorticoides e até mesmo à imunoterapia.

Alguns exemplos de protocolos serão discutidos à frente.

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Ciclo celular

https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4444446/mod_resource/content/1/antineoplasicos-slides-2018.pdf
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Histórico dos quimioterápicos antineoplásicos

• Gás mostarda, sintetizado em 1854, utilizado
como arma química durante as primeira e
segunda guerras mundiais;

• 1919 - evidenciadas toxicidades sistêmicas

como leucopenia, aplasia da medula óssea,
dissolução do tecido linfoide e ulceração no
trato gastrointestinal;

• 1942 - iniciados testes clínicos com as

mostardas nitrogenadas;

• 1946 – foram publicados os estudos com esses

medicamentos.
Gilman, 1963
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Agentes alquilantes
Os agentes alquilantes formam ligações cruzadas com os filamentos de DNA impedindo sua
replicação e com isso destroem as células em repouso ou em processo de divisão ativa.
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Agentes alquilantes
1. Mostardas nitrogenadas

bendamustina

melfalano clorambucil

(Mostardas aromáticas)
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Agentes alquilantes
2. Triazenos
• dacarbazina (DTIC)
• temozolomida
3. Nitrosouréias
• carmustina (BCNU)
• lomustina (CCNU)
4. Etileniminas e metilmelaminas
• tiotepa
5. Alquilsulfonatos
• bussulfano
6. Derivados da metilidrazina
• procarbazina
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Antimetabólitos
1. Análogos do ácido fólico - bloqueiam a atividade do ácido fólico, um componente essencial de
fornecimento e grupos metilo para precursores de DNA e de RNA, atuam geralmente inibindo a ação
da diidrofolato redutase.

• metotrexato
• raltitrexede
• pemetrexede
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Antimetabólitos
2. Análogo das pirimidinas – inibem a biossíntese de nucleotídeos pirimidínicos (bases precursoras
do DNA: citosina e timina ou no RNA: uracilo em vez de timina) ou imitam esses metabólitos naturais
interferindo assim na síntese ou na função dos ácidos nucléicos.

• análogos das fluoropirimidinas

(capecitabina, 5-fluorouracil)

• análogos da citidina
(citarabina, azacitidina, gencitabina)
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Antimetabólitos
3. Análogo das purinas - estes antimetabólitos interferem ou competem com as bases precursoras
purinas (guanina e adenina) na síntese de DNA e/ou RNA.

• 6-mercaptopurina
• 6-tioguanina
• fludarabina
• cladribina
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Produtos naturais
MICROTÚBULOS
• Formação do citoesqueleto em conjunto com os
filamentos intermediários e microfilamentos de actina;
• Fazem parte da estrutura interna dos cílios e flagelos;
• Atuam na movimentação de organelas celulares;
• Participam no processo de transporte intracelular de
substâncias;
• Atuam no deslocamento de cromossomos no processo
de divisão celular (mitose);
• Secreção, neurotransmissão, transdução de sinais da
superfície celular para o núcleo.
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Produtos naturais
1. Antimitóticos
1.1 Alcalóides da vinca – provenientes de uma planta denominada Vinca rósea, ligam-se à tubulina,
bloqueando a capacidade da proteína de polimerizar-se em microtúbulos, impedindo assim a mitose
celular.
• vincristina
• vimblastina
• vinorelbina

1.2 Taxanos – isolado primeiramente da casca do teixo ocidental Taxus brevifolia, atuam estabilizando os
microtúbulos, ocasionando a disrupção da sua dinâmica promovendo apenas a polimerização,
enrigecendo o mesmo e impedindo sua quebra normal.
• paclitaxel
• docetaxel
• cabazitaxel
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Produtos naturais
As topoisomerases são enzimas que possuem um papel específico
no alívio da tensão de torção no DNA, para que processos
importantes como replicação, transcrição, reparo e recombinação
do DNA possam ocorrer.
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Produtos naturais
2. Epipodofilotoxinas – análogos semi-sintéticos da podofilotoxina (extraída da planta
mandrágora), formam um complexo ternário com a topoisomerase II e o DNA, resultando no
acúmulo de quebras do DNA (que não podem ser corrigidas pela ligação do fármaco à enzima) e
consequente morte celular.
• etoposido
• teniposido

3. Análogos da camptotecina – a camptotecina foi isolada primeiramente da árvore chinesa

Camptotheca acuminata, ligam-se ao complexo de clivagem DNA-topoisomerase I, normalmente
transitório e o estabiliza, resultando num acúmulo de quebras de filamentos.
• irinotecano
• topotecano
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Produtos naturais
4. Antibióticos – o primeiro antibiótico a ser isolado de Streptomyces foi a actinomicina A. A
partir deste, outros fármacos foram desenvolvidos, originados também de alguns tipos de
Streptococcus, com mecanismos de ação diferenciados.

• dactinomicina e mitomicina – formam uma ligação com DNA, causando a intercalação dos
pares de bases, levando ao bloqueio da síntese de DNA ou RNA.

• antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina) e antracenodiona

(mitoxantrona) – inibição topoisomerase II, intercalação do DNA, bloqueando a transcrição e
a replicação e forma radicais livres de oxigênio que se ligam as fitas de DNA.

• bleomicina - sua ação deve-se à ligação do fármaco ao DNA, produzindo quebras filamentares
e inibição da sua síntese.
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Produtos naturais
5. Enzimas – em células leucêmicas, a asparaginase hidrolisa a L-asparagina em amônia e ácido
L-aspártico, levando à depleção da asparagina. As células de leucemia precisam da asparagina
exógena para sobreviverem e se multiplicarem, pois são incapazes de sintetizá-la. A asparaginase
reduz a fonte de asparagina exógena para as células leucêmicas, levando à inibição da síntese
proteica e apoptose.

• l-asparaginase

• pegaspargase - é uma versão modificada da L-asparaginase, conjugada com

monometoxipolietilenoglicol (mPEG).
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Outros agentes
1. Complexos de coordenação de platina – os complexos de platina são capazes de reagir com
o DNA, formando ligações cruzadas interfilamentares e intrafilamentares.

• cisplatina
• carboplatina
• oxaliplatina
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Outros agentes

2. Hidroxiureia - é um antimetabólito que inibe a enzima ribonucleótido redutase, que medeia a

conversão de ribonucleotídeos a desoxirribonucleotídeos (precursores de DNA), interrompendo o
ciclo celular na fase G1/S.

3. Mitotano - agente adrenolítico que suprime (diretamente) o córtex adrenal e altera o

metabolismo periférico dos esteroides. Indicado para carcinomas adrenocorticais.
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Cálculos em quimioterapia
Os protocolos quimioterápicos combinam diferentes tipos de medicamentos, com doses e dias de
aplicação pré estabelecidos. Exemplos:

https://www.uptodate.com/contents
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Cálculos em quimioterapia

https://www.uptodate.com/contents
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Cálculos em quimioterapia

https://www.uptodate.com/contents
Os cálculos das doses dos antineoplásicos
são feitos normalmente considerando a
superfície corpórea ou peso do paciente.

Mosteller
SC (m²) = Raiz quadrada (Altura x Peso /
3600)

DuBois D, DuBois E.F.

SC (m²) = 0,007184 X ( Altura (cm) )0,725
X ( Peso (kg) )0,425
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Cálculos em quimioterapia
AUC – Área sobre a curva
Representa a exposição total do organismo a uma substância ativa.
Área sob a curva de concentração plasmática de carboplatina livre versus curva de tempo,
levando em consideração a função renal.
Fórmula: clearance de creatinina + 25 x AUC
Cálculo do clearance de creatinina, taxa de filtração glomerular.
CKD-EPI
TFG = 141 X min (SCR/k, 1) a X max (SCR/k, 1) -1,209 X 0,993
Idade X 1,018 [se mulher] X 1,159 [negro].

Onde SCR corresponde a creatinina sérica (mg/dL), k é de 0,7 e 0,9 para

mulheres e homens respectivamente, a é -0,329 e -0,411 para mulheres e
homens respecti-va-mente, min indica o mínimo de SCR/k ou 1, e max
indica o máximo de SCR/k ou 1.
https://arquivos.sbn.org.br/equacoes/link/
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Cálculos em quimioterapia
Cálculo de doses para os antineoplásicos

Exemplo protocolo mFOLFOX-6, considerando cálculo para uma superfície corporal de 1,70m²:

Oxaliplatina 85mg/m² = 85mg X 1,70m² => 144,5mg

Fluorouracil e leucovorin 400mg/m² = 400mg X 1,70m² => 680mg

Fluorouracil 2400mg/m² = 2400mg X 1,70m² => 4.080mg

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Cálculos em quimioterapia
Cálculo de dose da carboplatina

Supondo um esquema terapêutico com carboplatina AUC 5, a dose estimada para paciente
do sexo feminino, 56 anos, 58kg, creatinina plasmática 0,85mg/dL.

ClCr: (140 – idade) x peso / 72 x creatinina

ClCr: (140 – 56) x 58 /72 x 0,85
ClCr: 84 x 0,9477 => 79,6 mL/min, porém, paciente do sexo feminino, então, clearance
estimado de 67,6 mL/min

Carboplatina AUC 5 = 67,6 + 25 x 5 = 463mg

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Cálculos em quimioterapia
Cálculos utilizados para o preparo dos medicamentos

• Considerar a concentração do medicamento. Exemplo:

 oxaliplatina – apresentações de 100mg/20mL ou 50mg/10mL => [ ] 5mg/mL

100mg ----------------- 20mL

X ----------------- 1mL 100mg / 20mL = 5mg/mL
X x 20mL = 100mg x 1mL ou simplesmente, ou
X = 100mg / 20mL 50mg / 10mL = 5mg/mL
X = 5mg/mL

Oxaliplatina 85mg/m² = 85mg X 1,70m² => 144,5mg / 5mg/mL = 28,9mL

Fluorouracil 400mg/m² = 400mg X 1,70m² => 680mg / 50mg/mL = 13,6mL

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Cálculos em quimioterapia
Cálculo de infusores:

Fluorouracil (5-FU) 2400mg/m² em 46 horas = 2400mg X 1,70m² => 4.080mg

 [ ] do fluorouracil: 50mg/mL
 Taxa de infusão: 5mL/hora
 Tempo de infusão: 46 horas
 Volume total do infusor: 46 horas X 5mL/hora = 230mL + 5mL de resíduo => 235mL

Considerando:
5-FU 4.168,7mg / 50mg/mL => 83,37mL – 235mL =>
4.080mg ------------- 230mL
151,62mL de solução fisiológica ou glicosada, de
X ------------- 235mL
acordo com a indicação do fabricante.
X = 4.168,7mg de 5-FU

Obs.: via de regra, todos os infusores possuem um volume residual, mas não há obrigatoriedade
em fazer a conversão de dose do medicamento.
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Referências
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 of Brunton, L.L., Hilal-
Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed.
McGraw-Hill.

Katzung, B.G., Kruidering-Hall, M., Tuan, R., Vanderah, T.W., Trevor, A.J. (2021). Cancer chemotherapy. Chaper 54 of
Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. Disponível em:
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933

Base de dados UpToDate (2022). Disponível em: https://www.uptodate.com

The Lecturio Medical Concept Library – Disponível em: https://www.lecturio.com/concepts/

 Obrigada!
aline.rezende@accamargo.org.br